PT92770B - Processo de preparacao de compostos de amidino e guanidino substituidos possuindo actividade hipoglicemica - Google Patents

Processo de preparacao de compostos de amidino e guanidino substituidos possuindo actividade hipoglicemica Download PDF

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Description

Este invento descreve processos de preparação de novos agentes terapêuticos úteis como agentes anti-diabéticos, espe cialmente como agentes hipoglicémicos e de composições farmacêuticas que os contêm.
presente invento prepara compostos de fórmula I:
R, χΚ3 N = <'XR5 ir x*6 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde n = 0 ou 1 onde R^ e R^, iguais ou diferentes, sSo (a) um grupo alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono, estando o referido grupo al·! fático opcionalmente substituído por metÓxilo (b) um grupo ci cloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono ou (c) R^ e R^, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, de fórmula II
-N B
II onde Rg representa H ou um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e B representa um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, opcionalmente interrompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo ou azoto, opcionalmente substituído por um grupo al quilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, estando o referido gru
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--po alquileno opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono ou os substituintes nos dois átomos adjacentes de carbono do grupo alquileno formam um anel benzénico ou B representa um grupo alcenileno de 3 átomos de carbono;
R3 é um grupo alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de fórmula III:
/ 4 III
N X R', onde R4 e Rz4, iguais ou diferentes, são H ou um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono;
onde R5 é H ou um grupo alifático, linear ou ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, estando o referido grupo alifático opcionalmente substituído por metóxilo;
onde R6 é (a) H, (b) um grupo alifático, linear ou ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído por hidróxilo ou um seu derivado acilado, por um grupo alcoxilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, por um grupo alquiltio contendo 1 a 3 átomos de carbono, por um grupo amino opcionalmente alquilado, por um grupo carbocíclico contendo 3 a 7 átomos de carbono ou por ciano ou (c) um anel cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, com a condição de que quando NR^R2 é dialquilamino e R-j é um grupo de fórmula III, pelo menos um de R4, R'4, R5 ou R6 é diferente de H;
ou o grupo R3 e o grupo R5, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula IV
R,
386 Ρ/272
-5onde Rg é definido como atrás, Rg e R^o’ isus-is ou diferentes, sSo H ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcional mente substituído por metóxilo, R-^q é H ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e D é um grupo oxietileno onde o átomo de oxigénio está ligado ao átomo de carbono que suporta os gru pos Rg e ou um grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
ou o grupo R^ e o grupo Rg, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estSo ligados, formam um anel heterocícli co de fórmula V «11
I
onde Rg é definido como atrás, onde R-^ ê H ou um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, e E é um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono; ou Rg e Rg, juntamente com o átomo de azoto ao qual estSo liga dos, formam um anel heterocíclico de fórmula VI
onde G é um grupo alquileno de 4 ou 5 átomos de carbono opcionalmente interrompido por oxigénio, enxofre ou azoto, opcional mente substituído por um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, estando o referido grupo alquileno opcionalmente
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-6substituído por um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono; e
R^ representa H ou um ou mais substituintes opcionais escolhidos entre halo, grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituídos por metiltio, grupos alcóxilo con tendo 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquiltio contendo 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquilsulfinilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo contendo 1 a 3 átomos de car bono, grupos alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo ou ciano.
Nos compostos preferidos de fórmula I onde n = O, Rj e I^, iguais ou diferentes, sSo escolhidos entre (a) grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente substituídos por met_6 xilo (b) grupos alilo ou (c) grupos ciclo-hexilo. Nos compostos particularmente preferidos de fórmula I onde n = 0, R^ e R2 sSo ambos alquilo, alilo ou 2-metoxietilo ou R^ é metilo e R2 é 2-metoxietilo ou ciclohexilo. Nos compostos especialmente preferidos de Pórmula I onde n = 0, o grupo NR^R^ é dimetilamino, dietilamino, dialilamino, (2-metoxietil)metilamino, ciclo-hexilmetilamino ou bis (2-metoxietil)amino.
Nos compostos preferidos de fórmula I onde n = 0 e onde o grupo NR-j-R£ é um anel heterocíclico representado pela fórmula II, Rq representa H ou metilo e B representa um grupo escolhido entre -(CH2)2-, -CHMeCH2-, o-fenileno, -(CH^-, -CH2CHMeCH2 -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHKeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2NKeCH2 ou -CH=CHCH2-. Nos compostos especialmente preferi dos de fórmula I onde n = 0 e o grupo NR^R2 é um grupo de fórmula II, o grupo NR-^ é 1-pirrolidinilo, 2-metil-l-pirrolidinilo, piperidino, 4-metilpiperidino, 1-hexa-hidroazepinilo, mor folino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino-l-óxido, 2-isoindolinilo, 4-metil-l-piperazinilo ou 1-(1,2,5,6-tetra -hidro)piridilo. Nos compostos preferidos de fórmula I onde n = 1, o grupo ΝΚ-^Η2 é morfolino ou tiamorf olino.
Nos compostos preferidos de fórmula I onde R^ é um grupo
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-7alquilo, ο grupo R^ contém 1 a 5 átomos de carbono (p.ex. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo ou pentilo). Nos compostos preferidos de fórmula I onde o grupo R^ é um gru po cicloalquilo, o grupo cicloalquilo é ciclo-hexilo.
Nos compostos preferidos de fórmula I onde R^ é um grupo de fórmula III, R^ e R' sSo H, metilo ou etilo (por exemplo R^ é amino, metilamino, dimetilamino ou etilamino).
Nos compostos preferidos de fórmula I onde o grupo R^ nSo faz parte de um anel heterocíclico, o grupo R^ é H ou um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono (p.ex. metilo ou etilo) opcionalmente substituído por metóxilo (p.ex. R^ é metoxie tilo) ou alilo.
Nos compostos preferidos de fórmula I, Rg é H ou um grupo alquilo, linear ou ramificado, contendo 1 a 5 átomos de carbono (p.ex. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobuti1°’ sec-butilo, terc-butilo ou pentilo) opcionalmente substituído por hidróxilo (p.ex. Rg é 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 2-hidróxi-2-metilpro pilo, ou 2,3-di-hidroxipropilo), por um derivado acilado de hidroxilo como o acetilóxilo ou benzoilóxilo (p.ex. Rg é 2-ac£ tiloxietilo ou 2-benzoiloxietilo), por metóxilo (p.ex. Rg é 2-metoxietilo), por metiltio (p.ex. Rg é 2-metiltioetilo), por dimetilamino (p.ex. Rg é 2-dimetilaminoetilo), por fenilo (p. ex. Rg é benzilo ou 2-feniletilo), ou por ciano (p.ex Rg é 2-cianoetilo) ou Rg é um grupo alquileno linear ou ramificado, contendo 3 a 6 átomos de carbono (p.ex. Rg é alilo ou 2-metila lilo).
Nos compostos preferidos de fórmula I onde Rg é um grupo cicloalquilo, Rg contém 5 ou 6 átomos de carbono (p.ex. Rg é ciclopentilo ou ciclo-hexilo).
Nos compostos particularmente preferidos de fórmula I onde os grupos R^ e R^, juntamente com os átomos de azoto e de carbono aos quais estSo ligados, nSo formam um anel heterocícli co, o grupo -N=C(R^)NR^Rg é:
ΊΟ 586 Έ/2.Ί2
-8acetamidino,
N-metilacetamidino,
Ν,Ν-dimetilacetamidino,
Ν,Ν-dietilacetamidino,
N-(2-acetiloxietil)acetamidino, N-butilacetamidino, N-pentilacetamidino, N-metilpropionamidino, Ν,Ν-dimetilpropionamidino, N-etilpropionamidino, butiramidino,
N-metilbutiramidino, Ν,Ν-dimetilbutiramidino, N-etilbutiramidino, isobutiramidino, N-metilisobutiramidino, Ν,Ν-dimetilisobutiramidino, valeramidino,
N-metilvaleramidino, Ν,Ν-dimetilvalerami dino, pivaiamidino,
N-metilpivalamidino, Ν,Ν-dimetilpivalamidino, N-metilcaproamidino, N-metilciclo-hexanocarboxamidino, diaminometilenoamino, N-metilguanidino,
N,N’-dimetilguanidino, N-etilguanidino,
N-butilguanidino, N-etil-N-metilguanidino, Ν,Ν-dietilguanidino, Ν,Ν’-dietilguanidino,
N,N’,Ν’-trimetilguanidino,
1,1,5, 5-tetrametilguanidino,
366 Ρ/272
-9N-etil-N’-metilguanidino,
1-etil-l,3,3-trimetilguanidino,
1-butil-l,3,3-trimetilguanidino,
N-metil-N-propilguanidino,
N-butil-N-metilguanidino,
N-sec-butil-N1-metilguanidino,
N-terc-butil-N’-metilguanidino,
N-isobutil-N’-metilguanidino,
N-butil-N'-metilguanidino,
N-butil-N’-etilguanidino,
N-metil-N'-pentilguanidino,
N-ci clopentil-N’-metilguanidino,
N-(2-metoxietil)guanidino,
N-(2-metoxietil)-N-metilguanidino,
N-(2-metoxietil)-N’-metilguanidino,
N-etil-N-(2-metoxietil)guanidino,
N,N-bis(2-metoxietil)guanidino,
N-metil-N-(2-metiltioetil)guanidino,
N-alil-N-metilguanidino,
N-alil-N’-metilguanidino,
1- alil-l,3,3-trimetilguanidino,
Ν,Ν-dialilguanidino,
Num grupo de compostos preferidos de fórmula I onde os grupos Rg e Rg, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estSo ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula IV, R^ e Ibj_Q> iguais ou diferentes, sSo H ou grupos alquilo con tendo 1 a 3 átomos de carbono (p.ex. metilo, etilo ou isopropilo) opcionalmente substituído por metóxilo (p.ex. Rg e/ou RsSo metoxietilo), D é escolhido entre -(0112)2“» -^^2^3_’
- (CH2) , (CH2)5-, 0Η20Μβ2“ ou -0(01^2)2“ s 0 grupo Rg é de pre ferencia H, metilo, etilo, isopropilo, ciclo-hexilo, 2-cianoetilo, 2-acetoxietilo ou 2-metoxietilo. Nos compostos particularmente preferidos de fórmula I, a fórmula IV representa:
2- pirrolidinilideno, l-metil-2-pirrolidinilideno,
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-103-metil-2-pirrolidinilideno, l-etil-2-pirrolidinilideno, l-isopropil-2-pirrolidinilideno, l-ciclo-hexil-2-pirrolidinilideno, l-(2-metoxietil)-2-pirrolidinilideno,
1.3- dimetil-2-pirrolidinilideno,
5.5- dimetil-2-pirrolidinilideno,
1.3.3- trimetil-2-pirrolidinilideno,
1.5.5- trimetil-2-pirrolidinilideno,
3-isopropil-l-metil-2-pirrolidinilideno,
1- etil-3,3-dimetil-2-pirrolidinilideno,
3.3- dietil-l-metil-2-pirrolidinilideno,
2- piperidinilideno, l-metil-2-piperidinilideno,
1.3- dimetilpiperidinilideno, l-etil-2-piperidinilideno, l-isopropil-2-piperidinilideno,
1-(2-cianoetil)-2-piperidinilideno,
1- (2-acetoxietil)-2-piperidinilideno,
3- (2-metoxietil )-l-metil-2-piperidinilideno,
2- hexa-hidroazepinilideno,
1- metil-2-hexa-hidroazepinilideno,
2- octa-hidroazocinilideno ou
3- morfolinilideno.
Num segundo grupo de compostos preferidos de fórmula I on de os grupos R^ e R^, juntamente com os átomos de carbono e a_zo to aos quais estSo ligados, formam um anel heterocíclico de fór mula V, E é -CH2CH2-, -CMe2CH2-, -CHNeCHHe-, -(CH^-, CHNeCHgou -(CH2)^, R.^ é H, metilo ou etilo, e é H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, alilo, 2-meti. lalilo, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, 2-benzoiloxietilo, 2-metoxietilo, ciclo-hexilo, benzilo, fenetilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo , 2,3-di-hidroxipropil ou 2-dimetilaminoetilo. Nos compostos
386 Ρ/272
-11particularmente preferidos de fórmula I, a fórmula V represen ta:
2-imidazolidinilideno, l-metil-2-imidazolidinilideno,
4-metil-2-imidazolidinilideno,
4.4- dimetil-2-imidazolidinilideno,
4.5- dimetil-2-imidazolidinilideno, l-etil-2-imidazolidinilideno, l-propil-2-imidazolidinilideno, l-isopropil-2-imidazolidlnilideno, l-(n-butil)-2-lmidazolidinilideno, l-isobutil-2-imidazolidinilideno, l-pentil-2-imidazolidinilideno, l-alil-2-imidazolidinilideno, l-(2-metilalil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-hidroxietil)-3-metil-2-imidazolidinilideno, l-(2-acetoxietil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-benzoiloxietil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-benzoiloxietil)-3-metil-2-imidazolidinilideno,
4.5- dimetil-l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-metoxietil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-metoxietil)-3-metil-2-imidazolidinilideno, l-ciclo-hexil-2-imidazolidinilideno, l-benzil-2-imidazolidinilideno, l-(2-feniletil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-dimetilaminoetil)-2-imidazolidinilideno,
1—(3-hidroxipropil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-hidroxipropil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-imidazolidinilideno, l-(2-hidroxibutil)-2-imidazolidinilideno, l-(2,3-di-hidroxipropil)-2-imidazolidinilideno,
1.3- dimetil-2-imidazolidinilideno,
1.3- dietil-2-imidazolidinilideno, l-etil-3-metil-2-imidazolidinilideno,
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l-butil-3-metil-2-imidazolidinilideno, l-isopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilideno, l-metil-2-per-hidropirimidinilideno ou
1,3-diazaciclo-heptan-2-ilideno.
Nos compostos preferidos de fórmula I onde Rg e Rg, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula VI, G representa um grupo escolhido entre -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2~, -(CH2)2S(CH2)2-,
-(CH2)2NMe(CH2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2 ou -CH2CHMeOCHMeCH2-. Nos compostos particularmente preferidos, o grupo NRgRg é 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-metilpiperidino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino ou 4-metil-l-piperazinilo. Nos compostos particularmente preferidos de fórmula I, onde Rg e Rg, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula VI, o grupo -N=C(R3)NRgRg é:
N, N- (3 -oxapentameti leno) guanidino,
1,l-dimetil-3,3-(3-oxapentametileno)guanidino,
N, N- ( 2,4-dimetil-3-oxapentametileno)guanidino ,
N, N- ( 3-tiapentametileno) guanidino,
N, N- ( 3-metilpentametileno) guanidino,
N, N- (N-metil-3-azapentametileno) guanidino,
N-metil-N', N' -tetrametilenoguanidino,
N,N-pentametilenoguanidino,
1, l-dimetil-3,3-pentametilenoguanidino.
Nos compostos preferidos de fórmula I, R? representa H ou um ou mais subst ituintes (de preferência um ou dois substituintes) escolhidos entre fluoro, cloro, metilo, etilo, isobutilo, metiltiometilo, metóxilo, metoxicarbonilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, ou ciano.
