DE68906880T2 - Orthosubstituierte phenylamidine oder phenylguanidine, sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykaemische mittel. - Google Patents

Orthosubstituierte phenylamidine oder phenylguanidine, sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykaemische mittel.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue therapeutische Mittel zur Verwendung als antidiabetische Mittel, insbesondere als hypoglykämische Mittel, Verfahren zur Herstellung solcher Mittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Mittel enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit:
  • und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:
  • n = 0 oder 1;
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, sind (a) eine aliphatische Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, (b) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder (c) R&sub1; und R&sub2; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ring der Formel II
  • worin R&sub8; H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Stickstoff unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder die Substituenten an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der Alkylengruppe einen Benzolring bilden, oder B eine Alkenylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • R&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel III bedeutet,
  • worin R&sub4; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sind, H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
  • R&sub5; H oder eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
  • R&sub6; (a) H, (b) eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein acyliertes Derivat davon, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine gegebenenfalls alkylierte Aminogruppe, durch eine carbocyclische Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch Cyano substituiert sein kann, oder (c) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn NR&sub1;R&sub2; Dialkylamino und R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, mindestens einer der Reste von R&sub4;, R&sub4;', R&sub5; oder R&sub6; von H verschieden ist;
  • oder die Gruppe R&sub3; und die Gruppe R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoffund Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel IV bilden,
  • worin R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sein können, H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, bedeuten, und D eine Oxyethylengruppe ist, in der das Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom, das die Gruppen R&sub9; und R&sub1;&sub0; trägt, gebunden ist, oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
  • oder die Gruppe R&sub3; und die Gruppe R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel V bilden
  • worin R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R&sub1;&sub1; H oder eine Aklygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, und E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Akylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
  • oder R&sub5; oder R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel VI bilden
  • worin G eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert, unterbrochen ist, und die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und
  • R&sub7; H oder gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Halogenen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methylthio substituiert sind, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstofftomen, Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Cyano.
  • In bevorzugten Erfindungen der Formel I, worin n = 0, sind R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus (a) Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sind, (b) Allylgruppen oder (c) Cyclohexylgruppen.
  • In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin n = 0, sind R&sub1; und R&sub2; beide Alkyl, Allyl oder 2-Methoxyethyl, oder R&sub1; Methyl und R&sub2; 2-Methoxyethyl oder Cyclohexyl. In speziell bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin n = 0, ist die Gruppe NR&sub1;R&sub2; Dimethylamino, Diethylamino, Diallylamino, (2-Methoxyethyl)-methylamino, Cyclohexylmethylamino oder Bis(2-methoxyethyl)-amino.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin n = 0, und worin die Gruppe NR&sub1;R&sub2; ein durch die Formel II ein dargestellter heterocyclischer Ring ist, bedeutet R&sub8; H oder Methyl, und B eine Gruppe ausgewählt aus -(CH&sub2;)&sub2;-, -CHMeCH&sub2;-, -o-Phenylen, -(CH&sub2;)&sub3;-, -CH&sub2;CHMeCH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -CH&sub2;OCH&sub2;-, -CHMeOCHMe-, -CH&sub2;SCH&sub2;-, -CH&sub2;S(O)CH&sub2;-, -CH&sub2;NMeCH&sub2;- oder -CH=CHCH&sub2;-. In speziell bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin n = 0 und die Gruppe NR&sub1;R&sub2; eine Grupe der Formel II ist, ist die Gruppe NR&sub1;R&sub2; 1-Pyrrolidinyl, 2-Methyl-1-pyrrolidinyl, Piperidino, 4-Methyl-piperidino, 1-Hexahydroazepinyl, Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Thiamorpholino, Thiamorpholino-1-oxid, 2-Isoindolinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl oder 1-(1,2,5,6-Tetrahydro)-pyridyl. In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin n = 1, ist die Gruppe NR&sub1;R&sub2; Morpholino oder Thiamorpholino.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine Alkylgruppe ist, enthält die Gruppe R&sub3; 1 bis 5 Kohlenstoffatome (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl). In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R&sub3; eine Cycloalkylgruppe ist, ist die Cycloalkylgruppe Cyclohexyl.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin RE eine Gruppe der Formel III ist, sind R&sub4; und R&sub4;' H, Methyl oder Ethyl (z.B. ist R&sub3; Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Ethylamino).
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R&sub5; keinen Teil eines heterocyclischen Ringes bildet, ist die Gruppe R&sub5; H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z.B. Methy oder Ethyl), die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist (z.B. ist R&sub5; Methoxyethyl), oder Allyl.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R&sub6; H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl), gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy (z.B. ist R&sub6; 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, oder 2,3-Dihydroxypropyl), durch ein acyliertes Derivat von Hydroxy, wie z.B. Acetyloxy oder Benzyloxy (z.B. ist R&sub6; 2-Acetyloxyethyl oder 2-Benzoyloxyethyl), durch Methoxy (z.B. ist R&sub6; 2-Methoxyethyl), durch Methylthio (z.B. ist R&sub6; 2-Methylthioethyl), durch Dimethylamino (z.B. ist R&sub6; 2-Dimethyl-aminoethyl), durch Phenyl (z.B. ist R&sub6; Benzyl oder 2-Phenylethyl) oder durch Cyano (z.B. ist R&sub6; 2-Cyanoethyl), oder R&sub6; ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (z.B. ist R&sub6; Allyl oder 2-Methylallyl).
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R&sub6; eine Cycloalkylgruppe ist, enthält R&sub6; 5 oder 6 Kohlenstoffatome (z.B. ist R&sub6; Cyclopentyl oder Cyclohexyl).
  • In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R&sub3; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen heterocyclischen Ring bilden, ist die Gruppe -N=C(R&sub3;)NR&sub5;R&sub6;:
  • Acetamidino,
  • N-Methylacetaminido
  • N,N-Dimethylacetamidino,
  • N,N-Diethylacetamidino,
  • N-(2-Acetyloxyethyl)acetamidino,
  • N-Butylacetamidino,
  • N-Pentylacetamidino,
  • N-Methylpropionamidino,
  • N,N-Dimethylpropionamidino,
  • N-Ethylpropionamidino,
  • Butyramidino,
  • N-Methylbutyramindino,
  • N,N-Dimethylbutyramidino,
  • N-Ethylbutyramidino,
  • Isobutyramidino,
  • N-Methylisobutyramidino,
  • N,N-Dimethylisobutyramidino,
  • Valeramidino,
  • N-Methylvaleramidino,
  • N,N-Dimethylvaleramidino,
  • Pivalamidino,
  • N-Methylpivalamidino,
  • N,N-Dimethylpivalamidino,
  • N-Methylcaproamidino,
  • N-Methylcyclohexancarboxamidino,
  • Diaminomethylenamino,
  • N-Methylguanidino,
  • N,N-Dimethylguanidino,
  • N,N'-Dimethylguanidino,
  • N-Ethylguanidino,
  • N-Butylguanidino,
  • N-Ethyl-N-methylguanidino,
  • N,N-Diethylguanidino,
  • N,N'-Diethylguanidino,
  • N,N',N'-Trimethylguanidino,
  • 1,1,3,3-Tetramethylguanidino,
  • N-Ethyl-N'-methylguanidino,
  • 1-Ethyl-1,3,3-trimethylguanidino,
  • 1-Butyl-1,3,3-trimethylguanidino,
  • N-Methyl-N-propylguanidino,
  • N-Butyl-N-methylguanidino,
  • N-sek.-Butyl-N'-methylguanidino,
  • N-tert-Butyl-N'-methylguanidino,
  • N-Isobutyl-N'-methylguanidino,
  • N-Butyl-N'-methylguanidino,
  • N-Butyl-N'-ethylguanidino,
  • N-Methyl-N'-pentylguanidino,
  • N-Cyclopentyl-N'-methylguanidino,
  • N-(2-Methoxyethyl)guanidino,
  • N-(2-Methoxyethyl)-N-methylguanidino,
  • N-(2-Methoxyethyl)-N'-methylguanidino,
  • N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)guanidino,
  • N,N-Bis(2-methoxyethyl)guanidino,
  • N-Methyl-N-(2-methylthioethyl)guanidino,
  • N-Allyl-N-methylguanidino,
  • N-Allyl-N'-methylguanidino,
  • 1-Allyl-1,3,3-trimethylguanidino,
  • N,N-Diallylguanidino.
  • In einer Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I, worin die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel IV bilden, sind R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sein können, H oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl oder Isopropyl), gegebenenfalls substituiert durch Methoxy (z.B. R&sub9; und/oder R&sub1;&sub0; sind Methoxyethyl), D ist ausgewählt aus -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CMe&sub2;- oder -O(CH&sub2;)&sub2;-, und die Gruppe R&sub6; ist vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclohexyl, 2-Cyanoethyl, 2-Acetoxyethyl oder 2-Methoxyethyl. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet die Formel IV:
  • 2-Pyrrolidinyliden,
  • 1-Methyl-2-pyrrolidlnyliden,
  • 3-Methyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1-Ethyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1-Isopropyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1-(2-Methoxyethyl)-2-pyrrolidinyliden,
  • 1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 5,5-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1,5,5-Trimethyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 3-Isopropyl-1-methyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 1-Ethyl-3,3-dimethyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 3,3-Diethyl-1-methyl-2-pyrrolidinyliden,
  • 2-Piperidinyliden,
  • 1-Methyl-2-piperidinyliden,
  • 1,3-Dimethylpiperidinyliden,
  • 1-Ethyl-2-piperidinyliden,
  • 1-Isopropyl-2-piperidinyliden,
  • 1-(2-Cyanoethyl)-2-piperidinyliden,
  • 1-(2-Acetoxyethyl)-2-piperidinyliden,
  • 3-(2-Methoxyethyl)-1-methyl-2-piperidinyliden,
  • 2-Hexahydroazepinyliden,
  • 1-Methyl-2-hexadhydroazepinyliden,
  • 2-Oktahydroazocinyliden oder
  • 3-Morpholinyliden.
  • In einer zweiten Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I, worin die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel V bilden, ist E -CH&sub2;CH&sub2;-, -CMe&sub2;CH&sub2;-, -CHMeCHMe-, -(CH&sub2;)&sub3;-, CHMeCH&sub2; oder -(CH&sub2;)&sub4;, R&sub1;&sub1; H, Methyl oder Ethyl, und R&sub6; H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Allyl, 2-Methylallyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 2-Methoxyethyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 2,3- Dihydroxypropyl oder 2-Dimethylaminoethyl. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet die Formel V:
  • 2-Imidazonidinyliden,
  • 1-Methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 4-Methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 4,4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,
  • 4,5-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Ethyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Propyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Isopropyl-imidazolidinyliden,
  • 1-(n-Butyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Isobutyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Pentyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Allyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Methylally)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidzolidinyliden,
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Acetoxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 4,5-Dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Methoxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Cyclohexyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Benzoyl-2-imidazolidenyliden,
  • 1-(2-Phenylethyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(3-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2-Hydroxybutyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,
  • 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1,3-Diethyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Ethyl-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Butyl-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinyliden,
  • 1-Methyl-2-perhydropyrimidinyliden oder
  • 1,3-Diazacycloheptan-2-yliden.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel VI bilden, bedeutet G eine Gruppe, ausgewählt aus -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;NMe(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;CHMe(CH&sub2;)&sub2;- oder -CH&sub2;CHMeOCHMeCH&sub2;-. In besonders bevorzugten Verbindungen ist die Gruppe NR&sub5;R&sub6; 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 4-Methylpiperidino, Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Thiamorpholino, oder 4-Methyl-1- Piperazinyl. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel VI bilden, ist die Gruppe -N=C(R&sub3;)NR&sub5;R&sub6;:
  • N,N-(3-Oxapentamethylen)-guanidino, 1,1-Dimethyl-3,3-(3-oxapentamethylen)-guanidino, N,N-(2,4-Dimethyl-3-oxapentamethylen)- guanidino, N,N-(3-Thiapentamethylen)-guanidino, N,N-(3-methylpentamethylen)-guanidino, N,N-(N-Methyl-3-azapentamethylen)- guanidino, N-Methyl-N'-N'-tetramethylenguanidino, N,N-Pentamethylenguanidino, 1,1-Dimethyl-3,3-Pentamethylenguandino.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet R&sub7; H oder einen oder mehrere Substituenten (vorzugsweise einen oder zwei Substituenten), ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Methylthiomethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl oder Cyano.
  • Spezifische Verbindungen der Formel I sind
  • 4-[2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Ethyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Isopropyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(2-Hexahydroazepinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-hexahydroazepinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(2-Oktahydroazocinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(2-Pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-2-pyrrolidinylidenamino]phenyl}-morpholin
  • 4-[2-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[2-(3,3-Diethyl-1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[2-(3-Isopropyl-1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[3-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[3-Methyl-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[4-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Methyl-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[5-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[6-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Ethyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[3-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Chlor-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[5-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[6-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Fluor-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Fluor-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[4-Methoxy-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[4-Methoxycarbonyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[4-Methylsulfonyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Acetoxyethyl)-2-piperidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 4-{2-[1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidinylidenamino]- phenyl}-morpholin
  • 4-[2-(3-Methyl-2-pyrrolidenylidenamino)phenyl-morpholin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N- (2-Morpoholinophenyl)-N'-propylacetamidin
  • N-(n-Butyl)-N'-(2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(n-Pentyl)-N'-(2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(2-Acetoxyethyl)-N'-(2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N,N-Diethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-propionamidin
  • N-Ethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-propionamidin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-propionamidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-butyramidin
  • N-Ethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-butyramidin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-butyramidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-2-methyl-propionamidin
  • N, N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl) -2-methyl-propionamidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-2-methyl-propionamidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-valeramidin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-valeramidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-pivalamidin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-pivalamidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-hexanamidin
  • N-Methyl-N'-([2-(1-pyrrolidinyl)phenyl}-butyramidin
  • N-Methyl-N'-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-pivalamidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)cyclohexan-carboxamidin
  • N-Methyl-N'-(2-piperidinophenyl)-pivalamidin
  • 1-[2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[2-(1-Ethyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[4-Chlor-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]- pyrrolidin
  • 1-[3-Methyl-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]- pyrrolidin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)-phenyl]-pyrrolidin
  • 1[2-(1-Methyl-2-hexahydroazepinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[4-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[4-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[3-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)-phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[6-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)-phenyl]-pyrrolidin
  • 4-[2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin
  • 1-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-piperidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 1-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-hexahydroazepin
  • 2,6-Dimethyl-4-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-Methyl-1-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 1-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin
  • 2-Methyl-1-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 2-[2-((2-piperidinylidenamino)phenyl]-isoindolin
  • 4-[2-(1-Methyl-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin
  • 4-[4-Methyl-2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin
  • N-(2-Methoxyethyl)-N-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]- methylamin
  • N-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-dimethylamin
  • N-[2-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-diallylamin
  • N-Cyclohexyl-N-[1-(2-piperidinylidenamino)phenyl]-methylamin
  • N-[2-(2-Piperidinylidenaminophenyl)-bis-(2-methoxyethyl)-amin
  • 4-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]- thiamorpholin
  • 1-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl-piperidin
  • 1-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-4- methylpiperazin
  • 1-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 4-[4-Methyl-2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 4-[2-(5,5-Dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[1,5,5-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • N-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)phenyl]-bis- (2-methoxyethyl)-amin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(5-Methyl-2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-propionamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-butyramidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-isobutyramidin
  • N-(5-Methylthio-2-morpholinophenyl)-isobutyramidin
  • N-(5-Fluor-2-morpholinophenyl)-isobutyramidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-valeramidin
  • N-(2-(Morpholinophenyl)-pivalamidin
  • 4-{2-[1-(Cyanoethyl)-2-piperidinylidenamino)phenyl}-morpholin
  • 4-[2-(3-Morpholinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(2-Piperidinylidenamino)-benzyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]-morpholin
  • 4-[4-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]-morpholin
  • 4-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]- morpholin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinomethylphenyl)-pivalamidin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-fluorphenyl]morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino-3-methylphenyl]- morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylphenyl]- morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-5-methylphenyl]- morpholin
  • 4-[4-Chlor-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methoxyphenyl]- morpholin
  • 4-[4,5-Dimethoxy-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)- phenyl]-morpholin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylphenyl]- pyrrolidin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin
  • 2,6-Dimethyl-4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)- phenyl]-morpholin
  • N-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-diethyl-amin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-2-methylpyrrolidin
  • 4-[3-Chlor-2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylphenyl]- pyrrolidin
  • N-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-bis-(2- methoxyethyl)-amin
  • 4-[2-(1,3-Diethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1,3-Diethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-6-methylphenyl]- pyrrolidin
  • 4-[2-(1-Ethyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-[2-(1-n-Butyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl}-morpholin
  • 2-(2-Morpholinophenyl)-1,1,3,3-tetramethylguanidin
  • 1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimethylguanidin
  • 1-Allyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimethylguanidin
  • 1-n-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimethylguanidin
  • 1-Pentyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimethylguanidin
  • 4-{2-[1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]- phenyl}-morpholin
  • 4-{2-[1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]- phenyl}-morpholin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-morpholin-4-carboxamidin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-piperidin-1-carboxamidin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin-1-oxid
  • 4-[2-(2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Ethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-n-propyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Isopropyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-n-Butyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Isobutyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Pentyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Allyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-4-{2-[1- (2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}-morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-3-methylphenyl}-morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 4-[2-(1-Cyclohexyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(1-Benzyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Phenylethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-imidazolidinylidenamino]- phenyl}-morpholin
  • 4-{2-[1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]- phenyl}-morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Methylallyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • N-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-bis- (2-methoxyethyl)-amin
  • N-{2-[1-(2-Hydroxyethyl-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}-bis- (2-methoxyethyl)-amin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-pyrrolidin
  • 4-[2-(1-n-Butyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylphenyl]- morpholin
  • 4-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylphenyl]- morpholin
  • 1-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- pyrrolidin
  • 1-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}-2- methylpyrrolidin
  • 4-[4-Methyl-2-(1-n-Butyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]- morpholin
  • 1-[2-(2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-piperidin
  • 1-[2-(1-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)3-methylphenyl]- piperidin
  • 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- thiamorpholin
  • 1-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- piperidin
  • 4-{2-[1-(3-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino)phenyl}- morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 4-{2-[1-(3-Hydroxybutyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinylidenamino]- phenyl}-morpholin
  • 4-[2-(4-Methyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-[2-(4,5-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-morpholin
  • 4-{2-[4,5-Dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}-morpholin
  • 4-[2-(1-Isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]- morpholin
  • 4-[2-(1-Methylperhydropyrimidin-2-ylidenamino) phenyl] -morpholin
  • 2-(2-Morpholinophenylimino)-1,3-diazacycloheptan
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,3-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,3,3-Trimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-guanidin
  • 1,3-Diethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 4-{2-[1-(2-Acetyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 4-{2-[1-(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}- morpholin
  • 1-(n-Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-piperidinophenyl)-guanidin
  • 1-(2-Methylthioethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-(n-Propyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Cyclopentyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-pyrrolidin-1-carboxamidin
  • 1-(n-Butyl-(2-(2-morpholinophenyl)-3-ethylguanidin
  • 1,3-Dimethyl-2-(5-chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Allyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl) phenyl]-3-methylguanidin
  • 1,3-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-4-methylphenyl}-morpholin
  • 1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-(n-pentyl)-guanidin
  • 1-(n-Butyl)-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-(n-Butyl)-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-(n-Butyl)-2-(5-fluor-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-(n-Butyl)-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-Isobutyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-sek.-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-tert.-Butyl-2-((2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-Allyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1-(n-Butyl)-2-(2-thiamorpholinophenyl)-3-methylguanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholino-5-trifluormethylphenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,3-di-(n-Propyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(4-chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(3-chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methoxy-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(4-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-ethyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methylthiomethyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Diethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-(n-Butyl)-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-bis(2-Methoxyethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • N-(2-morpholinophenyl)-morpholin-4-carboxamidin
  • N-(2-morpholinophenyl)-pyrrolidin-1-carboxamidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-piperidinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-dimethylaminophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-{2-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-phenyl}- guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-guanidin
  • N-(2-Piperidinophen)-morpholin-4-carboxamidin
  • N-(2-Piperidinophenyl)-piperidin-1-carboxamidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methoxycarbonyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Ethyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-1-(2-methylthioethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-(2-Methoxyethyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Allyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Diallyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-4-methylpiperazinin-1-carboxamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-2,6-dimethylmorpholin-4-carboxamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-thiamorpholin-4-carboxamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-4-methylpiperidin-1-carboxamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-thiamorpholin-1-carboxamidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-fluor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(3-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-isobutyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methylsulfinyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]-morpholin
  • 4-[4-Chlor-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]- morpholin
  • N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinomethylphenyl)-guanidin
  • N-(2-Morpholinomethylphenyl)-morpholin-4-carboxamidin
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel I, worin n = 0, -NR&sub1;R&sub2; Morpholino, Thiamorpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl bedeutet, R&sub3; -NH&sub2; ist, R&sub5; eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist (z.B.: Methyl, Ethyl oder Allyl), R&sub6; eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit Methoxy oder Methylthio substituiert ist (z.B. Methyl, Ethyl, Allyl, Methoxyethyl oder Methoxythioethyl), oder R&sub5; und R&sub6; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel VI (z.B. Morpholino oder Thiamorpholino), und R&sub7; ist H, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methylthiomethyl oder Methylthio.
