JPH0338839B2 - - Google Patents

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JPH0338839B2
JPH0338839B2 JP17745084A JP17745084A JPH0338839B2 JP H0338839 B2 JPH0338839 B2 JP H0338839B2 JP 17745084 A JP17745084 A JP 17745084A JP 17745084 A JP17745084 A JP 17745084A JP H0338839 B2 JPH0338839 B2 JP H0338839B2
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JP
Japan
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valine
acetyl
aqueous solution
reaction
hours
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JP17745084A
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JPS6156094A (ja
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Shoichiro Myahara
Kyoteru Nagahara
Akio Sakaguchi
Kazunari Nitsuta
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、化学的方法によるD−バリンの製造
法に関する。
さらに詳しくは、イソプロピルヒダントインの
加水分解反応により得られたDL−バリンを含む
水溶液に直接アルカリ金属水酸化物と無水酢酸を
作用させて、アセチル化反応と同時にラセミ化反
応を行い、得られたN−アセチル−DL−バリン
をアシラーゼ反応に付してN−アセチル−D−バ
リンとして単離後、これよりD−バリンを得る方
法に関する。
D−バリンはアミノ酸の一つであり抗生物質な
どの医薬品原料、農薬中間体として有用な化合物
であり、L−バリンと同等に大きな商品価値を有
する。
従来の技術 L−バリンは工業的には通常発酵法で製造さ
れ、その方法も多数知られているが、D−バリン
の製造に関しては、発酵法もわずかに知られては
いるものの、化学的方法が一般的である。しかし
ながら、化学的方法では通常ラセミ体であるDL
−バリンが得られるので、D−バリンを製造する
ためには何らかの方法で光学分割しなければなら
ない。
化学的方法によるDL−バリンの製造方法の一
例としては、イソプロピルヒダントインをアルカ
リの存在下に加水分解する方法(USP2480644)
が知られている。また、アミノ酸の光学分割法と
しては種々の方法が知られているが、工業的規模
で行われているものの一例として、DL−アミノ
酸をN−アセチル化したのちアシラーゼを作用さ
せ、L−体のみを選択的に加水分解する方法があ
る。
発明が解決しようとしている問題点 化学的方法、例えばイソプロピルヒダントイン
の加水分解により得られたDL−バリンを含有す
る反応液からD−バリンまたはL−バリンを回収
するためには、経済的観点から両者を効率よく分
離する必要がある。
前記、従来技術として知られているように、N
−アセチル−DL−バリンにアシラーゼを作用さ
せることによりN−アセチル−L−バリンのみを
加水分解し、析出するL−バリンを濾過分離する
方法では、分離収率を多少犠牲にすればL−バリ
ンは比較的高純度で得られるものの、一部のL−
バリンは必然的に濾液中にも残存する。したがつ
て、アシラーゼの作用を受けず、未反応のまま濾
液中に存在するN−アセチル−D−バリンから高
純度のD−バリンを分離するためには煩雑な精製
工程が必要となり、分離収率が大幅に低下する。
問題を解決するための手段 本発明者らは、イソプロピルヒダントインから
DL−バリンを経て、工業的有利にD−バリンを
製造する方法について鋭意検討の結果、DL−バ
リンをアセチル化したのちアシラーゼを作用させ
ることによつて得られるN−アセチル−D−バリ
ンとL−バリンを含有する反応液のPHを1以下に