São compostos específicos de fórmula I:
4- [ 2-(2-piperidinilidenoamino) f enil Jmorf olina
4- [ 2- (l-metil-2-piperidinilidenoamino) f enil ]morf olina
ΊΟ 386 Ρ/272
-134-/ 2-(l-etil-2-piperidinilidenoamj.no )fenil__7niorf olina
4-/ 2-(l-isopropil-2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 2-(2-hexa-hidroazepinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 2-(l-metil-2-hexa-hidroazepinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/ 2-(2-octa-hidroazocinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/~ 2-(2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/~ 2-(l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/- 2-(l, 3-dimetil-2-pirrolidinilidenoamj.no )fenil_7morf olina 4-/ 2-(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/~ 2-(l-etil-2-pirrolidinilidenoamino )f enil_7morfolina 4-(2-/- l-(metoxietil)-2-pirrolidinilidenoamino_7fenil}morfolina 4-/2-(l-ciclo-hexil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/ 2-(3,3-dimetil-l-etil-2-pirrolidinilidenoamino)f enil_7morfo lina
4-/ 2-(3,3-dietil-l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/2-(3-isopropil-l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7mor folina
4-/ 2- (1,3-dimetil-2-piperidinilidenoamino )fenil_7morfolina
4-/ 3-metil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/~ 3-metil-2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino )fenil_7morfolina
4-/~ 4-metil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/4-metil-2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 5-metil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-//>-metil-2-(2-piperidinilidenoamino )fenil_7morfolina
4-/”4-etil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 3-cloro-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/-4-cloro-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/-4-cloro-2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/-5-cloro-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 6-cloro-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 4-fluoro-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/ 4-fluoro-2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino)fenil /morfolina
4-/“4-metoxi-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/-4-metoxicarbonil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7morfolina
586 Ρ/272
-144-/” 4-metilsulfonil-2-(2-piperidinilidenoamino )fenil_7morfolina 4-^2-/- l-(2-acetoxietil)-2-piperidinilidenoamino_7fenil^morfolina
4-^2-/”l-metil-5-(2-metoxietil )-2-piperidinilidenoamino__7fenil^ morfolino
4-/~ 2-(5-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina
N-metil-N’-(2-morfolinofenil)acetamidina
N-(2-morfolinofenil)-N'-propilacetamidina
N-(n-butil)-N*-(2-morfolinofenil)acetamidina
N-(n-pentil)-N’-(2-morfolinofenil)acet amidina
N-(2-acetoxietil)-N' -(2-morfolinofenil)acetamidina
N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)acetamidina
N,N-dietil-N’-(2-morfolinofenil)acetamidina
N-metil-N ’ -( 2-morf olinof enil) pro pionamidina
N-etil-N’-(2-morfolinofenil)propionamidina
N, N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)propionami dina
N-metil-N’-(2-morfolinofenil)butiramidina
N-etil-N’-(2-morfolinofenil)butiramidina
N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)butiramidina
N-metil-N'-(2-morfolinofenil)-2-metil-propionamidina
N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)-2-metil-propionamidina
N-metil-N'-(2-morfolinofenil)valeramidina
N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)valeramidina
N-metil-N'-(2-morfolinofenil)pivalamidina
N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)pivalamidina
N-metil-N'-(2-morfolinofenil)hexanamidina
N-metil-N’-/ 2-(l-pirrolidinil)fenil_7butiramidina
N-metil-N'-/-2-(l-pirrolidinil)fenil_7pivalamidina
N-metil-N'-(2-morfolinofenil)ciclo-hexanocarboxamidina
N-metil-N'-(2-piperidinofenil)pivalamidina
1-Z2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina l-/~2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina l-/”2-(l-etil-2-piperidinilidenoamino)fenil_/pirrolidina
Ι-/-4-cloro-2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina
386 Ρ/272
-15l-/- 3-iaetil-2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino)í‘enil_7’piri,olidina l-/-2-(l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina l-/-2-(l, 3-dimetil-2-pirrolidinilidenoamino )fenil__7pirrolidina l-/- 2-(l-metil-2-hexa-hidroazepinilidenoamino )fenil__7pirrolidina i-Z' 4-metil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina l-/-4-cloro-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina l-/-3-metil-2-(2-piperidinilidenoamino)íenil_7pirrolidina 1-/ 6-metil-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina 4-/” 2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7ti2jnorfolina l-/- 2-(2-piperidinilidenoamino )fenil__7piperidina
1-/72-(l-metil-2-piperidinilidenoamino )f enil_7piperidina l-/- 2-(2-piperidinilidenoamino)fenil__7hexa-hidroazepina
2,6-dimetil-4-7_ 2-(2-piperidinilidenoamino )íenil_7morfolina 4-metil-l-/_2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7piperidina
1- /- 2-(2-piperidinilidenoamino )f enil__7-l >2,5,6-tetra-h.idropiridina
2- metil-l-/- 2-(2-piperidinilidenoamino )fenil_7pirrolidina
2-/- 2-(2-piperidinilidenoamino)fenil__7isoindolina
4-/- 2-(l-metil-2-piperidinilidenoamino )fenil_7tiamorfolina 4-/-*4-me‘til-2-(2-piperidinilidenoamino )fenil_7tiamorfolina N-(2-metoxietil)-N-/”2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7metilamina
N-/-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7dimetilamina
N-/- 2-(2-piperidinilidenoamino )fenil__7dialilamina
N-ciclo-hexil-N-/-2-(2-piperidinilidenoamino)fenil_7metilamina N-/-2-(2-piperidinilidenoaminofenil)-bis-(2-metoxietil)amina 4-/-2-(l,3,5-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7tiamorfolina l-/~ 2-(1,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7piperidina 1-/ 2-(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino )f enil_7-4-metilpiperazina l-/-2-(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino)f enil_/pirrolidina
4-/~ 4-metil-2-(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7 Ίΰ 386 Ρ/272
-16morfolina
1-/~ 2-(l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7piperidina 1-/“2-(1,3-dimetil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7piperidina 4<2 -(5,5-dimetil-2-pirrolidinilideno amino )fenil__7morf olina 4-/-1,5, 5-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino )fenil_7niorf olina N-/T 2-(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7~bis-(2-metoxietil)amina
N-(2-morfolinofenil)acetamidina
N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidina
N-(2-morfolinofenil)propionamidina
N-(2-morfolinofenil)butiramidina
N-(2-morfolinofenil)isobutiramidina
N-(5-metiltio-2-morfolinofenil)isobutiramidina
N-(5-fluoro-2-morf olinof enil)i sobutiramidina
N-(2-morfolinofenil)valeramidina
N-(2-morfolinofenil)pivalamidina
4-^2-/-l-(cianoetil)-2-piperidinilidenoamino_7fenil]morfolina
2-(3-morfolinilidenoamino )fenil_7morfolina
4-/7” 2-(2-piperidinilidenoamino )benzil_7morfolina
4-/”2-(l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)benzil_7morfolina
4-/” 4-cloro-2-(2-piperidinilidenoamino)benzil__7morfolina
4-/7” 2-(1,3,3-trimetil-2-pirroli dinilideno amino )benzil__7morf olina
N-metil-N'-(2-morfolinometilfenil )pival ami dina l-f2-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )f enil_7niorf olina
4-/ 2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)-4-fluorofenil_7~ morfolina
4-[_ 2-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )-3-metilfenil_7morfolina
4-/2-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )-4-metilfenil_7morfolina
4-/72-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )-5-metilfenil_7morfolina
4-/4-cloro-2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina
4-/72-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)-4-metoxifenil ~J70 5S6 Ρ/272
-17morfolina
4-/” 4,5-dimetoxi-2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)íenil_7morfolina l-/“ 2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7pirrolidina 1-/ 2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)-3-metilfenil_7pirrolidina
1—7 2-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoainino )f enil_7piperidina 4-/ 2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7tiamorfolina
2,6-dimetil-4-/* 2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina
N-/-2-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7dietilamina 1-/7” 2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7-2-metilpirrolidina
4-/7 3-cloro-2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoainino )f enil_7morfolina
1- /~ 2-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)-4-metilfenil_7pirrolidina
N-/T 2-(l ,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7-bis-(2-metoxietil)amina
4-/”2-(l, 3-dietil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7morfolina 4-/72-(l, 3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino )-6-metilfenil_7pirrolidina
4-/7 2-(l-etil-3-metil-2-imidazolidinilamino)f enil_7morfolina 4-/” 2-(l-n-butil-3-metil-2-imidazolidinilamino )fenil_7morf olina 4-(2-/-l-(2-benzoiloxietil)-3-metil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil^morfolina
2- (2-morfolinofenil )-l,1,3,3-tetrametilguanidina l-etil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidina l-alil-2-(2-morfolinofenil )-l,3,3-trimetilguanidina l-n-butil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidina l-nentil-2-(2-morfolinof enil )-l, 3,3-trimetilguanidina 4-(2-/-l-metil-3-(2-metoxietil )-2-iwidazolidinilidenoamino__7feniljmorfolina
386 Ρ/272
-184-(2-/-1-metil-3-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenilJmorfolina
N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)morfolino-4-carboxamidina N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)piperidina-l-carboxamidina 4-/-2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7tiamorfolino-l-óxido
4-/-2-(2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/-2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/- 2-(l-etil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/-2-(l-n-propil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfólina 4-/-2-(l-isopropil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/- 2-(l-n-butil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7morfolina 4-/~2-(l-isobutil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/-2-(l-pentil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-/-2-(l-alil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina
folina
4-/-2-(l-benzil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-(2-/-l-(2-feniletil)-2-imidazolidinilidenoamino 7fenil}mo:
morfolina
4-Í2-/-! -(2,3-di-hidroxipropil)-2-imidazolidinilidenoamino /fe-
lina
N-/-2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7bis(2-metoxietil) amina
3Sô Ρ/272
-19(2-metoxietil) amina
4-/- 2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7tiamorfolina l-/“ 2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino )f enil_7pirrolidina 4-/~ 2-(l-n-butil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil^/tiamorfolina 4-/~ 2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino)-3-metilfenil_7morfolina
4-/-2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino)-4-metilfenil_7morfolina
1-^2-/- l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7f eniljpir rolidina l-^2-/-l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenilj-2-metilpirrolidina
4-/~ 4-metil-2-(l-n-butil-2-imidazolidinilideno)fenil_7morfolina
1-/-2 -(2-imidazolidinilideno amino )fenil_7piperidina l-/- 2- (l-metil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7piperidina
1-/7 2-(l-me_til-2-imidazolidinilidenoamino )-3-metilfenil_7piperidina
4-U-Z-l -(2-hidroxietil )-2-imidazolidinilidenoamino_7f enil ^tiamorfolina ιψ-Γϊ -(2-hidroxietil )-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil]piperidina
4-^2-/~l-(3-hidroxipropil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil)morfolina
4-[2-/~l-(2-hidroxipropil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil}morfolina
4-^2-/”1-(2-hidroxibutil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil)morfolina
4-^2-/“l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina
4-/- 2-(4-metil-2-imidazolidinilideno )f enil_7morfolina
4-/- 2-(4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina 4-(2-/-4,5-dimetil-l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7 feniljmorfolina
4-/~2-(l-i sopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7 morfolina
ΊΟ 386
Ρ/272
-204-/~ 2-(l-metilper-hidropirimidin-2-ilidenoamino)fenil_7morf olina
2-(2-morfolinofenilimino)-1,3-diazacidoheptano
1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1.3- dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1.5.3- trimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-etil-2-(2-morfolinofenil)-3-metil-guanidina
1.3- dietil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
4-^2-/-l-(2-acetiloxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil]morfolina
4-^2-/- l-(2-benzoiloxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil morfolina l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-(2-metoxietil)-2-(2-piperidinofenil)guanidina l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1-(2-metoxietil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-(2-metoxietil)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-ciclopentil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina
N-metil-N’-(2-morfolinofenil)pirrolidino-l-carboxamidina l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilguanidina
1.3- dimetil-2-(5-cloro-2-morfolinofenil)guanidina l-alil-2-/- 2-(l-pirrolidinil )fenil_7-3-metilguanidina
1> 3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidina
l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(n-pentil)guanidina l-(n-butil)-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanidinal-(n-butil)-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-(n-butil)-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-(n-butil)-2-(5-metiltio-2-morfolinof enil )-3-metilguanidina l-isobutil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-sec-butil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-terc-butil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-alil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina l-(n-butil)-2-(2-tiamorfolinofenil)-3-metilguanidina
ΊΟ 386 Ρ/272
-211.1- dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-ciano-2-morfolinofenil)guanidina
1,3-di-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina
2-(2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(6-metil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(4-cloro-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(3-cloro-2-morfolinof enil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metoxi-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dietil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-(n-butil )-l-metil-2-(2-morfolinofenil) guani dina
1.1- bis(2-metoxietil)-2-(2-morfolinof enil)guanidina
N-(2-morfolinofenil)morfolino-4-carboxamidina
N-(2-morfolinofenil)pirrolidino-l-carboxamidina
1.1- dimetil-2-(2-piperidinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-/”2-(l-pirrolidinil)fenil_7guanidina
1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(2-dimetilaminofenil)guanidina
1.1- dime til-2-[ 2-/”n-(2-me toxi etil )-N-metil aminof enil ^guani dina 1»l-dimetil-2-/-2-(4-metil-l-piperazinil)fenil_7guanidina
N-(2-piperidinofenil )morfolino-4-carboxamidina
N-(2-piperidinofenil)piperidino-l-carboxamidina
1.1- dimetil-2-(5-metoxicarbonil-2-morfolinofenil)guanidina 1-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-etil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-butil-2-( 2-morfolinof enil )guanidina
1-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-(2-metoxietil)-1-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina 1-alil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-etil-l-(2-metoxietil )-2-(2-morfolinofenil)guanidina
556 Ρ/272
-221.1- dialil-2-(2-morfolinofenil) guanidina
N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperazino-l-carboxamidina lí-( 2-morf olinof enil )-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamidina N-(2-morfolinofenil )tiamorfolino-4-carboxamidina N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperidina-l-carboxamidina N-(2-morfolinofenil )tiamorfolino-l-carboxamidina
1.1- dimetil-2-(5-cloro-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(3-metil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(4-metoxi-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-isobutil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)guanidina 4-/—2-(l, 5-dimetil-2-imidazolinilidenoamino )benzil_7niorfolina 4-Γ4 -cloro-2- (l, 3-dimetil-2-imidazolid.inilideno amino )benzil_7morfolina
N,N-dimetil-N'-(2-morfolinometilfenil)guanidina
N-(2-morfolinometilfenil)morfolino-4-carboxamidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo de compostos preferidos de fórmula I inclui compostos de fórmula I onde n - 0, -NR^R^ é morfolino, tiamorfoli no, piperidino ou 1-pirrolidinilo, R^ é -NH2, R^ é um grupo ali fático contendo 1 a 4 átomos de carbono (p.ex. metilo, etilo ou alilo), Rg é um grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído por metóxilo ou metiltio (p.ex. metilo, etilo, alilo, metoxietilo ou metiltioetilo) ou R^ e R^, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de fórmula VI (p.ex. morfolino ou tiamorfolino) e Ry é H, fluoro, cloro, metilo, etilo, metiltiometilo ou metiltio.
SSo compostos específicos que caem dentro deste grupo de compostos preferidos:
1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)guanidina
386
Ρ/272
X
-231.1- dimetil-2-(5-cloro-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil )guanidina
1.1- dimetil-2-(6-metil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)guanidina l-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dietil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-(2-metoxietil)-1-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-(2-piperidinofenil)guanidina
1.1- dimetil-2-/2-(l-pirrolidinil)fenil_7guanidina
N-(2-morfolinofenil)morfolino-4-carboxamidina
N-(2-morfolinofenil)tiamorfolino-4-carboxamidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um segundo grupo de compostos preferidos de fórmula I inclui compostos de fórmula I onde n = 0, -NR^R^ é morfolino ou tiamorfolino, R~ é um grupo de fórmula III onde R^ é um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono (p.ex. metilo) e R^’ é H, R(- é H, Rg é um grupo alifático contendo 1 a 4 átomos de carbono (p.ex. metilo, butilo ou t-butilo) opcionalmente substituído por metóxilo (p.ex. Rg é metoxietilo) e R^ é H, fluoro, metilo, metiltio ou metiltiometilo.
SSo compostos específicos que caem dentro deste segundo grupo de compostos preferidos:
l-butil-3-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina l-metil-3-tert-butil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
1-metil-3-tert-butil-2-(4-fluoro-2-morfolinofenil)guanidina l-metil-3-tert-butil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)guanidina 1-metil-3-tert-butil-2-(4-metiltio-2-morfolinofenil) guanidina l-metil-3-tert-butiI-2-(4-metiltiometil-2-morfolinofenil)guanidina
1-(2-metoxietil)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidina
ΊΟ 386 Ρ/272
-24l,3-dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)guanidina
1-metil-3-tert-butil-2-(2-tiamorfolinofenil )guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro grupo de compostos preferidos de fórmula I inclui os compostos de fórmula I onde n = 0, -NR^R2 é morfolino, tiamorfolino, morfolinometilo ou tiamorfolinometil, R^ é um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (p.ex. metiio e t-butilo),
R^ e Rg sSo H e Ry é H, fluoro, metiio, metiltio ou metiltiom£ tilo.
SSo compostos específicos que caem neste outro grupo de compostos preferidos:
N-(2-morfolinofenil)acetamidina
N-(4-fluoro-2-morfolinofenil)acetamidina
N-(4-metil-2-morfolinofenil)acetamidina
N-(4-metiltio-2-morfolinofenil)acetamidina
N-(4-metiltiometil-2-morfolinofenil)acetamidina
N-(2-tiamorfolinofenil)acetamidina
N-(2-morfolinometilfenil)acetamidina
N-(2-morfolinofenil)pivalamidina
N-(2-morfolinometilfenil)pivalamidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem existir sob a forma de sais com ácidos farmaceuti camente aceitáveis. SSo exemplos des tes sais os cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos, succinatos, benzoatos, pamoatos e sais com aminoácidos acídicos como o ácido glutámico. Os compostos de fórmula I e os seus sais podem existir sob a forma de solvatos (por exemplo hidratos ).
Alguns compostos de fórmula I contem um ou mais átomos de carbono assimétricos e existem sob diferentes formas opticamen te activas. Quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral os compostos existem em duas formas de enantiómeros e o presente invento inclui ambas as formas de enantiómeros e suas
386
Ρ/272
-25misturas. Quando os compostos de fórmula I contêm mais de um centro quiral, os compostos podem existir sob a forma de diastereoisómeros.
C presente invento inclui cada uma destas formas de diastereoisóneros e suas misturas.
presente invento também inclui a preparaçSo de composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
Em uso terapêutico, o composto activo pode ser administrado por via oral, rectal, parentérica ou tópica, de preferência por via oral. Assim as composições terapêuticas prepradas pelo presente invento po dem tomar a forma de quaisquer composições farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parentérica ou tópica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nestas composições sao já bem conhecidos na arte da Earmácia. As composições do invento podem conter 0,1-90 $ em peso do composto activo. As composições do invento sao, de modo geral, prepradas na forma de dosagem unitária.
As composições para administração oral sSo as composições do invento preferidas e sSo formas farmacêuticas conhecidas para tal administração, por exemplo comprimidos cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os excipientes usados na preparaçSo destas composições sSo os excipientes conhecidos na arte dos farmacêuticos. Os comprimidos podem ser preparados misturando o composto activo com um diluente inerte tal com o fosfato de cálcio, na presença de agentes desintegrantes, por exemplo amido de milho, e de agentes lubrificantes, p.ex. o estearato de magnésio e moldaçSo da mistura em com primidos por processos conhecidos. Os comprimidos podem ser formulados de modo já conhecido dos peritos na arte, de modo a permitirem uma libertação retardada dos compostos do presente invento. Se tal for pretendido, estes comprimidos podem ser fornecidos com revestimentos entéricos por métodos já conhecidos, p.ex. pelo uso de acetato-ftalato de celulose. Analogamente as cápsulas, p.ex. de gelatina dura ou mole, contendo o composto activo com ou sem excipientes adicionados, podem ser preparadas por meios convencionais e, se desejado, munidas de revestimentos entéricos, de modo conhecido. Os compri midos e cápsulas podem convenientemente conter cada um 50 a 500 mg do composto activo. Outras composições para administraçSo oral incluem, p.ex., soluções aquosas contendo o composto activo, suspensões
386
Ρ/272
-26aquosas contendo o composto activo num meio aquoso na presença de um agente de suspensão nSo-tóxico, como a carboximetilcelulose de sódio, e suspensões oleosas contendo um composto do presente invento num óleo vegetal adequado, p.ex. o óleo de amendoim.
Nalgumas formulações pode ser benéfico usar os produtos do presente invento sob a forma de partículas de tamanho muito pequeno, p.ex. como se obtem pormoagem por energia de fluido.
Nas composições do presente invento o composto activo pode ser associado, se tal for desejado, com outros ingredientes compatíveis e farmacologicamente activos.
As composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente activa de um composto de fórmula 1, podem ser usadas para tratar a hiperglicémia nos seres humanos. Neste tratamento a quantidade de composto de fórmula I administrada por dia, está entre 50 e 3000 mg. A via de administração preferida é a oral.
Rescrever-se-âo agora os processos de preparaçao dos compostos de fórmula I. Estes processos constituem um outro aspecto do presente invento.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados pela reacçSo de um composto aminofenílico de fórmula VII
(CH9)NR-,R
VII com uma amida ou uma ureia de fórmula R^.GO.NR R na presença de um agente de condensação como o oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, fosgénio, pentacloreto de fósforo ou cloreto de benzeno-sulfonilo .
Os compostos de fórmula I onde os grupos R, e R juntamenú o te com os átomos de azoto e de carbono aos quais estão ligados, formam um anel representado pela fórmula IV, podem ser preparados pela reacçSo de um composto aminofenílico de fórmula VII com a) uma lactama de fórmula VIII
ΊΟ 3S6 Ρ/272
Ζ ' .-..—733*.
Κ6
VIII na presença de um agente de condensaçSo como o oxicloreto de fórforo, cloreto de tionilo, cloreto cianúrico, fosgénio, tetracloreto de carbono/trifenilfosfina, pentacloreto de fósforo ou cloreto de benzeno-sulfonilo.
b) um composto de fórmula IX *9.