  • Spezifische Verbindungen, die in diese Gruppe bevorzugter Verbindungen fallen, umfassen:
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-fluor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-ethyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methylthiomethyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Ethyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Diethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-(2-Methoxyethyl)-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-1-(2-methylthioethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-piperidinophenyl)-guanidin
  • 1,1-Dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-guanidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-morpholin-4-carboxamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-thiamorpholin-4-carboxamidin
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel I, worin n = 0, -NR&sub1;R&sub2; Morpholino oder Thiamorpholino ist, R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, worin R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist (z.B. Methyl), und R&sub4;' H ist, R&sub5; H ist, R&sub6; eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, (z.B. Methyl, Butyl oder tert.-Butyl), gegebenenfalls substituiert durch Methoxy (z.B. ist R&sub6; Methoxyethyl), und R&sub7; ist H, Fluor, Methyl, Methylthio oder Methylthiomethyl.
  • Spezifische Verbindungen, die in diese zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen fallen, umfassen:
  • 1-Butyl-3-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-3-tert.-butyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-3-tert.-butyl-2-(4-fluor-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-3-tert.-butyl-2-(4-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-3-tert.-butyl-2-(4-methylthio-2-morpholinophenyl)- guanidin
  • 1-Methyl-3-tert.-butyl-2-(4-methylthiomethyl-2-morpholinophenyl)- guanidin
  • 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin
  • 1,3-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)-guanidin
  • 1-Methyl-3-tert.-butyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)-guanidin
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel I, worin n =0, -NR&sub1;R&sub2; Morpholino, Thiomorpholino, Morpholinomethyl oder Thiamorpholinomethyl ist, R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl und tert.-Butyl) ist, R&sub5; und R&sub6; H sind, und R&sub7; H, Fluor, Methyl, Methylthio oder Methylthiomethyl ist.
  • Spezifische Verbindungen, die in diese weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen fallen, umfassen:
  • N-(2-Morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(4-Fluor-2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(4-Methyl-2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(4-Methylthio-2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(4-Methylthiomethyl-2-morpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(2-Thiamorpholinophenyl)-acetamidin
  • N-(2-Morpholinomethylphenyl)-acetamidin
  • N-(2-Morpholinophenyl)-pivalamidin
  • N-(2-Morpholinomethylphenyl)-pivalamidin
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Verbindungen der Formel I können Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen. Beispiele für solche Salze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate, Succinate, Benzoate, Pamoate und Salze mit sauren Aminosäuren, wie z.B. Glutaminsäure. Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in Form von Solvaten (z.B. Hydraten) vorliegen.
  • Einige Verbindungen der Formel I enthalten 1 oder mehrere asymetrische Kohlenstoffatome und liegen in verschiedenen optisch aktiven Formen vor. Wenn die Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten, liegt die Verbindung in zwei enantiomeren Formen vor, und die vorliegende Erfindung umfaßt beide enantiomere Formen und Mischungen davon. Wenn die Verbindungen der Formel I mehr als ein chirales Zentrum enthalten, können die Verbindungen in diastereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt jede dieser diastereoisomeren Formen und Mischungen davon.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger enthält.
  • In der therapeutischen Verwendung kann die wirksame Verbindung oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden, und wird vorzugsweise oral verabreicht. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können deshalb die Form irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung annehmen. Als geeignete pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanzen zur Verwendung in solchen Zusammensetzungen können auf diesem Gebiet gut bekannte Trägerstoffe, z.B. Magnesiumstearat, verwendet werden, und die Mischung kann mittels bekannter Verfahren tablettiert werden. Die Tabletten können auf eine dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannte Weise formuliert werden, um eine Depotwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ergeben. Solche Tabletten können, wenn erwünscht, mittels bekannter Verfahren mit Magensaft-resistenten Beschichtungen versehen werden, z.B. unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Auf ähnliche Weise können Kapseln, z.B. harte oder weiche Gelatine-Kapseln, die die wirksame Verbindung mit oder ohne Zusatz von Trägerstoffen enthalten, auf konventionelle Weise hergestellt werden, und wenn erwünscht, auf bekannte Weise mit Magensaft-resistenten Beschichtungen versehen werden. Zweckmäßigerweise enthalten die Tabletten und Kapseln jeweils 50 bis 500 mg der wirksamen Verbindung. Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen z.B. wässerige Lösungen, die die wirksame Verbindung enthalten, wässerige Suspensionen, die die wirksame Verbindung in einem wässerigen Medium in Gegenwart eines nicht toxischen Suspendiermittels, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten pflanzlichen Öl, z.B. Arachisöl, enthalten.
  • In einigen Formulierungen kann es nützlich sein, die erfindungsgemäßen Erfindungen in Form von Teilchen einer sehr kleinen Größe zu verwenden, wie sie z.B. durch Mahlen in einer Strahlmühle erhalten werden.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die wirksame Verbindung, wenn erwünscht, mit anderen kompatiblen, pharmakologisch wirksamen Bestandteilen assoziiert sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, können zur Behandlung von Hyperglykämie im Menschen verwendet werden. Bei einer solchen Behandlung liegt die Menge der pro Tag verabreichten Verbindung der Formel I im Bereich von 50 bis 3000 mg. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung.
  • Es werden nun Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VII
  • mit einem Amid oder einem Harnstoff der Formel R&sub3;.CO.NR&sub5;R&sub6; in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphoroxid, Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonylchlorid.
  • Verbindungen der Formel I, worin die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring der Formel IV bilden, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VII mit
  • (a) einem Lactam der Formel VIII
  • in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Cyanolchlorid, Phosgen, Kohlenstofftetrachlorid/Triphenylphosphin, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonylchlorid;
  • b) einer Verbindung der Formel IX
  • worin R&sub1;&sub2; Chlor, -O-POCl&sub2;-, -O-SOCl, -OCOCl oder -OSO&sub2;Ph ist, und B&supmin; ein Anion ist, z.B. Halogen (z.B. Cl&supmin;) oder POCl&sub4;&supmin;,
  • c) einer Verbindung der Formel X
  • worin R&sub1;&sub3; eine Alkylgruppe und B&supmin; ein Anion ist, wie z.B. Fluorborat oder Methosulfat;
  • d) wenn R&sub6; H ist, einem Ketoxim der Formel XI
  • in Gegenwart eines Sulfonylchlorids (z.B. Benzolsulfonylchlorid).
  • Verbindungen der Formel I, worin die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring der Formel V bilden, können hergestellt werden unter Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VII mit einem Harnstoff der Formel XII
  • in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonylchlorid.
  • Verbindungen der Formel I, worin die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring der Formel V bilden, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII
  • gegebenenfalls in Form eines Salzes (z.B. eines Hydrojodidsalzes) worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; H sind, mit einem Thiamin der Formel XIV
  • R&sub1;&sub1;NHENHR&sub6; XIV
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, die Gruppe NR&sub5;R&sub6; NH&sub2; ist, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, gegebenenfalls in Form eines Salzes (z.B. eines Hydrochloridsalzes), mit einer Cyanoverbindung der Formel R&sub3;CN, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
  • Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R&sub3; NH&sub2; ist, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, gegebenenfalls in Form eines Salzes (z.B. eines Hydrochloridsalzes) mit einer Cyanamid-Verbindung der Formel R&sub5;R&sub6;NCN. Die Umsetzung kann in einem flüssigen Reaktionsmedium (z.B. m-Cresol) oder durch Erhitzung der Umsetzungspartner zusammen in Abwesenheit eines flüssigen Trägers durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R&sub3; NH&sub2; ist, können hergestellt werden durch Umsetzung der Formel XV
  • mit Aminen der Formel NHR&sub5;R&sub6;, gegebenenfalls in einem flüssigen Reaktionsmedium (z.B. Ethanol).
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, in der R&sub4; Alkyl ist und R&sub4;' H oder Alkyl, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII, worin R&sub1;&sub4; die Gruppe R&sub4; und R&sub1;&sub5; die Gruppe R&sub4;' ist, mit einem Amin der Formel HNR&sub5;R&sub6;. Die Umsetzung kann in einem alkoholischen Medium (z.B. Ethanol oder n-Butanol), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyrridin oder Triethylamin, oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Bleiacetat, durchgeführt werden. Wenn HNR&sub5;R&sub6; Ammoniak ist, kann der Ammoniak in dem alkoholischen Medium gelöst werden und die Umsetzung kann unter erhöhtem Druck in einem verschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, worin R&sub4; Alkyl und R&sub4;' H oder Alkyl ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Thioharnstoff der Formel XVI
  • worin R&sub1;&sub4; die Gruppe R&sub4; und R&sub1;&sub5; die Gruppe R&sub4;' ist, mit einem Amin der Formel HNR&sub5;R&sub6;. Die Umsetzung kann durchgeführt werden in Gegenwart einer Base (z.B. Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat) und Bleiacetat. Wenn HNR&sub5;R&sub6; Ammoniak ist, kann das Ammo-niak in einem alkoholischen Medium (z.B. Ethanol) gelöst werden und die Reaktion kann unter erhöhtem Druck in einem geschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, worin R&sub4; Alkyl und R&sub4;' H ist, und worin R&sub5; H ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Carbodiimids der Formel XVII
  • mit einem Amin der Formel H&sub2;NR&sub6;.
  • Verbindungen der Formel I, worin n = 0, und NR&sub1;R&sub2; eine Morpholino-, Thiamorpholino-, 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII
  • mit einer dissubstituierten Verbindung der Formel XIX
  • K(CH&sub2;)&sub2;L(CH&sub2;)&sub2;K XIX
  • worin K eine austretende Gruppe ist und L -O-, -S-, eine Direktbindung oder -CH&sub2;- ist.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, worin R&sub4; Propyl ist und R&sub4;' H ist, und worin R&sub5; H ist und R&sub6; Propyl ist, können hergestellt werden durch Umsetzung des Amins der Formel H&sub2;NR&sub6;, worin R&sub6; Propyl ist, mit einem Thioharnstoff der Formel XVI, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; beide Methyl sind, in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Bleiacetat. Bei dieser Umsetzung ersetzt die Aminogruppe -NHR&sub6; die Thioxo-Gruppe und die Dimethylamino-Gruppe.
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, worin R&sub4; Methyl ist und R&sub4;' H ist, und worin R&sub5; H ist und R&sub6; Methyl ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der Formel H&sub2;NR&sub6;, worin R&sub6; Methyl ist, mit einer Verbindung der Formel XIII, worin die Gruppe NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; Butylamino ist. Bei dieser Umsetzung ersetzt die Aminogruppe -NHR&sub6; die Methylthio-Gruppe und die Aminogruppe -NR&sub1;&sub5;R&sub1;&sub5;.
  • Verbindungen der Formel I, worin NR&sub1;R&sub2; eine Thiamorpholino-1- oxid-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Oxidation (z.B. unter Verwendung von Natriummetaperiodat) der Verbindung der Formel I, worin -NR&sub1;R&sub2; Thiamorpholino ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub6; durch eine Acyloxy-Gruppe substituiert ist, können hergestellt werden durch Acylierung (z.B. Acetylierung oder Benzoylierung) der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R&sub6; durch Hydroxy substituiert ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub6; eine Alkylsulfinyl-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Oxidation (z.B. unter Verwendung von Natriummetaperjodat) von Verbindungen der Formel I, worin R&sub7; eine Alkylthio-Gruppe ist.
  • Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel XX
  • z.B. (a) unter Verwendung von Wasserstoff und einem Raney-Nickel- Katalysator, (b) Wasserstoff und einem Palladium/Kohle-Katalysator, (c) Natriumsulfid, (d) Zinn(II)-Chlorid-Dihydrat in Chlorwasserstoffsäure, Ethylacetat oder Ethanol oder (e) Eisen in Gegenwart einer Säure.
  • Verbindungen der Formel IX, worin R&sub1;&sub2; eine Gruppe der Formel OPOCl&sub2;, OSOCl, CCOCl und OSO&sub2;Ph ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen bzw. Benzolsulfonylchlorid.
  • Verbindungen der Formel X können hergegestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit alkylierenden Mitteln, wie z.B. Dialkylsulfat, Trialkyloxoniumfluorborat oder Bortrifluoridetherat/Diazoalkanen, und nachfolgendes Basischmachen mit Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid-Lösung.
  • Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden durch Umsetzung von Methyljodid mit Thioharnstoffen der Formel XVI.
  • Verbindungen der Formel XV können hergestellt werden durch Umsetzung von Kaliumhydroxid mit Verbindungen der Formel XIII, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; beide H sind, oder worin R&sub1;&sub4; Benzyl und R&sub1;&sub5; H ist, in Gegenwart von Bleiacetat.
  • Verbindungen der Formel XV können hergestellt werden durch Umsetzung von Thioharnstoffen der Formel XVI, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; H sind, mit Natriumchlorit in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, und einem Kupferkatalysator, wie z.B. einer Mischung von Kupfer(II)- und Kupfer(III)-Chloriden.
  • Thioharnstoffe der Formel XVI, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; H sind, können hergestellt werden durch Umsetzung von Ammoniak mit einem Isothiocyanat der Formel XXI
  • Verbindungen der Formel XVI, worin R&sub1;&sub4; eine Alkylgruppe und R&sub1;&sub5; H ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Aminophenyls der Formel VII mit einem Alkylisothiocyanat der Formel R&sub1;&sub4;NCS.
  • Carbodiimide der Formel XVII können hergestellt werden durch Umsetzung eines Thioharnstoffs der Formel XVI, worin R&sub1;&sub4; die Gruppe R&sub4; und R&sub1;&sub5; H ist, mit Natriumchlorit.
  • Verbindungen der Formel XVIII können hergestellt werden durch Reduktion, z.B. durch Wasserstoff und Raney-Nickel, der Verbindungen der Formel XXII
  • Verbindungen der Formel XX, worin n = 0 und NR&sub1;R&sub2; eine Morpholino-, Thiamorpholino-, 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-Nitroanilins mit einer Verbindung der Formel XIX. Verbindungen der Formel XX, worin n = 0 und -NR&sub1;R&sub2; eine Morpholino-, Thiamorpholino-, 1- Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Hexahydroazepinyl- oder 4-Methyl-1- piperazinyl-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, 1-Hexahydroazepin und 4-Methyl-1-piperazin mit einem Halogennitrobenzol (z.B. 2-Fluornitrobenzol oder 2-Chlornitrobenzol) in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Ethanol oder Acetonitril.
  • Verbindungen der Formel XXI können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit Thiophosgen in einem flüssigen Reaktionsmedium, z.B. Dioxan.
