KR970002908B1 - 알파(a)-엘(L)-아스파틸-엘(L)-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용없음
Description
본 발명은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(이하 ''α-APM''이라 칭함)의 재로운 제조방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염(이하 "α-APMHC1''이라 칭함) 을 중화하여 얻은 α-L-아스파틸 -L-페닐알라닌 메틸에스데르와 3-벤질 -6-카르복시 메틸-2, 5-디케토피페라진(이하 "DKP"라 칭함)을 함유하는 모액을 처리하여 모액중의 DKP를 α-APM으로 전환시키고, 이렇게 전환된 α-APM과 원래부터 모액중에 존재하던 α-APM을 모두 α-APM HC1 결정의 형태로 얻는 방법에 관한 것이다.
한국 공개특허 제86-9039호에는 DKP와 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌(이하 "α-AP''라 칭함)이 혼합된 혼합물을 장산(염산, 브롬화수소산, 황산, 인산), 물 및 메탄올 존재하에서 α-APM으로 전환시키는 방법이 제시되어 있으나, 이 방법으로는 α-APM의 생성율이 너무 낮을 뿐만 아니라(45% o1하), α-APM HC1 형태로 회수할 경우 다량의 DKP나 α-AP가 α-APM HC1 결정과 함께 얻어지기 때문에 이를 다시본 공정에 사용하여 α-APM을 제조할 경우 α-APM의 품질을 저하시킬 수 있으므로 산업상 이용가치가 낮아진다고 하는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상술한 문제점을 갖지 않으면서 DKP를 거의 정량적으로 α-APM으로 전환시켜 고수율로 α-APM HC1의 형태로 α-APM을 회수할 수 있는 방법을 예의 연구한 결과, α'-APM과 DKP가 함유된 모액을 능축한 후 특정 온도에서 강산과 물로 처리하여 DKP를 α-APM으로 전환시키므로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 목적은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메닐에스테르 염산염을 중화하는 단계(1); 단계(1)에서 생성되는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을 함유된 모액을 농축하는 단계(2) , 강산과 메탄올을 가하여 0-70℃의 온도에서 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로 전환시키는단계(3); 및 염산을 가하며 0-45℃의 온도에서 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염 결정을 회수하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면, DKP와 α-APM을 함유하는 중화모액을 바람직하게는 진공농측에 의해 완전농축한 후 0.1-1.4%의 강산을 함유한 메탄올을 가하여 0℃-70℃의 온도에서 30분-6시간 동안 교반 후 DKP를 α-APM과 소량의 α-L-아스파틸-β-메틸에스테르-L-페닐알라닌 메틸에스테르(이하 α-APM-β-OMe이라 칭함)로 전환시킨 뒤 메탄올을 농축하여 일부 제거하거나 용액자체에 10-20%(w/v)의 진한 염산을 가하여 α-APM HC1염 결정을 수득한다.
본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 강산으로는 염산, 황산, 질산, 인산, 할로겐화산을 예시할 수 있으며, 이들은 묽은 상태 또는 진한 상태로 사용할 수 있다.
상기한 본 발명의 방법에 의해 얻은 α-APM HC1 결정은 α-APM 함유율이 60-70%로 매우 높으며, DKP 함유율은 1% 이하이고, 이후의 본 공정에 사용하여 α-APM을 제조할 경우 DKP 함유율이 0.01%이하인 고순도의 α-APM을 제조할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 중화모액으로 손실되는 α-APM을 전량 회수할 수 있게 할 뿐만 아니라, 공정 중 분해된 DKP를 α-APM으로 80% 이상 전환시켜 본 공정에 다시 사용할 수 있게 하는 장점을 갖는다.
본 발명의 방법에 있어서, DKP는 다음과 같은 반응과정을 거친다.
DKP를 α-APM으로 전환시 부생성물로 얻어지는 αr-APM-β-OMe는 극소량만이 생성될 뿐이고(2%이하), 대부분은 α-APM으로(80% 이상) 전환되어 α-APM HC1염으로 회수할 수 있다.