Rnn— C D :N
0)
Βθ
IX
Ιonde R12 é cloro, -0-P0Cl2, -0-S0C1, -0C0C1 ou -0S02Ph e B é um aniSo como halo (p.ex. Cl”) ou POC1^“,
c) um composto de fórmula X βΘ
«13°6
ΊΟ 386 Ρ/272
-28onde R^ um grupo alquilo e B é um anião como o f luoro borato ou meto-sulfato.
d) quando Rg é H, uma cetóxima de fórmula XI
HON = G
XI na presença de um cloreto de sulfonilo (p.ex. cloreto de benzeno-sulfonilo ).
Os compostos de fórmula I onde os grupos R^ e R^, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados, formam um anel representado pela fórmula V, podem ser preparados por reacção de um composto aminofenílico de fórmula VII com uma ureia de fórmula XII
XII na presença de um agente de condensação como o oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, forgénio, pentacloreto de fósforo ou cloreto de benzeno-sulfonilo.
Os compostos de fórmula I onde os grupos R^ e R^, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados, formam um anel representado pela fórmula V, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XIII.
386 Ρ/272
(CH^NR^
SMe
XIII
Ν.
*14 *15 opcionalmente *14 θ *15 sS° sob a forma de um sal H, com uma diamina de (p.ex. um iodidrato) onde fórmula XIV:
R^NHENHRg
XIV
Os compostos de fórmula I onde R^ é um grupo alquilo, linear ou ramificado, de 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono e o grupo NR^R^ á NH2, podem ser preparados por reacçSo de um composto de fórmula VII, opcionalmente sob a forma de um sal (p.ex. um cloridrato) com um composto ciano de fórmula R^CN, opcionalmente na presença de cloreto de alumínio.
Os compostos de fórmula I onde o grupo R^ é NH2 podem ser preparados por reacçSo de um composto de fórmula VII, opcional mente sob a forma de um sal (p.ex. um cloridrato) com uma cianamida R^R^NCN. A reacçSo pode ser realizada num meio de rea£ ção líquido (p.ex. m-cresol) ou aquecendo os reagentes na ausência de um veículo líquido.
Os compostos de fórmula I onde o grupo R^ é NH2 podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XV (CH2)nRR1R2
RHCN
XV
ΊΟ 386 Ρ/272
-30com aminas de fórmula HHRgRg, opcionalmente num meio de reacção líquido (p.ex. etanol).
Os compostos de fórmula I onde Rx é um grupo de fórmula i >
III onde R^ é alquilo e R é H ou alquilo, podem ser prepara dos por reacçSo de um composto de fórmula XIII onde R^ é o grupo R^ e R^g é o grupo R com uma amina de fórmula HNRgRg. A reacção pode realizar-se num meio alcoólico (p.ex. etanol ou n-butanol) opcionalmente na presença de uma base como a piridi na ou trietilamina ou na presença de hidróxido de potássio e acetato de chumbo. Quando HNRgRg é amoníaco, o amoníaco pode ser dissolvido no meio alcoólico e a reacçSo pode ser realiza da sob pressão elevada num vaso de reacçSo selado.
Os compostos de fórmula I onde Rx é um grupo de fórmula
I >
III onde R^ é alquilo e R é H ou alquilo podem ser preparados por reacçSo de uma tioureia de fórmula XVI
R.
(CH2)nNR1R2 *14
XVI
NH.CS.N
R.
onde R.^4 é o grupo e R^g é o grupo R com uma amina de fór mula HNRgRg. A reacçSo pode realizar-se na presença de uma ba se (como o hidróxido de potássio ou carbonato de potássio) e acetato de chumbo. Quando HNRgRg for amoníaco, o amoníaco pode ser dissolvido em meio alcoólico (p.ex. etanol) e a reacçSo pode realizar-se sob pressSo elevada num vaso de reacçSo selado.
Os compostos de fórmula I onde Rx é um grupo de fórmula III
I J onde R^ é alquilo e R é H e onde Rg é H, podem ser preparados por reacção de uma carbodiimida de fórmula XVII:
ΊΟ 38ο Ρ/272
Rr
-31< 0Η2>ΛΚ2
Ν==Ο=Νϋ.
XVII com uma amina de fórmula H2NRg.
Os compostos de fórmula I onde n = 0 e & 11111 grupo morfolino, tiamorfolino, 1-pirrolidinilo ou piperidino, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XVIII
XVIII
com um composto dissubstituído de fórmula XIX k(ch2)2i(oh2)2k XIX onde K é um grupo de substituição como halo (p.ex. bromo ou cio. ro) ou tosilóxilo e 1 é -0-, -S-, uma ligaçSo directa ou -CH2“.
Os compostos de fórmula I onde R, é um grupo de fórmula t >
III onde R^ é propilo e R é H e onde R^ é H e Rg é propilo, podem ser preparados por reacção de uma amina de fórmula HgNRg onde Rg é propilo, com uma tioureia de fórmula XVI onde R-^ e R-^5 são ambos metilo na presença de hidróxido de potássio e ace tato de chumbo. Nesta reacção o grupo amino -NHRg substitui tanto o grupo tioxo como o grupo dimetilamino.
Os compostos de fórmula I onde R, é um grupo de fórmula t >
III e onde R. é metilo e R . é H e onde R^ é H e Rr é metilo,
4 5 6’ podem ser preparados por reacção de uma amina de fórmula H2NRg onde Rg é metilo, com um composto de fórmula XIII onde o grupo
ΊΟ 386 Ρ/272 onde nilo dato
-32é butilamino. Resta reacçSo o grupo amino -NHRg substitui tanto o grupo metiltio como o grupo amino -NR-^^R^^.
Os compostos de fórmula I onde NR^R2 é um grupo tiamorfolino-l-óxido podem ser preparados por oxidaçSo (usando p.ex. metaperiodato de sódio) de um composto de fórmula I onde -NR^R2 é tiamorfolino.
Os compostos de fórmula I onde Rg está substituído por um grupo acilóxilo podem ser preparados por acilaçSo (p.ex. aceti laçSo ou benzoilaçSo) do correspondente composto de fórmula I
Rg está substituído por hidróxilo.
Os compostos de fórmula I onde R^ é um grupo alquilsulfipodem ser preparados por oxidaçSo (usando p.ex. metaperi£ de sódio) de compostos de fórmula I onde R? é um grupo al quiltio.
Os compostos de fórmula VII podem ser preparados por reduçSo do grupo nitro num composto de fórmula XX:
(CH2)nNRiR2
XX no2 por exemplo (a) usando hidrogénio e um catalisador de níquel Raney, (b) hidrogénio e um catalisador de paládio/carvão (c) sulfureto de sódio, (d) cloreto estanoso di-hidratado em ácido clorídrico, acetato de etilo ou etanol ou (e) ferro na presença de ácido.
Os compostos de fórmula IX onde R-^2 é um grupo de fórmula OPOC12> OSOC1, OCOC1 e OSO2Ph, podem ser preparados por reacçSo de compostos de fórmula VIII com oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, fosgénio ou cloreto de benzeno-sulfonilo, respectivamente .
Os compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula VIII com agentes alquiladores como dial
386 Ρ/272
-33quilsulfato, fluoroborato de trialquiloxonio ou eterato de tri fluoreto de boro/diazoalcanos, seguida de alcalinização com so lução de carbonato de sódio ou de hidróxido de sódio.
Os compostos de fórmula XIII podem ser preparados por reacção de iodeto de metilo com tioureias de fórmula XVI.
Os compostos de fórmula XV podem ser preparados pela reacçSo do hidróxido de potássio com compostos de fórmula XIII onde e R^ sSo ambos H ou onde R^^ é benzoílo e R^ é H na presença de acetato de chumbo.
Os compostos de fórmula XV podem ser preparados pela reac Ção de tioureias de fórmula XVI onde R^ e R-^ são H, com clorito de sódio na presença de uma base como o carbonato de sódio e um catalisador de cobre, p.ex. uma mistura de cloretos cuproro e cúprico.
As tioureias de fórmula XVI onde R^ e R^ são H, podem ser preparadas pela reacçSo de amónia com um isotiocianato de fórmula XXI
XXI
NCS
Os compostos de fórmula XVI onde R^ R^5 ê H podem ser preparados pela reacção fórmula VII com um alquilisotiocianato de é um grupo alquilo e de um aminofenil de fórmula R-, .NCS.
As carbodiimidas de fórmula XVII podem ser preparadas por reacção de uma tioureia de fórmula XVI onde R14 é o grupo R^ e ^15 com clorito de sódio.
Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados por redução, p.ex. pelo hidrogénio e níquel Raney, de compostos de fórmula XXII
336 Ρ/272
-34R,
R0 n=c
R.
XXII
Os compostos de fórmula XX onde n = 0 e -NR^R2 é um grupo morfolino, tiamorfolino, 1-pirrolidinilo ou piperidino, podem ser preparados por reacçSo de uma 2-nitroanilina com um compos to de fórmula XIX. Os compostos de fórmula XX onde n = 0 e -NR^R^ é morfolino, tiamorfolino, 1-pirrolidinilo, piperidino,
1- hexa-h.idroazepinilo ou 4-metil-l-piperazinilo, podem ser pr£ parados por reacção da morfolina, tiamorfolina, pirrolidina, piperidina, 1-hexa-hidroazepina e 4-metil-l-piperazina respecti. vamente com um halonitrobenzeno (p.ex. 2-fluoronitrobenzeno ou
2- cloronitrobenzeno) na presença ou ausência de um solvente co mo o benzeno, etanol ou acetonitrilo.
Os compostos de fórmula XXI podem ser preparados por reac ção de um composto de fórmula VII com tiofosgénio num meio líquido de reacção como o dioxano.
Os compostos de fórmula XXII podem ser preparados por reacção de uma amida ou ureia de fórmula R^.CO.NR^Rg com uma 2-nitroanilina na presença de um agente condensador (como o oxi cloreto de fósforo ou o cloreto de tionilo). Os compostos de fórmula XXII podem ser preparados por reacção de uma amidina ou guanidina de fórmula R^.CNH.NR^Rg com um 2-halonitrobenzeno (p.ex. 2-fluoronitrobenzeno ou 2-cloronitrobenzeno).
A actividade hipoglicémica dos compostos de fórmula I que são referidos nos Exemplos seguintes, foi demonstrada pelo seguinte ensaio. Ratos com um peso entre 150 e 200 g jejuaram durante 18 h e foram depois injectados subcutaneamente com glu cose (800 mg/4ml/kg) seguida com uma dose oral do composto a ser injectado (x mg em 4 ou 5 ml de 0,2% Agar/kg). Após 2 e 4
ΊΟ 386 Ρ/272
-55horas recolheu-se sangue por sangria orbital e avaliou-se a glu cose do plasma num analisador de glucose de Beckman, utilisando o método da oxidose específica da glucose (Kadish A H, little R L e Sternberg J C, Clin. Chem. 14 116 1968_7)· A percentagem de redução da glucose do plasma, quando comparada com a dos animais de controlo aos quais não foi dado o composto de ensaio mas que receberam 0,2% de Agar homogeneizado, foi então calculada. Consideram-se que os compostos têm actividade hipoglicémica neste ensaio se mostrarem uma redução de 15%, ou maior, da glucose do plasma para qualquer valor de x até 200, às 2 ou às 4 horas ou em ambas.
Os resultados obtidos para qualquer valor de x nos ensaios acima referidos foram então revistos e classificou-se a actividade hipoglicémica de cada composto segundo a escala seguinte. Quando existe mais de um conjunto de resultados para um certo valor de x, usa-se a média dos valores da % de redução pra cias sificar a actividade dos compostos:
A redução superior
B redução horas superior
C reduç ão horas entre 15
D redução entre 15
E redução entre 15
F redução inferior
a 25% tanto às 2 a 25% às 2 horas e 25% às 2 horas e 25% tanto às 2 e 25% às 2 h mas a 15% às 2 h mas como às 4 horas mas inferior a 25% às 4 mas superior a 25% às 4 como às 4 h.
inferior a 15% às 4 h. superior a 15% às 4 h
As actividades dos compostos descritos nos Exemplos dados a seguir, estão indicadas abaixo, no Quadro A.
386 Ρ/272
-36Quad.ro A
Exemplo X Actividade Exemplo X Actividade
1 25 A 2 25 B
3 25 B 4 25 B
5 25 A 6 25 E
7 25 B 8 36 B
9 200 E 10 25 B
11 25 A 12 25 A
13 50 D 14 200 A
15 100 E 16 25 D
17 50 B 18 25 E
19 40 A 20 25 A
21 25 0 22 25 B
23 50 A 24 25 B
25 25 D 26 25 B
27 25 A 28 25 A
29 25 E 30 25 D
31 50 D 32 25 I)
33 25 B 34 25 B
35 25 L 36 200 E
37 200 E 38 200 D
39 200 A 40 200 A
41 200 A 42 36 D
43 25 B 44 200 A
45 200 L 46 36 B
47 37 B 48 200 A
49 38 E 50 36 A
51 200 D 52 36 B
53 36 B 54 37 B
55 36 A 56 35 A
57 25 A 58 25 B
59 35 A 60 37 E
61 36 D 62 25 C
386 Ρ/272
-37QuacLro A (cont.)
Exemplo X Actividade Exemplo X Actividad
63 100 A 64 25 B
65 25 A 66 36 D
67 200 A 68 25 C
69 43 D 70 36 A
71 36 A 72 25 B
73 25 A 74 25 A
75 50 E 76 25 D
77 25 E 78 25 E
79 200 A 80 25 D
81 200 D 82 50 E
83 25 A 84 25 E
85 25 D 86 25 E
87 200 D 88 200 F
89 200 C 90 25 E
91 200 A 92 25 B
93 25 0 94 200 C
95 25 E 96 25 E
97 50 D 98 50 A
99 25 A 100 25 B
101 25 B 102 200 A
103 25 B 104 27 A
105 37 E 106 37 E
107 25 B 108 25 B
109 25 B 110 36 B
111 25 B 112 36 B
113 25 D 114 25 E
115 25 D 116 25 B
117 25 B 118 25 A
119 25 D 120 25 B
121 25 E 122 25 A
123 38 B 124 37 B
ΊΟ 386 Ρ/272
-38Quadro A (Cont.)
Exemplo X Actividade Exemplo X Actividade
125 36 B 126 200 A
127 25 E 128 25 A
129 25 B 130 100 B
131 50 B 132 200 A
133 25 B 134 25 A
135 25 A 136 25 B
137 25 B 138 25 B
139 25 B 140 100 A
141 25 E 142 25 A
143 25 B 144 25 B
145 25 C 146 200 A
147 36 D 148 25 D
149 36 D 150 68 F
151 25 C 152 25 I)
153 25 B 154 39 D
155 133 B 156 25 D
157 25 A 158 25 A
159 50 D 160 26 D
161 34 A 162 35 B
163 25 B 164 25 D
165 200 B 166 25 D
167 25 B 168 25 B
169 25 A 170 25 A
171 25 D 172 25 L
173 25 D 174 25 B
175 25 B 176 35 C
177 25 B 178 200 A
179 25 D 180 25 E
181 43 D 182 25 D
183 25 D 184 34 F
185 200 D 186 25 A
586 Ρ/272
-39Quadro A (Cont.)
Exemplo X Actividade Exemplo X Actividade
187 25 A 188 25 B
189 25 A 190 25 A
191 36 D 192 25 B
195 25 A 194 200 0
195 12,5 A 196 25 A
197 25 D 198 25 A
199 25 B 200 25 A
201 25 E 202 25 B
205 100 A 204 200 A
205 200 A 206 200 C
207 50 A 208 30 D
209 25 B 210 30 D
211 36 A 212 25 E
213 50 D 214 25 E
215 25 E 216 35 A
217 30 E 218 200 D
219 200 D 220 36 A
221 200 A 222 35 A
223 55 D 224 35 0
225 25 B 226 200 A
227 25 P 228 35 A
229 35 A 230 35 0
231 35 E 232 25 B
233 25 B 234 25 B
235 34 A 236 38 C
237 35 A 238 35 A
239 35 A 240 36 A
241 34 A 242 200 A
243 200 B 244 200 E
245 25 B 246 200 D
247 37 A 248 36 A
386 Ρ/272
Exemplo X Quadro A (Cont.) X Actividade
Actividade Exemplo
249 36 B 250 25 E
251 35 E 252 200 A
253 35 A 254 36 B
255 36 A 256 34 B
257 36 A 258 35 E
259 34 D 260 35 B
261 36 C 262 37 B
263 38 B 264 36 B
265 200 E 266 200 E
267 200 E 268 35 B
269 35 B 270 25 B
271 25 B 272 25 B
273 200 C 274 128 D
275 25 E 276 36 B
277 34 B 278 35 B
279 25 B 280 35 B
281 35 A 282 200 C
283 200 E 284 200 E
285 200 B 286 35 B
287 36 B 288 38 E
289 200 A 290 25 D
291 25 B 292 85 C
293 35 A 294 25 B
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297 35 3 298 35 E
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305 28 A 306 29 A
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311 200 E 312 200 E
ΝΤ = lião testado
386 Ρ/272
presente invento será ilustrado pelos Exemplos, dados apenas para exemplificar. 0 produto final de cada um dos Exemplos foi caracterizado pela sua análise elementar.
Exemplo 1
Uma solução de delta-valerolactama (24 g) em benzeno seco (100 ml) foi arrefecida a 10°C em água gelada e tratada com oxicloreto de fósforo recentamente destilado (22,2 ml) em atmosfera de azoto ao longo de 10 a 15 minutos. A substância sólida inicial, branca, tornou-se num óleo amarelo claro passadas 3 h. Juntou-se uma solução de 4-(2-aminofenil)morfolina (36 g) em benzeno seco (150 ml) e aqueceu-se a mistura a 65°C sob agitação durante 32 horas. Decantou-se a camada de benzeno, lavou-se o óleo com 2 x 40 ml de benzeno, juntou-se éter (100 ml), arrefeceu-se a mistura em gelo, e tratou-se com solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio até pH alcalino, sob agitação. A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 100 ml) e os extractos etéreos foram juntos, lavados com água, salmoura e secos. Filtrou-se a solução e removeu-se o solvente obtendo-se um óleo espesso que solidificou após trituração com hexano. 0 produto sólido em bruto foi cristalizado em hexano quente e deu a 4-[2-(2-piperidinilidenoamino)fenil]morfolina (p.f. 89-90°C).
Exemplo 2
Uma solução do produto do Exemplo 1 (10,2 g) em metanol seco (30 ml) foi tratada com ácido fumárico (4,6 g). A substância sólida resultante foi filtrada e cristalizada em metanol, obtendo-se o fumarato de 4-[2-(2-piperidinilidenoamino)fenil]morfolina como substância sólida incolor cristalina [p.f. 210°C (dec)].
Exemplos 3 a 37
De modo semelhante ao acima descrito no Exemplo 1, os compostos indicados no Quadro I foram preparados pela reacção de um composto aminofenílico de fórmula VII onde NR^í^ é morfolino
ΊΟ 386 Ρ/272
-42(Α gramas em Β ml de benzeno) com um composto de fórmula VIII (C gramas em D ml de benzeno) na presença de oxicloreto de fós foro (E ml) durante P horas a uma temperatura entre 60 e 70°C. Notas ao Quadro I (1) Produto recristalizado em hexano.
