KR970002908B1 - 알파(a)-엘(L)-아스파틸-엘(L)-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 - Google Patents

알파(a)-엘(L)-아스파틸-엘(L)-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

알파(α) -엘(L) -아스파틸 -엘(L) -페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법
본 발명은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(이하 ''α-APM''이라 칭함)의 재로운 제조방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염(이하 "α-APMHC1''이라 칭함) 을 중화하여 얻은 α-L-아스파틸 -L-페닐알라닌 메틸에스데르와 3-벤질 -6-카르복시 메틸-2, 5-디케토피페라진(이하 "DKP"라 칭함)을 함유하는 모액을 처리하여 모액중의 DKP를 α-APM으로 전환시키고, 이렇게 전환된 α-APM과 원래부터 모액중에 존재하던 α-APM을 모두 α-APM HC1 결정의 형태로 얻는 방법에 관한 것이다.
한국 공개특허 제86-9039호에는 DKP와 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌(이하 "α-AP''라 칭함)이 혼합된 혼합물을 장산(염산, 브롬화수소산, 황산, 인산), 물 및 메탄올 존재하에서 α-APM으로 전환시키는 방법이 제시되어 있으나, 이 방법으로는 α-APM의 생성율이 너무 낮을 뿐만 아니라(45% o1하), α-APM HC1 형태로 회수할 경우 다량의 DKP나 α-AP가 α-APM HC1 결정과 함께 얻어지기 때문에 이를 다시본 공정에 사용하여 α-APM을 제조할 경우 α-APM의 품질을 저하시킬 수 있으므로 산업상 이용가치가 낮아진다고 하는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상술한 문제점을 갖지 않으면서 DKP를 거의 정량적으로 α-APM으로 전환시켜 고수율로 α-APM HC1의 형태로 α-APM을 회수할 수 있는 방법을 예의 연구한 결과, α'-APM과 DKP가 함유된 모액을 능축한 후 특정 온도에서 강산과 물로 처리하여 DKP를 α-APM으로 전환시키므로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 목적은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메닐에스테르 염산염을 중화하는 단계(1); 단계(1)에서 생성되는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을 함유된 모액을 농축하는 단계(2) , 강산과 메탄올을 가하여 0-70℃의 온도에서 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로 전환시키는단계(3); 및 염산을 가하며 0-45℃의 온도에서 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염 결정을 회수하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면, DKP와 α-APM을 함유하는 중화모액을 바람직하게는 진공농측에 의해 완전농축한 후 0.1-1.4%의 강산을 함유한 메탄올을 가하여 0℃-70℃의 온도에서 30분-6시간 동안 교반 후 DKP를 α-APM과 소량의 α-L-아스파틸-β-메틸에스테르-L-페닐알라닌 메틸에스테르(이하 α-APM-β-OMe이라 칭함)로 전환시킨 뒤 메탄올을 농축하여 일부 제거하거나 용액자체에 10-20%(w/v)의 진한 염산을 가하여 α-APM HC1염 결정을 수득한다.
본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 강산으로는 염산, 황산, 질산, 인산, 할로겐화산을 예시할 수 있으며, 이들은 묽은 상태 또는 진한 상태로 사용할 수 있다.
상기한 본 발명의 방법에 의해 얻은 α-APM HC1 결정은 α-APM 함유율이 60-70%로 매우 높으며, DKP 함유율은 1% 이하이고, 이후의 본 공정에 사용하여 α-APM을 제조할 경우 DKP 함유율이 0.01%이하인 고순도의 α-APM을 제조할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 중화모액으로 손실되는 α-APM을 전량 회수할 수 있게 할 뿐만 아니라, 공정 중 분해된 DKP를 α-APM으로 80% 이상 전환시켜 본 공정에 다시 사용할 수 있게 하는 장점을 갖는다.
본 발명의 방법에 있어서, DKP는 다음과 같은 반응과정을 거친다.
DKP를 α-APM으로 전환시 부생성물로 얻어지는 αr-APM-β-OMe는 극소량만이 생성될 뿐이고(2%이하), 대부분은 α-APM으로(80% 이상) 전환되어 α-APM HC1염으로 회수할 수 있다.