  • Verbindungen der Formel XXII können hergestellt werden durch Umsetzung eines Amids oder Harnstoffs der Formel R&sub3;.CO.NR&sub5;R&sub6; mit einem 2-Nitroanilin in Gegenwart eines Kondensationsmittels (wie z.B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid). Verbindungen der Formel XXII können hergestellt werden durch Umsetzung eines Amidins oder Guanidins der Formel R&sub3;.CNH.NR&sub5;R&sub6; mit einem 2-Halogennitrobenzol (z.B. 2-Fluornitrobenzol oder 2-Chlornitrobenzol).
  • Die hypoglykämische Wirkung der Verbindungen der Formel I, die in den nachfolgenden Beispielen angegeben werden, wurde mittels des folgenden Tests gezeigt. Ratten mit einem Gewicht zwischen 150 und 200 g fasteten 18 Stunden lang, und dann wurde ihnen eine subkutane Injektion von Glukose (800 mg/4 ml/kg), gefolgt von einer oralen Dosis der zu testenden Verbindung (x mg in entweder 4 oder 5 ml 0.2%-igem Agar/kg) verabreicht. Nach 2 und 4 Stunden wurde durch orbitales Bluten Blut gesammelt und die Plasmaglukose an einem Beckman-Glukose-Analysator unter Verwendung der spezifischen Glukoseoxidase-Methode (A.H. Kadish, R.L. Little und J.C. Sternberg, Clin.chem. 14 116 [1968]) bestimmt. Der Prozentsatz der Verringerung der Plasmaglukose im Vergleich zu Kontrolltieren, denen die zu testende Verbindung nicht verabreicht wurde, denen aber 0.2%-Agar-Homogenisat verabreicht wurde, wurde dann berechnet. Die Verbindungen werden in diesem Test dann als hypoglykämisch wirksam betrachtet, wenn sie eine 15%-ige oder größere Verringerung der Plasmaglukose bei irgendeinem Wert von x bis zu 200 bei sowohl 2 und 4 Stunden, oder bei 2 und bis 4 Stunden zeigen.
  • Die erhaltenen Ergebnisse bei irgendeinem Wert x im obigen Test wurden dann überprüft und im nachfolgenden Maßstab klassifiziert. Wo mehr als ein Satz an Ergebnissen bei einem bestimmten Wert von x verfügbar ist, wurde der Mittelwert der prozentualen Verringerung verwendet, um die Wirksamkeit der Verbindungen zu klassifzieren.
  • A größer als 25%-ige Verringerung bei sowohl 2 und 4 Stunden.
  • B größer als 25%-ige Verringerung bei 2 Stunden, aber kleiner als 25%-ige Verringerung bei 4 Stunden.
  • C Verringerung im Bereich von 15 bis 25 % bei 2 Stunden, aber größer als 25%-ige Verringerung bei 4 Stunden.
  • D Verringerung im Bereich von 15 bis 25% sowohl bei 2 als auch bei 4 Stunden.
  • E Verringerung im Bereich von 15 bis 25% bei 2 Stunden, aber weniger als 15%-ige Verringerung bei 4 Stunden.
  • F Weniger als 15%-ige Verringerung bei 2 Stunden, aber größer als 15%-ige Verringerung bei 4 Stunden.
  • Die Wirksamkeiten der in den nachfolgend angegebenen Beispielen beschriebenen Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle A angegeben. Tabelle A Beispiel Aktivität Fortsetzung Tabelle A Beispiel Aktivität Fortsetzung Tabelle A Beispiel Aktivität Fortsetzung Tabelle A Beispiel Aktivität Fortsetzung Tabelle A Beispiel Aktivität NT = Nicht Getestet
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, die aber nur als Beispiele dienen sollen. Das Endprodukt jedes der Beispiele wurde durch Elementaranalyse charakterisiert.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von δ-Valerolactam (24 g) in trockenem Benzol (100 ml) wurde in Eiswasser auf 10ºC abgekühlt und mit frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (22.2 l) unter Stickstoff während 10 bis 15 Minuten behandelt. Der anfänglich gebildete weiße Feststoff veränderte sich während 3 Stunden zu einem klaren gelben Öl. Eine Lösung von 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (36 g) in trockenem Benzol (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 65ºC unter Rühren 32 Stunden lang erwärmt. Die Benzolschicht wurde abdekandiert, das Öl zweimal mit Benzol (2 x 40 ml) gewaschen, Ether (100 ml) hinzugefügt und die in Eis gekühlte Mischung mit 10%-iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung unter Rühren alkalisch gestellt. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Ether-Extrakte mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein dickes Öl zu ergeben, das sich beim Verreiben mit Hexan verfestigte. Der rohe Feststoff wurde aus heißem Hexan umkristallisiert und ergab 4-[2-(2-Piperidinylidenamino)-phenyl]- morpholin (Schmp. 89-90ºC).
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels 1 (10.2 g) in trockenein Methanol (30 ml) wurde mit Fumarsäure (4.6 g) behandelt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, und ergab 4-[2-(2-Piperidinylidenamino)phenyl]- morpholinfumarat als farblosen kristallinen Feststoff [Schmp. 210ºC (Zers.)].
    • Beispiele 3 bis 37
  • Auf ähnliche Weise wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, wurden die in Tabelle I aufgelisteten Verbindungen durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel V, worin NR&sub1;R&sub2; Morpholino ist (A g in B ml Benzol) mit einer Verbindung der Formel VI (C Gramm in D ml Benzol) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (E ml) während F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60-70ºC hergestellt.
    • Anmerkungen zu Tabelle I
  • (1) Aus Hexan umkristallisiertes Produkt
  • (2) Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung einer 1:1-Mischung von Dichlormethan und Hexan als Eluans gereinigt.
  • (3) Das Produkt wurde als Hydrojodid-Salz isoliert, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (4) Die Kupplungsreaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • (5) Das Produkt wurde aus Ether umkristallisiert.
  • (6) Die Verbindung der Formel VI wurde in eine Mischung aus Benzol (60 ml) und Acetonitril (40 ml) gelöst.
  • (7) Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter hintereinander folgender Verwendung der folgenden Eluantien gereinigt: Hexan, eine 1:9-Mischung von Dichlormethan und Hexan, eine 3:7-Mischung von Dichlormethan und Hexan, eine 1:1-Mischung von Dichlormethan und Hexan, und Dichlormethan.
  • (8) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (9) Das Produkt wurde als Monohydrojodid-Salz umkristallisiert, das aus einer 2:3-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (10) Die Kupplungsreaktion erfolgte 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und 8 Stunden lang bei 70ºC.
  • (11) Das Produkt wurde als Fumarat-Salz isoliert, das aus Propan- 2-ol umkristallisiert wurde.
  • (12) Das Produkt wurde als Sesquifumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (13) Die Verbindung der Formel VIII wurde in Acetonitril (120 ml) gelöst.
  • (14) Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung einer 99:1-Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Eluans gereinigt. Das Produkt wurde aus einer 1:1-Mischung aus Dimethoxyethan und Hexan umkristallisiert. Tabelle I Anmerkungen Tabelle I (Forts.) Anmerkungen cyclohexyl Tabelle I (Forts.) Anmerkungen
    • Beispiel 38
  • Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurde 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidon (2.56 g) in Benzol (30 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (2.49 g) in Benzol (30 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (1.37 ml) während 12 Stunden bei 70ºC umgesetzt. Das erhaltene Produkt war 4-{2-[1-Methyl-3-(2- methoxyethyl)-2-piperidinylidenamino-phenyl}-morpholin-sesquifumarat (Schmp. 174ºC), das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 39
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde 1- Benzyl-3-methyl-2-pyrrolidon (14.17 g) in Benzol (80 ml) mit 4-(2- Aminophenyl)-morpholin (8.9 g) in Benzol (30 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (6.86 ml) während 24 Stunden bei 70ºC umgesetzt, und ergab 4-[2-(1-Benzyl-3-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)- phenyl]-morpholin (Schmp. 96-97ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
  • Das umkristallisierte Produkt (2 g) des vorstehenden Absatzes wurde mit Cyclohexen (6 ml), 10% Pd/C (1.5 g) und Methanol (100 ml) während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, und ergab 4-[2-(3- Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin als Öl. Dieses Öl (1 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von Fumarsäure (0.47 g) in Methanol wurde zugegeben, um 4-[2-(3-Methyl- 2-pyrrolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin-fumarat (Schmp. 185ºC) zu ergeben, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiele 40 - 62
  • Aufähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden die in Tabelle II aufgelisteten Verbindungen durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VII (A Gramm in B ml Benzol) mit einem Amid der Formel R&sub3;.CO.NR&sub5;R&sub6; (C Gramm in D ml Benzol) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (E ml) während F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60-70ºC umgesetzt.
    • Anmerkungen zu Tabelle II
  • Die Anmerkungen (1) und (8) haben die gleiche Bedeutung wie in Tabelle I angegeben.
  • (15) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus Methanol umkristallisiert wurde.
  • (16) Die Kupplungsreaktion wurde bei 80ºC durchgeführt.
  • (17) Die Kupplungsreaktion wurde bei 75ºC durchgeführt.
  • (18) Das Produkt wurde als Monohydrat erhalten.
  • (19) Das Produkt wurde zweimal aus n-Pentan umkristallisiert.
  • (20) Das Produkt wurde als Öl erhalten, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde. Das Öl wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter hintereinander folgender Verwendung der folgenden Eluantien gereinigt: Hexan, eine 1:1-Mischung von Dichlormethan und Hexan, und Dichlormethan. Tabelle II Anmerkungen morpholino Tabelle II (Forts.) Anmerkungen morpholino 1-pyrrolidinyl pentyl cyclohexyl
    • Beispiel 63
  • Eine Mischung von N-Methylpivalamid (11.5 g) in Benzol (120 ml) und Phosphoroxychlorid (9.2 ml) wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Eine Lösung von 1-(2-Aminophenyl)-piperidin (14 g) in Benzol (80 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 65- 70ºC während 4 Tagen erhitzt, um N-Methyl-N'-(2-piperidinophenyl)-pivalamidin (Schmp. 78ºC) zu ergeben, das aus Hexan umkristallisiert wurde. Das Produkt wurde als 0.25-Hydrat erhalten.
    • Beispiele 64 bis 75
  • Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden die in Tabelle III aufgelisteten Verbindungen durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VIII, worin NR&sub1;R&sub2; 1-Pyrrolidinyl ist (A Gramm in B ml Benzol) mit einer Verbindung der Formel VIII (C Gramm in D ml Benzol) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (E ml) während F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60-70ºC erhitzt.
    • Anmerkungen zu Tabelle III
  • Die Anmerkungen (1), (4) und (8) haben die gleiche Bedeutung wie für Tabelle I angegeben.
  • (21) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (22) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:3-Mischung von Methanol und Ether umkristallisiert wurde. Tabelle III Anmerkungen Tabelle III (Forts.) Anmerkungen
    • Beispiele 76-91
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die in Tabelle IV aufgelisteten Verbindungen durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VIII (A Gramm in B ml Benzol) mit einem 2-Piperidon (C Gramm in D ml Benzol) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (E ml) während F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60-70ºC hergestellt.
    • Anmerkungen zu Tabelle IV
  • Die Anmerkungen (1), (8), (11) und (21) haben die für die Tabellen I und III angegebene Bedeutung.
  • (23) Die Kupplungsreaktion wurde bei 75-80ºC durchgeführt.
  • (24) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus Methanol umkristallisiert wurde.
  • (25) Das Produkt wurde aus einer 1:2-Mischung von Dimethoxyethan und Hexan umkristallisiert.
  • (26) Das Produkt wurde aus Hexan und dann aus einer Mischung von Dimethoxyethan und Hexan umkristallisiert.
  • (27) Das Produkt wurde duch Säulenchromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung einer 49:1-Mischung von Dichlormethan und Methanol als Eluans gereinigt. Das Produkt wurde als Dihydrojodid-Salz isoliert, das aus einer 1: 1-Mischung aus Ethanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (28) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 90-100ºC. Tabelle IV Anmerkungen thiamorpholino piperidino 1-hexahydroazepinyl 2,6-dimethylmorpholino 2-methylpiperidino 1-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyl Tabelle IV (Forts.) Anmerkungen 2-methyl-1-pyrrolidinyl 2-isoindolinyl thiamorpholino N(allyl)&sub2; N(Me)cyclohexyl
    • Beispiele 92-101
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die in Tabelle V aufgelisteten Verbindungen durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VII (A Gramm in B ml Benzol) mit einem Methyl-substituierten 2-Pyrrolidinon (C Gramm in D ml Benzol) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (E ml) während F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60-70ºC hergestellt.
    • Anmerkungen zu Tabelle V
  • Die Anmerkungen (1) und (4) haben die für Tabelle I angegebene Bedeutung.
  • (29) Das Produkt wurde als Dihydrojodid-Salz isoliert das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (30) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei Raumtemperatur während F Stunden.
  • (31) Das Produkt wurde als Dihydrojodid-Salz isoliert, das aus einer 1:3-Mischung aus Ethanol und Ether umkristallisiert wurde. Tabelle V Anmerkungen thiamorpholino piperidino 4-methyl-1-piperazinyl 1-pyrrolidinyl morpholino
    • Beispiel 102
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (5.34 g), Acetonitril (4.52 ml) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (12 g) wurde bei 160-170ºC während 4 Stunden erhitzt, und ergab N-(2-Morpholinophenyl)-acetamidin (Schmp. 140-141ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 103
  • Eine Mischung aus 4-(2-Amino-2-methylphenyl)-morpholin (5.76 g), Acetonitril (3.5 g) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (12 g) wurde bei 160-170ºC während 5 Stunden erhitzt, und ergab N-(5-Methyl-2-morpholinophenyl)-acetamidin (Schmp. 121ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 104
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (5.34 g), Propionitril (4.7 g) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (12 g) wurde bei 160-170 C während 6 Stunden erhitzt, und ergab N-(2-Morpholinophenyl)-propionamidin (Schmp. 114ºC), das aus Hexan umgerüstet wurde.
    • Beispiel 105
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholinhydrochlorid (7.5 g) und n-Butyronitril (20 ml) wurde bei 170ºC in einem verschlossenen Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 60 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß an n-Butyronitril wurde entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst, mit 10% wässeriger Natriumhydroxid- Lösung auf einem pH-Wert von 12 basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule gereinigt. Durch Elution mit einer 1:1-Mischung von Dichlormethan und Hexan wurde unumgesetztes Ausgangsmaterial entfernt, und die Elution mit einer 1:99-Mischung aus Methanol und Dichlormethan ergab dann einen Feststoff, der in Methanol (10 ml) gelöst wurde und mit Fumarsäure (0,4 g) behandelt wurde, um N- (2-Morpholinophenyl)-butyramidin-monofumarat (Schmp. 168-170ºC) zu ergeben, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 106
  • Gepulvertes wasserfreies Aluminiumchlorid (12 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 4-(2-Aminophenyl)- morpholin (5.34 g) und n-Butyronitril (6 g) bei 40-50ºC zugegeben. Die Mischung wurde dann während 6 Stunden bei 160-170ºC erhitzt, abkühlen gelassen und dann mit 40%-iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung digeriert. Die Lösung wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um N-(2-Morpholinophenyl)-butyramidin (Schmp. 131ºC) zu ergeben, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 173ºC) überführt wurde, das aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 107
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholinhydrochlorid (10 g) und Isobutyronitril (60 ml) wurde bei 165ºC während 26 Stunden in einem verschlossenen Druckgefäß aus rostfreiem Stahl erhitzt und ergab N-(2-Morpholinophenyl)-isobutyramidin (Schmp. 140- 141ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 108
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (5.34 g), Isobutyronitril (6 g) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (12 g) wurde während 6 Stunden bei 160-170ºC, und ergab N-(2-Morpholinophenyl)- isobutyramidin (Schmp. 138ºC), das aus einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 109
  • Eine Mischung aus 5-Methylthio-2-morpholino-anilin (1.8 g), Isobutyronitril (1.66 g) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (3.2 g) wurde während 2 Stunden bei 140ºC erhitzt und ergab N-(5-Methylthio-2-morpholinophenyl)-isobutyramidin (Schmp. 155ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 110
  • Eine Mischung aus 5-Fluor-2-morpholino-anilin (1.96 g), Isobutyronitril (2 g) und wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde während 4 Stunden bei 250ºC erhitzt und ergab N-(5-Fluor-2-morpholinophenyl)-isobutyramidin (Schmp. 142ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde und in sein Fumarat-Salz (Schmp. 172ºC) überführt wurde, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 111
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholinhydrochlorid (6.5 g) und Valeronitril (35 ml) wurde während 25 Stunden unter Stickstoff bei 160-265ºC erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit wässerigem Natriumhydroxid behandelt, und die basisch gestellte Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand unter einem Druck von 50 mm Hg destilliert, um die Hälfte des unumgesetzten Valeronitrils zu entfernen. Beim Abkühlen schied sich ein Feststoff ab, der durch Filtration abgetrennt wurde, mit Hexan (50 ml) gewaschen wurde und aus Hexan umkristallisiert wurde, um N-(2- Morpholinophenyl)-valeramidin (Schmp. 135-136ºC) zu ergeben.
    • Beispiel 112
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (3.56 g), Pivalonitril (5 g) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (8 g) wurde 6 Stunden lang bei 160-170ºC erhitzt, und ergab N-(2-Morpholinophenyl)-pivalamidin (Schmp. 126ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde und in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 211ºC) überführt wurde, das aus Methanol umkristallisiert wurde.
    • Beispiele 113-125
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden die in den nachfolgend aufgelisteten Beispielen hergestellten Verbindungen in ihre Fumarat-Salze überführt, die aus den nachstehend angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert wurden: Ausgangs-Beispiel Lösungsmittel zur Umkristallisation Schmelzpunkt des Fumarat-Salzes (ºC) Methanol Methanol:Ether Isopropanol
    • Beispiel 126
  • Das Produkt des Beispiels 1 (2.6 g) wurde bei Raumtemperatur mit einem Überschuß von Acrylnitril (5 ml) umgesetzt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 4-{2-[1-(2-Cyanoethyl)-2-piperidinylidenamino]-phenyl}-morpholin (Schmp. 148ºC).
