LT3958B - Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives - Google Patents

Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3958B
LT3958B LTIP1646A LTIP1646A LT3958B LT 3958 B LT3958 B LT 3958B LT IP1646 A LTIP1646 A LT IP1646A LT IP1646 A LTIP1646 A LT IP1646A LT 3958 B LT3958 B LT 3958B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
morpholinophenyl
formula
hours
methyl
compounds
Prior art date
Application number
LTIP1646A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of LTIP1646A publication Critical patent/LTIP1646A/xx
Publication of LT3958B publication Critical patent/LT3958B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas naujų terapinių medžiagų, naudingų kaip pnešdiabetinės medžiagos, būtent hipoglikeminių medžiagų, gavimo būdui, bei vaistinių medžiagų ir farmacinių kompozicijų, į kurias įeina šie junginiai, gavimo būdams.
JAV patente Nr. 077978 aprašomi biciklinį žiedą turintys amidai, skirti diabetinės nefropatijos ir diabetinės retinopatijos gydymui. Kanados patente Nr. 372219-1 aprašomi glicino dariniai, turintys naftoilo arba tionaftoilo grupę. Panašios struktūros perfluorinti N-metil-N-naftoilglicino dariniai aprašyti JAV patente Nr. 672015. Šie glicino dariniai yra efektyvūs aldozreduktazės inhibitoriai ir pasižymi hipoglikeminiu veikimu. Jie siūlomi naudoti diabeto ir su juo susijusių ligų gydymui.
Konkrečiau, šis išradimas skirtas junginių, kurių formulė (I) :
ir jų farmaciškai tinkamų druskų, kur
NR^R^ yra N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N-etil-N-metilamino, N-butilamino, N-meti1-N-metiltioetilamino, N-metoksietii-N-metilamino, N-alil-N-metilamino, N-etil-N-metoksietilamino, N,N-dialilamino, N'-metilpiperazinilo, dimetiimorfolino, metilpiperidino, morfolino, tiamorfolino grupės, ir yra vandenilis, fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė, gavimo būdui.
Išradime siūlomas būdas apima amino, kurio formulė (II)
(II) tirpalo etanolyje reakciją su junginiu, kurio formulė (III):
R (III) kur -NR^R2 ir R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes, atliekamą reakcijos mišinio virimo temperatūroje, išskiriant norimą junginį laisvame pavidale arba farmaciškai tinkamos druskos pavidale.
Specifiniai (I) formulės junginiai yra:
1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, l-etil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1-buti1-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1-etil-l-meti1-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1-metil-l-(2-metiltioeti1)-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1-(2-metoksietil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1-alil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1-etil-l-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dialil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
N-(2-morfolinof.enil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidinas,
N-(2-morfolinofenil)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamidinas,
N- ( 2-raorf olinofenil) tiamorfolin-4-karboksamidinas ,
N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperidin-l-karboksamidinas,
1.1- dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(3-metii-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-izobutii-2-morfolinofenil)guanidinas,
N-(2-morfolinofenil)mcrfolin-4-karboksamidinas arba jų farmaciškai tinkamos druskos.
(I) formulės junginiai gali egzistuoti druskų su farmaciškai tinkamomis rūgštimis pavidalu. Tokių druskų pavyzdžiais gali būti hidrochioridai, hidrobromidai, hidrojoaidai, sulfatai, nitratai, maleatai, acetatai, citratai, fumaratai, tartra tai, sukcinatai, benzoatai, pamoatai ir druskos su rūgščiomis aminorūgštimis, tokiomis kaip glutamino rūgštis. (I) formulės junginiai ir jų druskos gali egzistuoti solvatų formoje (pavyzdžiui, hidratų).