(2) 0 produto foi purificado por cromatografia sobre coluna de alumínio usando uma mistura 1:1 de diclorometano/hexano como eluente.
(3) Produto isolado como iodidrato que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
(4) ReacçSo de ligaçSo realizada à temperatura ambiente.
(5) Produto recristalizado em éter.
(6) 0 composto de fórmula VIII foi dissolvido numa mistura de benzeno (60 ml) e acetonitrilo (40 ml).
(7) 0 produto foi purificado por cromatografia sobre coluna de alumina usando os seguintes eluentes, em sequencia:-h£ xano, uma mistura 1:9 de diclorometano e hexano, uma mi ptura 3:7 de diclorometano e hexano, uma mistura 1:1 de di clorometano e hexano e diclorometano.
(8) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
(9) 0 produto foi isolado como monoiodidrato que foi recrista lizado numa mistura 2:3 de metanol/éter.
(10) ReacçSo de ligação realizada à temperatura ambiente duran te 24 h e a 70°C durante 8 h.
(11) Produto isolado como fumarato que foi recristalizado em propan-2-ol.
(12) Produto isolado como sesquifumarato que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
(13) 0 composto de fórmula VIII foi dissolvido em acetonitrilo (120 ml).
3S6 Ρ/272
-43(14) 0 produto foi purificado por oromatografia sobre coluna de alumina usando uma mistura 99:1 de diclorometano/meta nol como eluente. 0 produto foi recristalizado numa mis tura 1:1 de dimetoxietano e hexano.
386 P/272
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386 P/272
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386 Ρ/272
-47Exemplo 38
De modo análogo ao descrito nos Exemplos 1 e 2, fez-se rea gir l-metil-3-(2-metoxietil)-2-piperidona (2,56 g) em benzeno (30 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (2,49) em benzeno (30 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (1,37 ml) durante 12 h a 70°C. 0 produto resultante foi o sesquifumarato de 4-^2-/~l-metil-3-(2-metoxietil)-2-piperidinilidenoamino_7fenil}morfolina (p.f. 174°C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
Exemplo 39
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, fez-se reagir a l-benzil-3-metil-2-pirrolidona (14,17 g) em benzeno (80 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (8,9 g) em benzeno (30 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (6,86 ml) durante 24 h a 70°C, obtendo-se a 4-/_2-(l-benzil-3-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil__7morfolina (p.f. 96-97°C) que foi recristalizado em hexano.
produto recristalizado (2 g) do parágrafo anterior foi aquecido sob refluxo com ciclo-hexano (6 ml), 10% de Pd/C (1,5
g) e metanol (100 ml) durante 4 h, obtendo-se a 4-/”2-(3-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina sob forma de óleo. Este óleo (1 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e juntou-se uma solução de ácido fumárico (0,47 g) em metanol, obtendo-se o fumarato de 4-/”2-(3-metil-2-pirrolidinilidenoamino)fenil_7morfolina (p.f. 185 C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
Exemplos 40-62
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, os compostos indicados no Quadro II foram preparados pela reacção de um com posto aminofenílico de fórmula VII (A gramas em B ml de benzeno) com uma amida de fórmula R^.CO.NR^Rg (C gramas em L ml ben zeno) na presença de oxicloreto de fósforo (E ml) durante E ho ras a uma temperatura na zona 60-70°C.
386 Ρ/272
-48Notas ao Quadro II
Notas (l) e (8) têm o significado dado em relação ao Quadro I (15) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recristalizado em metanol.
(16) Reacção de ligação realizada a 80°C.
(17) Reacção de ligação realizada a 75°C.
(18) Produto obtido como mono-hidrato.
(19) Produto recristalizado duas vezes em n-pentano.
(20) 0 produto foi obtido sob a forma de óleo do qual não se determinou o ponto de ebulição. 0 óleo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de alumina usando os seguiu tes eluentes, em sequência:-hexano, uma mistura 1:1 de diclorometano e hexano e diclorometano.
386 Ρ/272
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Quadro II
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-51Exemplo 63
Uma mistura de N-metilpivalamida (11,5 g) em benzeno (120 ml) e oxicloreto de fósforo (9,2 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Juntou-se uma solução de l-(2-aminofenil)piperidina (14 g) em benzeno (80 ml) e aqueceu-se a mistura a 65-70°C durante 4 dias, obtendo-se a N-metil-N -(2-pipe ridinofenil)pivalamidina (p.f. 78°C) que foi recristalizada em hexano. 0 produto foi obtido como um 0,25 hidrato.
Exemplos 64-75
Le modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, os compostos indicados no Quadro III foram preparados por reacção de um com posto aminofenílico de fórmula VII onde NR^R2 é 1-pirrolidinilo (A gramas em B ml de benzeno) com um composto de fórmula VIII (C gramas em D ml de benzeno) na presença de oxicloreto de fósforo (E ml) durante F horas a uma temperatura na zona de 6O-7O°C Notas ao Quadro III
As notas (l), (4) θ (8) têm o significado dado em relação ao Quadro I.
(21) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
(22) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recristalizado numa mistura 1:3 de metanol/éter.
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-54Exemplos 76-91
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, os compostos indicados no Quadro IV foram preparados pela reacção de um com posto aminofenílico de fórmula VII (A gramas em B ml benzeno) com uma 2-piperidona (G gramas em D ml de benzeno) na presença de oxicloreto de fósforo (E ml) durante F horas a uma temperatura na zona 60-70°C.
Notas ao Quadro IV
As notas (1), (8), (ll) e (21) tém o significado dado para os Quadros I e III (23) Reacção de ligação realizada a 75-80°C.
(24) Produto isolado como monofumarato que foi recristalizado em metanol.
(25) 0 produto foi recristalizado numa mistura 1:2 de dimetoxi etano e hexano.
(26) 0 produto foi recristalizado em hexano e depois numa mi stura de dimetoxietano e hexano.
(27) 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de alumina, usando uma mistura 49:1 de diclorornetano e metanol como eluente. 0 produto foi isolado como iodidrato que foi recristalizado numa mistura 1:1 de etanol/éter.
(28) Reacção de ligação realizada a 90-100°C.
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586 Ρ/272
-57Exemplos 92-101
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, os compostos indicados no Quadro V foram preparados pela reacção de um composto aminofenílico de fórmula VII (A gramas em B ml de benzeno) com uma 2-pirrolidinona metil-substituída (C gramas em D ml de benzeno) na presença de oxicloreto de fósforo (E ml) durante F horas a uma temperatura na zona de 6O-7O°C.
Notas ao Quadro V
As notas (1) e (4) tem o significado dado para o Quadro I (29) Produto isolado como diiodidrato recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
(30) ReacçSo de ligação realizada à temperatura ambiente duran te E horas.
(31) Produto isolado como diiodidrato recristalizado numa mietura 1:3 de etanol/éter.
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Ρ/272
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-59Exemplo 102
Uma mistura de 4-(2-aminofenil)morfolina (5,34 g), acetonitrilo (4,52 ml) e cloreto de alumínio anidro (12 g), foi aque cida a 16O-17O°C durante 4 h, obtendo-se a N-(2-morfolinofenil) acetamidina (p.f. 140-141°C) que foi recristalizada em hexano. Exemplo 103
Uma mistura de 4-(2-amino-4-metilfenil)morfolina (5,76 g), acetonitrilo (3,5 g) θ cloreto de alumínio anidro (12 g), foi aquecida a 160-170°C durante 5 h, obtendo-se a N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidina (p.f. 121°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 104
Uma mistura de 4-(2-aminofenil)morfolina (5,34 g), propio nitrilo (4,7 g) e cloreto de alumínio anidro (12 g) foi aquecida a l60-170°C durante seis horas, obtendo-se a N-(2-morfoli nofenil)propionamidina (p.f. 114°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 105
Uma mistura de cloridrato de 4-(2-aminofenil)morfolina (7,5 g) e n-butironitrilo (20 ml), foi aquecida a 170°C num va so de pressão, selado, em aço inoxidável, durante 60 h. Removeu-se o excesso de n-butironitrilo, dissolveu-se o resíduo em água, alcalinizou-se com solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio até pH 12 e extraiu-se com diclorometano. lavou-se o ex tracto com água e depois com salmoura, secou-se e removeu-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre colu na de alumina neutra. Eluíu-se com uma mistura 1:1 de dicloro metano/hexano para remover o material inicial que não reagiu, depois eluíu-se com uma mistura 1:99 de metanol/diclorometano, obtendo-se uma substância sólida que foi dissolvida em metanol (10 ml) e tratou-se com ácido fumárico (0,4 g) obtendo-se o mo nofumarato de N-(2-morfolinofenil)butiramidina (p.f. 168-17O°C)
386
Ρ/272
-60que foi recristalizada numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 106
Juntou-se em porções cloreto de alumínio anidro em pó (12
g) a uma suspensão agitada de 4-(2-aminofenil)morfolina (5,34 g) e n-butironitrilo (6 g) a 4O-5O°C. A mistura foi entSo aque cida a 16O-17O°C durante 6 h, deixou-se arrefecer e depois digeriu-se com soluçSo aquosa a 40% de hidróxido de sódio. Extraiu-se a solução com éter, lavou-se o extracto com água e salmoura e secou-se. Por remoção do solvente obteve-se um resíduo que foi cristalizado numa mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano obtendo-se a N-(2-morfolinofenil)butiramidina (p.f. 131°C) que foi convertida no seu sal monofumarato (p.f. 173°C) que foi recristalizado em propan-2-ol.
Exemplo 107
Uma mistura de cloridrato de 4-(2-aminofenil)morfolina (10 g) e isobutironitrilo (60 ml) foi aquecida a 165°C durante 26 h num vaso de pressão, selado, em aço inoxidável, obtendo-se a N-(2-morfolinofenil)isobutiramidina (p.f. 14O-141°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 108
Uma mistura de 4-(2-aminofenil)morfolina (5,34 g), isobutironitrilo (6 g) e cloreto de alumínio anidro (12 g) foi aque cida a 160-170 C durante 6 h, obtendo-se a N-(2-morfolinofenil) isobutiramidina (p.f. 138°C) que foi recristalizada numa mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano.
Exemplo 109
Uma mistura de 5-metiltio-2-morfolinoanilina (1,8 g), iso butironitrilo (1,66 g) e cloreto de alumínio anidro (3,2 g), foi aquecida a 140°G durante 2 h, obtendo-se a N-(5-metiltio-2-morfolinofenil)isobutiramidina (p.f. 155°C) que foi recristalizada em hexano.
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-61Exemplo 110
Uma mistura de 5-fluoro-2-morfolinoanilina (1,96 g) isobu tironitrilo (2 g) de cloreto de alumínio anidro, foi aquecida a 150°C durante 4 h. para dar a N-(5-fluoro-2-morfolinofenil)iso. butiramidina (p.f. 142°C) que foi recristalizada em hexano e convertida no seu sal fumarato (p.f. 172°C) que foi recristali zado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
Exemplo 111
Uma mistura de cloridrato de 4-(2-aminofenil)morfolina (6,5 g) θ valeronitrilo (35 ml) foi aquecida a 16O-165°C sob atmosfera de azoto durante 25 h e depois arrefecida. A mistu ra foi tratada com hidróxido de sódio aquoso e a mistura alca linizada foi extraída com diclorometano. Removeu-se o solven te por evaporação e destilou-se o resíduo sob uma pressão de 50 mm Hg para eliminar metade do valeronitrilo que não reagiu. Por arrefecimento separou-se uma substância sólida que foi S£ parada por filtração, lavada com hexano (50 ml) e recristaliza da em hexano, obtendo-se a N-(2-morfolinofenil)valeramidina. (p.f. 135-136°C).
Exemplo 112
Uma mistura de 4-(2-aminofenil)morfolina (3,56 g), pivalonitrilo (5 g) e cloreto de alumínio anidro (8 g), foi aquecida a 16O-17O°C durante 6 h para dar a N-(2-morfolinofenil)pivalamidina (p.f. 126°C) que foi recristalizada em hexano e convertida no seu monofumarato (p.f. 211°C) que foi recrista lizado em metanol.
Exemplos 113-125
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 2, os compostos preparados nos Exemplos abaixo indicados foram convertidos nos seus sais fumarato que foram recristalizados nos solventes abai xo referidos:
386
Ρ/272
Ex. Exemplo Inicial Solvente de Re cri st ali z aç 3.0 p.f. do fumarato (
113 20 metanol 212
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117 64 metanol 197(dec)
118 72 metanol 188
119 73 metanol/éter(l:2) 208-210
120 99 metanol/éter(l:2) 204-205
121 100 metanol 117-118
122 74 metanol/éter(l:2) 179-180
123 102 metanol/éter(l:1) 189
124 107 metanol/éter(l:1) 162-163
125 lll isopropanol 156-158
Exemplo 126
produto do Exemplo 1 (2,6 g) reagiu à temperatura ambien te com acrilonitrilo em excesso (5 ml). 0 produto foi recristalizado em acetato de etilo, obtendo-se a 4-(2-/l-(2-cianoetil) -2-piperidinilidenoamino_7fenil^morfolino (p.f. 148°C).
Exemplo 127
Uma mistura de 3-morfolinona (4 g) em acetonitrilo seco (40 ml), 4-(2-aminofenil)morfolina (3,6 g) em acetonitrilo seco (20 ml) e oxicloreto de fósforo (3,6 ml) foi aquecida duran te 40 h a 65-7O°C obtendo-se um óleo que foi purificado por cro matografia em coluna sobre alumina neutra (72 g) usando como eluente (a) hexano, (b) diclorometano/hexano (1:1) e (c) diclo70 386
Ρ/272
-63rometano. 0 óleo resultante foi tratado com uma soluç3.o satura da de cloreto de hidrogénio em metanol (25 ml) obtendo-se uma substância sólida amarela clara que foi re cristalizada numa mi_s tura 1:1 de metanol/éter obtendo-se o cloridrato de 4-/2-(5-morfolinilidenoamino )fenil_7morfolino (p.f. 262-263°C).
Exemplo 128
Uma mistura de 2-piperidona (3,6 g) em benzeno (30 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (5,7 g) em benzeno (20 ml) e oxiclo reto de fósforo (3,6 ml), foi aquecida a 65-7O°C durante 48 h, obtendo-se a 4-/~2-(2-piperidinilidenoamino)benzil_7morfolina (p.f. 108-110°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 129
Uma mistura de 2-piperidona (6 g) em benzeno (50 ml), 4-(2-amino-4-clorobenzil)morfolina (6,8 g) em benzeno (50 ml) e oxicloreto de fósforo (5,5 ml), foi aquecida a 6O-65°C durante 5 h obtendo-se a 4-/~4-cloro-2-(2-(2-piperidinilidenoamino)ben zil__7morfolina (p.f. 121-122°C) que foi recristalizada em hexano .
Exemplo 130
Uma mistura de l-metil-2-pirrolidona (4,8 g) em benzeno (20 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (7,6 g) em benzeno (50 ml) e oxicloreto de fósforo (4,8 ml), foi aquecida a 65-7O°C duran te 18 h, obtendo-se um óleo que foi dissolvido em metanol (30 ml). Por tratamento com ácido iodídrico a 57% (10,1 ml) obteve-se o diiodidrato de 4-/”2-(l-metil-2-pirrolidinilidenoamino)benzil_7morfolina (p.f. 230-232°C) que foi recristalizado em etanol.
Exemplo 131
Uma mistura de 1,3,3-trimetil-2-pirrolidinona (3 g) em benzeno (20 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolino (3,8 g) em benzeno (10 ml) e oxicloreto de fósforo (2,1 ml), foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 28 h e depois aquecida a 6O-65°C
ΊΟ 386 Ρ/272
-64durante 14 h para dar um óleo (2,9 g) que foi dissolvido em me tanol (15 ml). Por tratamento com ácido iodídrico a 57% (2,8 ml) obteve-se o diiodidrato de 4-/~2-(l,3,3-trimetil-2-pirroli dinilidenoamino)benzil_7morfolina (p.f. 256-258°C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de etanol/éter.
Exemplo 132
Uma mistura de N-metilpivalamida (6,2 g) em benzeno (50 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (9 g) em benzeno (40 ml) e oxi cloreto de fósforo (5 ml), foi aquecida a 80-85°C durante 12 h para dar uma substancia sólida que foi dissolvida em metanol (25 ml) e tratada com ácido fumárico (1,4 g), obtendo-se o mo nofumarato de N-metil-N’-(2-morfolinometilfenil)pivalamidina (p.f. 167-168°C) que foi recristalizado em propan-2-ol.
Exemplo 133
Uma mistura de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (7 g) em ben zeno (45 ml), oxicloreto de fósforo (6 ml) e 4-(2-aminofenil)morfolina (8,5 g) em benzeno (30 ml), foi aquecida durante 30 h a 65-7O°C. 0 produto foi recristalizado em hexano obtendo-se a 4-/_2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil__7morfolina. (p.f. 133-134°C).
Exemplos 134 a 154
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 133, os compostos indicados no Quadro VI foram preparados pela reacçSo de um composto aminofenílico de fórmula VII (A gramas em B ml de ben zeno) com um composto de fórmula VIII (C gramas em L ml de ben zeno) na presença de oxicloreto de fósforo (E ml) durante E ho ras a uma temperatura na zona de 65-70°C.
Notas ao Quadro VI (32) Produto recristalizado em hexano.
(33) ReacçSo de ligação realizada a 9O-95°C.
(34) Reacção de ligação realizada a 7O-75°C.
386
Ρ/272
-65(35) Reacção de ligação realizada a 6O-65°C.
(36) 0 produto foi isolado como fumarato que foi recristaliza do numa mistura 2:1 de isopropanol/éter.
(37) Reacção de ligação realizada a 75-SO°C.
(38) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recrista lizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
(39) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recrista lizado numa mistura 1:3 de metanol/éter.
(40) Reacção de ligação realizada a 80-85°C.
(41) 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de alumina usando diclorometano como eluente.
(42) Reacção de ligação realizada a 80-85°C durante 48 h e a 90-95 C durante 14 h. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna de alumina usando uma mistura 99:1 de diclorometano/metanol como eluente.
(43) 0 produto foi isolado como sesquifumarato que foi recris talizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
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-68Exemplo 155
Uma mistura de N-(2-hidroxietil)etilenodiamina (31,2 g), ureia (23,4 g) e água (3 ml), foi aquecida a 130°C durante 3 h e a 210°C durante 8 h e depois destilada directamente da mistura reagente, obtendo-se l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinona (30 g) sob a forma de óleo /-(p.eb. 15O-l6O°C (0,2 mm)_7 que solidificou obtendo-se uma substância sólida com um ponto de fusão de 5O-51°C.