調整すれば、両者の溶解度の相違により、高純度
のN−アセチル−D−バリンのみが固相分として
析出し、L−バリンは完全に溶解することを見出
した。したがつて、析出したN−アセチル−D−
バリンを濾別し、酸性下で加水分解すれば純度の
高いD−バリンが収率よく回収できる。また、N
−アセチル−D−バリンを濾別する際に生じるL
−バリンを含有する濾液をDL−バリンのアセチ
ル化工程に循環し、アルカリ金属水酸化物の存在
下に無水酢酸でアセチル化すれば、DL−バリン
のアセチル化と同時に、過剰に存在するL−バリ
ンのアセチル化およびラセミ化が起こることもわ
かつた。したがつて、以上の工程を組み合わせれ
ば、DL−バリンからD−バリンのみを効率よく
製造できることを知り、本発明を完成するに至つ
たものである。
すなわち本発明方法は、 イソプロピルヒダントインをアルカリ存在下に
加水分解して得られるDL−バリン水溶液からD
−バリンを分離する方法において、 (1) 工程(3)からL−バリンを含む濾液が循環され
ることによりL−バリンがD−バリンより多量
に含まれるDL−バリン水溶液にアルカリ金属
水酸化物および無水酢酸を添加してバリンのア
セチル化を行うとともにN−アセチル−D−バ
リンよりも過剰に生成するN−アセチル−L−
バリンのラセミ化を同時に進行せしめてN−ア
セチル−DL−バリン水溶液を得、 (2) このN−アセチル−DL−バリン水溶液にア
シラーゼを作用させることによりN−アセチル
−L−バリンのみを選択的に加水分解してL−
バリンとN−アセチル−D−バリンを含む水溶
液とし、 (3) 得られる水溶液のPHを1以下に調整すること
によりN−アセチル−D−バリンを晶出させた
のち固液分離し、L−バリンを含む濾液を工程
(1)に循環するとともに、 (4) N−アセチル−D−バリンを常法により酸で
加水分解したのち、晶出、分離する、 工程よりなるイソプロピルヒダントインからD−
バリンの製造方法である。
本発明は以下のようにして実施する。
イソプロピルヒダントインの加水分解は、常法
にしたがい、水酸化ナトリウムなどのアルカリを
イソプロピルヒダントインに対し1〜4倍モル
比、及び水を加えて、100℃以上で実施する。
イソプロピルヒダントインよりDL−バリンへ
の転換率は通常95%以上である。反応を加圧下高
温で行えば反応時間が短縮できるので好ましい。
加水分解反応液は、次にアセチル化工程、つい
でアシラーゼによるアセチル化物の光学分割反応
工程に付され、N−アセチル−D−バリンのみが
単離されるが、アセチル化工程前に、N−アセチ
ル−D−バリンの単離時に排出されるL−バリン
を含む濾液が加水分解反応液に循環される。
循環される濾液組成は、通常L−バリンとN−
アセチル−L−バリンとN−アセチル−D−バリ
ンの比率がおおよそ9:1:1程度となつてお
り、またN−アセチル−D−バリンの晶出はPH1
以下で行われるので、固液分離された濾液は強酸
性となつており、これを混合することにより元来
アルカリ性であつた加水分解反応液は中和されて
ほぼ中性になる。
この混合された反応液はそのままPH10以上、好
ましくはPH11程度のアルカリ性に調整してアセチ
ル化反応に付されるが、本発明方法ではアセチル
化反応時に、過剰に存在しているL−バリンのN
−アセチル−DL−バリンのラセミ化反応を同時
に行うので、PH調整は水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物で行う必要がある。ある種の
アミノ酸は水酸化ナトリウムなどの存在下でアセ
チル化すれば、環化された塩を経由してラセミ体
を形成することは知られているが、本発明方法に
も適用できることがわかつた。
アセチル化工程では、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物が添加された混合反応水溶
液を20〜60℃、好ましくは30〜40℃に保温した
後、撹拌下に無水酢酸を徐々に滴下する。
無水酢酸使用量は、水溶液中に含まれるバリン
分とN−アセチルバリン分の和に対して1.0〜3.0
倍モル比、好ましくは1.5〜3.0倍モル比である。
無水酢酸滴下終了後は、2〜20hr保温、撹拌
し、ついで温度を0〜10℃に下げ、35%程度の塩
酸を0〜10℃の温度に保ちながら、反応マスのPH
が約2以下となるまで滴下、結晶を析出させる。
塩酸滴下終了後、数時間晶出を行い、濾過、乾燥