DKP의 α-APM으르의 전환은 메탄올 용액하에서 강산의 종류와 전환온도에 따라 다르며, 전환시간에 따라서도 달라지게 된다. 가장 적절한 온도는 40-50℃이고, 이때 메탄올은 DKP와 α-APM의 총 무게 대비 1-5배의 부피를 사용하며, 강산은 전체 용액대비 1-5% 수준이 적절하다.
한국공개특허 제86-9039호에 기술되어 있는 메탄올과 물의 혼합용액을 사용하여 α-AP와 DKP의 혼합물질을 α-APM으로 전환하는 공정은 전환속도가 늦어 장시간 소요될 뿐만 아니라, 전환수율도 낮기 때문에 산업상 이용가치는 배우 저조하나, 본 발명은 α-APM과 DKP를 함유하는 혼합물을 사용하며 메탄올과 강산 존재하에 DKP를 80% 이상 α-APM으로 전환시킨 후 염산을 가하여 α-APM HC1 결정을 수득하는
방법을 취함으로써 산업상 이용가치를 높였다.
상기한 본 발명의 방법의 특징은 α-APM과 DKP가 존재하는 용액을 사용한다는 점, 강산의 메탄올 용액을 사용한다는 점, 진한 염산을 가하여 α-APM HC1 결정으로 회수한다는 점이고, 더욱 특이한 점은 α-APM과 DKP가 존재한다는 용액에서 DKP를 α-APM으로 전환시 α-APM의 분해가 거의 일어나지 않는다는 특징을 지닌다.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다.
(실시예 1)
α-APM 7g(0.7%(w/v))와 DKP 7g(0.7%(w/v))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공중에서 완전 농축하여 14g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 30ml를 가하고 진한 염산 3ml를 가하여 45℃에서 1.5시간 교반후 HPLC로 분석한 결과, 7g의 DKP중 5.81g(83% 전환)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 이어 진한 염산 30ml를 가하여 51℃에서 12시간 교반후 여과하여 흡습된 α-APM HCl 결정을 23.5g을 얻었다.
습윤상태의 α-APMHCl 결정 23.5g을 HPLC로 분석한 결과 12.7g의 α-APM을 함유하고 있었으며 DKP는 0.2g을 함유하고 있있다.
DKP를 α-APM으로 전환시킨 뒤 α-APM HC1 결정의 형태로 회수한 수율은 87.43%이었다.
(실시예 2)
α-APM 5g(0.5%(w/v))과 DKP 7g(0.7%(w/w))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공하에서 완전농축하여 12.9의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 15ml 가하고 진한 염산 1ml를 가하여 45-47℃에서 2시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 7g의 DKP 중 6.02g(86% 전환)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 이어 진한 염산 20ml를 가하고 5℃에서 24시간 교반후 여과하여 α-APM HC1를 22.88g(습윤 장태)를 얻어 HPLC로 분석한 결과, α-APM 11.217g과 DKP 0.12g이 각각 함유되어 있음을 확인하였다. DKP로부터 α-APM으로의 전환후 회수수율은 92.18%이었다.
(실시예 3)
α-APM 7g(0.7%(w/v))과 DKP 0.7%(w/v)를 함유한 용액 l, 000ml를 진공하에서 완전 농축하여 14g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 50ml를 가하고 85% 인산 5ml를 가하여 55-57℃에서 1시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 DKP가 6.72g(96% 전환율)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 메탄올 30ml를 증류하여 제거한 후, 진한 염산 20ml를 가하고 51℃에서 6시간 교반후 여과하여 α-APM HC1 25.68g(습윤상태)를 얻었다. HPLC로 분석한 결과, α-APM이 14.180g 그리고 DKP가 0.19g 함유되어 있음이 확인되었다. DKP로부터 α-APM으로의 전환후 회수수율은 9521%이었다.
(실시예 4)
α-APM 5g(0.5%(w/v))과 DKP 7g(0.7%(w/v))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공하에서 완전 농축하여 12.0g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 20ml를 가하고 85% 인산 2ml를 가하여 57-60℃에서 1시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 6.52g(93.14% 전환율)의 DKP가 α-APM으로 전환된 것이 확인되었다. 여기에 진한 염산 20ml를 가하여 5℃에서 6시간 교반후 여과하여 α-APM HC1 22.615g(습윤상태)를 얻었고 HPLC로 분석한 결과, α-APM 12.031D이 존재하였다. DKP로부터 α-APM으로 전환된 후의 회수율은 96.10%이었다.