Uma mistura de l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinona (2,28 g), anidrido benzoico (4,5 g), trietilamina (2,4 g), 4-dimetil aminopiridina (0,1 g) e 1,2-dimetoxietano (20 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Juntou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e extraiu-se a mistura com diclorometano (100 ml). Lavou-se o extracto com água, salmou ra e depois secou-se e filtrou-se. Removeu-se o solvente, ob tendo-se a l-(2-benzoiloxietil)-2-imidazolidinona (p.f. 130-132°C) que foi recristalizada em acetato de etilo.
Uma mistura de l-(2-benzoiloxietil)-2-imidazolidinona (2,3 g) e 4-tolueno-sulfonato de metilo (2 g), foi aquecida a 9O-95°C durante 48 h. A mistura reagente foi então arrefecida à temperatura ambiente, tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraída com acetato de etilo (6 x 20 ml). Lavou-se o extracto com água e salmoura e depois secou-se e filtrou-se. Removeu-se o solvente para dar um resíduo oleoso (2 g) que foi purificado por cromatografia em colu na de sílica-gel (80 g, 100-200 mesh) usando uma mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano como eluente, obtendo-se a l-(2-ben zoiloxietil)-3-metil-2-imidazolidinona sob a forma de óleo.
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 133, fez-se rea gir l-(2-benzoiloxietil)-3-metil-2-imidazolidona (8,8 g) em benzeno (30 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (5,2 g) em benzeno (20 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (3,3 ml) du rante 35 h a 80-85°C obtendo-se um óleo. Dissolveu-se o óleo
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-69em metanol (10 ml) e tratou-se com ácido fumárico (1,8 g). 0 solvente foi removido por evaporação, lavou-se o resíduo com éter e depois dissolveu-se em água. A solução aquosa foi alcalinizada com solução aquosa de carbonato de sódio até pH 9-10 e extraiu-se com éter para se obter um óleo que foi purificado por cromatografia sobre coluna de alumina usando diclo rometano como eluente. A base purificada (0,8 g) em metanol (10 ml) foi tratada com ácido fumárico (0,23 g) obtendo-se o monofumarato de 4-^2-/—l-(benzoiloxietil)-3-metil-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil}morfolina (p.f. 132-133°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 156
A reacção da tetrametilureia (10,4 g; 10,7 ml) em benzeno seco (80 ml) com 4-(2-aminófenil)morfolina (10,2 g) em benzeno seco (100 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (8,3 ml) durante 30 h a 65-7O°C deu um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna de alumina neutra (100 g) eluída com hexano. Uma solução desta base (2,5 g) em metanol (10 ml) foi tratada com ácido iodídrico a 57% (1,3 ml) dando o iodidrato de 2-(2-morfolinofenil)-l,l,3,3-tetrametilguanidina sob forma sólida, cristalina, amarelo-clara, (p.f. 215-216°C) que foi re cristalizado numa mistura de 2:3 de metanol/éter.
Exemplo 157
A reacção da 3-etil-l,1,3-trimetilureia (6,57 g) em benzeno (70 ml) com a 4-(2-aminofenil)morfolina (6 g) em benzeno (30 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (4,71 ml) durante 45 h a 65-7O°C, deu l-etil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilguanidina (p.eb. 140°C a 0,2 mm Hg).
Exemplo 158
A reacção da 3-etil-l,1,3-trimetilureia (7,17 g) em benzeno (50 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (6 g) em benzeno (30 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (4,71 ml) durante
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-7045 h a 70°C deu l-alil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguani dina (p.eb. 148-150°C a 0,2 mm Hg).
Exemplo 159
A reacçSo da 3-n-butil-l,1,3-trimetilureia (7 g) em benze no (60 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (7,2 g) em benzeno (30 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (4 ml) durante 18 h a 80-85°C deu l-n-butil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidina (p.eb. 162-163°C a 0,7 mm Hg).
Exemplo 160
A reacção da 3-pentil-l,1,3-trimetilureia (7,5 g) em ben zeno (80 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (6,46 g) em benzeno (30 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (4,06 ml) durante 45 h a 70°0 deu a l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetil guanidina (p.eb. 98°C a 1,5 mm Hg).
Exemplo 161
A reacção de l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinona (13 g) em dimetilformamída seca (125 ml) com hidreto de sódio (suspen são a 50% em óleo de parafina 12 g) a 10°C durante 3 h foi seguida de tratamento com iodeto de metilo (35,5 g) ao longo de uma hora. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h, obtendo-se a l-metil-3-(2-metoxietil)-2-imidazolidinona (p.eb. 110-114°C a 0,4 mm).
A reacção da l-metil-3-(2-metoxietil)-2-imidazolidinona (11,4 g) em benzeno (60 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (8,9 g) em benzeno (80 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (7,2 ml) durante 30 h a 80-85°C deu um óleo do qual se dissolveu uma parte (1,8 g) em metanol (10 ml) e se tratou com ácido fumárico (0,9 g) obtendo-se o monofumarato de 4-^2-2~l-metil-3-(2-metoxietil )-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina (p.f. 127-129°C) que foi recristalizado em propan-2-ol.
Exemplo 162
386 Ρ/272
-71Α reacção de l-metil-3-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinona (13 g) com anidrido acético (9,2 g) em diclorometano (6o ml) na presença de trietilamina (9 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) durante 18 h à temperatura ambiente, deu a l-metil-3-(2-acetoxietil)-2-imidazolidinona, como um óleo.
A reacção da l-metil-3-(2-acetoxietil)-2-imidazolidinona (13,4 g) em benzeno (80 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (10,6 g) em benzeno (80 ml) na presença de oxicloreto de fósforo (7 ml) durante 30 b a 80-85°C, deu a 4-[2-/~~l-metil-3-(2-acetoxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina.
A reacção da 4-[2-/~l-metil-3-(2-acetoxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina (2,7 g) em dimetilformanida (10 ml) com hidróxido de sódio (0,4 g) em água (10 ml) durante lha 10°C, deu um óleo que se dissolveu em metanol (10 ml) e se tratou com ácido fumárico (0,4 g) obtendo-se a 4-ç2-/”l-metil-3-(2-hidroxietil )-2-imidazolidinilidenoamino__7fenil^morfolina (p.f. 129-131°C) que foi recristalizada numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 163
A reacção da 4-dimetilcarbamoilmorfolina (3,8 g) em benzeno (25 ml) com 4-(2-aminofenil)morfolina (3,5 g) na presença de oxicloreto de fósforo (2,1 ml) durante 40 h a 80-85°C, deu a N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)morfolino-4-carboxamidina, (p.f. 126-128°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 164
A reacção da 1-dimetilcarbamoilpiperidina (3,7 g) em ben zeno (25 ml) com 4-(2-morfolinofenil)morfolina (3,5 g) na pre sença de oxicloreto de fósforo durante 35 h a 80-85°C, deu a N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)piperidina-l-carboxamidina (p.f. 88-90°C) que foi recristalizada em éter de petróleo (p. eb. 40-60°C)
Exemplo 165
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-72Α reacção da 4-/”2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoami no)fenil_7tiamorfolina (1,5 g preparada como se descreveu no Exemplo 144) em metanol (20 ml) e metaperiodato de sódio (1,4 g) em água (4 ml) durante 4 h a 10°C, deu o 4-/~2-(l,3-dime til-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7tiamorfolino-l-óxido, mono-hidrato, (p.f. 1O3-1O5°C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de 1,2-dimetoxietano/hexano.
Exemplo 166
Uma solução de isotiocianato de 2-morfolinofenil (2,3 g) foi tratada com uma solução saturada de amónia em etanol (20 ml) e agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente durante 3 h. A substância sólida resultante foi filtrada, lavada com etanol e seca, obtendo-se a l-/~2-(4-morfolino)fenil_7 tioureia (p.f. 194-195°C)
Uma solução de l-(2-morfolinofenil)tioureia (7,2 g) em metanol seco (30 ml) foi aquecida sob refluxo com iodeto de me tilo (4,2 g) durante 2 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e juntou-se éter seco (15 ml) e, por fricção, obteve-se o iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (p.f. 151-152°C).
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (5 g) e etilenodiamina (2,4 g), em etanol se co (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 6 h, removeu-se o solvente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo que se dissol veu em diclorometano (50 ml), arrefeceu-se, alcalinizou-se com hidróxido de sódio a 20% e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água, salmoura, secou-se (NazSO^), filtrou-se e re. moveu-se o solvente para dar uma substância sólida (4 g) que, por recristalização em acetato de etilo, deu a 4- Γ2 -(2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7morf olina (p.f. 185-186°C).
Exemplo 167
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudo-ureia (3 g preparados como se descreveu no Exemplo
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-73166), N-metiletilenodiamina (2 ml) e etanol absoluto (35 ml), foi aquecida sob refluxo durante 8 h para dar uma substancia sólida que foi recristalizada em acetato de etilo, obtendo-se a 4-/~2-(l-metil-2-imidazolidinilidenoamino )fenil_7morfolina (p.f. 156°C).
Exemplos 168 a 202
De modo análogo ao descrito no Exemplo 167, os compostos indicados no Quadro VII foram preparados aquecendo uma mistura de um composto de fórmula XIII onde R^ e R^ sSo H, (G gra mas), uma etilenodiamina N-substituida de fórmula HgNCCHg^NHRg (H gramas) em etanol seco (I ml) sob refluxo durante J horas. Notas ao Quadro VII
As notas (32), (38), (39) e (41) tem o significado dado em relação aos quadros anteriores.
(44) Produto recristalizado em acetato de etilo.
(45) Produto isolado como monofumarato que foi recristalizado em metanol.
(46) A preparaçao do composto de fórmula XIV é apresentada a seguir como Processo de Preparaçao A.
(47) Produto isolado como fumarato que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/propan-2-ol.
(48) Produto recristalizado numa mistura 1:4 de 1,2-dimetoxietano/éter de petróleo (p.eb. 40-60°C).
(49) A preparaçao do composto de fórmula XIV é dada a seguir como Processo de Preparaçao B.
(50) A preparaçao do composto de fórmula XIV é dada a seguir como Processo de Preparação C.
(51) A preparaçao do composto de fórmula XIV é dada a seguir como Processo de Preparação L.
(52) Produto recristalizado numa mistura 1:2 de acetato de eti^ lo/hexano.
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-74(53) A preparação do composto de fórmula XIV é dada a segir como Processo de Preparaçao E.
(54) A preparaçSo do composto de fórmula XIV é dada a seguir como Processo de Preparaçao P.
(55) A preparaçao do composto de fórmula XIV é dada a seguir como Processo de Preparaçao G.
(56) 0 produto foi purificado por cromatografia sobre coluna de alumina usando os seguintes eluentes, em sequência: -hexano, uma mistura 1:1 de diclorometano/hexano e depois diclorometano.
(57) A preparaçao do composto de fórmula XIV é dada a seguir como Processo de Preparaçao H.
(58) Produto recristalizado numa mistura 1:1 de acetato de eti lo/hexano.
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-78Processo de Preparação A
A reacção de 6-metil-2-morfolinoanilina (9,6 g) em dioxano (25 ml) e água (100 ml) com tiofosgénio (5,7 ml) a 0°C durante 30 minutos, à temperatura ambiente, durante 3 h deu o isotiocia nato de 6-metil-2-morfolinofenilo sob a forma de óleo.
A reacção do isotiocianato de 6-metil-2-morfolinofenilo (8,8 g) com solução de amónia alcoólica a 33% (60 ml) à temperatura ambiente durante 5 h deu 1-(6-metil-2-morfolinofenil)tioureia (9 g) sob forma sólida, amareio-clara, p.f. 199°C que foi recristalizada numa mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano.
Uma mistura de l-(6-metil-2-morfolinofenil)tioureia (9 g) e iodeto de metilo (2,5 ml) em acetona seca (100 ml), foi aque cida sob refluxo a 9O-95°C durante 2,5 h, obtendo-se o iodidra to de 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia. Processo de Preparação B
Uma solução de N,N-bis(2-metoxietil)benzeno-l,2-diamina (7,5 g) em dioxano (10 ml) foi adicionada a uma mistura de tio fosgénio (4 ml) e água (60 ml) que tinha sido arrefecida a 0°C. Deixou-se a temperatura da mistura subir até à do ambiente e agitou-se a mistura durante 4 h. Juntou-se água gelada (50 ml) e extraiu-se a mistura com éter (3 x 20 ml). Lavou-se o extra£ to com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secou-se e evaporou-se, obtendo-se um resíduo que foi aquecido a 45°C sob vácuo (100 mm/Hg) para dar o isotiocianato de 2-/~bis(2-metoxietil)amino_7 fenilo sob a forma de óleo.
Juntou-se uma solução saturada de amoníaco em etanol (40 ml), ao longo de 40 minutos, a uma mistura de isotiocianato de 2-/—bis(2-metoxietil)amino_7fenilo (7,5 g) e etanol (10 ml) que tinha sido arrefecido a 10°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 8 h e depois agitou-se, sem arrefecer, durante 16 h. Removeu-se o solvente por evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica eluida com uma mistura 1:4 de acetato de etilo/hexano e depois com uma mistura 1:1 de aceΊΟ 336 Ρ/272
-79tato de etilo/hexano, obtendo-se a 1-^2-/”bis (2-metoxietil )ami no_7fenil^tioureia (p.f. 118-119°C).
Uma mistura de l-^2-/~~bis(2-metoxietil)araino_7fenil]tioureia (5 g), iodeto de metilo (1,4 ml) e acetona (25 ml), foi aquecida a 40°C durante 2 h. A remoção do solvente deu um re síduo que foi triturado com éter, obtendo-se o iodidrato de 2-metil-1-^2-/-bis(2-metoxietil)amino_7fenilj-2-tiopseudoreia (p.f.111-112°C).
Processo de Preparação C
Uma solução de 2-tiamorfolinoanilina (14,6 g) em dioxano (10 ml) foi adicionada ao longo de 15 min a uma mistura de tio fosgénio (8,77 ml) θ água (120 ml) que tinha sido arrefecida a 0°C. Agitou-se a mistura e deixou-se a sua temperatura subir até à ambiente. Agitou-se a mistura durante 4 h e juntou-se gelo/água (200 ml). Extraiu-se a mistura com éter (2 x 100 ml), lavaram-se os extractos com água (50 ml) e depois salmoura (100 ml) e removeu-se o solvente por evaporação para dar um resíduo que foi aquecido a 40-45°C sob vácuo (100 mm/Hg) durante 2 h, obtendo-se o isotiocianato de 2-tiamorfolinofenilo (p.f. 55-56°C).
Juntou-se solução aquosa de amoníaco, a 25%, (100 ml) a uma mistura de isotiocianato de 2-tiamorfolinofenilo (14 g) e etanol (40 ml) a 10°C. Agitou-se a mistura a 30°C durante 24 h e depois arrefeceu-se a 10°C, recolhendo-se por filtração a 1-(2-tiamorfolinofenil)tioureia, que se lavou com água (100 ml) e secou (p.f. 17O-171°C).
Uma mistura de l-(2-tiamorfolinofenil)tioureia (12,6 g), iodeto de metilo (7,1 g) e acetona (60 ml), foi aquecida a 90-95°C durante 2 ^/2 h. Removeu-se o solvente por evaporação e secou-se o resíduo sob vácuo (5 mm /Hg) obtendo-se o iodidrato de 2-metil-l-(2-tiamorfolinofenil)-2-tiopseudoreia (p.f. 176-177°C).
Processo de Preparação L
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-80Benzoilisotiocianato (10 ml) foi adicionado ao longo de 30 minutos a uma mistura de 2-(l-pirrolidinil)anilina (10,6 g) e diclorometano (30 ml). Agitou-se então a mistura a 30°C du rante 4 h. Removeu-se o solvente por evaporação e secou-se o resíduo sob vácuo (5 mm/Hg) durante 30 min e triturou-se com éter. Recolheu-se 3-benzoil-l-/~2-(l-pirrolidinil)fenil_7ti£ ureia por filtração, lavou-se com éter e secou-se (p.f. 172-173°C).
Uma mistura de 3-benzoil-l-/~~2-(l-pirrolidinil )fenil_7tio ureia (18,1 g), hidróxido de sódio (5 g) e água (50 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 4 h. Juntou-se gelo e depois ácido clorídrico aquoso, a 50%. Piltrou-se a mistura e tratou-se o filtrado com solução saturada de bicarbonato de sódio até pH 8. Recolheu-se por filtração a l-/~2-(l-pirrolidinil)fenil_7tioureia, lavou-se eom água e secou-se (p.f. 185-186°C).
Uma mistura de l-/~2-(l-pirrolidinil)fenil_7tioureia (12,2 g), acetona (100 ml) e metanol (20 ml), foi aquecida a 9O-95°C. Juntou-se iodeto de metilo (8,36 g) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 h. Removeu-se o solvente por evaporação para dar um resíduo que foi seco sob vácuo (5 mm/Hg) obtendo-se o iodidrato de 2-metil-l-/-2-(l-pirrolidinil)fenil_7-2-tiopseu doureia (p.f. 139-141°C).
Processo de Preparação E
A reacção da 5-metil-2-morfolinoanilina (20 g) em dioxano (80 ml) e água (200 ml) a 0°C durante 30 min e à temperatura ambiente durante 2 h, deu o isotiocianato de 5-metil-2-morfolinofenilo (p.f. 9l-92°C).
A reacção do isotiocianato de 5-metil-2-morfolinofenilo (15 g) com solução etanólica de amoníaco, a 33%, durante 48 h à temperatura ambiente, deu a l-(5-metil-2-morfolinofenil)tio ureia sob forma sólida amarelo-clara (p.f. 181-182°C).
Uma mistura de l-(5-metil-2-morfolinofenil)tioureia (14 g), iodeto de metilo (7,9 g) em metanol (50 ml), foi aquecida sob
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-81refluxo durante 2 h, obtendo-se o iodidrato de 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil )-2-tiopseudoureia sob forma sólida, amarelo-clara, p.f. 157-159°C.
Processo de Preparação F
Uma mistura de 2-metil-l-(2-aminofenil)pirrolidina (9,1 g) e isotiocianato de benzoílo (9,2 g) (7,7 ml) e diclorometa no (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e deixada repousar durante a noite. Por remoção do solvente e trituraçSo com éter obteve-se a l-benzoil-3-/~2-metil-l-pirrolidinil)fenil_7tioureia (p.f. 1O5-1O6°C).
Uma mistura de l-benzoil-3-/~2-(2-metil-l-pirrolidinil)fenil_7tioureia (9 g), hidróxido de sódio (l g, em peletizados) e água (10 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 48 h para dar 1- j/f2-(2-metil-l-pirrolidinil)fenil_7tioureia (p.f. 145-148°C) que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel usando uma mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano como eluente.
Uma mistura de l-/“2-(2-metil-l-pirrolidinil)fenil_7tioureia (3,4 g) e iodeto de metilo (2,1 g) em acetona (60 ml), foi aquecida a 90-95 C durante 3 h e removeu-se o solvente ob tendo-se o iodidrato de 2-metil-l-/-2-metil-l-pirrolidinil)fenil__7-2-tiopseudoureia (3,7 g) como um óleo espesso.