してアセチル化と同時にラセミ化したN−アセチ
ル−DL−バリンの結晶を得る。
以上により、純度95%以上のN−アセチル−
DL−バリンがラセミ化率90%以上、収率90%以
上で得られる。また分離後の濾液は、生成塩など
灰分を除き、必要あらば系内に戻しても差支えな
い。
このようにして得られたN−アセチル−DL−
バリンは水と水酸化ナトリウムでPH7〜9、好ま
しくはPH7〜8の水溶液となし、またN−アセチ
ル−DL−バリンの濃度が10〜40重量%となるよ
うに添加する水量を調整し、これにアシラーゼを
基質に対して1/200〜1/20、好ましくは1/100〜1/
50重量部加え、さらに触媒となる塩化コバルト6
水塩を系内濃度が10-5〜10-2Mとなるように加え
る。アシラーゼによる光学分割反応は、30〜70
℃、好ましくは40℃付近で20〜80hr、好ましくは
40hr程度で行われる。光学分割反応マス中には、
基質濃度が20%以上の場合は、L−バリンの結晶
が多量に析出しており、また分割率は通常N−ア
セチル−L−バリンに対して90%以上である。
この分割反応マスに、35%程度の塩酸を40℃付
近でPHが1以下となるまで加えれば、析出してい
たL−バリンの結晶はPHの低下とともに溶解し、
N−アセチル−D−バリンが結晶として析出して
くるので0〜10℃で数時間晶出を行い、常法にし
たがい固液分離し、N−アセチル−D−バリンの
結晶を得る。
得られたN−アセチル−D−バリンは、通常純
度98%以上、分割反応に仕込んだN−アセチル−
DL−バリンに対して45%以上の収率であり、光
学純度90%以上のものが分離できる。
一方、分離された酸性濾液のL−バリン、及び
少量含有されているN−アセチル−L−バリン、
N−アセチル−D−バリンは、前述のごとくアセ
チル化工程前の加水分解反応液にリサイクルされ
る。このようにして得られたN−アセチル−D−
バリンは、その濃度が最終的に10〜40重量%、好
ましくは30重量%程度となるように、また塩酸が
N−アセチル−D−バリンの1倍モル以上、好ま
しくは1.25〜1.50倍モルとなるように水と塩酸を
仕込み、加熱還流を4時間以上実施することによ
りN−アセチル−D−バリンのアセチルアミノ基
が加水分解され、すべてD−バリンに転換した強
酸性のD−バリン水溶液が得られる。これをその
ままあるいは、脱色のため活性炭で処理し、水酸
化ナトリウムなどで等電点付近まで中和して晶
出、固液分離を行つて粗D−バリンを得、さらに
この粗D−バリンを再結晶などの方法で精製すれ
ば、高品質の精D−バリンが得られる。
こうしてイソプロピルヒダントインから、最終
的にはモル収率70%以上で高純度精D−バリンが
容易に得られる。
以下、実施例を示すが、実施例中の%は重量%
である。
実施例 イソプロピルヒダントイン416.5g(2.93モル)
に45%水酸化ナトリウム781.3g及び水468.2gを
加えて24時間加熱還流し、得られた反応マス1660
g(DL−バリン濃度20.3%、イソプロピルヒダ
ントインの転換率98%)中に、無水酢酸448.3g
を強撹拌下40℃/2hrで滴下、さらに40℃/4hr保
温しアセチル化反応を終了した。
全体をアイス・バスで冷却し、内温5℃として
35%塩酸895gを2時間かけて滴下してPHを2に
調整し、さらに5℃/4hr保温、晶出後、ヌツチ
エによる減圧濾過後、乾燥し、N−アセチル−
DL−バリン453.3gを得た。本品の純度は95.2%
(HCL分析による)、灰分は4.2%であつた。
上記N−アセチル−DL−バリンの全量を水と
45%水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、液
のPHを7.5とし、全液量を1500gとした。そこへ、
天野製薬社製のアシラーゼ8.2g、塩化コバル
ト・6水和物2.2gを加え、40℃にて40時間ゆる
やかに撹拌し、光学分割反応を行つた。
分割終了後L−バリンの析出している反応液に
35%塩酸を40℃で徐々に添加すると、L−バリン
の結晶が溶解し、N−アセチル−D−バリンの結
晶が析出しはじめ、最終的には35%塩酸約400g
を添加して反応液のPHを1とした。
反応マスを約5℃で2時間保つてN−アセチル
−D−バリンを完全に析出させたのち減圧濾過、
冷水100gで洗浄後乾燥した。得られたN−アセ
チル−D−バリンは203.5gで、本品の純度は98
