JP3238175B2 - N−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents

N−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、L−フェニルアラニン
メチルエステルとN−ベンジルオキシカルボニル−L−
アスパラギン酸無水物から高選択率でN−ベンジルオキ
シカルボニル−α−Lアスパルチル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造法に関する。
【0002】α−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステル(以下、α−APMと略記する。)
は、ジペプチド系甘味料として広く知られ良質な甘味特
性ならびに蔗糖の200倍近い高甘味度を有し、ダイエ
ット甘味剤としてその需要が大きく伸長しているもので
ある。
【0003】
【従来の技術】α−APMは、N−保護−L−アスパギ
ン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエステル(以
下、L−PMと略記する。)とを有機溶媒中で縮合反応
させ、N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニンメチルエステル(以下、N−保護−α−APM
と略記する。)とし、ついで、この反応生成物からN−
保護基を脱離して目的のα−APMを得る方法が最も一
般的である(USP 3.786.039)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】従来知られている製造
例においては、目的とするN−保護−α−APM以外
に、その異性体であるN−保護−β−L−アスパルチル
−L−フェニルアラニンメチルエステル(以下、N−保
護−β−APMと略記する。)の副生は避けられない。
【0005】N−保護−β−APMから得られるβ−L
−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル
(以下、β−APMと略記する。)は甘味を持たないた
めにZ−β−APMの副生は、最終目的物であるα−A
PMの収率を低下させる。
【0006】さらに、目的のα−APMと副生したβ−
APMの混合物からα−APMを分離する方法として
は、α−APMとβ−APMを水性媒体中、β−レゾル
シル酸と接触させ、α−APMを難溶性の付加物とし
て、不純物のβ−APMと分離する方法が知られている
(特開昭49−6305)。
【0007】また、α−APMを水性媒体中でハロゲン
化水素酸と接触させることによって、難溶性のα−AP
Mのハロゲン化水素酸塩を生成させ、不純物として共存
するβ−APMを分離する方法も知られている(特開昭
49−41425)。
【0008】このように酸の付加物として一担単離した
α−APMの塩からα−APMを得るために中和工程が
必要である。通常、中和操作はα−APMの塩を水に溶
解して、これに塩基を加えて中和することにより、結晶
として生成したα−APMを分離する方法がとられる。
【0009】しかし、これらの方法では、水溶液中にか
なりの量のα−APMを失うために、収率が低くなる。
また、この方法で単離したα−APMは、塩類を多く含
んでおり、最終製品にするために、再結晶や脱塩等の操
作が必要であり、さらに収率が低下する。
【0010】我々は、先に、30重量%以下のベンジル
オキシカルボニル−β−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルを含むベンジルオキシカルボ
ニル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステルの水懸濁液を白金族触媒の存在下水素で還
元した後、生成したα−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルを完全に溶解する温度で触媒
を分離し、その瀘洗液をβ−L−アスパルチル−L−フ
ェニルアラニンメチルエステルが析出しない温度まで冷
却し、析出したα−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルを分離して、続いて水溶媒で再結
晶精製を行うとともに、この再結晶瀘洗液を上記懸濁液
に循環使用するα−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルの製造方法を見出し出願した。
【0011】しかしこの方法においても、水からα−A
PMを分離する工程でβ−APMと同量のα−APMを
ロスする欠点が有り、縮合工程におけるβ体の生成を減
らすことは、α体の生成率の増加に加えて、精製ロスの
低下をもたらすため二重の効果が期待できる。
【0012】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる欠
点を克服すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、有
機カルボン酸溶媒中で、L−PMとN−ベンジルオキシ
カルボニル−L−アスパラギン酸無水物(以下、Z−A
sp無水物と略記する。)とを反応させN−ベンジルオ
キシカルボニル−α−Lアスパルチル−L−フェニルア
ラニンメチルエステル(以下、Z−α−APM略記す
る。)を製造する方法において、反応液中のL−PM濃
度が1%以下になるような条件下で反応させ、系内のZ
−Asp無水物がL−PMに対して過剰になるように添
加速度をコントロールしながら少量ずつ添加し、反応さ
せることにより、目的とするα選択率が飛躍的に向上す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0013】本発明の方法において溶媒として用いられ
る有機カルボン酸は、Z−ZSP,Z−Asp無水物、
L−PMなどの原料及び反応生成物であるZ−α−AP
M、Z−β−APMにたいする溶解力が高く、高濃度で
反応を行うことができ、反応液の攪拌、移液等の操作性
に優れ、工業的に好ましいものである。有機カルボン酸
としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が代表的なもの
であり、特に酢酸が好ましい。
【0014】本発明の方法において用いられるL−PM
はL−フェニルアラニンを酸触媒の存在下にメチルエス
テル化することにより得られるので、通常、酸との付加
塩の形で得られ、酸を中和した後、有機溶媒で抽出、濃