Processo de Preparação G
Uma solução de 2-piperidinoanilina (17,6 g) em dioxano (100 ml) foi adicionada ao longo de 25 minutos a uma mistura de tiofosgénio (10,2 ml) e água (200 ml) que tinha sido arrefecida a 0°C. Deixou-se a temperatura da mistura subir até à do ambiente e agitou-se a mistura durante 4 h. Juntaram-se ge lo (200 g) e água (200 ml) e extraiu-se a mistura com éter (6 x 50 ml). Os extractos juntos foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secaram-se e evaporaram-se para darem um re síduo que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluída com hexano, obtendo-se o isotiocianato de 2-piperidinofenilo sob a forma de óleo.
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-82Juntou-se solução aquosa de amoníaco, a 25% (60 ml) a uma mistura de isotiocianato de 2-piperidinofenilo (12 g) e etanol (25 ml) que tinha sido arrefecido a 10°C. Agitou-se a mistura a 30°C durante 24 h e depois arrefeceu-se a 10°C. Recolheu-se
1- (2-piperidinofenil)tioureia por filtração, lavou-se com água e secou-se (p.f. 143-145°C).
Uma mistura de l-(2-piperidinofenil)tioureia (10,1 g), io deto de metiio (5,35 g) e metanol (50 ml), foi aquecida a 50-55°C durante 2 h. Removeu-se o solvente por evaporação e secou-se o resíduo sob vácuo (5 mm/Hg) obtendo-se o iodidrato de
2- metil-l-(2-piperidinofenil)-2-tiopseudoureia (p.f. 16O-162°C) Processo de Preparação H
A reacção da 6-metil-2-piperidinoanilina (6,4 g) em dioxa no (20 ml) e água (65 ml) com tiofosgénio (5,7 g) a 0°C durante 30 min e à temperatura ambiente durante 2 h, deu o isociana to de 6-metil-2-piperidinofenilo como um óleo.
A reacção do isotiocianato de 6-metil-2-piperidinofenil (6,8 g) com solução aquosa de amoníaco, a 25%, (65 ml) em eta nol (20 ml) durante 8 h à temperatura ambiente deu a l-(6-metil-2-piperidinofenil)tioureia, sob a forma sólida amarelo-cla ra (p.f. 197-198°C).
Uma mistura de l-(6-metil-2-piperidinofenil)tioureia (7 g) e iodeto de metiio (4,38 g) em metanol seco (100 ml), foi aque cida sob refluxo durante 3 h, obtendo-se o iodidrato de 2-metil -l(6-metil-2-piperidinofenil)-2-tiopseudoureia, sob forma sólida amarelo-clara (p.f. 204-205°C).
Exemplo 203
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (3,8 g preparado como se descreve no Exemplo 166), 2-metiletilenodiamina (2,2 g) e etanol (45 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 h para dar uma substância sólida que foi recristalizada em acetato de etilo obtendo-se a 4-2“2-(470 386
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-83-metil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina (p.f. 173-174°C).
Exemplo 204
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (7,6 g preparados como se descreveu no Exemplo 166), 1,2-dimetiletilenodiamina (5,3 g) e etanol (90 ml), foi aquecida sob refluxo durante 70 h para dar uma substância sólida que foi recristalizadaem acetato de etilo, obtendo-se a 4-/~ 2-(4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina (p.f. 142-143°C).
Exemplo 205
Fez-se reagir óxido de etileno, gerado a partir de 2-cloroetanol (36 g) e de hidróxido de potássio peletizado (20 g) em metanol (60 ml), com 1,2-dimetiletilenodiamina (22,6 g) em metanol (50 ml) a -15°C para dar a N-(2-hidroxietil)-l,2-dimetiletilenodiamina como um líquido incolor (p.eb. 89-91°C a 1 mm/Hg).
Uma mistura de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (12,5 g) e N-(2-hidroxietil)-l,2-dimetiletilenodiamina (8 g) em etanol seco (150 ml), foi aquecida sob refluxo a 90-95°C durante 6 dias para dar um óleo castanho escuro que foi purificado por cromatografia em coluna de alumina neutra (250 g) usando uma mistura 1:9 de diclorornetano e hexano, obtendo-se a 4-(2-/-4,5-dimetil-l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina como uma substância sólida incolor (p.f. 108-109°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 206
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (3,8 g preparados como se descreveu no Exemplo 166), N’-isopropil-2-metil-l,2-propanodiamina (3,95 g) e etanol (45 ml), foi aquecida sob refluxo durante 28 h para dar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna de alu70 386
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-84mina neutra usando diclorometano como eluente. 0 óleo resultante (1,5 g) foi dissolvido em metanol (10 ml) e juntou-se ácido fumárico (0,5 g), obtendo-se o monofumarato de 4-/~2-(l-isopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)fenil_7morfolina (p.f. 206-208°C) que foi recristalizado numa mistura 1:3 de metanol/éter.
Exemplo 207
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (3,8 g preparado como se descreveu no Exemplo 166), 3-metilaminopropilamina (2,6 g) e etanol absoluto (40 ml), foi aquecida sob refluxo durante 6 h para dar uma substância sólida que foi recristalizada em éter, obtendo-se a 4-/”2-(l-metilper-hidropirimidin-2-ilidenoamino )fenil_7morfolina (p.f. 138-139°C).
Exemplo 208
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (7,6 g) e 1,4-diaminobutano (5,3 g) em etanol (150 ml), foi aquecida sob refluxo durante 60 h para dar uma substância sólida branca (p.f. 135°C) que foi recristalizada em acetato de etilo. A parte sólida (2,7 g) foi dissolvida em metanol (20 ml) e tratada com ácido fumárico para dar o fumarato de 2-(2-morfolinofenilimino)-l,3-diazociclo-heptano (p.f. 220-222°C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de me tanol/éter.
Exemplo 209
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-murfolinofenil)-2-tiopseudoureia (1 g), dimetilamina (1 ml de uma solução a 33% em etanol) e etanol (2 ml), foi mantida à temperatura ambiente durante 48 dias. A mistura foi então arrefecida em ba nho de gelo. A substância sólida foi separada por filtração, tratada com solução aquosa diluída de hidróxido de sódio (5 ml) e extraiu-se a mistura resultante com diclorometano (2 x 50 ml). 0 extracto foi lavado com salmoura, seco e removeu-se o solven-
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-85te por evaporação, obtendo-se a l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil) guanidina (p.f. 143-144°C) que foi recristalizada em hexano .
Exemplo 210
Uma solução de 4—(2-aminofenil)morfolina (5,3 g) em diclo rometano (25 ml) foi tratada com isotiocinato de metilo (3,2 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 36 h, obtendo-se l-(2-morfolinofenil)-3-metiltioureia (p.f. 115-H6°C) que foi recristalizada numa mistura 4:1 de acetato de etilo e hexano.
Uma mistura de l-(2-morfolinofenil)-3-metiltioureia (5 g) e iodeto de metilo (2,8 g) em acetona (30 ml), foi aquecida sob refluxo durante 4 h, obtendo-se o iodidrato de 2-metil-l-(2-mor folinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (p.f. 163-164°C) que foi recristalizada numa mistura de 1:3 de metanol/éter.
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (3,9 g) e metilamina a 33$ em solução em etanol absoluto (40 ml), foi aquecida durante 28 h a 50-55°C para dar a 1,3-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina que foi recristalizada em hexano (p.f. 137-138°C).
Exemplo 211
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (3,9 g preparados como se descreveu no Exemplo 210) e dimetilamina (25 ml de uma solução a 33% em etanol), foi mantida à temperatura ambiente durante 25 dias.
Por remoção do solvente obteve-se um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre coluna de alumina usando uma mistura 1:49 de metanol/diclorometano como eluente. A substância sólida resultante foi dissolvida em metanol e tratada com ácido fumárioo obtendo o monofumarato de l,3,3-trimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 192-194°C) que foi recristalizada numa mistura 1:2 de metanol/éter.
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-86Exemplo 212
Α reacção de isotiocianato de 2-morfolinofenilo (3,3 g) com etilamina criada a partir de cloreto de etilamina (12,18 g) e metóxido de sódio /criado a partir de sódio (3,5 g) e metanol (100 ml)_7, deu l-etil-3-(2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 118-120°c) que foi recristalizada numa mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano.
Uma mistura de l-etil-3-(2-morfolinofenil)tioureia (3,2 g) e iodeto de metilo (2 g) em acetona (25 ml), foi aquecida inicialmente durante 4 h obtendo-se o iodidrato de 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia, sólido, amarelo-claro (p.f. 170-172°C) que se recristalizou em acetona.
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinq fenil)-2-tiopseudoureia (6 g) e metilamina a 33% em solução em álcool absoluto (250 ml) foi aquecida inicialmente durante 24 h a 45°C e depois deixada à temperatura ambiente durante 14 dias, obtendo-se a l-etil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina como uma substância sólida incolor (p.f. 118-119°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 213
Juntou-se sódio (23 g) a etanol (300 ml) e fez-se reagir a solução resultante de etóxido de sódio com cloreto de etila mina, para dar uma solução de etilamina que foi agitada à tem peratura ambiente durante 30 dias com iodidrato de 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (6 g preparados co mo se descreveu no Exemplo 212) obtendo-se a 1,3-dietil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 101-102°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 214
Por reacção de 4-^2-/‘”l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina (3 g preparados como se descreveu no Exemplo 175) em diclorometano (20 ml) com anidrido acético
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-87(0,86 g) obteve-se a 4-^2-/-l-(2-acetiloxietil)-2-imidazolidinilidenoamino_7fenil^morfolina (p.f. 89-91°C) que foi recristali zada em hexano.
Exemplo 215
A reacçSo de 4-^2- 2-hidroxietil)-2-imidazolidinilidenoamino7fenil^morfolina (2,9 g preparados como se descreveu no Exemplo 175) em diclorometano (60 ml) com anidrido benzoico (2,4 g) na presença de trietilamina seca (2 ml) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) deu um óleo que foi purificado por croma tografia sobre coluna de alumina usando diclorometano como elu ente, obtendo-se a 4-(2-/”l-(2-benzoiloxietil)-2-imidazolidini lidenoamino_7fenil]morfolina (p.f. 92-94°C) que foi recristali zada numa mistura 1:1 de acetato de etilo/hexano.
Exemplo 216
Uma solução de 4-(2-aminofenil)morfolina (5,8 g) em dicljo rometano (60 ml) foi tratada com isotiocianato de n-butilo (5 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias, obtendo-se l-(n-butil)-3-(2-morfolinofenil)tioureia sob forma sólida amarelo-clara (p.f. 105°C).
Uma mistura de l-(n-butil)-3-(2-morfolinofenil)tioureia (5,8 g) e iodeto de metilo (3,1 g) em acetona (25 ml) foi aqu£ cida sob refluxo durante 4 h, obtendo-se o iodidrato de 2-metil -3-(n-butil)-1-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia como substân cia sólida incolor, p.f. 154~156°C.
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-3-(n-butil)-l-(2-morfolinofenil )-2-tiopseudoureia (4,0 g) e metilamina a 33% em so. luçclo de etanol absoluto (200 ml), foi aquecida inicialmente durante 24 h a 45° e depois deixada descansar à temperatura am biente durante 21 dias, obtendo-se a l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina sob a forma de óleo; uma soluçSo des te óleo em metanol (25 ml) após tratamento com ácido fumári co (0,7 g) dá uma substância sólida incolor que foi rpcri stqli zada numa mistura 1:1 de metanol/éter obtendo-se o monofumarato
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-88de 1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina (p.f. 170-172°C).
Exemplo 217
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-piperidino)fenil_7 -2-tiopseudoureia (7,5 g preparados como se descreveu no Proce_s so de Preparação G), 2-metoxietilamina (2 ml) e etanol (40 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 20 dias. A remoção do solvente deu um resíduo que foi dissolvido em metanol e tra tado com ácido fumárico, obtendo-se o bemifumarato de 1-(2-metoxietil )-2-(2-piperidinof enil )guani dina (p.f. 218-220°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 218
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (l,7 g), preparado como se descreveu no Exem pio 166, 2-metiltioetilamina (1,8 g) e etanol (25 ml), foi aque cida a 9O-95°C durante 22 h, obtendo-se a l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 115-116°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 219
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (7,6 g), 2-metoxietilamina (2 ml) e etanol (45 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 14 dias pa ra dar a l-(2-metoxietil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 125-128°C) que foi recristalizada em 1,2-dimetoxietano e convertida no seu fumarato (p.f. 136-138°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 220
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (7,8 g preparado como se descreveu no Exemplo 210), n-propilamina (1,3 g) e etanol (50 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 45 dias para dar um óleo que foi purificado por cromatografia sobre coluna de alwmna
ΊΟ 586 P/272 neutra usando uma mistura 1:99 de metanol/diclorometano como eluente. 0 óleo resultante foi dissolvido em metanol e tratado com ácido fumárico obtendo-se o monofumarato de l-(n-pro pil )-2-morf olinof enil )-5-inetilguanidina (p.f. 187-188°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 221
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-5-metil-2-tiopseudoureia (5,9 g preparados como se descreveu no Exemplo 210), 2-metoxietilamina (0,82 g) e etanol (25 ml), foi guardada à temperatura ambiente durante 5 meses para dar um óleo que foi dissolvido em metanol e tratado com ácido fumá rico, obtendo-se o monofumarato de l-metil-2-(2-morfolinofenil)-5-(2-metoxietil)guanidina (p.f. 158-l60°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 222
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-5-metil-2-tiopseudoureia (7,86 g preparados como se descreveu no Exemplo 210), ciclopentilamina (2,9 g), carbonato de sódio anidro (6,56 g) e etanol (100 ml), foi aquecida num vaso de pressão, em aço inoxidável, num banho de óleo a 110°C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reagente, filtrou-se e removeu-se parcialmente o solvente. Verteu-se o resíduo sobre gelo e extraiu-se a mistura resultante com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e removeu-se o solvente para dar um resíduo que foi tratado com ácido fumárico, obtendo-se o monofumarato de l-ciclopentil-2-(2-morfolinofenil)-5-metilguanidiiia (p.f. 220°C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/ éter.
Exemplo 225
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-5-metil-2-tiopseudoureia (5,9 g preparados como se descreveu no Exemplo 210), pirrolidina (l ml) e etanol (40 ml), foi aque
386
Ρ/272
-90cida sob refluxo durante 2 semanas para dar um óleo que foi pu rificado por cromatografia sobre coluna de alumina neutra eluí da com uma mistura 1:1 de diclorometano/hexano e depois com uma mistura 1:9 de metanol/diclorometano, obtendo-se a N-metil -Nr-(2-morfolinofenil)pirrolidina-l-carboxamidina que foi convertida em monofumarato (p.f. l68-171°C) que foi recristalizado em propan-2-ol.
Exemplo 224
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-etil-2-tiopseudoureia (10 g preparados como se descreveu no Exemplo 212), n-butilamina (2,7 g) e t-butanol (75 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 172 h para dar a l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilguanidina que foi convertida no seu sal monofumarato (p.f. 159-l60°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 225
A reacção da 5-cloro-2-morfolinoanilina (2,8 g) com isotiocinato de n-butilo (1,5 g) em etanol (20 ml) à temperatura ambiente durante 60 dias produziu a l-(n-butil)-3-(5-cloro-2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 15O-152°C).
Uma mistura de l-(n-butil )-3-( 5-cloro-2-morf olinof enil )tioureia (2,6 g), iodeto de metilo (1,4 g) e acetona (20 ml), foi aquecida sob refluxo durante 3 h para dar o iodidrato de 2-metil-l-(5-cloro-2-morfolinofenil)-3-(n-butil)-2-tiopseudoureia (p.f. 13O-132°C).
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(5-cloro-2-morfolinofenil)-3-(n-butil)-2-tiopseudoureia (3,4 g) e uma solução etanólica a 33% de metilamina (10 ml), foi guardada à tempera tura ambiente num vaso selado durante 8 meses para dar 1,3-di metil-2-(5-cloro-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 145-146 C) que foi recristalizada em hexano. Nesta reacção o grupo butilamino e o grupo metiltio do material inicial são substituí dos por um grupo metilamino.
336
Ρ/272
-91Sxemplo 226
A reacção de l-(2-aminofenil)pirrolidina (10 g) com isotiocianato de metilo (6,3 g) em diclorometano (45 ml) à temperatura ambiente durante 4 dias produziu a l-metil-3 -/ 2-(l-pir rolidinil)fenil_7tioureia (p.f. 125-126°C).
Uma mistura de l-metil-3-/~2-(l-pirrolidinil)fenil__7tioureia (18,5 g) e iodeto de metilo (12,3 g) e acetona (100 ml), foi aquecida sob refluxo durante 2,5 b para dar o iodidrato de 2-metil-l-/-’ 2-(l-pirrolidinil)fenil_7-3-metil-2-tiopseudoureia (p.f. 161-162°C).
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-/”2-(l-pirrolidinil)fenil_7-3-metil_7-2-tiopseudoureia (14,7 g), alilamina (4,45 g) e etanol (65 ml), foi guardada à temperatura ambiente durante 50 dias e aquecida então sob refluxo durante 20 h para dar um óleo que foi tratado com ácido fumárico obtendo-se o monofuma rato de l-alil-2-/~2-(l-pirrolidinil)fenil_7-3-metilguanidina (p.f. 162-163°C) que foi recristalizada numa mistura 1:2 de me tanol/éter.
Exemplo 227
Uma solução de 4-(2-amino-4-metilfenil)morfolina (5,7 g) em diclorometano (30 ml), foi tratada com metilisotiocianato (2,8 g) e a mistura reagente foi mantida à temperatura ambien te durante 6 dias obtendo-se a l-metil-3-(5-metil-2-morfolinofenil)tioureia sob forma sólida incolor (p.f. 107°C).
Uma mistura de l-metil-3-(5-metil-2-morfolinofenil)tioureia (6,4 g) e iodeto de metilo (3,8 g) em acetona (60 ml), foi aque cida sob refluxo durante 4 h, obtendo-se o iodidrato de 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia sob a forma sólida amarelo-clara (p.f. 16O-161°C).
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (6 g) e metilamina a 33% em solução de etanol absoluto (250 ml), foi mantida em repouso à
336 Ρ/272
-92temperatura ambiente durante 21 dias para dar 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidina sob a forma de um óleo que foi dissolvido em metanol (60 ml) e tratado com ácido fumárico (1,7 g) obtendo-se fumarato de l,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidina (1,2 g) sob forma sólida incolor que foi recristalizada numa mistura 1:1 de metanol/éter, (p.f. 201-2O2°C).