    • Beispiel 127
  • Eine Mischung aus 3-Morpholinon (4 g) in trockenem Acetonitril (40 ml), 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (3.6 g) in trockenem Acetonitril (20 ml) und Phosphoroxychlorid (3.6 ml) wurde 14 Stunden lang bei 65-70ºC erwärmt und ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (72 g) gereinigt wurde unter Verwendung von (a) Hexan, (b) Dichlormethan:Hexan (1:1), und (c) Dichlormethan als Eluans. Das resultierende Öl wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (25 ml) behandelt, und ergab einen blaßgelben Feststoff, der aus einer 1: 1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde, um 4-(2-(3- Morpholinylidenamino)-phenyl]-morpholinhydrochlorid (Schmp. 262- 263ºC) zu ergeben.
    • Beispiel 128
  • Eine Mischung aus 2-Piperidon (3.6 g) in Benzol (30 ml), 4- (2-Aminobenzyl)-morpholin (5.7 g) in Benzol (20 ml) und Phosphoroxychlorid (3.6 ml) wurde 48 Stunden lang bei 56-70ºC erwärmt und ergab 4-[2-(2-Piperidinylidenamino)-benzyl]-morpholin (Schmp. 108- 110ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 129
  • Eine Mischung aus 2-Piperidon (6 g) in Benzol (50 ml), 4-(2- Amino-4-chlorbenzyl)-morpholin (6.8 g) in Benzol (50 ml) und Phosphoroxychlorid (5.5 ml) wurde während 5 Stunden bei 60-65ºC erwärmt und ergab 4-[4-Chlor-2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]- morpholin (Schmp. 121-122ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 130
  • Eine Mischung aus 1-Methyl-2-pyrrolidon (4.8 g) in Benzol (20 ml), 4-(2-Aminobenzyl)-morpholin (7.6 g) in Benzol (50 ml) und Phosphoroxychlorid (4.8 ml) wurde 18 Stunden lang bei 65-70ºC erwärmt und ergab ein Öl, das in Methanol (30 ml) gelöst wurde. Die Behandlung mit 57%-iger Jodwasserstoffsäure (10.1 ml) ergab 4-[2- (1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-benzyl]-morpholindihydrojodid (Schmp. 230-232ºC), das aus Ethanol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 131
  • Eine Mischung aus 1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinon (3 g) in Benzol (20 ml), 4-(2-Aminobenzyl)-morpholin (3.8 g) in Benzol (01 ml) und Phosphoroxychlorid (2.1 ml) wurde bei Raumtempeartur 28 Stunden lang stehen gelassen und dann 14 Stunden lang bei 60-65ºC erhitzt, und ergab ein Öl (2.9 g), das in Methanol (15 ml) gelöst wurde. Die Behandlung mit 57%-iger Jodwasserstoffsäure (2.8 ml) ergab 4-[2-(1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)-benzyl]- morpholindihydrojodid (Schmp. 256-258ºC), das aus einer 1: 1-Mischung aus Ethanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 132
  • Eine Mischung aus N-Methylpivalamid (6.2 g) in Benzol (50 ml), 4-(2-Aminobenzyl)-morpholin (9 g) in Benzol (40 ml) und Phosphoroxychlorid (5 ml) wurde 12 Stunden lang bei 80-85ºC erhitzt und ergab einen Feststoff, der in Methanol (25 ml) gelöst wurde und mit Fumarsäure (1.4 g) behandelt wurde, um N-Methyl-N'-(2- morpholinomethylphenyl)-pivalamidin-monofumarat (Schmp. 167-168ºC) zu ergeben, das aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 133
  • Eine Mischung aus 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (7 g) in Benzol (45 ml), Phosphoroxychlorid (6 ml) und 4-(2-Aminophenyl)- morpholin (8.5 g) in Benzol (30 ml) wurde während 30 Stunden bei 65-70ºC erwärmt. Das Produkt wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]- morpholin (Schmp. 133-134ºC).
    • Beispiele 134 bis 154
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 133 beschrieben, wurden die in Tabelle VI aufgelisteten Verbindungen durch Umsetzung einer Aminophenyl-Verbindung der Formel VII (A Gramm in B ml Benzol) mit einer Verbindung der Formel VIII (C Gramm in D ml Benzol) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (E ml) während F Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 65-70ºC hergestellt.
    • Anmerkungen zu Tabelle VI
  • (32) Aus Hexan umkristallisiertes Produkt
  • (33) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 90-95ºC.
  • (34) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 70-75ºC.
  • (35) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 60-65ºC.
  • (36) Das Produkt wurde als Fumaratsalz isoliert, das aus einer 2:1-Mischung aus Isopropanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (37) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 75-80ºC.
  • (38) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (39) Das Produkt wurde aus Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:3-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (40) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 80-85ºC.
  • (41) Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt.
  • (42) Die Kupplungsreaktion erfolgte bei 80-85ºC während 48 Stunden und bei 90-95ºC während 14 Stunden. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung einer 99:1-Mischung von Dichlormethan und Methanol als Eluans gereinigt.
  • (43) Das Produkt wurde als Sesquifumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde. Tabelle VI Anmerkungen morpholino 1-pyrrolidinyl piperidino Tabelle IV (Forts.) Anmerkungen thiamorpholino 2,6-dimethylmorpholino 2-methyl-1-pyrrolidinyl morpholino 1-pyrrolidinyl
    • Beispiel 155
  • Eine Mischung aus N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin (31.2 g), Harnstoff (23.4 g) und Wasser (3 ml) wurde 3 Stunden lang bei 130ºC und 8 Stunden lang bei 210ºC erhitzt und dann direkt aus der Reaktionsmischung destilliert, um 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (30 g) als Öl [(Siedepunkt 150-160ºC (0.2 mm)] zu ergeben, das sich verfestigte und einen Feststoff (Schmp. 50-51ºC) ergab.
  • Eine Mischung aus 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (2.28 g), Benzoesäureanhydrid (4.5 g), Triethylamin (2.4 g), 4-Di-methylaminopyridin (0.1 g) und 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Es wurde gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung (15 ml) zugegeben und diese Mischung mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 1-2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinon (Schmp.130-132ºC), der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
  • Eine Mischung aus 1-(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinon (2.3 g) und 4-Toluolsulfonsäure-methylester (2 g) wurde bei 90-95ºC 48 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung (10 ml) behandelt und mit Ethylacetat (6 x 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde ein öliger Rückstand (2 g) erhalten, der durch Säulenchromatographie ein Silicagel (80 g, 100-200 mesh) unter Verwendung einer 1: 1-Mischung von Ethylacetat und Hexan als Eluans gereinigt wurde, um 1- (2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinon als Öl zu ergeben.
  • Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 133 beschrieben, wurde 1- (2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidon (8.8 g) in Benzol (30 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (5.2 g) in Benzol (20 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (3.3 ml) 35 Stunden lang bei 80- 85ºC umgesetzt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Fumarsäure (1.8 g) behandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit wässeriger Natriumcarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 9 bis 10 basisch gestellt und mit Ether extrahiert, um ein Öl zu ergeben, das duch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt wurde. Die gereinigte Base (0.8 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Fumarsäure (0.23 g) behandelt, um 4-{2-[1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino]-phenyl)-morpholinmonofumarat (Schmp. 132-133ºC) zu ergeben, das aus einer 1:2-Mischung von Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 156
  • Die Umsetzung von Tetramethylharnstoff (10.4 g, 10.7 ml) in trockenem Benzol (80 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (10.2 g) in trockenem Benzol (100 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (8.3 ml) während 30 Stunden bei 65-70ºC ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule (100 g) durch Elution mit Hexan gereinigt wurde, um ein Öl zu ergeben. Eine Lösung dieser Base (2.5 g) in Methanol (10 ml) wurde mit 57%- iger Jodwasserstoffsäure (1.3 ml) behandelt, und ergab 2-(2- Morpholinophenyl)-1,1,3,3-tetramethylguanidinhydrojodid als blaßgelben, kristallinen Feststoff (Schmp. 215-216ºC), der aus einer 2:3-Mischung von Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 157
  • Die Umsetzung von 3-Ethyl-1,1,3-trimethylharnstoff (6.57 g) in Benzol (70 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (6 g) in Benzol (30 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid 4.71 ml) während 45 Stunden bei 65-70ºC ergab 1-Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3- trimethyl-guanidin (Siedepunkt 140ºC bei 0.2 mm Hg).
    • Beispiel 158
  • Die Umsetzung von 3-Allyl-1,1,3-trimethylharnstoff (7.17 g) in Benzol (50 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (6 g) in Benzol (30 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (4.71 ml) während 45 Stunden bei 70ºC ergab 1-Allyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3-trimethyl-guanidin (Siedepunkt 148-150ºC bei 0.2 mm Hg).
    • Beispiel 159
  • Die Umsetzung von 3-n-Butyl-1,1,3-trimethylharnstoff (7 g) in Benzol (60 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (7.2 g) in Benzol (30 ml) in Gegenwart von phosphoroxychlorid (4 ml) während 18 Stunden bei 80-85ºC ergab 1-n-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3- trimethylguanidin (Siedepunkt 162-163ºC bei 0.7 mm Hg).
    • Beispiel 160
  • Die Umsetzung von 3-Pentyl-1,1,3-trimethylharnstoff (7.5 g) in Benzol (80 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (6.46 g) in Benzol (30 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (4.06 ml) während 45 Stunden bei 70ºC ergab 1-Pentyl-2-(2-morpholinophenyl)-1,3,3- trimethylguanidin (Siedepunkt 98ºC bei 1.5 mm Hg).
    • Beispiel 161
  • Nach der Umsetzung von 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (13 g) in trockenem Dimethylfomamid (125 ml) mit Natriumhydrid (50%-ige Suspension in Paraffinöl, 12 g) bei 10ºC während 3 Stunden erfolgte eine Behandlung mit Methyljodid (35.5 g) während einer Stunde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und ergab 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinon (Siedepunkt 110-114ºC bei 0.4 mm).
  • Die Umsetzung von 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinon (11.4 g) in Benzol (60 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (8.9 g) in Benzol (80 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (7.2 ml) während 30 Stunden bei 80-85ºC ergab ein Öl, von dem ein Teil (1.8 g) in Methanol (10 ml) gelöst wurde und mit Fumarsäure (0.9 g) behandelt wurde, um 4-(2-[1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-phenyl)-morpholin-monofumarat (Schmp. 127- 129ºC) zu ergeben, das aus Propan-2-ol umkristallisiert wrude.
    • Beispiel 162
  • Die Umsetzung von 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinon (13 g) mit Essigsäureanhydrid (9.2 g) in Dichlormethan (60 ml) in Gegenwart von Triethylamin (9 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0.1 g) während 18 Stunden bei Raumtemperatur ergab 1-Methyl-3-(2- acetoxyethyl)-2-imidazolidinon als Öl.
  • Die Umsetzung von 1-Methyl-3-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinon (13.4 g) in Benzol (80 ml) mit 4-(2-Antinophenyl)-morpholin (10.6 g) in Benzol (80 ml) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (7 ml) während 30 Stunden bei 80-85ºC ergab 4-{2-[1-Methyl-3-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-phenyl}-morpholin.
  • Die Umsetzung von 4-(2-{1-Methyl-3-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}-morpholin (2.7 g) in Dimethylformamid (10 ml) mit Natriumhydroxid (0.4 g) in Wasser (10 ml) während einer Stunde bei 10ºC ergab ein Öl, das in Methanol (10 ml) gelöst wurde und mit Fumarsäure (0.4 g) behandelt wurde, um 4-{2-[1- Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-phenyl}- morpholin (Schmp. 129-131ºC) zu ergeben, das aus einer 1: 2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 163
  • Die Umsetzung von 4-Dimethylcarbamoylmorpholin (3.8 g) in Benzol (25 ml) mit 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (3.5 g) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid (2.1 ml) während 40 Stunden bei 80-85ºC ergab N,N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-morpholin-4-carboxamidin (Schmp. 126-128ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 164
  • Die Umsetzung von 1-Dimethylcarbamoylpiperidin (3.7 g) in Benzol (25 ml) mit 4-(2-Morpholinophenyl)-morpholin (3.5 g) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid während 35 Stunden bei 80-85ºC ergab N-N-Dimethyl-N'-(2-morpholinophenyl)-piperidin-1-carboxamidin (Schmp. 88-90ºC), das aus Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC) umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 165
  • Die Umsetzung von 4-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)phenyl]-thiamorpholin (1.5 g, hergestellt wie im Beispiel 144 beschrieben) in Methanol (20 ml) und Natriummetaperjodat (1.4 g) in Wasser (4 ml) während 4 Stunden bei 10ºC ergab 4-[2-(1,3- Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]-thiamorpholin-1-oxidmonohydrat (Schmp. 103-105ºC), das aus einer 1:1-Mischung von 1,2- Dimethoxyethan und Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 166
  • Eine Lösung von 2-Morpholinophenylisothiocyanat (2.3 g) wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (20 ml) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, und ergab 1-[2-(4- Morpholino)-phenyl]-thioharnstoff (Schmp. 194-195ºC).
  • Eine Lösung von 1-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (7.2 g) in trockenem Methanol (30 ml) wurde mit Methyljodid (4.2 g) 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und trockener Ether (15 ml) zugegeben und beim Kratzen wurde 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (Schmp. 151-152ºC) erhalten.
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (5 g) und Ethylendiamin (2.4 g) in trockenem Ethanol (50 ml) wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und ein Öl erhalten, das in Dichlormethan (50 ml) gelöst wurde, dann abgekühlt; mit 20% Natriumhydroxid basisch gestellt wurde und die organische Schicht hintereinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen wurde und wurde dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um einen Feststoff (4 g) zu erhalten, der beim Umkristallisieren aus Ethylacetat 4-[2-(2-Imidazolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin (Schmp. 185-186ºC) ergab.
    • Beispiel 167
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3 g, wie im Beispiel 166 hergestellt), N-Methylethylendiamin (2 ml) und absolutem Ethanol (35 ml) wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt, und ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 3-[2-(1-Methyl-2- Imidazolidenyl-idenamino)-phenyl]-morpholin (Schmp. 156ºC) zu ergeben.
    • Beispiele 168 bis 202
  • Auf gleiche Weise wie im Beispiel 167 beschrieben, wurden die in Tabelle VII aufgelisteten Verbindungen durch Erhitzen einer Mischung einer Verbindung der Formel XIII, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; H sind (G Gramm), eines N-substituierten Ethylendiamins der Formel H&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;NHR&sub6; (H Gramm) in trockenem Ethanol (I ml) unter Rückfluß während J Stunden hergestellt.
    • Anmerkungen zu Tabelle VII
  • Die Anmerkungen (32), (38), (39) und (41) besitzen die im Hinblick auf die früheren Tabellen angegebenen Bedeutungen.
  • (44) Aus Ethylacetat umkristallisiertes Produkt.
  • (45) Als Monofumarat-Salz isoliertes Produkt, das aus Methanol umkristallisiert wurde.
  • (46) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren A angegeben.
  • (47) Als Fumarat-Salz isoliertes Produkt, das aus einer 1: 2-Mischung von Methanol und Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
  • (48) Aus einer 1:4-Mischung von 1,2-Dimethoxyethan und Petrolether (Siedepunkt 40-60ºC) umkristallisiertes Produkt.
  • (49) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren B angegeben.
  • (50) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren C angegeben.
  • (51) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren D angegeben.
  • (52) Aus einer 1:2-Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiertes Produkt.
  • (53) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren E angegeben.
  • (54) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren F angegeben.
  • (55) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren G angegeben.
  • (56) Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter nacheinander folgender Verwendung der folgenden Eluantien gereinigt Hexan, eine 1:1-Mischung von Dichlormethan und Hexan, und dann Dichlormethan.
  • (57) Die Herstellung der Verbindung der Formel XIV wird nachfolgend als Herstellungsverfahren H angegeben.
  • (58) Aus einer 1:1-Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiertes Produkt. Tabelle VII Anmerkungen morpholino pentyl allyl Tabelle VII (Forts.) Anmerkungen morpholino thiamorpholino 1-pyrrolidinyl Tabelle VII (Fort.) Anmerkungen 1-pyrrolidinyl 2-methyl-1-pyrrolidinyl morpholino piperidino thiamorpholino
    • Herstellungsverfahren A
  • Die Umsetzung von 6-Methyl-2-morpholinoanilin (9.6 g) in Dioxan (25 ml) und Wasser (100 ml) mit Thiophosgen (5.7 ml) während 30 Minuten bei 0ºC und während 3 Stunden bei Raumtemperatur ergab 6-Methyl-2-morpholinophenylisothiocyanat als Öl.
  • Die Umsetzung von 6-Methyl-2-morpholinophenylisothiocyanat (8.8 g) mit 33%-iger alkoholischer Ammoniak-Lösung (60 ml) während 5 Stunden bei Raumtemperatur ergab 1-(6-Methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (9 g) als blaßgelben Feststoff (Schmp. 199ºC, der aus einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde.
  • Eine Mischung von 1-(6-Methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (9 g) und Methyljodid (2.5 ml) in trockenem Aceton (100 ml) wurde bei 90-95ºC unter Rückfluß 2.5 Stunden lang erhitzt, und ergab 2-Methyl-1-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid.
    • Herstellungsverfahren B
  • Eine Lösung von N,N-Bis(2-methoxyethyl)-benzol-1,2-diamin (7.5 g) in Dioxan (10 ml) wurde zu einer Mischung von Thiophosgen (4 ml) und Wasser (60 ml), die auf 0ºC abgekühlt wurde, zugegeben. Die Temperatur der Mischung konnte dann auf Raumtemperatur ansteigen und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Eiswasser (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der bei 45ºC unter Vakuum (100 mm/Hg) erhitzt wurde, um 2- [Bis(2-methoxyethyl)-amino]-phenylisothiocyanat als Öl zu ergeben.
  • Eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Ethanol (40 ml) wurde während 40 Minuten zu einer Mischung von 2-[bis(2-Methoxyethyl)- amino]-phenylisothiocyanat (7.5 g) und Ethanol (10 ml), die auf 10ºC abgekühlt wurde, zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 8 Stunden lang gerührt, und dann ohne Kühlung 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule mit einer 1:4-Mischung von Ethylacetat und Hexan und dann mit einer 1:1-Mischung von Ethylacetat und Hexan eluiert, um 1-{2- [bis(2-Methoxyethyl)-amino]-phenyl}-thioharnstoff (Schmp. 118- 119ºC) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 1-{2-[bis(2-Methoxyethyl)-amino]-phenyl}- thioharnstoff (5 g), Methyljodid (1.4 ml) und Aceton (25 ml) wurde bei 40ºC 2 Stunden lang erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit Ether verrieben wurde und 2-Methyl- 1-{2-[bis (2-methoxyethyl)-amino]-phenyl}-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmp. 11-112ºC) ergab.
    • Herstellungsverfahren C
  • Eine Lösung von 2-Thiamorpholinoanilin (14.6 g) in Dioxan (10 ml) wurde während 15 Minuten zu einer Mischung von Thiophosgen (8.77 ml) und Wasser (120 ml) zugegeben, die auf 0ºC abgekühlt wurde. Die Mischung wurde gerührt und die Temperatur konnte auf Raumtemperatur ansteigen. Die Mischung wurde dann 4 Stunden lang gerührt und Eis/Wasser (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert und die Extrakte mit Wasser (50 ml) und dann Salzlösung (100 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der bei 40-45ºC unter Vakuum (100 mm/Hg) 2 Stunden lang erhitzt wurde, und 2-Thiamorpholinophenylisothiocyanat (Schmp. 55-56ºC) ergab.
  • 25%-ige wässerige Ammoniak-Lösung (100 ml) wurde zu einer Mischung von 2-Thiamorpholinophenylisothiocyanat (14 g) und Ethanol (40 ml) bei 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei 30ºC 24 Stunden lang gerührt und dann auf 10ºC abgekühlt. 1-(2-Thiamorpholinophenyl)-thioharnstoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (Schmp. 170-171ºC).
  • Eine Mischung von 1-(2-Thiamorpholinophenyl)-thioharnstoff (12.6 g), Methyljodid (7.1 g) und Aceton (60 ml) wurde während 2.5 Stunden bei 90-95ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand unter Vakuum (5 mm/Hg) getrocknet, um 2-Methyl-1-(2-thiamorpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid (Schmp. 176-177ºC) zu ergeben.
    • Herstellungsverfahren D
  • Benzoylisothiocyanat (10 ml) wurde während 30 Minuten zu einer Mischung von 2-(1-Pyrrolidinyl)-anilin (10.6 g) und Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde dann 4 Stunden lang bei 30ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand unter Vakuum (5 mm/Hg) 30 Minuten lang getrocknet und mit Ether trituriert. 3-Benzoy1-1-[2-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]- thioharnstoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet (Schmp. 172-173ºC).
  • Eine Mischung aus 3-Benzoyl-1-[2-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]- thioharnstoff (18.1 g), Natriumhydroxid (5 g) und Wasser (50 ml) wurde 4 Stunden lang bei 90-95ºC erhitzt. Es wurden Eis und dann 50%-ige wässerige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung bis zu einem pH-Wert von 8 versetzt. 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)- phenyl]-thioharnstoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Schmp. 185-186ºC).
  • Eine Mischung von 1-[2-(1-Pyrrolidinyl)-phenyl]-thioharnstoff (12.2 g), Aceton (100 ml) und Methanol (20 ml) wurde auf 90-95ºC erhitzt. Methyljodid (8.36 g) wurde zugegeben und die Mischung dann unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und ergab einen Rückstand, der unter Vakuum (5 mm/Hg) getrocknet wurde, und 2-Methyl-1-[2-(1-Pyrrolidinyl)-phenyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (Schmp. 139-141ºC) ergab.
    • Herstellungsverfahren E
  • Die Umsetzung von 5-Methyl-2-morpholinoanilin (20 g) in Dioxan (80 ml) und Wasser (200 ml) während 30 Minuten bei 0ºC und während 2 Stunden bei Raumtemperatur ergab 5-Methyl-2-morpholinophenylisothiocyanat (Schmp. 91-92ºC).
  • Die Umsetzung von 5-Methyl-2-morpholinophenylisothiocyanat (15 g) mit 33%-iger alkoholischer Ammoniak-Lösung während 48 Stunden bei Raumtemperatur ergab 1-(5-Methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff als blaßgelben Feststoff (Schmp. 181-182ºC).
  • Eine Mischung aus 1-(5-Methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (14 g), Methyljodid (7.9 g) in Methanol (50 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid als blaßgelben Feststoff, Schmp. 157-159ºC.
    • Herstellungsverfahren F
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-aminophenyl)-pyrrolidin (9.1 g) und Benzoylisothiocyanat (9.2 g, 7.7 ml) und Dichlormethan (100 ml) wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Entfernung des Lösungsmittels und Verreiben mit Ether ergab 1-Benzoyl-3-[2-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)- phenyl]-thioharnstoff (Schm.p. 105-106ºC).
  • Eine Mischung von 1-Benzoyl-3-[2-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)- phenyl]-thioharnstoff (9 g), Natriumhydroxid (1 g, als Pellets) und Wasser (10 ml) wurde während 48 Stunden bei 90-95ºC erhitzt, und ergab 1-[2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl)-phenyl]-thioharnstoff (Schmp. 145-148ºC), der durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung einer 1:1-Mischung von Ethylacetat und Hexan als Eluans gereinigt wurde.
  • Eine Mischung von 1-[2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl)-phenyl]- thioharnstoff (3.4 g) und Methyljodid (2.1 g) in Aceton (60 ml) wurde während 3 Stunden bei 90-95ºC erhitzt und das Lösungsmittel entfernt, und ergab 2-Methyl-1-[2-methyl-1-pyrrolidinyl)-phenyl]- 2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.7 g) als dickes Öl.
    • Herstellungsverfahren G
  • Eine Lösung von 2-Piperidinoanilin (17.6 g) in Dioxan (100 ml) wurde während 25 Minuten zu einer Mischung von Thiophosgen (10.2 ml) und Wasser (200 ml), die auf 0ºC abgekühlt wurde, zugegeben. Die Temperatur der Mischung konnte dann auf Raumtemperatur ansteigen und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Eis (200 g) und Wasser (200 ml) wurden zugegeben und die Mischung mit Ether (6 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, und ergaben einen Rückstand, der durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule mit Hexan eluiert wurde, um 2-Piperidinophenylisothiocyanat als Öl zu ergeben.
  • 25%-ige wässerige Ammoniak-Lösung (60 ml) wurde zu einer Mischung aus 2-Piperidinophenylisothiocyanat (12 g) und Ethanol (25 ml), die auf 10ºC abgekühlt wurde, zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 30ºC gerührt und dann-auf 10ºC abgekühlt. 1- (2-Piperidinophenyl)-thioharnstoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Schmp. 143-145ºC).
  • Eine Mischung von 1-(2-Piperidinophenyl)-thioharnstoff (10.1 g), Methyljodid (5-35 g) und Methanol (50 ml) wurden während 2 Stunden bei 50-55ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand unter Vakuum (5 mm/Hg) getrocknet und ergab 2-Methyl-1-(2-piperidinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff- hydrojodid (Schmp. 160-162ºC).
    • Herstellungsverfahren H
  • Die Umsetzung von 6-Methyl-2-piperidinoanilin (6.4 g) in Dioxan (20 ml) und Wasser (65 ml) mit Thiophosgen (5.7 g) bei 0ºC während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 2 Stunden ergab 6-Methyl-2-piperidinophenylisothiocyanat als Öl.
  • Die Umsetzung von 6-Methyl-2-piperidinophenylisothiocyanat (6.8 g) mit 25%-iger wässeriger Ammoniak-Lösung (65 ml) in Ethanol (20 ml) während 8 Stunden bei Raumtemperatur ergab 1-(6-Methyl-2- piperidinophenyl)-thioharnstoff als blaßgelben Feststoff (Schmp. 197-198ºC).
  • Eine Mischung von 1-(6-Methyl-2-piperidinophenyl)-thioharnstoff (7 g) und Methyljodid (4.38 g) in trockenem Methanol (100 ml) wurde während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(6-methyl-2-piperidinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff- hydrojodid als blaßgelben Feststoff (Schmp. 204-205ºC).
    • Beispiel 203
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thio-pseudoharnstoff-hydrojodid (3.8 g, wie in Beispiel 166 angegeben hergestellt), 2-Methylethylendiamin (2.2 g) und Ethanol (45 ml) wurde am Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt und ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, und 4-[-2-(4- Methyl-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin (Schmp. 173- 174ºC) ergab.
    • Beispiel 204
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (7.6 g, wie in Beispiel 166 beschrieben hergestellt), 1,2-Dimethylethylendiamin (5.3 g) und Ethanol (90 ml) wurden unter Rückfluß 70 Stunden lang erhitzt, und ergaben einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 4- [2-(4,5-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl-morpholin (Schmp. 142-143ºC) zu ergeben.
    • Beispiel 205
  • Ethylenoxid, gebildet aus 2-Chlorethanol (36 g), und Kaliumhydroxid (Pellets) (20 g) in Methanol (60 ml) wurden mit 1,2-Dimethylethylendiamin (22.6 g) in Methanol (60 ml) bei -15ºC umgesetzt, und ergaben N-(2-Hydroxyethyl)-1,2-dimethylethylendiamin als farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 89-91ºC bei 1 mm/Hg).
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff (12.5 g) und N-(2-Hydroxyethyl)-1,2-di-methylethylendiamin (8 g) in trockenem Ethanol (150 ml) wurden unter Rückfluß bei 90-95ºC während 6 Tagen erhitzt, und ergaben ein dunkelbraunes Öl, das durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (250 g) unter Verwendung einer 1:9-Mischung von Dichlormethan und Hexan gereinigt wurde, um 4-{2-[4,5-Dimethyl-1-(2- hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-phenyl}-morpholin als farblosen Feststoff (Schmp. 108-109ºC) zu ergeben, der aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 206
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thio-pseudoharnstoff-hydrojodid (3.8 g, hergestellt wie im Beispiel 166 beschrieben), N'-Isopropyl-2-methyl-1,2-propandiamin (3.95 g) und Ethanol (45 ml) wurden 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, um ein Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt wurde. Das resultierende Öl (1.5 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Fumarsäure (0.5 g) zugegeben, und ergab 4-[2-(1-Isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]morpholin-monofumarat (Schmp. 206-208 C), das aus einer 1: 3-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 207
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.8 g, hergestellt wie in Beispiel 166 beschrieben), 3-Methylaminopropylamin (2.6 g) und absolutem Ethanol (40 ml) wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt und ergab einen Feststoff, der aus Ether umkristallisiert wurde, um Methylperhydropyrrimidin-2-ylidenamino)-phenyl]-morpholin (Schmp. 138-139ºC) zu ergeben.
    • Beispiel 208
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (7.6 g) und 1,4-Diaminobutan (5.3 g) in Ethanol (150 ml) wurde unter Rückfluß 60 Stunden lang erhitzt und ergab einen weißen Feststoff (Schmp. 135ºC), der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Der Feststoff (2.7 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit Fumarsäure behandelt, und ergab 2-(2-Morpholinophenylimino)-1,3-diazocycloheptan-fumarat (Schmp. 220- 222ºC), der aus einer 1:1-Mischung von Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 209
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (1 g), Dimethylamin (1 ml einer 33%- igen Lösung in Ethanol) und Ethanol (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang aufbewahrt. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) behandelt, und die resultierende Mischung mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, um 1,1- Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 143-144ºC) zu ergeben, das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 210
  • Eine Lösung von 4-(2-Aminophenyl)-morpholin (5.3 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Methylisothiocyanat (3.2 g) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt, um 1-(2-Morpholinophenyl)-3-methylthioharnstoff (Schmp. 115-116ºC) zu ergeben, der aus einer 4:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde.
  • Eine Mischung von 1-(2-Morpholinophenyl)-3-methylthioharnstoff (5 g) und Methyljodid (2.8 g) in Aceton (30 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und ergab 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (Schmp. 163- 164ºC), das aus einer 1:3-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.9 g) und 33% Methylamin in Lösung in absolutem Ethanol (40 ml) wurde 28 Stunden lang bei 50- 55ºC erwärmt und ergab 1,3-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin, das aus Hexan umkristallisiert wurde (Schmp. 137-138 C).
    • Beispiel 211
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.9 g, wie in Beispiel 210 beschrieben hergestellt), und Dimethylamin (25 ml einer 33%-igen Lösung in Ethanol) wurde 25 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung einer 1:49-Mischung aus Methanol und Dichlormethan als Eluans gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff wurde in Methanol gelöst und mit Fumarsäure behandelt, und ergab 1,3,3-Trimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin-monofumarat (Schmp. 192- 194ºC), das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 212
  • Die Umsetzung von 2-Morpholinophenylisothiocyanat (3.3 g) mit Ethylamin, gebildet aus Ethylamin-hydrochlorid (12.18 g) und Natriummethoxid [gebildet aus Natrium (3.5 g) und Methanol (100 ml)] ergab 1-Ethyl-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 118- 120ºC), der aus einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde.
  • Eine Mischung aus 1-Ethyl-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (3.2 g) und Methyljodid (2 g) in Aceton (25 ml) wurde während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und ergab 2-Methyl-3-ethyl-1- (2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid als blaßgelben Feststoff (Schmp. 170-172ºC), der aus Aceton umkristallisiert wurde.
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-3-ethyl-1-(2-morpholinophenyl)-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (6 g) und 33% Methylamin in absolutem Ethanol (250 ml) wurden zunächst 24 Stunden lang bei 45ºC erwärmt und dann 14 Tage bei Raumtemperatur belassen, und ergab 1- Ethyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin als farblosen Feststoff (Schmp. 118-119ºC), der aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 213
  • Natrium (23 g) wurde zu Ethanol (300 ml) zugegeben und die resultierende Lösung von Natriumethoxid wurde mit Ethylaminhydrochlorid umgesetzt, um eine Lösung von Ethylamin zu ergeben, die bei Raumtemperatur 30 Tage lang mit 2-Methyl-3-ethyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (6 g, wie in Beispiel 212 beschrieben hergestellt) gerührt wurde, um 1,3-Diethyl-2-(2- morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 101-102ºC) zu ergeben, das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 214
  • Die Umsetzung von 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]phenyl}-morpholin (3 g, wie in Beispiel 175 hergestellt) in Dichlormethan (20 ml) mit Essigsäureanhydrid (0.86 g) ergab 4- {2-[1-(2-Acetyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin (Schmp. 89-91ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 215
  • Die Umsetzung von 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin (2.9 g, wie in Beispiel 175 beschrieben hergestellt) in Dichlormethan (60 ml) mit Benzoesäureanhydrid (2.4 g) in Gegenwart von trockenem Triethylamin (2 ml) und 4-Dimethylaminopyrridin (50 mg) ergab ein Öl, das durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt wurde, und 4-{2-[(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino)-phenyl]-morpholin (Schmp. 92-94ºC) ergab, das aus einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 216
  • Eine Lösung von 4-(2-aminophenyl)-morpholin (58 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit n-Butylisothiocyanat (5 g) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt, und ergab 1-(n-Butyl)-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff als blaßgelben Feststoff (Schmp. 105ºC).
  • Eine Mischung aus 1-(n-Butyl)-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (5.8 g) und Methyljodid (3.1 g) in Aceton (25 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und ergab 2-Methyl-3-(n- butyl)-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid als farblosen Feststoff, Schmp. 154-156ºC.
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-3-(n-butyl)-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (4.0 g) und 33% Methylamin in Lösung in absolutem Ethanol (200 ml) wurde zunächst 24 Stunden lang bei 45ºC erwärmt und dann bei Raumtemperatur 21 Tage belassen, und ergab 1-(n-Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin als Öl; eine Lösung davon in Methanol (25 ml) ergab bei Behandlung mit Fumarsäure (0.7 g) einen farblosen Feststoff, der aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde, und 1-(n-Butyl-)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin- monofumarat (Schmp. 170-172ºC) ergab.
    • Beispiel 217
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-piperidino)-phenyl]-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (7.5 g, wie im Herstellungsverfahren G beschrieben hergestellt), 2-Methoxyethylamin (2 ml) und Ethanol (40 ml) wurde 20 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in Methanol gelöst wurde, und mit Fumarsäure behandelt wurde, um 1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-piperidinophenyl)-guanidin-hemifumarat (Schmp. 218- 220ºC) zu ergeben, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 218
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (1.7 g, wie im Beispiel 166 beschrieben hergestellt), 2-Methylthioethylamin (1.8 g) und Ethanol (25 ml) wurde 22 Stunden lang bei 90-95ºC erhitzt, und ergab 1-(2-Methylthioethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 115-116ºC) das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 219
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl) pseudoharnstoff-hydrojodid (7.6 g), 2-Methoxyethylamin (2 ml) und Ethanol (45 ml) wurden bei Raumtemperatur 14 Tage lang gerührt, und ergab 1-(2-Methoxyethyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 125-128ºC), das aus 1,2-Dimethoxyethan umkristallisiert wurde, und in sein Fumarat-Salz (Schmp. 136-138ºC) überführt wurde, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 220
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (7.8 g, wie in Beispiel 210 beschrieben hergestellt), n-Propylamin (1.3 g) und Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 45 Tage lang gerührt, und ergab ein Öl, das durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung einer 1:99-Mischung aus Methanol und Dichlormethan als Eluans gereinigt wurde. Das resultierende Öl wurde in Methanol gelöst und mit Fumarsäure behandelt, und ergab 1-(n-Propyl- 2-morpholinophenyl)-3-methyl-guanidin-monofumarat (Schmp. 187- 188ºC), das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 221
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.9 g, hergestellt wie in Beispiel 210 beschrieben), 2-Methoxyethylamin (0.82 g) und Ethanol (25 ml) wurde 3 Monate lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und ergab ein Öl, das in Methanol gelöst wurde und mit Fumarsäure behandelt wurde, um 1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-(2-methoxyethyl)-guanidin-monofumarat (Schmp. 158-160ºC) zu ergeben, das aus einer 1:2- Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 222
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (7.86 g, wie in Beispiel 210 beschrieben hergestellt), Cyclopentylamin (2.9 g), wasserfreiem Natriumcarbonat (6.36 g) und Ethanol (100 ml) wurde in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl in einem Ölbad 24 Stunden lang bei 110ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel teilweise entfernt. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen und die resultierende Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, und ergab einen Rückstand, der mit Fumarsäure behandelt wurde, um 1-Cyclopentyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin-monofumarat ((Schmp. 220ºC) zu ergeben, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 223
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.9 g, wie in Beispiel 210 beschrieben hergestellt), Pyrrolidin (1 ml) und Ethanol (40 ml) wurde 2 Wochen lang unter Rückfluß erhitzt, und ergab ein Öl, das durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule, die mit einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Hexan und dann mit einer 1:9-Mischung aus Methanol und Dichlormethan eluiert wurde, gereinigt wurde, und ergab N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)- pyrrolidin-1-carboxamidin, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 168-171ºC) überführt wurde, das aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 224
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-ethyl-2- thiopseudoharnstoff-hydrojodid (10 g, wie in Beispiel 212 beschrieben hergestellt), n-Butylamin (2.7 g) und tert.-Butanol (75 ml) wurde 172 Stunden lang bei 90-95ºC erhitzt und ergab 1-(n-Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-ethyl-guanidin, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 159-160ºC) überführt wurde, das aus einer 1:2- Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 225
  • Die Umsetzung von 5-Chlor-2-morpholinoanilin (2.8 g) mit n-Butylisothiocyanat (1.5 g) in Ethanol (20 ml) bei Raumtemperatur während 60 Tagen ergab 1-(n-Butyl)-3-(5-chlor-2-morpholinophenyl)- thioharnstoff (Schmp. 150-152ºC).