DKP의 α-APM으르의 전환은 메탄올 용액하에서 강산의 종류와 전환온도에 따라 다르며, 전환시간에 따라서도 달라지게 된다. 가장 적절한 온도는 40-50℃이고, 이때 메탄올은 DKP와 α-APM의 총 무게 대비 1-5배의 부피를 사용하며, 강산은 전체 용액대비 1-5% 수준이 적절하다.
한국공개특허 제86-9039호에 기술되어 있는 메탄올과 물의 혼합용액을 사용하여 α-AP와 DKP의 혼합물질을 α-APM으로 전환하는 공정은 전환속도가 늦어 장시간 소요될 뿐만 아니라, 전환수율도 낮기 때문에 산업상 이용가치는 배우 저조하나, 본 발명은 α-APM과 DKP를 함유하는 혼합물을 사용하며 메탄올과 강산 존재하에 DKP를 80% 이상 α-APM으로 전환시킨 후 염산을 가하여 α-APM HC1 결정을 수득하는
방법을 취함으로써 산업상 이용가치를 높였다.
상기한 본 발명의 방법의 특징은 α-APM과 DKP가 존재하는 용액을 사용한다는 점, 강산의 메탄올 용액을 사용한다는 점, 진한 염산을 가하여 α-APM HC1 결정으로 회수한다는 점이고, 더욱 특이한 점은 α-APM과 DKP가 존재한다는 용액에서 DKP를 α-APM으로 전환시 α-APM의 분해가 거의 일어나지 않는다는 특징을 지닌다.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다.
(실시예 1)
α-APM 7g(0.7%(w/v))와 DKP 7g(0.7%(w/v))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공중에서 완전 농축하여 14g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 30ml를 가하고 진한 염산 3ml를 가하여 45℃에서 1.5시간 교반후 HPLC로 분석한 결과, 7g의 DKP중 5.81g(83% 전환)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 이어 진한 염산 30ml를 가하여 51℃에서 12시간 교반후 여과하여 흡습된 α-APM HCl 결정을 23.5g을 얻었다.
습윤상태의 α-APMHCl 결정 23.5g을 HPLC로 분석한 결과 12.7g의 α-APM을 함유하고 있었으며 DKP는 0.2g을 함유하고 있있다.
DKP를 α-APM으로 전환시킨 뒤 α-APM HC1 결정의 형태로 회수한 수율은 87.43%이었다.
(실시예 2)
α-APM 5g(0.5%(w/v))과 DKP 7g(0.7%(w/w))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공하에서 완전농축하여 12.9의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 15ml 가하고 진한 염산 1ml를 가하여 45-47℃에서 2시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 7g의 DKP 중 6.02g(86% 전환)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 이어 진한 염산 20ml를 가하고 5℃에서 24시간 교반후 여과하여 α-APM HC1를 22.88g(습윤 장태)를 얻어 HPLC로 분석한 결과, α-APM 11.217g과 DKP 0.12g이 각각 함유되어 있음을 확인하였다. DKP로부터 α-APM으로의 전환후 회수수율은 92.18%이었다.
(실시예 3)
α-APM 7g(0.7%(w/v))과 DKP 0.7%(w/v)를 함유한 용액 l, 000ml를 진공하에서 완전 농축하여 14g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 50ml를 가하고 85% 인산 5ml를 가하여 55-57℃에서 1시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 DKP가 6.72g(96% 전환율)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 메탄올 30ml를 증류하여 제거한 후, 진한 염산 20ml를 가하고 51℃에서 6시간 교반후 여과하여 α-APM HC1 25.68g(습윤상태)를 얻었다. HPLC로 분석한 결과, α-APM이 14.180g 그리고 DKP가 0.19g 함유되어 있음이 확인되었다. DKP로부터 α-APM으로의 전환후 회수수율은 9521%이었다.
(실시예 4)
α-APM 5g(0.5%(w/v))과 DKP 7g(0.7%(w/v))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공하에서 완전 농축하여 12.0g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 20ml를 가하고 85% 인산 2ml를 가하여 57-60℃에서 1시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 6.52g(93.14% 전환율)의 DKP가 α-APM으로 전환된 것이 확인되었다. 여기에 진한 염산 20ml를 가하여 5℃에서 6시간 교반후 여과하여 α-APM HC1 22.615g(습윤상태)를 얻었고 HPLC로 분석한 결과, α-APM 12.031D이 존재하였다. DKP로부터 α-APM으로 전환된 후의 회수율은 96.10%이었다.