(실시예 5)
α-APM 3g(0.3%(w/v))과 DKP 9g(0.9%(w/v))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공하에서 완전 농축하여 12.0g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 100ml를 가하고 85% 인산 5ml를 가하여 65℃에서 2시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 8.54g(89.5% 전환율)의 DKP α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 메탄올 82ml를 증류하여 제거한 후 진한 염산 20ml를 가하여 5℃에서 6시간 교반하여 α-APM HC1 결정 21.99g(습윤상태)를 얻었고 HPLC로 분석한 결과 α-APM 12.204g을 함유하며, DKP로부터 전환되어 얻어진 α-APM의 회수율은 96.05% 이었다.
(실시예 6)
실시예 5와 동일한 용액을 농축한 후 메탄올 100m1를 가하고 진한 황산 2m1를 가한 뒤 65℃에서 1시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 DKP가 84.5%의 전환율로 α-APM으로 전환되었다. 메탄올 82m1를 증류 후 진한 염산 20ml를 가하고 실시예 5와 동일하게 처리를 하며 α-DKP HCl 결정을 20.65g 얻었으며 DKP로부터 전환되어 얻은 α-APM의 회수율은 95.59%이었다.
(실시예 7)
실시에 5와 동일한 용액을 능축 후 메탄올 100m1를 가하고 진한 황산 5m1를 가한 뒤 65℃에서 1시간 교반 후 HPLC로 분석한 결과 DKP가 82.04%의 전환율로 α-APM으로 전환되었다. 메탄올 82m1를 증류 후 진한 염산 20m1를 가하여 실시예 5와 동일하게 처리를 α-APM HC1 결정 18.79g을 얻었으며 DKP로부터 전환되어 얻은 α-AMP의 회수율은 92.03%이었다.
(비교예 1)
α-APM 7g(0.7%(w/v))와 DKP 7g(0.7%(w/v))를 함유한 수용액 1,000m1에 메탄올 30m1를 가하고 진한 염산 3m1를 가하여 45℃에서 1.5시간 교반후 HPLC로 분석한 결과, 7g의 DKP중 3.09g(41% 전환)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 이어 진한 염산 30ml를 가하여 5℃에서 12시간 교반후 여과하여 흡습된 α-APM HC1 결정을 175g을 얻었다.
습윤상태의 α-APM HC1 결정 17.5g을 HPLC로 분석한 결과 9.7g의 α-APM을 함유하고 있었으며 DKP는 4.1g을 함유하고 있었다.
DKP를 α-APM으로 전환시킨 뒤 α-APM HC1 결정의 형태로 회수한 수율은 79.2%이었다.
(비교예 2)
α-APM 3g(0.3%(w/v))과 DKP 9g(0.9%(w/v))를 함유한 용액 1, 000m1을 진공하에서 완전 농축하여 12.0g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 100m1를 가하고 85% 인선 5m1를 가하여 95%에서 2시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 4.27g(44.75% 전환율)의 DKP가 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 메탄올 82m1를 증류하여 제거한 후 진한 염산 20m1를 가하여 65℃에서 6시간 교반하여 α-APM HC1 결정 13.99g(습윤상태)를 얻었고 HPLC로 분석한 결과 α-APM 5.24g을 함유하며, DKP로부더 전환되어 얻어진 α-APM의 회수율은 61.05% 이었다.
Claims (6)
- α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염을 중화하는 단계(1) , 단계(1)에서 생성되는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진이 함유된 모액을 능측하는 단계(2) , 강산과 메탄올을 가하여 0-70℃의 온도에서 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로 전환시키는 단계(3); 및 염산을 가하여 0-45℃의 온도에서 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염 결점을 회수하는 단계(4)로 이루어짐을 특징으로 하는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(2)의 모액은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 0.1-2%(w/v)와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진 0.1-2%(w/v)을 함유함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(2)에서 농축은 진공농축임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(3)에서 사용되는 강산은 묽거나 진한 상태의 염산, 황산, 질산, 인산, 할로겐화산임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 메단을을 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을 합한 무게의 0.5배 이상의 양으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(4)에서 염산은 10-20%(w/v)의 양으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
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