  • Eine Mischung aus 1-(n-Butyl)-3-(5-chlor-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (2.6 g), Methyljodid (1.4 g) und Aceton (20 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und ergab 2-Methyl-1-(5-chlor-2-morpholinophenyl)-3-(n-butyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (Schmp. 130-132ºC).
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(5-Chlor-2-morpholinophenyl)-3- (n-butyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.4 g) und einer 33%- igen ethanolischen Lösung von Methylamin (109 ml) wurde bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Gefäß 8 Monate lang aufbewahrt, und ergab 1,3-Dimethyl-2-(5-chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 145-146ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde. Bei dieser Umsetzung wurden die Butylamino- und die Methylthio-Gruppe des Ausgangsmaterials durch eine Methylamino-Gruppe ersetzt.
    • Beispiel 226
  • Die Umsetzung von 1-(2-Aminophenyl)-pyrrolidin (10 g) mit Methylisothiocyanat (6.3 g) in Dichlormethan (45 ml) bei Raumtemperatur während 4 Tagen ergab 1-Methyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)- phenyl]-thioharnstoff (Schmp. 125-126ºC).
  • Eine Mischung aus 1-Methyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]- thioharnstoff (10.5 g) und Methyljodid (12.3 g) und Aceton (100 ml) wurde 2.5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und ergab 2-Methyl-1-[2-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]-3-methyl-2-thiopseudoharnstoff- hydrojodid (Schmp. 161-162ºC).
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-[2-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]-3- Methyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (14.7 g), Allylamin (4.45 g) und Ethanol (65 ml) wurde bei Raumtemperatur 50 Tage lang gelagert und wurde dann 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, um ein Öl zu ergeben, das mit Fumarsäure behandelt wurde, um 1-Allyl-2- [2-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]-2-methylguanidin-monofumarat (Schmp. 162-163ºC) zu ergeben, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 227
  • Eine Lösung von 4-(2-Amino-4-methylphenyl)-morpholin (5.7 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Methylisothiocyanat (2.8 g) behandelt, und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 6 Tage lang aufbewahrt, um 1-Methyl-3-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff als farblosen Feststoff (Schmp. 107ºC) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 1-Methyl-3-(5-methyl-2-morpholinophenyl)- thioharnstoff (6.4 g) und Methyljodid (3.8 g) in Aceton (60 ml) wurden unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt und ergab 2-Methyl-1- (5-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstoff- hydrojodid als blaßgelben Feststoff (Schmp. 160-161ºC).
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3- methyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (6 g) und 33%-igen Methylamin in einer Lösung in absolutem Ethanol (250 ml) wurde 21 Tage lang bei Raumtemperatur gelagert, und ergab 1,3-Dimethyl-2-(5- methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin als Öl, das in Methanol (60 ml) gelöst wurde, und mit Fumarsäure (1.7 g) behandelt wurde, um 1,3-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin-fumarat (1.2 g) als farblosen Feststoff zu ergeben, der aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde (Schmp. 201-102ºC).
    • Beispiel 228
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(5-methyl-(2-morpholinophenyl)- 3-methyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (8.4 g, wie in Beispiel 227 beschrieben hergestellt), N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin (6.8 ml) und Ethanol (80 ml) wurden 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und ergaben ein Öl, das mit Fumarsäure in Ethanol behandelt wurde, und 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-4-methylphenyl}-morpholin-sesquifumarat (Schmp. 135-136ºC) ergab.
    • Beispiel 229
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3-methyl-2- thiopseudoharnstoff (4 g, wie im Beispiel 210 aus dem Hydrojodid- Salz hergestellt), Kaliumhydroxid (1.7 g), n-Pentylamin (2.1 g), Bleiacetat-trihydrat (5.8 g) und Ethanol (20 ml) wurden während 40 Minuten bei 90-95ºC erhitzt und ergaben ein Öl, das mit Hexan extrahiert wurde, und 1-Methyl-2-(2-morpholinophenyl)-3-(n-pentyl)- guanidin ergab, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 148-149ºC) überführt wurde, das aus einer 2:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 230
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3- methyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (12.2 g, wie in Beispiel 227 hergestellt), n-Butylamin (2.4 g) und Ethanol (80 ml) wurden bei Raumtemperatur 4 Monate lang gelagert. Dann wurde Bleiacetattrihydrat (9 g) zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt, um 1-(n-Butyl)-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-3- methylguanidin zu ergeben, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 150ºC) überführt wurde, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 231
  • Die Umsetzung von 6-Methyl-2-morpholinoanilin (8.75 g) mit Methylisothiocyanat (4.7 g) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur während 4 Tagen ergab N-Methyl-N'-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 182-183ºC).
  • Eine Mischung aus N-Methyl-N'-(6-methyl-2-morpholinophenyl)- thioharnstoff (11.5 g), Methyljodid (6.75 g) und Aceton (100 ml) wurden unter Rückfluß 2.5 Stunden lang erhitzt, um 2-Methyl-1- (6-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methyl-2-thiopseudoharnstoff- hydrodjodid (Schmp. 187-188ºC) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-3- methyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (17.8 g), n-Butylamin (6.4 g) und Ethanol (60 ml) wurde 60 Tage lang bei Raumtemperatur gelagert. Kaliumhydroxid (2.2 g) und dann Bleiacetat-trihydrat (7.6 g) wurden zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um 1-(n-Butyl)-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin zu ergeben, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 203- 204ºC) überführt wurde, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 232
  • Die Umsetzung von N-(2-Morpholinophenyl)-isothiocyanat (4 g) in Ethanol (10 ml) mit 33%-iger ethanolischer Dimethylamin-Lösung (15 ml) bei 15ºC während 4 Stunden ergab 1,1-Dimethyl-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 150-152ºC).
  • Eine Mischung von 1,1-Dimethyl-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (7.5 g), Methyljodid (1.7 ml) und Aceton wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt, und ergab 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3,3-dimethyl-2-thiopseudoharnstoff (Schmp. 162-163ºC).
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-3,3-dimethyl-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (2 g), einer gesättigten ethanolischen Ammoniak-Lösung (10 ml) und Pyridin (10 ml) wurde bei 90-95ºC während 19 Stunden in einem verschlossenen Druckgefäß aus rostfreiem Stahl erhitzt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser suspensiert. 1,1-Dimethyl-2-(morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 142- l43ºC) wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert.
    • Beispiel 233
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiospeudoharnstoff-hydrojodid (3.8 g), einer 33%-igen ethanolischen Lösung aus Dimethylamin (5 ml) und Pyridin (25 ml) wurde 6 Stunden lang bei 80ºC erhitzt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus Eis und Wasser behandelt, und ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 142-144ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 234
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-1-(2-morpholinophenyl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid (3.8 g), einer 33-%-igen ethanolischen Lösung aus Dimethylamin (5 ml) und Triethylamin (25 ml) wurde bei 80ºC 8 Stunden lang erhitzt. Triethylamin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus Eis und Wasser behandelt und ergab 1,1-Dimethyl-2-(2- morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 141-143ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiele 235 bis 241
  • Die in Tabelle VIII aufgelisteten Verbindungen der Formel I wurden durch Erhitzen einer Mischung aus Thioharnstoff der Formel XVI, worin R&sub1;&sub4; Methyl und R&sub1;&sub5; H ist, (A Gramm), Kaliumhydroxid (B g), einem Amin der Formel H&sub2;NR&sub6; (C g), Bleiacetat-trihydrat (D g) und Ethanol (E ml) bei 90-95ºC während F Stunden hergestellt, und ergaben ein Öl, das in Methanol gelöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, um das Monofumarat-Salz der Verbindungen der Formel I zu ergeben. Der Schmelzpunkt des Monofumarat-Salzes ist in der Spalte mit der Überschrift "Schmp." angegeben, und das Lösungsmittel, aus dem das Salz umkristallisiert wurde, wird durch die folgenden Anmerkungen angegeben.
    • Anmerkungen zu Tabelle VIII
  • (59) Aus Methanol umkristallisiertes Salz.
  • (60) Das Thioharnstoff-Ausgangsmaterial wurde durch Umsetzung von 4-(2-Amino-4-fluorphenyl)-morpholin (6 g) mit Methylisothiocyanat (2.6 g) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur während 25 Tagen hergestellt, und ergab 1-Methyl-3-(5-fluor- 2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 145-148ºC).
  • (61) Die freie Base wurde durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt.
  • (62) Das Thioharnstoff-Ausgangsmaterial wurde durch Umsetzung von 4-(2-Amino-4-methylthiophenyl)-morpholin (9.5 g) mit Methylisothiocyanat (3.1 g) in Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur während 30 Tagen hergestellt, und ergab 1-Methyl-3- (5-methylthio-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 132- 133ºC).
  • (63) Das Salz wurde aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert.
  • (64) Das Salz wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert. Tabelle VIII Anmerkungen morpholino thiamorpholino
    • Beispiel 242
  • Die Umsetzung von 2-Morpholino-5-trifluormethylanilin (12 g) mit Thiophosgen (8.6 g) in Dioxan 830 ml) und Wasser (100 ml) bei 0ºC während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 2 Stunden ergab einen Rückstand, der mit Dichlormethan extrahiert wurde, und 2-Morpholino-5-trifluormethylphenyl-isothiocyanat als gelbes Öl ergab.
  • Die Umsetzung von 2-Morpholino-5-trifluormethylphenyl-isothiocyanat (12 g) in Ethanol (210 ml) mit 33%-iger ethanolischer Ammoniak-Lösung (50 ml) bei Raumtemperatur während 2 Stunden ergab 1-(2-Morpholino-5-trifluormethylphenyl)-thioharnstoff (Schmp. 196- 197ºC).
  • Eine Mischung aus 1-(2-Morpholino-5-trifluormethylphenyl)- thioharnstoff (6.1 g), Kaliumhydroxid (22 g), einer 33%-igen ethanolischen Lösung aus Dimethylamin (5.6 ml), Bleiacetat-trihydrat (7.5 g) und Ethanol (40 ml) wurde bei 90-95 C 2 Stunden lang erhitzt und ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholino-5-trifluormethylphenyl)-guanidin (Schm.p. 132-135ºC), das aus Ethylacetat umkristallisiert und in sein Fumarat-Salz (Schmp. 228-230ºC) überführt wurde, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 243
  • Die Umsetzung von 5-Cyano-2-morpholinoanilin (2 g) mit Thiophosgen (1,15 ml) in Dioxan (2 ml) und Wasser (25 ml) bei 0ºC während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 2 Stunden ergab einen Rückstand, der mit Dichlormethan extrahiert wurde, um 5-Cyano-2-morpholinophenyl-isothiocyanat als Öl zu ergeben.
  • Die Umsetzung von 5-Cyano-2-morpholinophenyl-isothiocyanat (2.5 g) in Ethanol (10 ml) mit 25%-iger wässeriger Ammoniak-Lösung (1 ml) bei Raumtemperatur während 3 Stunden ergab 1-(5-Cyano-2- morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 93-194ºC).
  • Eine Mischung aus 1-(5-(Cyano-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (5.2 g), Kaliumcarbonat (8.3 g), einer 33%-igen ethanolischen Lösung von Dimethylamin (15 ml), Bleiacetat-trihydrat und Ethanol (25 ml) wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt und ergab 1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 125-127ºC), das in sein Monofumarat-Salz [Schm.p. 223-225ºC (Zersetzung)] überführt wurde, das aus Methanol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 244
  • Eine Mischung aus 1,1-Dimethyl-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (2.65 g, wie im Beispiel 232 hergestellt), n-Propylamin (1.6 ml), Bleiacetat-trihydrat (3.8 g), Kaliumhydroxid (1.2 g) und Ethanol (25 ml) wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Eine weitere Menge von n-Propylamin (1.6 ml) wurde zugegeben und die Mischung unter Rückfluß weitere 8 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung ergab einen Rückstand, der mit Ether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Holzkohle entfärbt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, und hinterließ einen klebrigen Feststoff, der in Methanol (10 ml) gelöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, um 1,3-Di-(n-propyl)-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin-hemifumarat (Schmp. 212-214ºC) zu ergeben, das aus einer 1:2-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 245
  • Eine Mischung aus 1,1-Dimethyl-3-(2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (2.65 g, wie im Beispiel 232 beschrieben hergestellt), Bleiacetat-trihydrat (3.8 g), gesättigter ethanolischer Ammoniak- Lösung (25 ml), Kaliumhydroxid (1.12 g) und Ethanol (20 ml) wurde bei 90-95ºC während 5 Stunden in einem verschlossenen Druckgefäß aus rostfreiem Stahl erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der gesammelte Feststoff mit Ethanol gewaschen. Die Waschungen wurden zu dem Filtrat zugefügt und das Volumen durch Abdampfen verringert. Es wurde Eis zugefügt und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 141-142ºC), der aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiele 246 bis 269
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII in Form ihres Hydrochlorid-Salzes (K Gramm) und einer Verbindung der Formel NCNR&sub5;R&sub6; (L Gramm) in m-Kresol (M ml) wurde bei 90-95ºC während N Stunden erhitzt und ergab die in Tabelle IX angegebenen Verbindungen.
    • Anmerkungen zu Tabelle IX
  • Die Anmerkungen (32), (38), (44) und (45) haben die vorstehened angegebene Bedeutung.
  • (65) Die Umsetzung wurde bei 110ºC durchgeführt.
  • (66) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (67) Die Umsetzung wurde bei 90-95ºC während 8 Stunden und dann bei 115-120ºC während 4 Stunden durchgeführt.
  • (68) Die Reaktion wurde bei 120-125ºC durchgeführt.
  • (69) Die Reaktionsmischung wurde bei 90-95ºC während 9 Stunden und dann bei 120ºC während 21 Stunden erhitzt.
  • (70) Die Reaktionsmischung ergab ein Öl, das mit siedendem Hexan extrahiert wurde, und ergab die freie Base, die in ihr Monofumarat-Salz überführt wurde, das aus einer 1:3-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (71) Die Reaktionsmischung ergab ein Öl, das mit Hexan extrahiert wurde, und ergab die freie Base als Öl, das durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule unter hintereinander folgender Verwendung der folgenden Eluentien gereinigt wurde: Hexan, eine 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Hexan, Dichlormethan und eine 1:99-Mischung aus Methanol und Dichlormethan, und ergab die Base, die in ihr Monofumarat- Salz überführt wurde, das aus einer 2:7-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde. Tabelle IX Anmerkungen morpholino Tabelle IX (Forts.) Anmerkungen morpholino piperidino pyrrolidinyl thiamorpholino 4-methyl-1-piperazinyl
    • Beispiel 270
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminophenyl)-morpholin-hydrochlorid (2.1 g) und N,N-Dimethylcyanamid (7 ml) wurde unter Stickstoff bei 165-170ºC während 12 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 10ºC abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und mit 40%-iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung dieses Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus Hexan umkristallisiert wurde, um 1,1-Dimethyl- 2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 144-145ºC) zu ergeben.
    • Beispiel 271
  • Eine Mischung aus 4-(2-Amino-4-methoxycarbonylphenyl)-morpholin (2.7 g), N,N-Dimethylcyanamid (1 g) und m-Kresol (15 ml) wurde bei 90-95ºC 10 Stunden lang erhitzt. Es wurde Eis zugegeben und die Reaktionsmischung durch Zugabe von 2N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und die resultierende Mischung mit Ether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgekühlt, durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 basisch gestellt, und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, und ergab einen öligen Rückstand, der durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule gereinigt wurde, die mit einer 1:99-Mischung aus Methanol und Dichlormethan eluiert wurde, um 1,1-Dimethyl-2- (5-methoxycarbonyl-2-morpholinophenyl-guanidin (Schmp. 152-154ºC) zu ergeben.
    • Beispiel 272
  • 1-(2-Morpholinophenyl)-thioharnstoff (10.6 g) wurde in siedendem Wasser (80 ml) suspendiert und eine Lösung von Kaliumhydroxid (25.2 g) in heißem Wasser (70 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 90ºC erhitzt und gleiche Anteile einer heißen Lösung von Bleiacetat-trihydrat (17.5 g) in Wasser (80 ml) zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 10 Minuten lang erhitzt, und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH = 6 angesäuert. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert, und ergab N-(2-Morpholinophenyl)- cyanamid (Schmp. 175-176ºC).