Kai kurie (I) formulės junginiai turi vieną arba daugiau asimetrinių anglies atomų ir egzistuoja įvairiose optiškai aktyviose formose. Jeigu (I) formulės junginiai turi vieną chiralinį centrą, tai junginiai egzistuoja dviejose enantiomerinėse formose, ir šis išradimas apima abi šias enantiomerines formas ir jų mišinius. Jeigu (I) formulės junginiai turi daugiau negu vieną cniralinį centrą, tai junginiai gali egzistuoti diastereoizomerinėse formose. Šis išradimas apima kiekvieną iš šių diastereoizomerinių formų ir jų mišinius.
Šis išradimas apima taip pat ir farmacines kompozicijas, į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis kartu su farmaciškai tinkamu skiedikliu arba nešėju.
Junginius naudojant terapijoje, veiklusis junginys gali būti vartojamas peroraliniu, rektaliniu, parenteriniu arba vietiniu būdu, geriausia peroraliniu būdu. Taigi, pagal šį išradimą, terapinės kompozicijos gali turėti bet kokią žinomą farmacinės kompozicijos, skirtos peroraliniam, rektaliniam, parenteriniam arba vietiniam naudojimui, formą.
Pagal išradimą, tabletės gali būti pagamintos šios srities specialistams žinomais būdais taip, kad junginio išsiskyrimas būtų ilgalaikis. Jeigu reikia, tokios tabletės gali turėti enterotirpų apvalkalą, gaunamą padengiant žinomais būdais, pavyzdžiui, panaudojant celiuliozės acetatftalatą. Lygiai taip pat tradiciniais būdais gali būti pagaminamos kapsulės, pavyzdžiui, kietos arba minkštos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklioji medžiaga su pridėtais užpildais arba be jų, ir, jeigu reikia, gali turėti tirpų žarnyne apvalkalėlį, gaunamą žinomais būdais. Kiekvienoje tabletėje arba kapsulėje tradiciškai gali būti 50-500 mg veikliojo junginio. Kitos kompozicijos, skirtos peroraliniam vartojimui, apima, pavyzdžiui, vandeninius veikliojo junginio tirpalus, vandenines veikliojo junginio suspensijas, į kurias įeina netoksinė suspenduojanti medžiaga, tokia kaip natrio karboksimetilceliuliozė, ir suspensijas, į kurias įeina šio išradimo veiklioji medžiaga tinkamame augaliniame aliejuje, pavyz džiui, žemės riešutų aliejuje.
šio išradimo junginių panaudojimui gali būti tinkamos kai kurios kompozicijos, į kurias įeina labai mažų dydžių dalelės, pavyzdžiui, gaunamos skysto malime būdu.
Bagal šį išradimą, kompozicijose, jeigu pageidaujama, veiklusis junginys gali būti naudojamas deriniuose su kitais farmakologiškai suderinamais ingredientais.
Farmacinės kompozicijos, į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis, gali būti naudojamos žmonių hiperglikemijos gydymuij tokio gydymo atveju (I) formulės junginio kiekis, suvartojamas per dieną, yra 50-3000 mg ribose. Tinkamiausias vartojimo būdas yra per burną.
Junginiai, kurių formulė (III), gali būti gaunami, veikiant (IV) formulės tiokarbamidus:
R (IV) kur Rg yra vandenilis, fluoras, chloras, metilas arba metoksi grupė, natrio chloridu, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas ir vario katalizatoriui, tokiam kaip vario(I) ir vario(II) chloridų mišiniui.
(IV) formulės tiokarbamidus galina gauti, reaguojant amo niakui su izotiocianatu, kurio formulė (V):
R (V) (V) formulės junginius galima gauti, veikiant (VI) formų lės junginius*.