Exemplo 228
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (8,4 g preparados como se de_s creveu no Exemplo 227), N-(2-hidroxietil)etilenodiamina (6,8 ml) e etanol (80 ml), foi aquecida sob refluxo durante 30 h, obtendo-se um óleo que foi tratado com ácido fumárico em metanol para dar o sesquifumarato de 4-^2-/~l-(2-hidroxietil)-2-imidazoli
dinilidenoamino
Exemplo 229
Uma mistura de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tio pseudoureia (4 g preparados a partir do iodidrato descrito no Exemplo 210), hidróxido de potássio (1,7 g), n-pentilamina (2,1 g), acetato de chumbo tri-hidratado (5,8 g) e etanol (20 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 40 minutos para dar um óleo que foi extraído com hexano obtendo-se a l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(n-pentil)guanidina que foi convertida no seu sal fumarato (p.f. 148-149 C) que foi recristalizado numa mistura 3:5 de metanol/éter.
Exemplo 230
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (12,2 g preparados como se descreveu no Exemplo 227), n-butilamina (2,4 g) e etanol (80 ml), foi guardada à temperatura ambiente durante 4 meses. Juntou-se então acetato de chumbo tri-hidrato (9 g) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 h obtendo-se a l-(n-butil)-
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Ρ/272
-93-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanidina que foi conver tida no seu sal monofumarato (p.f. 150°C) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 231
A reacção da 6-metil-2-morfolinoanilina (8,75 g) com iso tiocianato de metilo (4,7 g) em diclorometano (50 ml) à tempe ratura ambiente durante 4 dias produziu a N-metil-N’-(6-metil -2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 182-183°C).
Uma mistura de N-metil-N*-(6-metil-2-morfolinofenil)tioureia (11,5 g), iodeto de metilo (6,75 g) e acetona (100 ml), foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h obtendo-se o iodidrato de 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (p.f. 187-188°c).
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(6-metil-2-morfoli nofenil)-3-metil-2-tiopseudoureia (17,8 g), n-butilamina (6,4 g) e etanol (60 ml), foi guardada à temperatura ambiente durante 60 dias. Juntaram-se hidróxido de potássio (2,2 g) e depois acetato de chumbo tri-hidratado (7,6 g) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 h, obtendo-se l-(n-butil)-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanidina que foi convertida no seu sal monofumarato (p.f. 2O3-2O4°C) que foi recristaliza da numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 232
A reacção do isotiocianato de N-(2-morfolinofenilo) (4 g) em etanol (10 ml) com solução etanólica a 33% de dimetilamina (15 ml) a 15°C durante 4 h produziu a 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 150-152°C).
Uma mistura de l,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tioureia (7,5 g), iodeto de metilo (1,7 ml) e acetona, foi aquecida sob refluxo durante 2 h obtendo-se 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3,3 -dimetil-2-tiopseudoureia (p.f. 162-163°C).
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)70 386
Ρ/272
-94-3,3-dimetil-2-tiopseudoureia (2 g), uma solução etanólica saturada de amoníaco (10 ml) e piridina (10 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 19 h num vaso de pressão selado, em aço inoxi dável. Removeu-se a piridina por evaporação sob pressão redu zida e suspendeu-se o resíduo em água. Recolheu-se por filtra ção a l,l-dimetil-2-(morfolinofenil)guanidina (p.f. 142-143°C), lavou-se com água, secou-se e recristalizou-se em hexano. Exemplo 233
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (3,8 g), uma solução etanólica a 33% de dimetilamina (5 ml) θ piridina (25 ml), foi aquecida a 80°C durante 6 h. Removeu-se a piridina por evaporação sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma mistura de gelo e água, obtendo-se a l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 142-144°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 234
Uma mistura de iodidrato de 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudoureia (3,8 g), uma solução etanólica a 33% de dime tilamina (5 ml) e trietilamina (25 ml) foi aquecida a 80°C durante 8 h. A trietilamina foi removida por evaporação sob pres são reduzida e tratou-se o resíduo com uma mistura de gelo e água, obtendo-se a 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 141-143°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplos 235 a 241
Os compostos de fórmula I indicados no Quadro VIII foram preparados aquecendo uma mistura de uma tioureia de fórmula XVI onde R^^ é metilo e *15 é H (Ag), hidróxido de potássio (B g), uma amina de fórmula H^NR^ (C g), acetato de chumbo tri-hidratado (D g) e etanol (E ml) a 9O-95°C durante E h para dar um óleo que se dissolveu em metanol e tratou com ácido fumárico para dar o monofumarato dos compostos de fórmula I. 0 ponto de fusão do monofumarato é dado na coluna intitulada ”p.f. e
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Ρ/272
-95ο solvente onde o sal é recristalizado está identificado pelas notas seguintes.
Notas ao Quadro VIII (59) Sal recristalizado em metanol.
(60) 0 material inicial de tioureia foi preparado pela reacção da 4-(2-amino-4-fluorofenil)morfolina (6 g) com isotiocia nato de metilo (2,6 g) em diclorometano (50 ml) à tempera tura ambiente durante 25 dias, obtendo-se a l-metil-3-(5-fluoro-2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 145-148°c).
(61) A base livre foi purificada por cromatografia sobre coluna de alumina neutra usando diclorometano como eluente.
(62) 0 material inicial de tioureia foi preparado pela reacção de 4-(2-amino-4-metiltiofenil)morfolina (9,5 g) com isotio cianato de metilo (3,1 g) em diclorometano (100 ml) à tem peratura ambiente durante 30 dias, obtendo-se l-metil-3-(5-metiltio-2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 132-133°C).
(63) Sal recristalizado numa mistura 1;2 de metanol/éter.
(64) Sal recristalizado em propan-2-ol.
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Ρ/272
-97Exemplo 242
A reacção de 2-morfolino-5-trifluorometilanilina (12 g) com tiofosgénio (8,6 g) em dioxano (30 ml) e água (100 ml) a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas, deu um resíduo que foi extraído com diclorometano, ob tendo-se o isotiocianato de 2-morfolino-5-trifluorometilfenilo como um óleo amarelo.
A reacção com isotiocianato de 2-morfolino-5-trifluorometilfenilo (12 g) em etanol (20 ml) com solução etanólica a 33% de amoníaco (50 ml) à temperatura ambiente durante 2 h deu a 1-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)tioureia (p.f. 196-197°C).
Uma mistura de l-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)tioureia (6,1 g), hidróxido de potássio (2,2 g), uma solução etanólica a 33% de dimetilamina (5,6 ml), acetato de chumbo tri-hidratado (7,5 g) e etanol (40 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 2 h para dar l,l-dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluorometilf enil) guanidina (p.f. 132-135°C) que foi recristalizada em acetato de etilo e convertida em fumarato (p.f. 228-230°c) que foi recristalizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 243
A reacção de 5-ciano-2-morfolinoanilina (2 g) com tiofosgénio (1,15 ml) em dioxano (2 ml) e água (25 ml) a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 h, deu um resíduo que foi extraído com diclorometano, obtendo-se o isocianato de 5-ciano-2-morfolinofenilo sob a forma de óleo.
A reacção do isocianato de 5-ciano-2-morfolinofenilo (2,5 g) em etanol (10 ml) com solução aquosa a 25% de amoníaco (1 ml) à temperatura ambiente durante 3 h deu l-(5-ciano-2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 193-194°C).
Uma mistura de l-(5-ciano-2-morfolinofenil)tioureia (5,2
g), carbonato de potássio (8,3 g), uma solução etanólica a 33% de dimetilamina (15 ml), acetato de chumbo tri-hidratado e eta nol (25 ml), foi aquecido sob refluxo durante 3 h obtendo-se a
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-981.1- dimetil-2~(5-ciano-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 125-127°C) que foi convertida no seu sal mono fumar ato /”p.f. 223-225°C (dec)_7que foi recristalizado em metanol.
Exemplo 244
Uma mistura de 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tioureia (2,65 g preparados como se descreveu no Exemplo 232), n-propi lamina (1,6 ml), acetato de chumbo tri-hidratado (3,8 g), hidróxido de potássio (1,2 g) em etanol (25 ml), foi aquecida sob refluxo durante 4 h. Juntou-se uma nova quantidade de n-propilamina (1,6 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo por mais 8 h. A mistura reagente produziu um resíduo que foi extraído com éter, ú extracto foi descorado com carvão vegetal, filtrado e removeu-se o solvente ficando uma substância sólida peganhenta que foi dissolvida em metanol (10 ml) e tratada com ácido fumárico obtendo-se o hemifumarato de 1,3-di-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 212-214°C) que foi recrijs talizado numa mistura 1:2 de metanol/éter.
Exemplo 245
Uma mistura de l,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tioureia (2,65 g preparados como se descreveu no Exemplo 232, acetato de chumbo tri-hidratado (3,8 g), solução etanólica saturada de amoníaco (25 ml), hidróxido de potássio (1,12 g) e etanol (20 ml), foi aquecida a 9O-95°C num vaso de pressão, em aço inoxidável, selado, durante 5 h. Filtrou-se a mistura reagente, recolheu-se a substância sólida e lavou-se com etanol. Juntaram-se as lavagens ao filtrado e reduziu-se o volume por evaporação. Juntou-se gelo e a substância sólida resultante foi recolhida por filtração, lavada com água e seca obtendo-se a
1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 141-142°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplos 246 a 269
A mistura reagente constituída por um composto de fórmula
VII sob a forma de cloridrato (K gramas), e um composto de fór-
3Só ρ/272
-99mula KC-NR,-Rg (l gramas) em m-cresol (M ml) foi aquecida a 90-95 C durante N horas obtendo-se os compostos identificados no Quadro IX.
Notas ao Quadro IX
As notas (32), (38), (44) e (45) tem os significados dados acima.
(65) Reacção realizada a 110°C.
(66) 0 produto foi isolado como monofumarato que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
(67) Reacção realizada a 9O-95°C durante 8 h e depois a 115-120°C durante 4 h.
(68) Reacção realizada a 12O-125°C.
(69) A mistura reagente foi aquecida a 9O-95°C durante 9 h e depois a 120°C durante 21 h.
(70) A mistura reagente deu um éleo que foi extraído com hexa no fervente para dar a base livre que foi convertida em monofumarato que foi recristalizado numa mistura 1:3 de metanol/éter.
(71) A mistura reagente deu um éleo que foi extraído com hexa no para dar a base livre sob a forma de éleo que foi purificado por cromatografia sobre coluna de alumina neutra usando os seguintes eluentes por esta sequencia:- hexano, uma mistura 1:1 de diclorometano/hexano, diclorometano e uma mistura 1:99 de metanol/diclorometano para dar a.base que foi convertida em monofumarato que por sua vez foi re cristalizado numa mistura 2:7 de metanol/éter.
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269 7,5 5,8 25 13 morfolino -(0Η9)ς- H 216-217 (45)
586 P/272
-102Exemplo 270
Uma mistura de cloridrato de 4-(2-aminofenil)morfolina (2,1 g) e K,N-dimetilcianamida (7 ml), foi aquecida sob azoto a 165-170°C durante 12 h. A mistura reagente foi arrefecida a 10°C e recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com éter e agitou-se com solução aquosa a 40% de hidróxido de sódio A mistura resultante foi extraída com diclorometano e lavou-se o extracto com salmoura e secou-se. A remoção do solvente deu um resíduo que foi recristalizado em hexano, obtendo-se a 1,1-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 144-145°C).
Exemplo 271
Uma mistura de 4-(2-amino-4-metoxicarbonilfenil)morfolina (2,7 g), Ν,Ν-dimetilcianamida (1 g) e m-cresol (15 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 10 h. Juntou-se gelo e acidificou-se a mistura reagente até pH 4 pela adição de ácido clorídrico 2N e extraiu-se com éter a mistura resultante. Arrefeceu-se a camada aquosa, alcalinizou-se até pH 8 pela adição de bicarbonato de sódio sólido e depois extraiu-se com diclorometano. Secou-se o extracto e removeu-se o solvente para dar um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia sobre coluna de alu mina neutra eluída com uma mistura 1:99 de metanol/diclorometano, obtendo-se a l,l-dimetil-2-(5-metoxicarbonil-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 152-154°C).
Exemplo 272
Suspendeu-se l-(2-morfolinofenil)tioureia (10,6 g) em água fervente (80 ml) e juntou-se uma solução de hidróxido de potássio (25,2 g) em água quente (70 ml). Aqueceu-se a mistura a 90 C e juntaram-se partes alíquotas de uma solução quente de acetato de chumbo tri-hidratado (17,5 g) em água (80 ml), aque ceu-se a mistura sob refluxo durante 10 minutos e arrefeceu-se até temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e acidificou-se o filtrado com ácido acético até pH 6. A substância sólida que
ΊΟ 286 Ρ/272
-103se formou foi separada por filtração, lavada com água e recris talizada em acetato de etilo obtendo-se N-(2-morfolinofenil)cianamida (p.f. 175-176°C).
Aqueceu-se sob refluxo N-(2-morfolinofenil)cianamida (2 g) com uma solução a 33% de dimetilamina em etanol (15 ml) durante 4 h. A mistura foi então arrefecida e o solvente removido por evaporação para dar um resíduo que foi suspenso em solução aquo sa a 20% de hidroxido de sódio. A suspensão foi extraída com diclorornetano (3 x 25 ml) e os extractos foram lavados com água e depois com salmoura, secos e evaporados, obtendo-se a 1,1-dimetil-2-(2-morfolinof enil )guanidina (p.f. 142-143°C) que foi recristalizada em hexano.
Exemplo 273-285
Le modo semelhante ao descrito no Exemplo 272, aqueceu-se sob refluxo N-(2-morfolinofenil)cianamida (p g) com uma amina de fórmula HNRgRg (Q g) e etanol (R ml) durante T horas, obten do-se os compostos indicados no Quadro X.
Notas ao Quadro X
As notas (32), (38), (44) e (45) tém o significado dado anteriormente.
(72) Uma solução etanólica a 33% de metilamina (25 ml) foi usa da como reagente.
(73) Reacção realizada a 9O-95°C.
(74) Produto isolado como monofumarato que foi recristalizado numa mistura 2:3 de metanol/éter.
(75) Produto recristalizado numa mistura 1:1 de hexano/acetato de etilo.
(76) Reacção realizada à temperatura ambiente durante 2 h e de. pois a 9O-95°O durante 20 minutos.
(77) Produto recristalizado numa mistura 3:7 de acetato de eti lo/hexano.
386 Ρ/272
-104(78) Reacção realizada à temperatura ambiente durante 4 h e pois aquecida sob refluxo durante 4 h.
Quadro
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386 P/272
-106-
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ΊΟ 386 Ρ/272
-107Exemplo 286
A reacção da 4-(2-amino-4-clorofenil)morfolina (8,5 g) com tiofosgénio (4,6 ml) em dioxano (25 ml) e água (100 ml), durante 30 minutos a 0°0 e durante 3 h à temperatura ambiente, deu o isotiocianato de 5-cloro-2-morfolinofenilo sob forma sólida, amarelo-clara (p.f. 86-87°C).
A reacção do isotiocianato de 5-cloro-2-morfolinofenilo (10 g) com solução alcoólica a 33% de amoníaco (60 ml) à temperatura ambiente durante 14 horas deu a l-(5-cloro-2-morfolinof enil)tioureia sob forma sólida, amarela (p.f. 174-175°C).
Uma mistura de l-(5-cloro-2-morfolinofenil)tioureia (5,97 g) suspensa em água (40 ml), acetato de chumbo tri-hidratado (8,75 g) em água (40 ml) e hidróxido de potássio (12,6 g) em água (35 ml), foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos, ob tendo-se a N-(5-cloro-2-morfolinofenil)cianamida sob forma sólida branca (p.f. 305-308°C).
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 272, a N-(5-clo ro-2-morfolinofenil)cianamida (2,3 g) em etanol (10 ml) e uma solução etanólica a 33% de dimetilamina (6 ml) foram aquecidas sob refluxo durante 4 h obtendo-se a 1,l-dimetil-2-(5-cloro-2-moΓf olinofenil)guanidina (p.f. 135-138°C) que foi recristalizada em hexano e depois convertida em monofumarato (p.f. 223-225°C) que foi recristalizado em metanol.
Exemplo 287
Uma mistura de 5-fluoro-2-morfolino-anilina (6 g) e tiofosgénio (5,2 g) em dioxano (20 ml) e água (40 ml) foi agitada a 0°C durante 15 minutos à temperatura ambiente durante 1 h, para dar um resíduo que foi extraído com diclorometano produzindo um óleo que foi purificado por cromatografia sobre colu na de sílica-gel (mesh 100-200) usando uma mistura 1:9 de ace tato de etilo/hexano como eluente, obtendo-se o isotiocianato de 5-fluoro-2-morfolinofenilo sob a forma de óleo.
ΊΟ 386 Ρ/272
-108Α reacção do isotiocianato de 5-fluoro-2-morfolinofenilo (5,8 g) com solução etanólica a 33% de amoníaco (30 ml) à tem peratura ambiente durante 3 h obtendo-se a l-(5-fluoro-2-morfolinofenil)tioureia sob forma sólida, branca (p.f. 195-196°C).
Uma mistura de l-(5-fluoro-2-morfolinofenil)tioureia (5,1 g), suspensa em água (36,5 ml), acetato de chumbo tri-hidratado (7,95 g) em água (36 ml) e hidróxido de potássio (11,45 g) em água (32 ml), foi aquecida sob refluxo durante 25 minutos obtendo-se a N-(5-fluoro-2-morfolinofenil)cianamida sob forma sólida branca (p.f. 168-17O°C).
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 286, a N-(5-fluo ro-2-morfolinofenil)cianamida (2,2 g) em etanol (10 ml) e uma solução etanólica a 33% de dimetilamina (6 ml), foram aquecidas sob refluxo durante 20 minutos, obtendo-se a 1,1-dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 137-138°C) que foi recristalizada em hexano e convertida em fumarato (p.f. 222-224°C) que se recristalizou em metanol.
Exemplo 288
A reacção da 3-metil-2-morfolinoanilina (9,4 g) com tiofosgénio (6 ml) em dioxano (50 ml) e água (200 ml) a 0°C duran te 30 min e à temperatura ambiente durante 2 h deu um produto que se extraiu com diclorometano, obtendo-se o isotiocianato de 3-metil-2-morfolinofenilo sob a forma de óleo vermelho.
A reacção do isotiocianato de 3-metil-2-morfolinofenilo (8 g) em etanol (5 ml) com uma solução saturada de amoníaco em etanol (60 ml) à temperatura ambiente durante 4 h, deu a l-(3-metil-2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 178-179°C).
Uma mistura de l-(3-metil-2-morfolinofenil)tioureia (6 g) suspensa em água (40 ml), acetato de chumbo tri-hidratado (9 g) em água (40 ml), hidróxido de potássio (13,5 g) em água (35 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 1 h obtendo-se a N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamida (p.f. 137-138°C) que foi recristalizado em acetato de etilo.