  • N-(2-Morpholinophenyl)-cyanamid (2 g) wurde unter Rückfluß mit einer 33%-igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol (15 ml) 4 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und ergab einen Rückstand, der in 20%-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung suspendiert wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert und die Extrakte mit Wasser, und dann Salzlösung, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und ergaben 1,1-Dimethyl-2-(2- morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 142-143ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiele 273-185
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 272 beschrieben, wurde N- (2-Morpholinophenyl)-cyanamid (P g) unter Rückfluß mit einem Amin der Formel HNR&sub5;R&sub6; (Q g) und Ethanol (R ml) T Stunden lang erhitzt, um die in Tabelle X aufgelisteten Verbindungen zu ergeben.
    • Anmerkungen zu Tabelle X
  • Die Anmerkungen (32), (38), (44) und (45) haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • (72) Als Reaktionspartner wurde eine 33%-ige ethanolische Lösung aus Methylamin (25 ml) verwendet.
  • (73) Die Umsetzung wurde bei 90-95ºC durchgeführt.
  • (74) Das Produkt wurde als Monofumarat-Salz isoliert, das aus einer 2:3-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
  • (75) Das Produkt wurde aus einer 1:1-Mischung aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
  • (76) Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und dann bei 90-95ºC 20 Minuten lang durchgeführt.
  • (77) Das Produkt wurde aus einer 3:7-Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert.
  • (78) Die Umsetzung erfolgte bei Raumtemperatur während 4 Stunden und dann unter Erhitzen am Rückfluß während 4 Stunden. Tabelle X Anmerkungen allyl Tabelle X (Forts.) Anmerkungen
    • Beispiel 286
  • Die Umsetzung von 4-(2-Amino-4-chlorphenyl)-morpholin (8.5 g) mit Thiosphosgen (4.6 ml) in Dioxan (25 ml) und Wasser (100 ml) bei 0ºC während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 3 Stunden ergab 5-Chlor-2-morpholino-phenylisothiocyanat als blaßgelben Feststoff (Schmp. 86-87ºC).
  • Die Umsetzung von 5-Chlor-2-morpholino-phenylisothiocyanat (10 g) mit 33%-iger alkoholischer Ammoniak-Lösung (60 ml) bei Raumtemperatur während 14 Stunden ergab 1-(5-Chlor-2-morpholino-phenyl)- thioharnstoff als gelben Feststoff (Schmp. 174-175ºC).
  • Eine Mischung von 1-(5-Chlor-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (5.97 g), suspendiert in Wasser (40 ml), Bleiacetat-trihydrat (8.75 g) in Wasser (40 ml) und Kaliumhydroxid (12.6 g) in Wasser (35 ml) wurde unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt und ergab N-(5-Chlor-2-morpholinophenyl)-cyanamid als weißen Feststoff (Schmp. 305-308ºC).
  • Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 272 beschrieben, wurde N- (5-Chlor-2-morpholinophenyl)-cyanamid (2.3 g) in Ethanol (10 ml) und eine 33%-ige ethanolische Lösung von Dimethylamin (6 ml) unter Rückfluß während 4 Stunden erhitzt und ergab 1,1-Dimethyl-2-(5- chlor-2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 135-138ºC), das aus Hexan umkristallisiert und dann in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 223-225ºC) überführt wurde, das aus Methanol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 287
  • Eine Mischung aus 5-Fluor-2-morpholinoanilin (6 g) und Thiophosgen (5.2 g) in Dioxan (20 ml) und Wasser (40 ml) wurde bei 0ºC während 15 Minuten und bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt und ergab einen Rückstand, der mit Dichlormethan extrahiert wurde, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (100-200 mesh) unter Verwendung einer 1:9- Mischung von Ethylacetat und Hexan als Eluans gereinigt wurde, und 5-Fluor-2-morpholinophenyl-isothiocyanat als Öl ergab.
  • Die Umsetzung von 5-Fluor-2-morpholinophenyl-isothiocyanat (5.8 g) mit 33%-iger ethanolischer Ammoniak-Lösung (30 ml) bei Raumtemperatur während 3 Stunden ergab 1-(5-Fluor-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff als weißen Feststoff (Schmp. 195-196ºC).
  • Eine Mischung von 1-(5-Fluor-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (5.1 g), suspendiert in Wasser (36.5 ml), Bleiacetat-trihydrat (7.95 g) in Wasser (36 ml) und Kaliumhydroxid (11.45 g) in Wasser (32 ml) wurde unter Rückfluß während 25 Minuten erhitzt und ergab N-(5-Fluor-2-morpholinophenyl)-cyanamid als weißen Feststoff (Schmp. 168-170ºC).
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 286 beschrieben, wurde N- (5-Fluor-2-morpholinophenyl)-cyanamid (2.2 g) in Ethanol (10 ml) und eine 33%-ige ethanolische Lösung von Dimethylamin (6 ml) unter Rückfluß während 20 Minuten erhitzt, und ergab 1,1-Dimethyl-2-(5- Fluor-2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 137-138ºC), das aus Hexan umkristallisiert und in sein Fumarat-Salz (Schmp. 222-224ºC) überführt wurde, das aus Ethanol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 288
  • Die Umsetzung von 3-Methyl-2-morpholinoanilin (9.4 g) mit Thiophosgen (6 ml) in Dioxan (50 ml) und Wasser (200 ml) bei 0ºC während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 3 Stunden ergab ein Produkt, das mit Dichlormethan extrahiert wurde und 3-Methyl- 2-morpholinophenyl-isothiocyanat als rotes Öl ergab.
  • Die Umsetzung von 3-Methyl-2-morpholinophenyl-isothiocyanat (8 g) in Ethanol (5 ml) mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (60 ml) während 4 Stunden bei Raumtemperatur ergab 1- (3-Methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 178-179ºC).
  • Eine Mischung von 1-(3-Methyl-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (6 g), suspendiert in Wasser (40 ml), Bleiacetat-trihydrat (9 g) in Wasser (40 ml), Kaliumhydroxid (13.5 g) in Wasser (35 ml) wurde bei 90-95ºC während einer Stunde erhitzt und ergab N-(3-Methyl-2-morpholinophenyl)-cyanamid (Schmp. 137-138ºC), das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 286 beschrieben, wurde N- (3-Methyl-2-morpholinophenyl)-cyanamid (2.5 g) in Ethanol (8 ml) und eine 33%-ige ethanolische Lösung von Dimethylamin (3.5 ml) unter Rückfluß während einer Stunde erhitzt. Eine weitere Menge der 33%-igen ethanolischen Lösung von Dimethylamin (3.5 ml) wurde zugegeben und die Mischung unter Rückfluß eine weitere Stunde lang erhitzt, um 1,1-Dimethyl-2-(3-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 100ºC) zu ergeben, das aus Hexan umkristallisiert und in sein Fumarat-Salz (Schmp. 180ºC) überführt wurde, das aus einer 1:1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 289
  • Die Umsetzung von 4-Methoxy-2-morpholinoanilin (4.7 g) und Thiophosgen (2.9 m1) in Dioxan (25 ml) und Wasser (75 ml) bei 0ºC während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 3 Stunden ergab einen Rückstand, der mit Dichlormethan extrahiert wurde und 4-Methoxy-2-morpholino-phenylisothiocyanat als Öl ergab.
  • Die Umsetzung von 4-Methoxy-2-morpholino-phenylisothiocyanat (4.1 g) mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (30 ml) während 24 Stunden bei Raumtemperatur ergab 1-(4-Methoxy-2- morpholinophenyl)-thioharnstoff (Schmp. 175ºC).
  • Eine Mischung aus 1-(4-Methoxy-2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (3.8 g), suspendiert in Wasser (26 ml), Bleiacetat-trihydrat (5.7 g) in Wasser (26 ml) und Kaliumhydroxid (8.4 g) in Wasser (24 ml) wurde bei 90-95ºC 30 Minuten lang erhitzt und ergab N-(4-Methoxy-2-morpholinophenyl)-cyanamid.
  • Eine Mischung aus N-(4-Methoxy-2-morpholinophenyl)-cyanamid (1.9 g) und 33%-iger ethanolischer Dimethylamin-Lösung (2.5 ml) wurde unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt und ergab 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 135ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 290
  • Eine Mischung aus 5-Isobutyl-2-morpholinoanilin-hydrochlorid (4.1 g), N,N-dimethylcyanamid (1.77 g) und m-Kresol (15 ml) wurde bei 90-95ºC 6 Stunden lang erhitzt und ergab einen Rückstand, der mit heißem Hexan extrahiert wurde, mit Holzkohle entfärbt wurde und durch Chromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule gereinigt wurde, die mit einer 2:98-Mischung aus Methanol und Dichlormethan eluiert wurde. Das resultierende Produkt wurde aus einer 1: 3-Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert. Der anfängliche Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene verdampft, und ergab einen Rückstand, der aus einer 1:3- Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um 1,1- Dimethyl-2-(5-isopropyl-2-morpholinophenyl)-guanidin zu ergeben.
    • Beispiel 291
  • Natriumchlorit (5.6 g), Kupfer(II)-chlorid (0.2 g), Kupfer(III)-chlorid-dihydrat (0.34 g) wurden zu einer Lösung von Natriumcarbonat (3.75 g) in Wasser (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 20 C abgekühlt und eine Lösung von N-(2-Morpholinophenyl-thioharnstoff (6 g) in Dichlormethan (45 ml) während 15 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde auf 40ºC erhöht und bei diesem Niveau 4.5 Stunden lang gehalten. Wasser (100 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurden zugegeben und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit 20%- iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) gerührt, in einem Dampfbad erhitzt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Ether gewaschen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzsäure gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt wurde, die mit Hexan eluiert wurde, dem Methylacetat (bis zu 30%) nach und nach zugesetzt wurde, um die Polarität zu erhöhen. N-(2-Morpholinophenyl)-cyanamid (Schmp. 175- 176ºC).
  • Eine Mischung von N-(2-Morpholinophenyl)-cyanamid (1.5 g) und eine 33%-igen ethanolischen Lösung von Dimethylamin (12 ml) wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, zu dem Dichlormethan (100 ml) und Salzlösung (50 ml) zugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin (Schmp. 144-145ºC), das aus Hexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 292
  • 1,1-Dimethyl-2-(5-methylthio-(2-morpholinophenyl)-guanidin in Form der freien Base (1.3 g), aus dem Produkt des Beispiels 253 erhalten, Natrium-metaperjodat (1 g), Methanol (10 ml) und Wasser (4 ml) wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gelagert, und ergaben 1,1-Dimethyl-2-(5-methylsulfinyl-2-morpholinophenyl)- guanidin (Schmp. 160-161ºC), das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 293
  • Eine Lösung von 1-Methyl-2-((2-morpholinophenyl)-thioharnstoff (6.2 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde während 15 Minuten zu einer gerührten Mischung einer wässerigen Natriumcarbonat-Lösung (3.75 g in 25 ml) zugegeben, Natriumchlorid (5.6 g), Kupfer(II)- chlorid (0.2 g), Kupfer(III)-chlorid-dihydrat (0.34 g) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0.6 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann Natriumchlorid (2.4 g) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0.4 g) zugegeben und die Mischung 1.5 Stunden lang gerührt. Dichlormethan (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Hexan und dann einer 1:4-Mischung von Ethylacetat und Hexan als Eluans gereinigt wurde, und ergab N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)- carbodiimid (Schmp. 67-68ºC).
  • Eine Mischung von N-Methyl-N'-(2-morpholinophenyl)-carbodiimid (1 g), n-Butylamin (0.5 g) und tert.-Butanol (5 ml) wurde bei 90-95ºC 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1-(n- Butyl)-2-(2-morpholinophenyl)-3-methylguanidin, das in sein Monofumarat-Salz (Schmp. 178-179ºC) überführt wurde.
    • Beispiele 294 bis 300
  • In einer ähnlichen Weise wie in Bespiel 2 beschrieben, wurden die Produkte der nachstehend angegebenen Beispiele in ihre Fumarat-Salze überführt, die aus dem angegebenen LÖsungsmittel umkristallisiert wurden: Beispiel Ausgangs-Beispiel Lösungsmittel für die Umkristallisation Schmp. des Fumarat-Salzes (ºC) Methanol:Ether Propan-2-ol
    • Beispiel 301
  • Eine Mischung aus 2-Morpholinoanilin-hydrochlorid (19.2 g), m-Kresol (80 ml) und Dimethylcyanamid (9.45 g) wurden bei 100ºC 5 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und zu einer Mischung von 40%-iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (300 ml) und Eis (300 g) gegeben. Wasser (300 ml) wurde zugegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der aus Hexan umkristallisiert wurde und 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)- guanidin (Schmp. 142-143ºC) ergab.
    • Beispiele 303 - 304
  • Die Umsetzung der Produkte der Beispiele 175, 248 und 300 in Form ihrer freien Base bzw. in Methanol mit L(+)-Weinsäure ergab die folgenden Verbindungen, die aus Methanol umkristallisiert wurden:
  • 301 4-{2-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]-phenyl}- morpholin-monotartrat (Schmp. 147-148ºC).
  • 303 1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin-monotartrat (Schmp. 183-184ºC).
  • 304 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin-monotartrat (Schmp. 184-185ºC).
    • Beispiele 305 und 306
  • Methanol und Acetylchlorid wurden 30 Minuten lang umgesetzt, um Chlorwasserstoff zu ergeben, der mit den Produkten der Beispiele 248 bzw. 301 umgesetzt wurde, um die nachfolgend angegebenen Produkte zu ergeben. Die Produkte wurden aus den in Klammern angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert.
  • 305 1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)-guanidin-monohydrochlorid (Schmp. 161-162ºC) (eine 1:1-Mischung aus Isopropanol und Ether).
  • 306 1,1-Dimethyl-2-((2-morpholinophenyl)-guanidin-monohydrochlorid (Schmp. 200-201 C) (Isopropanol).
    • Beisipiel 307
  • Die Umsetzung des Produktes von Beispiel 301 in Aceton mit konzentrierter Schwefelsäure ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin-hemisulfat (Schmp. 234-235ºC), das aus einer 1:1- Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 308
  • Die Umsetzung von Pamoasäure mit dem Produkt des Beispiels 301 in Pyridin ergab 1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)-guanidin- hemipamoat (Schmp. 158-160ºC).
    • Beispiel 309
  • Eine Mischung aus 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (9.6 g) in Benzol (40 ml), 4-(2-Aminobenzyl)-morpholin (3.8 g) in Benzol (20 ml) und Phosphoroxychlorid (3.6 ml) wurde bei 65-70ºC 20 Stunden lang erhitzt und ergab 3-[2-(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-benzyl]-morpholin (Schmp. 56-58ºC), das aus Kexan umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 310
  • Eine Mischung aus 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (10.95 g) in Benzol (100 ml), 4-(2-Amino-4-chlorbenyl)-morpholin (13.6 g) in Benzol (50 ml) und Phosphoroxychlorid (8.8 ml) wurde bei 60-65ºC 8 Stunden lang erhitzt und ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie an einer Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von Kexan, einer 9:1-Mischung aus Hexan und Dichlormethan, einer 1:1-Mischung von Hexan und Dichlormethan und dann Dichlormethan als Eluans gereinigt wurde. Das resultierende Produkt (3.2 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit Fumarsäure (1.2 g) behandelt, und ergab 4- [4-Chlor-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-benzyl]- morpholin-monofumarat (Schmp. 169-170ºC), das aus einer 1: 1-Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 311
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminobenzyl)-morpholindihydrochlorid (10.6 g) und N,N-Dimethylcyanamid (4.2 g) in m-Kresol (40 ml) wurde bei 90-95ºC während 13 Stunden erhitzt und ergab einen Feststoff (Schmp. 120-212ºC), von dem ein Teil (2 g) in Methanol (15 ml) gelöst wurde. Die Behandlung mit Fumarsäure (0.9 g) ergab N,N- Dimethyl-N'-(2-morpholinomethylphenyl)-guanidin-monofumarat (Schmp. 164-165ºC), das aus Propan-2-ol Umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 312
  • Eine Mischung aus 4-(2-Aminobenzyl)-morpholindihydrochlorid (6.8 g), 4-Cyanomorpholin (4.3 g) und m-Kresol wurde bei 90-95ºC 12 Stunden lang erhitzt und ergab N-(2-Morpholinomethyl-phenyl)- morpholin-4-carboxamidin (Schmp. 118-119ºC), das aus Hexan umkristallisiert und dann in sein Difumarat-Salz (Schmp. 166-167ºC) überführt wurde, das aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
    • Beispiel 313
  • Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen wird durch die nachfolgende Beschreibung veranschaulicht. In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "aktive Verbindung" eine erfindungsgemäße Verbindung, aber insbesondere eine Verbindung, die das Endprodukt eines der vorhergehenden Beispiele ist.
    • a) Kapseln
  • Zur Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile der aktiven Verbindung und 240 Gewichtsteile Lactose deaggregiert und gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt, wobei jede Kapseln eine Einheitsdosis oder einen Teil einer Einheitsdosis der aktiven Verbindung enthält.
    • b) Tabletten
  • Die Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Gewichtsteile Aktive Verbindung, hergestellt in Beispiel 1 Lactose Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die aktive Verbindung, die Lactose und ein Teil der Stärke werden deaggregiert, gemischt und die resultierende Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidins in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Die Mischung wird dann in einer Tablettiermaschine komprimiert, um Tabletten zu ergeben, von denen jede eine Einheitsdosis oder einen Teil einer Einheitsdosis der aktiven Verbindung enthält.
    • c) Magensaft-resistent beschichtete Tabletten
  • Die Tabletten werden nach dem vorstehend unter (b) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Tabletten werden mit einer Magensaft-resistenten Beschichtung auf übliche Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthlat in Ethanol:Dichlormethan (1:1) versehen.
    • d) Suppositorien
  • Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile der aktiven Verbindung in 1300 Gewichtsteile eines Triglyzerid- Suppositorienträgers eingebaut und die Mischung in die Form von Suppositorien gebracht, von denen jedes eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthält.