tiofosgenu skystoje reakcijos terpėje, tokioje kaip dioksanas. Junginių, kurių formulė (I), duotų tolimesniuose pavyzdžiuose, hipoglikeminis aktyvumas buvo patvirtintas tokiu testu. Žiurkės, sveriančios po 150-200 g, fiksuojamos 18 valandų, tada po oda įleidžiama gliukozės (800 mg / 4 ml /kg), o po to per gerklę duodama tiriamųjų junginių dozė (x mg / 4 arba 5 ml 2 %-nio agaro / kg). Po 2 ir 4 valandų paimama kraujo iš akiduobės, ir gliukozės kiekis plazmoje įvertinamas Bekmano gliukozės analizatoriumi, panaudojant specifinį gliukozės oksidinimo metodą (Kadish A.H., Little R.L. and Sternberg J.C.,
Clin. Chem., 14, 116 (1968)). Po to išskaičiuojamas gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimas procentais, lyginant su kontroliniais gyvuliukais, kurie negavo tiriamojo junginio, o gavo tik 2 %-nį agaro homogenatą. Laikoma, kad junginiai šiame teste pasižymi hipoglikeminiu aktyvumu, jeigu jie sukėlė 15 arba daugiau % gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimą, esant bet kokioms x reikšmėms iki 200 tiek po 2-jų, tiek ir po 4-rių valandų. Rezultatai, gauti aukščiau aprašytuose testuose esant bet kokioms x reikšmėms, įvertinami ir kiekvieno junginio hipoglikeminis aktyvumas klasifikuojamas pagal tokią skalę. Jeigu konkrečiam x buvo atlikta daugiau negu viena bandymų serija junginių aktyvumo klasifikacijai imamas vidutinis sumažėjimo procentas.
Junginių, aprašytų toliau duodamuose pavyzdžiuose, aktyvu duodamas 1-je lentelėje.
lentelė
Pvz . Nr. X aktyvumas Pvz . Nr. X aktyvumas
1 25 B 11 200 C
2 200 C 12 : 200 Ξ
3 128 D 13 200 E
4 25 E 14 200 B
5 36 B 15 35 B
6 34 B 16 3 6 B
7 35 B 17 38 E
8 25 E 18 200 A
9 35 B 19 25 B
10 35 A
A - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų ir po 4 valandų nuo junginio įvedimo.
B - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų, bet mažesnis negu 25 % sumažėjimas po 4 valandų.
C - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet didesnis negu 25 % - po 4 valandų.
D - sumažėjimas 15-25 % ribose tiek po 2 valandų, tiek ir po 4 valandų.
E - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet mažesnis negu 15 % - po 4 valandų.
Sį išradimą iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja jo apimties. Kiekvieno pavyzdžio galutinis produktas charakterizuojamas elementine analize.
pavyzdys
1-(2-morfolinofenil)tiokarbamidas (10,6 g) suspenduojamas verdančiame vandenyje (30 ml) ir pridedama karšto kalio hidroksido (26,2 g) tirpalo vandenyje (70 ml) . Mišinys pašildomas iki 90 °C ir pridedamos kelios dalys karšto švino acetato trihidrato (17,5 g) tirpalo vandenyje (80 ml). Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 10 minučių ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Tada mišinys filtruojamas, filtratas parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 6. Susidariusi kieta medžią ga nufiltruojama, perplaunama vandeniu, perkristalinama iš etilacetato ir gaunamas N-(2-morfolinofenil)cianamidas (lyd. temp.: 175-176 °C).
N-(2-morfolinofenil)cianamidas šildomas su grįžtamu šaldytuvu su 33 %-niu dimetilamino tirpalu etanolyje (15 ml) keturias valandas. Tada mišinys atvėsinamas, tirpiklis nugarinamas ir gauta liekana suspenduojama 20 % vandeninio natrio hidroksido tirpale. Suspensija ekstrahuojama dichlormetanu (3 x x 25 ml), ekstraktai perplaunami vandeniu, po to druskos tirpalu, džiovinami ir, nugarinus tirpiklį, gaunamas 1,2-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, kurio lyd. temp.: 142-143 °C, perkristalinus iš heksano.
2-14 pavyzdžiai
Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, šildant N-(2-morfolinofenil)cianamidą (P gramų) su grįžtamu šaldytuvu su aminu, kurio formulė KNR^Rg-ię gramų) ir etanoliu (R ml) T valandų, gaunami 2-je lentelėje duoti junginiai.