(실시예 5)
α-APM 3g(0.3%(w/v))과 DKP 9g(0.9%(w/v))를 함유한 용액 1, 000ml를 진공하에서 완전 농축하여 12.0g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 100ml를 가하고 85% 인산 5ml를 가하여 65℃에서 2시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 8.54g(89.5% 전환율)의 DKP α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 메탄올 82ml를 증류하여 제거한 후 진한 염산 20ml를 가하여 5℃에서 6시간 교반하여 α-APM HC1 결정 21.99g(습윤상태)를 얻었고 HPLC로 분석한 결과 α-APM 12.204g을 함유하며, DKP로부터 전환되어 얻어진 α-APM의 회수율은 96.05% 이었다.
(실시예 6)
실시예 5와 동일한 용액을 농축한 후 메탄올 100m1를 가하고 진한 황산 2m1를 가한 뒤 65℃에서 1시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 DKP가 84.5%의 전환율로 α-APM으로 전환되었다. 메탄올 82m1를 증류 후 진한 염산 20ml를 가하고 실시예 5와 동일하게 처리를 하며 α-DKP HCl 결정을 20.65g 얻었으며 DKP로부터 전환되어 얻은 α-APM의 회수율은 95.59%이었다.
(실시예 7)
실시에 5와 동일한 용액을 능축 후 메탄올 100m1를 가하고 진한 황산 5m1를 가한 뒤 65℃에서 1시간 교반 후 HPLC로 분석한 결과 DKP가 82.04%의 전환율로 α-APM으로 전환되었다. 메탄올 82m1를 증류 후 진한 염산 20m1를 가하여 실시예 5와 동일하게 처리를 α-APM HC1 결정 18.79g을 얻었으며 DKP로부터 전환되어 얻은 α-AMP의 회수율은 92.03%이었다.
(비교예 1)
α-APM 7g(0.7%(w/v))와 DKP 7g(0.7%(w/v))를 함유한 수용액 1,000m1에 메탄올 30m1를 가하고 진한 염산 3m1를 가하여 45℃에서 1.5시간 교반후 HPLC로 분석한 결과, 7g의 DKP중 3.09g(41% 전환)이 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 이어 진한 염산 30ml를 가하여 5℃에서 12시간 교반후 여과하여 흡습된 α-APM HC1 결정을 175g을 얻었다.
습윤상태의 α-APM HC1 결정 17.5g을 HPLC로 분석한 결과 9.7g의 α-APM을 함유하고 있었으며 DKP는 4.1g을 함유하고 있었다.
DKP를 α-APM으로 전환시킨 뒤 α-APM HC1 결정의 형태로 회수한 수율은 79.2%이었다.
(비교예 2)
α-APM 3g(0.3%(w/v))과 DKP 9g(0.9%(w/v))를 함유한 용액 1, 000m1을 진공하에서 완전 농축하여 12.0g의 결정을 얻었다.
수득된 결정에 메탄올 100m1를 가하고 85% 인선 5m1를 가하여 95%에서 2시간 교반후 HPLC로 분석한 결과 4.27g(44.75% 전환율)의 DKP가 α-APM으로 전환되었음을 확인하였다. 메탄올 82m1를 증류하여 제거한 후 진한 염산 20m1를 가하여 65℃에서 6시간 교반하여 α-APM HC1 결정 13.99g(습윤상태)를 얻었고 HPLC로 분석한 결과 α-APM 5.24g을 함유하며, DKP로부더 전환되어 얻어진 α-APM의 회수율은 61.05% 이었다.

Claims (6)

  1. α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염을 중화하는 단계(1) , 단계(1)에서 생성되는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진이 함유된 모액을 능측하는 단계(2) , 강산과 메탄올을 가하여 0-70℃의 온도에서 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로 전환시키는 단계(3); 및 염산을 가하여 0-45℃의 온도에서 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염 결점을 회수하는 단계(4)로 이루어짐을 특징으로 하는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(2)의 모액은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 0.1-2%(w/v)와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진 0.1-2%(w/v)을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(2)에서 농축은 진공농축임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(3)에서 사용되는 강산은 묽거나 진한 상태의 염산, 황산, 질산, 인산, 할로겐화산임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 메단을을 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르와 3-벤질-6-카르복시메틸-2, 5-디케토피페라진을 합한 무게의 0.5배 이상의 양으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(4)에서 염산은 10-20%(w/v)의 양으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
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