Claims (42)

1. Verbindungen der Formel I
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
worin bedeuten:
n = 0 oder 1;
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, sind (a) eine aliphatische Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, (b) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder (c) R&sub1; und R&sub2; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ring der Formel II
worin R&sub6; H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Stickstoff unterbrochen sein kann, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder die Substituenten an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der Alkylengruppe einen Benzolring bilden, oder B eine Alkenylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel III bedeutet,
worin R&sub4; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sind, H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R&sub5; H oder eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R&sub6; (a) H, (b) eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein acyliertes Derivat davon, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine gegebenenfalls alkylierte Aminogruppe, durch eine carbocyclische Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch Cyano substituiert sein kann, oder (c) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß, wenn NR&sub1;R&sub2; Dialkylamino und R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, mindestens einer der Reste von R&sub4;, R&sub4;', R&sub5; oder R&sub6; von H verschieden ist;
oder die Gruppe R&sub3; und die Gruppe R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel IV bilden,
worin R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sein können, H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, bedeuten, und D eine Oxyethylengruppe ist, in der das Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom, das die Gruppen R&sub9; und R&sub1;&sub0; trägt, gebunden ist, oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
oder die Gruppe R&sub3; und die Gruppe R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel V bilden
worin R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt R&sub1;&sub1; H oder eine Aklygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, und E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Akylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
oder R&sub5; oder R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel VI bilden
worin G eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert, unterbrochen ist, und die Alkylengruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und
R&sub7; H oder gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Halogenen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methylthio substituiert sind, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstofftomen, Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxykarbonylgruppen mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Cyano.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 0 oder 1, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind aus (a) Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sind, (b) Allylgruppen oder (c) Cyclohexylgruppen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; beide Alkyl, Allyl oder 2-Methoxyethyl bedeuten, oder R&sub1; Methyl und R&sub2; 2-Methoxyethyl oder Cyclohexyl ist.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe NR&sub1;R&sub2; Dimethylamino, Diethylamino, Diallylamino, (2-Methoxyethyl)-methyl-amino, Cyclohexylmethyl-amino oder Bis(2-Methoxyethyl)-amino ist.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 0, die Gruppe NR&sub1;R&sub2; ein heterozyklischer Ring ist, dargestellt durch die Formel II, R&sub6; H oder Methyl bedeutet, und B eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus -(CH&sub2;)&sub2;-, -CHMeCH&sub2;-, o-Phenylen, -(CH&sub2;)&sub3;-, -CH&sub2;CHMeCH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub4;, -CH&sub2;OCH&sub2;-, -CHMeOCHMe-, -CH&sub2;SCH&sub2;-, -CH&sub2;(S(O)CH&sub2;-, -CH&sub2;NMeCH&sub2;- oder -CH=CHCH&sub2;-.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daS die Gruppe NR&sub1;R&sub2; 1-Pyrrolidinyl, 2-Methyl-1-pyrrolidinyl, Piperidino, 4-Methyl-piperidino, 1-Hexahydroazepinyl, Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Thiamorpholino, Thiamorpholino-1-oxid, 2-Isoindolinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl oder 1-(1,2,5,6-Tetrahydro)-pyridyl ist.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 1 und die Gruppe NR&sub1;R&sub2; Morpholino oder Thiamorpholino ist.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Cyclohexyl, Amino, Methylamino, Diemthylamino oder Ethylamino ist.
9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; H, Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl ist.
10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub6; H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls zu Hydroxy, durch ein acyliertes Derivat von Hydroxy, durch Methoxy, Methylthio, Dimethylamino, Phenyl oder Cyano substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub6; Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Acetyloxyethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-Cyanoethyl, Allyl, 2-Methylallyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist.
12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -N=C(R)NR&sub5;R&sub6; ist:
Acetamidino,
N-Methylacetaminido
N,N-Dimethylacetamidino,
N,N-Diethylacetamidino,
N-(2-Acetyloxyethyl)acetamidino,
N-Butylacetamidino,
N-Pentylacetamidino,
N-Methylpropionamidino,
N,N-Dimethylpropionamidino,
N-Ethylpropionamidino,
Butyramidino,
N-methylbutyramindino,
N,N-Dimethylbutyramidino,
N-Ethylbutyramidino,
Isobutyramidino,
N-Methylisobutyramidino,
N,N-Dimethylisobutyramidino,
Valeramidino,
N-Methylvaleramidino,
N,N-Dimethylvaleramidino,
Pivalamidino,
N-Methylpivalamidino,
N,N-Dimethylpivalamidino,
N-Methylcaproamidino,
N-Methylcyclohexancarboxamidino,
Diaminomethylenamino,
N-Methylguanidino,
N,N-Dimethylguanidino,
N,N'-Dimethylguanidino,
N-Ethylguanidino,
N-Butylguanidino,
N-Ethyl-N-methylguanidino,
N,N-Diethylguanidino,
N,N'-Diethylguanidino,
N,N',N'-Trimethylguanidino,
1,1,3,3-Tetramethylguanidino,
N-Ethyl-N'-methylguanidino,
1-Ethyl-1,3,3-trimethylguanidino,
1-Butyl-1,3,3-trimethylguanidino,
N-Methyl-N-propylguanidino,
N-Butyl-N-methylguanidino,
N-sek.-Butyl-N'-methylguanidino,
N-tert-Butyl-N'-methylguanidino,
N-Isobutyl-N'-methylguanidino,
N-Butyl-N'-methylguanidino,
N-Butyl-N'-ethylguanidino,
N-Methyl-N'-pentylguanidino,
N-Cyclopentyl-N'-methylguanidino,
N-(2-Methoxyethyl)guanidino,
N-(2-Methoxyethyl)-N-methylguanidino,
N-(2-Methoxyethyl)-N'-methylguanidino,
N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)guanidino,
N,N-Bis(2-methoxyethyl)guanidino,
N-Methyl-N-(2-methylthioethyl)guanidino,
N-Allyl-N-methylguanidino,
N-Allyl-N'-methylguanidino,
1-Allyl-1,3,3-trimethylguanidino,
N,N-Diallylguanidino.
13. Verbindungen nach Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel (IV) bilden, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sind, H oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert werden können, bedeuten, D ausgewählt ist aus (CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CMe&sub2;-, oder -O(CH&sub2;)&sub2;-, und die Gruppe R&sub6; H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclohexyl, 2-Cyanoethyl, 2-Acetoxyethyl oder 2-Methoxyethyl ist.
14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Formel IV bedeutet:
2-Pyrrolidinyliden,
1-Methyl-2-pyrrolidinyliden,
3-Methyl-2-pyrrolidinyliden,
1-Ethyl-2-pyrrolidinyliden,
1-Isopropyl-2-pyrrolidinyliden,
1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinyliden,
1-(2-Methoxyethyl)-2-pyrrolidinyliden,
1,3-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden,
5,5-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden,
1,3,3-Trimethyl-2-pyrrolidinyliden,
1,5,5-Trimethyl-2-pyrrolidinyliden,
3-Isopropyl-1-methyl-2-pyrrolidinyliden,
1-Ethyl-3,3-dimethyl-2-pyrrolidinyliden,
3,3-Diethyl-1-methyl-2-pyrrolidinyliden,
2-Piperidinyliden,
1-Methyl-2-piperidinyliden,
1,3-Dimethylpiperidlnyliden,
1-Ethyl-2-piperidinyliden,
1-Isopropyl-2-piperidinyliden,
1-(2-Cyanoethyl)-2-piperidinyliden,
1-(2-Acetoxyethyl)-2-piperidinyliden,
3-(2-Methoxyethyl)-1-Methyl-2-piperidinyliden,
2-Hexahydroazepinyliden,
1-Methyl-2-hexadhydroazepinyliden,
2-Oktahydroazocinyliden oder
3-Morpholinyliden.
15. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel V bilden, E -CH&sub2;CH&sub2;-, -CMe&sub2;CH&sub2;-, -CHMeCHMe-, -(CH&sub2;)&sub3;-, CHMeCH&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- bedeutet, R&sub1;&sub1; H, Methyl oder Ethyl ist, R&sub6; H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Allyl, 2-Methylallyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 2-Methoxyethyl, Cylcohexyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder 2-Dimethylaminoethyl bedeutet.
16. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Formel V bedeutet:
2-Imidazonidinyliden,
1-Methyl-2-imidazolidinyliden,
4-Methyl-2-imidazolidinyliden,
4,4-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,
4,5-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,
1-Ethyl-2-imidazolidinyliden,
1-Propyl-2-imidazolidinyliden,
1-Isopropyl-imidazolidinyliden,
1-(n-Butyl)-2-imidazolidinyliden,
1-Isobutyl-2-imidazolidinyliden,
1-Pentyl-2-imidazolidinyliden,
1-Allyl-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Methylally)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidzolidinyliden,
1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Acetoxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
4,5-Dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Methoxyethyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
1-Cyclohexyl-2-imidazolidinyliden,
1-Benzoyl-2-imidazolidenyliden,
1-(2-Phenylethyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(3-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Hydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-Hydroxybutyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-imidazolidinyliden,
1,3-Dimethyl-2-imidazolidinyliden,
1,3-Diethyl-2-imidazolidinyliden,
1-Ethyl-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
1-Butyl-3-methyl-2-imidazolidinyliden,
1-Isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinyliden,
1-Methyl-2-perhydropyrimidinyliden oder
1,3-Diazacycloheptan-2-yliden.
17. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel VI bilden, und G eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;HMe(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;CHMe(CH&sub2;)&sub2;- oder -CH&sub2;CHMeOCHMeCH&sub2;-.
18. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe NR&sub5;R&sub6; 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 4-Methylpiperidino, Morpholino, 2,6- Dimethylmorpholino, Thiamorpholino oder 4-Methyl- 1-piperazinyl ist.
19. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -N=C(R&sub3;)HNR&sub5;R&sub6; ist:
N,N-(3-Oxapentamethylen)guanidino,
1,1-Dimethyl-3,3-(3-oxapentamethylen)guaninidno,
N,N-(2,4-Dimethyl-3-oxapentamethylen)guanidino,
N,N-(3-Thiapentamethylen)guaninidno,
N,N-(3-methylpentamethylen)guanidino,
N,N-(N-Methyl-3-azapentamethylen)guanidino,
N-Methyl-N'-N'-tetramethylenguanidino,
N,N-Pentamethylenguanidino,
1,1-Dimethyl-3,3-Pentamethylenguandino.
20. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub7; H oder einen oder mehrere Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Methylthiomethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulphonyl, Trifluoromethyl oder Cyano.
21. Verbindungen nach Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 0, -NR&sub1;R&sub2; Morpholino, Thiamorpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl bedeutet, R&sub3; -NH&sub2;; bedeutet, R&sub5; eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R&sub6; eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Methoxy oder Methylthio substituiert sein kann, ist, oder R&sub5; und NR&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring der Formel VI bilden, und R&sub7; H, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methylthiomethyl oder Methylthio ist.
22. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß As Methyl, Ethyl oder Allyl ist, R&sub6; Methyl, Ethyl, Allyl, Methlxyethyl, oder Methylthioethyl ist, oder die Gruppe -NR&sub5;R&sub6; Morpholino oder Thiamorpholino ist, und R&sub7; H, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methylthiomethyl oder Methylthio ist.
23. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 0, -NR&sub1;R&sub2; Morpholino oder Thiamorpholino ist, R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, in der R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R&sub4;' H ist, R&sub5; H ist, R&sub6; eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann, und R&sub7; H, Fluor, Methyl, Methylthio oder Methylthiomethyl ist.
24. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; Methyl ist, R&sub4;' H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Methyl, Butyl, tert.-Butyl oder Methoxyethyl ist.
25. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 0, -HR&sub1;R&sub2; Morpholino oder Thiamorpholino ist, R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R&sub5; und R&sub6; H bedeuten, und R&sub7; H, Fluor, Methyl, Methylthio oder Methylthiomethyl ist.
26. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
1,1-Dimethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(5-fluor-2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(5-chlor-2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(5-methyl-2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(6-methyl-2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(5-ethyl-2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(5-methylthiomethyl-2- morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(5-methylthio-2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Ethyl-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Diethyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1-(2-Methoxyethyl)-1-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-1-(2-methylthioethyl)-2-(2- morpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-(2-piperidinophenyl)guanidin,
1,1-Dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)phenyl]guanidin,
N-(2-Morpholinophenyl)morpholin-4-carboxamidin,
N-(2-Morpholinophenyl)thiamorpholin-4-carboxamidin,
1-Butyl-3-methyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1-Methyl-3-tert.-Butyl-2-(2-morpholinophenyl)guanidin,
1,3-Dimethyl-2-(2-thiamorpholinophenyl)guanidin,
N-(2-Morpholinophenyl)acetamidin,
N-(4-Methyl-2-morpholinophenyl)acetamidin,
N-(2-Morpholinophenyl)pivalamidin.
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
27. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdunner oder Träger.
28. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung als antidiabetische Mittel.
29. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung als hypoglykämische Mittel.
30. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes.
31. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung eines Medikamentes zur Behandlung von Hyperglykämie.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminophenylverbindung der Formel VII
mit einem Amid oder einem Harnstoff der Formel R&sub3;.CO.NR&sub5;R&sub6; in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII
umgesetzt wird mit
a) einem Lactam der Formel VIII
in Gegenwart eines Kondensationsmittels;
b) einer Verbindung der Formel IX
worin R&sub1;&sub2; Chlor, -O-POCl&sub2;, -O-SOCl, -OCOCl oder -OSO&sub2;Ph und B&supmin; ein Anion, wie z.B. Halogenid (2.8. Cl&supmin;) oder POCl&sub4;&supmin;, ist;
c) einer Verbindung der Formel X
worin R&sub1;&sub3; eine Alkylgruppe ist, und B&supmin; ein Anion, wie z.B. Fluorborat oder Methosulfat, ist,
d) wenn R&sub6; H ist, einem Ketoxim der Formel XI
in Gegenwart eines Sulfonylchlorids, oder
e) einem Harnstoff der Formel XII
in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel ausgewählt ist aus Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfonlychlorid.
35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; und R&sub5; zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen durch die Formel V dargestellten Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XIII
gegebenenfalls in Form eines Salzes, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; H bedeuten, mit einem Thiamin der Formel XIV umsetzt
R&sub1;&sub1;NHENHR&sub6; XIV
36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und die Gruppe NR&sub5;R&sub6; NH&sub2; ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII, gegebenenfalls in Form eines Salzes, mit einer Cyanverbindung der Formel R&sub3;CN, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, umsetzt.
37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe R&sub3; NH&sub2; ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII,
gegebenenfalls in Form eines Salzes, mit einer Cyanamidverbindungen der Formel R&sub5;R&sub6;NCN umsetzt.
38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe R&sub3; NH&sub2; ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel XV
mit Aminen der Formal NHR&sub5;R&sub6; umsetzt.
39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub3; die Gruppe der Formel III bedeutet, worin R&sub4; Alkyl ist und R&sub4;' H oder Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVIII
worin R&sub1;&sub4; die Gruppe R&sub4; und R&sub1;&sub5; die Geuppe R&sub4;' bedeutet, mit einem Amin aus der Formel NHR&sub5;R&sub6;, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Bleiacetat, umsetzt.
40. Verfahren zur Herstellung voin Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel III ist, worin R&sub4; Alkyl ist, und R&sub4;' H oder Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioharnstoff der Formel XVI
worin R&sub1;&sub4; die Gruppe R&sub4; und R&sub1;&sub5; die Gruppe R&sub4;' bedeutet, mit einem Amin der Formel NHR&sub5;R&sub6;, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und Bleiacetat, umsetzt.
41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine Gruppe der Formel III ist, in der R&sub4; Alkyl ist und R&sub4;' H ist, und worin R&sub5; H ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbodiimid mit der Formel XVII
mit einem Amin der Formel H&sub2;NR&sub6; umsetzt.
42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin n = 0 und NR&sub1;R&sub2; Morpholino, Thiamorpholino, 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVIII
mit einer disubstituierten Verbindung der Formel XIX umsetzt
K(CH&sub2;)&sub2;L(CH&sub2;)&sub2;K XIX
worin K eine austretende Gruppe ist und L -O-, -S-, eine Direktbindung oder -CH&sub2;- ist.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (de) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Lichtempfindliches photographisches Silberhalogenidmaterial
IN172842B (de) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
AU2230501A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Nissan Chemical Industries Ltd. Heterocyclic imino compounds and fungicides and insecticides for agricultural and horticultural use
CN1395467A (zh) * 2000-09-07 2003-02-05 美国拜尔公司 用作孕酮受体结合剂的环和非环脒以及包含它们的药物组合物
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (de) *
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (de) * 1962-10-30
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
US3897474A (en) * 1972-10-12 1975-07-29 Ciba Geigy Corp Thiol and dithiol carbamate acid ester derivatives of phenyl formamidine
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (de) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (de) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0070084A3 (de) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazolin-Derivate
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
DD216021A5 (de) * 1983-01-13 1984-11-28 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (de) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Pharmazeutisch nützliche Pyrimidine
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ATE135699T1 (de) * 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
ZA899941B (en) 1991-02-27
CS277609B6 (en) 1993-03-17
DK640889A (da) 1990-08-17
LT3958B (en) 1996-05-27
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
FI95565C (fi) 1996-02-26
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
FI95565B (fi) 1995-11-15
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
NO895023L (no) 1990-08-17
US5223498A (en) 1993-06-29
YU48164B (sh) 1997-07-31
LV10619A (lv) 1995-04-20
YU248589A (en) 1992-02-20
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
RU1826969C (ru) 1993-07-07
UA19156A (uk) 1997-12-25
BG90783A (bg) 1993-12-24
GEP19981040B (en) 1998-09-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
US5373008A (en) 1994-12-13
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
CS743389A3 (en) 1992-03-18
EP0385038B1 (de) 1993-06-02
NO895023D0 (no) 1989-12-14
PL161961B1 (en) 1993-08-31
LV10619B (en) 1995-08-20
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
PT92770A (pt) 1990-08-31
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
LTIP1648A (en) 1995-07-25
HU211571A9 (en) 1995-12-28
LT3961B (en) 1996-05-27
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
MY105052A (en) 1994-07-30
DD294023A5 (de) 1991-09-19
RU1797610C (ru) 1993-02-23
NO177993B (no) 1995-09-25
EP0385038A1 (de) 1990-09-05
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31

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