386 Ρ/272
-109De modo semelhante ao descrito no Exemplo 286, a N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamida (2,5 g) em etanol (8 ml) e uma solução etanólica a 33% de dimetilamina (3,5 ml), foram aqueci das sob refluxo durante 1 h. Juntou-se uma nova quantidade de solução etanólica a 33% de dimetilamina (3,5 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo por mais 1 h obtendo-se a l,l-dimetil-2-(3-metil-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 100°C) que se recris talizou em hexano e converteu em monofumarato (p.f. 180°C) que foi recristalizado numa mistura 1:1 de metanol/éter.
Exemplo 289
A reacção da 4-metoxi-2-morfolinoanilina (4,7 g) e tiofo_s génio (2,9 ml) em dioxano (25 ml) e água (75 ml) durante 30 mi nutos a 0°C e 3 h à temperatura ambiente, deu um resíduo que se extraiu com diclorometano obtendo-se o isotiocianato de 4-metoxi-2-morfolinofenilo sob a forma de óleo.
A reacção do isotiocianato de 4-metoxi-2-morfolinofenilo (4,1 g) com uma solução saturada de amoníaco em etanol (30 ml) durante 24 h à temperatura ambiente deu a l-(4-metoxi-2-morfolinofenil)tioureia (p.f. 175°C).
Uma mistura de l-(4-metoxi-2-morfolinofenil)tioureia (3,8 g) suspensa em água (26 ml), acetato de chumbo tri-hidratado (5,7 g) em água (26 ml) e hidróxido de potássio (8,4 g) em água (24 ml), foi aquecida a 9O-95°C) durante 30 min obtendo-se a N-(4-metoxi-2-morfolinofenil)cianamida.
Uma mistura de N-(4-metoxi-2-morfolinofenil)cianamida (1,9 g) e de solução etanólica a 33% de dimetilamina (2,5 ml), foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos, obtendo-se a 1,1-dime til-2-(4-metoxi-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 135°C) que se recristalizou em hexano.
Exemplo 290
Uma mistura de cloridrato de 5-isobutil-2-morfolinoanilina (4,1 g), N,N-dimetilcianamida (1,77 g) e m-cresol (15 ml)
386 Ρ/272
-110foi aquecida a 9O-95°C durante 6 h para dar um resíduo que se extraiu com hexano quente, descorou-se com carvão vegetal e purificou-se por cromatografia sohre coluna de alumina eluída com uma mistura 2:98 de metanol/diclorometano. 0 produto resultante foi recristalizado numa mistura 1:3 de acetato de eti lo/hexano. 0 precipitado inicial foi removido por filtração e evaporou-se o filtrado à secura para dar um resíduo que se recristalizou numa mistura 1:3 de acetato de etilo/hexano, obten do-se a 1,l-dimetil-2-(5-isobutil-2-morfolinofenil)guanidina. Exemplo 291
Juntaram-se clorito de sódio (5,6 g), cloreto cuproso (0,2 g), cloreto cúprico di-hidratado (0,34 g), a uma solução de carbonato de sódio (3,75 g) em água (25 ml). Arrefeceu-se a mistura a 20 C e juntou-se uma solução de N-(2-morfolinofenil)tioureia (6 g) em diclorometano (45 ml), ao longo de 15 minutos. Subiu-se a temperatura até 40°C e manteve-se a este nível durante 4,5 h. Juntaram-se água (100 ml) e diclorometano (200 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Separou-se a camada orgânica e lavou-se a camada aquosa com diclorometano.
As camadas orgânicas juntas foram lavadas com salmoura e secas.
A remoção do solvente deu um resíduo que se agitou com solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio (100 ml), aqueceu-se em banho de vapor e depois filtrou-se. Lavou-se o filtrado com éter, acidificou-se até pH 4 com ácido acético e extraíu-se com diclo rometano. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se e removeu -se o solvente para dar um resíduo que se purificou por cromatografia sobre coluna de sílica que se eluíu com hexano ao qual se juntou progressivamente acetato de etilo (até 30%) para ele. var a polaridade. N-(2-morfolinofenil)cianamida (p.f. 175-176°C)
Uma mistura de lí-( 2-morfolinofenil) cianamida (1,5 g) e de solução etanólica a 33% de dimetilamina (12 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 h. A remoção do solvente deu um resíduo ao qual se juntou diclorometano (100 ml) e salmoura (50 ml).
Agitou-se a mistura durante 5 minutos, separou-se a camada e
ΊΟ 356 Ρ/272
-111secou-se. Α remoção do solvente deu 1,l-dimetil-2-(2-morfol.inofenil)guanidina (p.f. 144-145°C) que se recristalizou em hexano .
Exemplo 292
Guardaram-se à temperatura ambiente durante 20 h 1,1-dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)guanidina sob a forma de base livre (1,3 g) obtida do produto do Exemplo 253, metaperio dato de sódio (l g), metanol (10 ml) e água (4 ml), para dar 1, l-dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)guanidina (p.f l60-l6l°c) que se recristalizou em acetato de etilo.
Exemplo 293
Uma solução de l-metil-2-(2-morfolinofenil)tioureia (6,2 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada ao longo de 15 minu tos a uma mistura agitada de solução aquosa de carbonato de só^ dio (3,75 g em 25 ml), clorito de sódio (5,6 g), cloreto cupro so (0,2 g), cloreto cúprico di-hidratado (0,34 g) e cloreto de benziltrimetilamónio, (0,6 g). A mistura resultante foi agita da durante 2 h e depois juntou-se clorito de sódio (2,4 g) e cloreto de benziltrimetilamónio (0,4 g) e agitou-se a mistura durante 1 ^/2 h. Juntou-se diclorometano (200 ml) e água (50 ml) e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 100 ml). Juntaram-se os extractos, lavaram-se com salmoura, seca ram-se e filtraram-se. A remoção do solvente deu um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel usando hexano e depois uma mistura 1:4 de acetato deetilo/hexano como eluente, obtendo-se a N-metil-N'-(2-morfolinofenil ) carbodiimida (p.f. 67-68°C).
Uma mistura de N-metil-N’-(2-morfolinofenil)carbodiimida (1 g), n-butilamina (0,5 g) e t-butanol (5 ml) foi aquecida a 9O-95°C durante 4 h. Removeu-se o solvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 ml), a solução re sultante foi lavada com água, secou-se e filtrou-se. Por remo
ΊΟ 386 Ρ/272
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-112ção do solvente obteve-se a 1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidina que se converteu em monofumarato (p.f. 178-179°C).
Exemplos 294 a 500
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 2, os produtos dos Exemplos abaixo indicados foram convertidos em fumaratos que se recristalizaram nos solventes indicados:
Ex. Exemplo Inicial Solvente de Recristalização p.f. do fumarato (°c)
294 133 1:2 metanol/éter 173-175
295 134 1:2 metanol/éter 183-184
296 167 2:1 metanol/éter 192-193
297 175 1:1 metanol/éter 159-160
298 200 propan-2-ol 142-143
299 201 1:1 metanol/éter 151-152
300 204 1:2 metanol/éter 170-171
Exemple i 301
Uma mistura de cloridrato de 2-morfolinoanilina (19,2 g), m-cresol (80 ml) e dimetilcianamida (9,45 g) foi aquecida a 100 C durante 5 h, arrefecida e adicionada a uma mistura de solução aquosa a 40% de hidróxido de sódio (300 ml) e gelo (300 g). Juntou-se água (300 ml), separou-se por filtração a substância sólida resultante, lavou-se com água e dissolveu-se em diclorometano. Secou-se a solução e removeu-se o solvente para dar um resíduo que se recristalizou em hexano, obtendo-se a 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 142-143°C).
Exemplos 302-304
ΊΟ 3S6 Ρ/272
-113Α reacção dos produtos dos Exemplos 175, 248 e 300, sob a forma de base livre, em metanol, com ácido (L +)-tartárico deram os seguintes compostos que foram recristalizados em meta nol.
302 monotartarato de 4-^2-/l-(2-hidroxietil)-2-imidazolidini lidenoamino__7fenil^morfolino (p.f. 147-148°C).
303 monotartarato de 1,l-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 183-184°C).
304 monotartarato de l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 184-185°C).
Exemplos 305 e 306
Eez-se reagir metanol e acetilcloreto durante 30 min para produzir cloreto de hidrogénio que se fez reagir com os produtos do Exemplo 248 e 301 respectivamente, obtendo-se os produtos abaixo indicados. Os produtos foram recristalizados nos solventes indicados entre parêntesis.
305 monocloridrato de l,l-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 16l-l62°C) (mistura 1:1 de isopropanol/éter).
306 monocloridrato de l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 200-201°C) (isopropanol).
Exemplo 307
A reacção do produto do Exemplo 301 em acetona com ácido sulfúrico concentrado deu o hemi-sulfato de 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 234-235°C) que se recristalizou numa mistura 1:1 de metanol/éter.
Exemplo 308
A reacção do ácido panoico com o produto do Exemplo 301 em piridina deu o hemipamoato de 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidina (p.f. 158-l60°C).
Exemplo 309
386 Γ/272
-114Uma mistura de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (4,6 g) em benzeno (40 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (3,8 g) em benzeno (20 ml) e oxicloreto de fósforo (3,6 ml), foi aquecida a 65-7O°C durante 20 h, obtendo-se a 4-/~2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)benzil_7morfolina (p.f. 56-58°C) que se recristali zou em hexano.
Exemplo 310
Uma mistura de l,3-dimetil-2-imidazolidinona (10,95 g) em benzeno (100 ml), 4-(2-amino-4-clorobenzil)morfolina (13,6 g) em benzeno (50 ml) e oxicloreto de fósforo (8,8 ml), foi aquecida a 60-65°C, durante 8 h, para dar um óleo que foi purifica do por cromatografia sobre coluna de alumina usando hexano, uma mistura 9:1 de hexano/diclorometano, uma mistura 1:1 de hexano/ /diclorometano e depois diclorometano como eluente. 0 produto resultante (3,2 g) foi dissolvido em metanol (50 ml) e tratado com ácido fumárico (1,2 g) obtendo-se o monofumarato de 4-/~4-cloro-2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenoamino)benzil_7morfo lina (p.f. 169-17O°C) que se recristalizou numa mistura 1:1 de metanol/éter.
Exemplo 311
Uma mistura de dicloridrato de 4-(2-aminobenzil)morfolina (10,6 g) e N,N-dimetilcianamida (4,2 g) em m-cresol (40 ml), foi aquecida a 9O-95°C durante 13 h para dar uma substância só. lida (p.f. 120-121 C) da qual uma parte (2 g) se dissolveu em metanol (15 ml). Por tratamento com ácido fumárico (0,9 g) ob teve-se o monofumarato de N,N-dimetil-N’-(2-morfolinometilfenil)guanidina (p.f. 164-165°C) que se recristalizou em propan-2-ol.
Exemplo 312
Uma mistura de dicloridrato de 4-(2-aminobenzil)morfolina (6,8 g), 4-cianomorfolina (4,3 g) e m-cresol, foi aquecida a
90-95 C durante 12 h, obtendo-se a N-(2-morfolinometilfenil)mor f olino-4-carboxamidina (p.f. 118-119°C) que se recristalizou em
386 Ρ/272
-115hexano e depois se converteu em difumarato (p.f. 166-167°C) que se recristalizou em propan-2-ol.
Exemplo 313 uso dos compostos do presente invento na preparação de composições farmacêuticas é ilustrado pela descrição seguinte. Nesta descrição os termos princípio activo representam qualquer composto do invento mas mais em particular qualquer composto que seja o produto final de um dos Exemplos anteriores,
a) Cápsulas
Na preparação de cápsulas, desagregaram-se e misturaram-se 10 partes em peso do princípio activo e 240 partes em peso de lactose. A mistura foi usada para encher cápsulas de gelatina dura, contendo cada cápsula uma dose unitária ou parte de uma dose unitária do princípio activo.
h) Comprimidos
Preparam-se comprimidos a partir dos ingredientes seguintes :
Partes em peso
Princípio activo preparado como no Ex. 1 10 lactose 190 Amido de milho amarelo 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnésio 3 princípio activo, a lactose e parte do amido são desagregados, misturados e a mistura resultante é granulada com uma solução da polivinilpirrolidona em etanol. Ilistura-se o granulado seco com o estearato de magnésio e com o resto de amido. Comprime-se então a mistura numa máquina de comprimidos para se obterem comprimidos contendo cada um uma dose um'tâ-ria ou
ΊΟ 386 Ρ/272
-116parte de uma dose unitária do princípio activo.
c) Comprimidos com revestimento entérico
Preparam-se comprimidos pelo método descrito acima em b). Os comprimidos recebem revestimento entérico por um processo convencional usando uma solução de acetato-ftalato de celulose a 20% e ftalato de dietilo a 3% em etanol/diclorometano (l:l)
d) Supositórios
Na preparação de supositórios incorporaram-se 100 partes em peso de princípio activo em 1300 partes em peso de base de triglicéridos para supositórios e, com a mistura, prepararam-se supositórios contendo cada um uma quantidade terapeuticamente activa do princípio activo.

Claims (11)

1 2
XIII R15 onde R14 é o grupo R4 e R15 é o grupo R'4, com uma amina de fórmula HNR5R6, opcionalmente na presença de uma base ou na presença de hidróxido de potássio e acetato de chumbo.
1 - Processo de preparação de compostos de fórmula I (CH2)nNR1R2
R7—
-r3 'N = C\ j,R5 r6 e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde n = 0 ou 1;
R1 e R2' iguais ou diferentes, são (a) um grupo alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono, estando o referido grupo alifático opcionalmente substituído por metóxilo, (b) um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono ou (c) R-j. e R2 formam, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico opcionalmente substituído, de fórmula II ^CHR8^ — N B
CHonde Rg representa H ou um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e B representa um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente interrompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo ou azoto, opcionalmente substituído por um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, estando o referido grupo alquileno opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou os substituintes que estão nos dois átomos adjacentes de carbono do grupo alquileno formam um anel benzínico ou B representa um grupo alcenileno de 3 átomos de carbono;
R3 é um grupo alquilo, linear ou ramificado, contendo 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo de fórmula III
70 386
Ρ/272
-118III χ
onde R4 e R'4, iguais ou diferentes, são H ou um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono;
Rg é H ou um grupo alifático, linear ou ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, estando o referido grupo alifático opcionalmente substituído por metóxilo;
Rg é (a) H, (b) um grupo alifático, linear ou ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído por hidróxilo ou um seu derivado acilado, por um grupo alcóxilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, por um grupo alquiltio contendo 1 a 3 átomos de carbono, por um grupo amino opcionalmente alquilado, por um grupo carbocíclico contendo 3 a 7 átomos de carbono ou por ciano ou (c) um anel cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, com a condição de que, quando NRjR2 é dialquilamino e R3 é um grupo de fórmula III, pelo menos um de R4, R4,, R5 ou Rg é diferente de H;
ou o grupo R3 e o grupo Rg, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais est fórmula IV
IV
R, o
onde R6 é como atrás definido, R9 e R10, iguais ou diferentes, sào H ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituído por metóxilo, e D é um grupo oxietileno onde o átomo de oxigénio está ligado ao átomo de carbono que suporta os grupos Rg e R10 ou um grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
ou o grupo R3 e o grupo Rg, juntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados formam um anel heterocíclico de fórmula V
70 386 Ρ/272
-119-
Ν
X
R onde R6 é como atrás definido, Rjj é H ou um grupo alquilo contendo 1 a 2 átomos de carbono, e E é um grupo alquileno de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono;
ou R5 e Rg juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de fórmula VI
VI onde G é um grupo alquileno de 4 a 5 átomos de carbono opcionalmente interrompido por oxigénio, enxofre ou azoto, opcionalmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, estando o referido grupo alquileno opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono; e
R7 representa H ou um ou mais substituintes opcionais escolhidos entre halo, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituídos por metiltio, grupos alcóxilo com 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquilsulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo com um total de 2 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo ou ciano, caracterizado por compreender a reacção de um composto aminofenílico de fórmula VII
NH
VII
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Ρ/272
-120- com uma amida ou uma ureia de fórmula R3*CO*NR5R6 na presença de um agente condensador.
2 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por composto de fórmula VII
R
NH
VII reagir com;
a) uma lactama de fórmula VIII
0 =C
R
VIII na presença de um agente condensador;
b) um composto de fórmula IX
R
IX onde R12 é cloro, -O-POC12, -O-SOC1, -OCOCl ou -OSO2(Ph) e B“ é um anião como halo (p. ex. Cl-) ou POC14“;
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P/272
-121c) um composto de fórmula X onde Rj3 é um grupo alquilo e B é um anião como o fluoroborato ou meto-sulfato;
d) quando R6 for H, uma cetóxima de fórmula XI na presença de um cloreto de sulfonilo; ou
e) uma ureia de fórmula XII
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente condensador ser seleccionado de entre oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, fosgénio, pentacloreto de fósforo ou cloreto de benzeno-sulfonilo.
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Ρ/272
-122acordo com a reivindicação 1, onde R3 e R5 formam, juntamente com os átomos de carbono e azoto ao qual estão ligados, um anel representado pela fórmula V, processo caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula XIII
R
XIII R15 opcionalmente sob a forma de um sal onde R14 uma diamina de fórmula XIV
Ri;l NHENHRg e R15 são H, com (XIV)
4 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de na presença de um agente condensador.
5 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um grupo alquilo, linear ou ramificado, de 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono e o grupo NR5R6 é NH2, processo caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula VII
VII opcionalmente sob a forma de um sal, com um composto ciano de fórmula R3CN, opcionalmente na presença de cloreto de alumínio.
6 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde o grupo R3 é NH2, processo caracterizado por compreender a reacção de um composto de
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Ρ/272
-123fórmula VII
R7~~ ^^/(CH2)nNRlR2
NHvn opcionalmente sob a forma de um sal, com um composto de cianamida de fórmula R5R6NCN.
7 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde o grupo R3 é NH2 , caracterizado por compreender a reacção de compostos de fórmula XV (CH.) NR.R. 2 Π 12
XV
NHCN com aminas de fórmula NHR5R6.
8 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um grupo de fórmula III onde R4 é alquilo e Rz4 é H ou alquilo, processo caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula XIII
9 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de
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-124- acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um grupo de fórmula III, onde R4 é alquilo e R'4 é H ou alquilo, caracterizado por compreender a reacção de uma tioureia de fórmula XVI (CH,) NR R i n 12
XVI
NH.CS onde R14 é o grupo R4 e R15 é o grupo R'4, com uma amina de fórmula HNR5R6, opcionalmente na presença de uma base e acetato de chumbo.
10 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um grupo de fórmula III, onde R4 é alquilo, R'4 é H e R5 é H, caracterizado por compreender a reacção de uma carbodiimida de fórmula XVII (CH,) NR.R, L η i í
XVII
N=-C=NR, com uma amina de fórmula H2NRg.
11 - Processo de preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, onde n = 0 e NR3R2 é morfolino, tiomorfolino, l-pirrolidinilo ou piperidino, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula XVIII com um composto di-substituído de fórmula XIX
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