%、〔α〕D 20+16.0°(光学純度92.1%)であり、仕
込みN−アセチル−DL−バリンに対する回収率
は45モル%であつた。
さらに得られたN−アセチル−D−バリンの結
晶全量に水304gおよび35%塩酸161.0g(N−ア
セチル−D−バリンの1.25倍モル)を加え、5時
間加熱還流して加水分解を行つた。次いで、反応
マスに活性炭(精製白サギ)2gを加え、60℃で
30分間撹拌して脱色後、熱濾過により廃炭を除去
し清澄となつた濾液を40℃に冷却した。これに45
%水酸化ナトリウム水溶液約200gを滴下してPH
を5.5としたのち5℃に冷却し、同温度に2時間
保つた。析出した結晶を濾過し、さらに濾取した
湿ケーキに純水300gを加えて70℃で30分間スラ
ツジングを行つたのち再度5℃に2時間保持し
た。ついで濾過、乾燥し、精D−バリン110.0g
を得た。N−アセチル−D−バリンに対する収率
は75.0モル%であり、本品の純度は99.4%、〔α〕
D 20−27.0℃(C=8、6N HCl)と高品質でであ
つた。
次に第二回目の反応として、イソプロピルヒダ
ントイン198.8g(1.40モル)に45%水酸化ナト
リウム水溶液373.3gおよび水223.5gを加えて24
時間加熱還流した。この反応マスに、前記初回反
応で得られたN−アセチル−D−バリンを濾別し
た濾液1845g(HCL分析の結果、バリン7.96%、
N−アセチルバリン2.4%含有)を加え(PHは約
7になる)、さらに45%水酸化ナトリウム水溶液
約400gを加えてPHを11に調整したのち、強撹拌
下に無水酢酸448.3gを40℃、2時間で滴下した。
滴下後さらに同温度に4時間保つてアセチル化を
終了した。
初回と同様、全体をアイスバスで冷却して内温
を5℃に下げ、35%塩酸782gを2時間で滴下し
てPHを2に調整した。さらに5℃に4時間保つた
のち、析出した結晶を濾過、乾燥し、N−アセチ
ル−DL−バリン472.0gを得た。
本品の純度は97.0%(HLC分析)、灰分は2.5%
であり、ラセミ化率は95%(〔α〕D 20−1.0°)であ
つた。この結果から、アセチル化の際にラセミ化
もほぼ完全に進行していることが判る。
以下、初回と同様に操作し、精D−バリン
120.0gを得た。収率はイソプロピルヒダントイ
ンに対して73.2モル%であり、純度も初回品と同
等であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 イソプロピルヒダントインをアルカリ存在下
    に加水分解して得られるDL−バリン水溶液から
    D−バリンを分離する方法において、 (1) 工程(3)からL−バリンを含む濾液が循環され
    ることによりL−バリンがD−バリンより多量
    に含まれるDL−バリン水溶液にアルカリ金属
    水酸化物および無水酢酸を添加してバリンのア
    セチル化を行うとともにN−アセチル−D−バ
    リンよりも過剰に生成するN−アセチル−L−
    バリンのラセミ化を同時に進行せしめてN−ア
    セチル−DL−バリン水溶液を得、 (2) このN−アセチル−DL−バリン水溶液にア
    シラーゼを作用させることによりN−アセチル
    −L−バリンのみを選択的に加水分解してL−
    バリンとN−アセチル−D−バリンを含む水溶
    液とし、 (3) 得られる水溶液のPHを1以下に調整すること
    によりN−アセチル−D−バリンを晶出させた
    のち固液分離し、L−バリンを含む濾液を工程
    (1)に循環するとともに、 (4) N−アセチル−D−バリンを常法により酸で
    加水分解したのち、晶出、分離する、 工程よりなるイソプロピルヒダントインからD−
    バリンの製造方法。
JP17745084A 1984-08-28 1984-08-28 イソプロピルヒダントインからd−バリンの製造方法 Granted JPS6156094A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TWI751016B (zh) * 2020-03-30 2021-12-21 日商千住金屬工業股份有限公司 助焊劑、使用助焊劑之包芯焊料、使用助焊劑之助焊劑塗覆焊料、及焊接方法

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