縮後に酢酸溶媒に置換すればよい。L−PMの濃度とし
ては特に制限はない。
【0015】本発明の方法において用いられるZ−As
p無水物は、例えば、N−ベンジルオキシカボニル−L
−アスパラギン酸を、有機溶媒に溶解、もしくは懸濁
し、脱水剤を作用せしめることにより得られることは公
知である。
【0016】反応形式は、バッチ法でも良いし、連続法
でもかまわない。バッチ法の場合、Z−Asp無水物を
含んだ溶液にL−PMを滴下しても良いし、両者を同時
に滴下する方法でも良いが、後の方法が好ましい。
【0017】L−PMの添加速度は、縮合反応の速度を
考慮してコントロールする必要があり、系内のL−PM
濃度が1%以下となるような速度にしなければならな
い。溶液中のL−PM濃度は、反応液をHLC等の分析
装置で分析しても良い。また、市販のガラス複合電極を
備えたpHメーターにより、その指示値を指標として、
添加速度をコントロールすることもできる。pHメータ
の指示値が、2.0以下であるようにL−PM溶液を添
加することが好ましい。
【0018】添加時間は、系内のL−PM消費速度に合
わせて調整するが、通常、1〜3時間で行う。30分以
下で添加を行うと反応液中の未反応L−PMが増加し、
α選択率の低下きたし好ましくない。
【0019】添加温度および反応温度は、生成物のラセ
ミ化を極力抑制する観点より100℃以下、好ましくは
80℃以下であり、温度は低いほどα選択率が高くな
る。
【0020】Z−Asp無水物とL−PMの添加が終了
した後の反応時間には特に制限はないが、反応を完結さ
せるために、数時間保持するのが普通である。反応温度
にもよるが通常は6時間以内で充分である。
【0021】Z−Asp無水物とL−PMのモル比は、
0.8〜1.2の範囲が好ましい。反応は、ほぼ定量的
に進行し、一方を過剰に用いた場合は、その分が無駄に
なり経済的ではない。
【0022】
【実施例】以下、実施例により本発明の方法を詳しく説
明する。
【0023】実施例1 1000mlの攪拌装置付の反応容器にN−ベンジルカ
ルボキシ−L−アスパラギン酸133.61g(0.5
0モル),無水酢酸56.15g(0.55モル)及び
トルエン400gを混合し、攪拌下に55℃で3時間反
応させた。得られた反応液を30℃まで冷却した後、濾
過し、トルエン洗浄後、乾燥し、Z−Asp無水物の結
晶109.7g(0.44モル)を得た。300mlの
攪拌装置付の反応容器に酢酸38.3gを入れ15℃に
冷却した後に、Z−Asp無水物の結晶12.84g
(0.0515モル)を64gの酢酸に加えて溶解させ
た溶液の滴下を先行させながら、並行してL−フェニル
アラニンメチルエステル8.96g(0.05モル)含
む酢酸30.0gとを同時に滴下し、経時的にサンプリ
ングしてL−PMの濃度が1%以下であることを確認
し、さらに、池田製作所製のガラス電極pHメ−タ(型
式PT−3S)の指示値を1.0以下にコントロールし
ながら2時間で滴下し、終了後、同温度にて2時間反応
させた。この反応液中のZ−α−APMとZ−β−AP
Mを定量し、Z−α−APMの収率を求めたところ、8
5.0%であった。さらに、この縮合液の酢酸を減圧下
に留去し、水310gを加えて懸濁状態とし60℃に加
温後、5%パラジウム−炭素0.5gを加えて、常圧で
3時間接触還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、ト
ルエン層を分液して水層を冷却して5℃で1時間攪拌
後、同温度にて析出している結晶を濾過して5℃の冷水
30mlで洗浄後、乾燥してα−APM10.0g
(0.034モル)得られた(収率68.0%)。
【0024】比較例1 300mlの攪拌装置付の反応容器にL−フェニルアラ
ニンメチルエステル8.96g(0.05モル)含む酢
酸30.0gを入れ15℃に冷却した後に、実施例1で
得られたZ−Asp無水物の結晶12.84g(0.0
515モル)を102.3gの酢酸に加えて溶解させた
溶液を滴下を2時間で行い同温度にて2時間反応させ
た。その時のpHメーターの指示値は2.5以上であ
り、経時的にサンプリングしてL−PMの濃度を分析し
た結果1%以上であった。この反応液中のZ−α−AP
MとZ−β−APMを定量し、そのZ−α−APMの収
率を求めたところ、79.5%であった。
【0025】比較例2 滴下および反応温度が40℃であること以外は比較例1
の方法に従って反応を行った。この反応液中のZ−α−
APMとZ−β−APMを定量し、そのZ−α−APM
の収率を求めたところ、77.3%であった。
【0026】実施例2 滴下時のpHが1.8であること以外は実施例1の方法
に従って反応を行った。この反応液中のZ−α−APM
とZ−β−APMを定量し、そのZ−α−APMの収率
を求めたところ、83.8%であった。
【0027】
【発明の効果】通常の一括挿入法に比べ、高いα選択率
で、且つ、コンパクトにZ−α−APMを製造すること
ができ、以後のα−APM単離工程の大きな収率改善が
できる点で、工業的にきわめて有利なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07K 5/075 CA(STN) WPI(DIALOG)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 有機カルボン酸溶媒中で、L−フェニル
    アラニンメチルエステルとN−ベンジルオキシカルボニ
    ル−L−アスパラギン酸無水物とを反応させN−ベンジ
    ルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェ
    ニルアラニンメチルエステルを製造する方法において、
    反応液中のL−フェニルアラニンメチルエステルの濃度
    が1%以下、かつ反応液のpH=1.8以下になるよう
    な条件下で反応させることを特徴とするN−ベンジルオ
    キシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェニル
    アラニンメチルエステルの製造法。
  2. 【請求項2】 N−ベンジルオキシカルボニル−L−ア
    スパラギン酸無水物を先行させながら、L−フェニルア
    ラニンメチルエステルと並行して同時に添加する特許請
    求の範囲第1項記載の方法。
  3. 【請求項3】 有機カルボン酸が酢酸である特許請求の
    範囲第1項記載の方法。
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