(N tn c- co
ΟΊ lentelė ω
o
X3 nJ jJ tn (0
CU
CM
CM
Oi rd
Oi
Z
Oi
I—Ι’ί·{ΜΧ<Μ£Π(Μ!Τ»(ΜΓ7 ιΛ^Γ^ Χ o, ε
ω
4-1 τ>
>, j
CM
CC
CC
CU
N · > Ui CM 2 <Ū
CN K) kO CN cn O o r* tn o cn
r- O rH cn M σ> r* σ\ N* f*· cn tn CN
rH I r-i I r-H ι—1 I tn r—1 | r-4 I r~f 1 n-i I t—l I l—1 I <—Į i (N
1 |—t 1 cn 1 ’ύ1 1 O o 1 CN LT) 1 CO 1 CO 1 kO 1 m 1 cn 1 CO 1 CO
r·* o rH m cn o> CN kO co ’ζρ r- cn CN
<—) r—1 <—4 ^4 CM r—1 .—Į r-i r—i r—{ r—| f—i r—| CN
I
CM
n S O w CN ►C m X o o cm tn cn Ui CJ O cn cn X rd 1 CN CN X CJ cn U CN CN X
(0
n CTi m o o pH U -H p·*; s«n u
K X S CN CN -H CN -H O X s_- 1 t
CN CN ►n» fr; t—1 X Ή S-X u n-s CN CN
u U O u U (Ū U f0 n-s o cn n-s n-s
cn >—s X CN CN
l-r* ►r* m u X X
u —-4 s-x o o
M—* U X sn
2 —* o ω O
CN X CN CN CN
cn n-s u —s «—S n-s
rd CN CN CN CN CN
tn i—i l-r* ►4-4 X X M-4
cn m cn m X Ή U u u u U
X «-Γ4 co X CN r-4 - >—* -»✓
X X o U u o o ca 1 1 1 1 1
CM »—I co tn tn cm m tn s s s.
<—l —4 —f CN CN kO cn -*r
m m O tn O o o tn o o O o O
—i r—| CN CN m ·—1 cn CN tn CN N· cn
cn CN kO CN CN tn r- Ή
s S s s s s s s CN s
ι—1 CN cn ko CN kO cn tn ι—1 <3* CN r—|
CN CN CN CN cn CN *3· N* t-O cn kO n* rn m cn cn m· tn kO > co σ» o r—i cn m
Pastabos 2 lentelei:
(1) reagentu naudotas 33 %-nis metilamino tirpalas etanolyje .
(2) reakcija atliekama 90-95 °C temperatūroje.
(3) produktas išskirtas monofumarato pavidalu, kuris pekristalinamas iš metanolio/eterio (2:3) mišinio.
(4) produktas perkristalinamas iš heksano/etilacetato (1:1) mišinio.
(5) produktas perkristalinamas iš etilacetato.
(6) reakcija vykdoma kambario temperatūroje dvi valandas po to 90-95 °C temperatūroje 20 minučių.
(7) produktas perkristalinamas iš heksano.
(8) produktas išskirtas monofumarato pavidalu, kuris per kristalinamas iš metanolio.
(9) produktas išskirtas monofumarato pavidalu, kuris perkristalinamas iš metanolio/eterio (1:2) mišinio.
(10) produktas perkristalinamas iš etilacetato/heksano (3:7) mišinio.
(11) reakcija vykdoma kambario temperatūroje 4 valandas, po to šildoma su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas.
pavyzdys
Veikiant 4-(2-amino-4-chlorfenil)morfoliną (8,5 g) tiofosgenu (4,6 ml) dioksane (25 ml) ir vandenyje (100 ml) minučių 0 °C temperatūroje ir tris valandas kambario temperatūroje, gaunamas 5-chlor-2-morfolinofenilizotiocianatas, v * 3 kaip gelsva kieta medžiaga (lyd. temp.: 86-87 C).
Veikiant 5-chlor-2-morfolinofenilizotiocianatą (10 g) %-niu amoniako tirpalu alkoholyje (60 ml) kambario temperatūroje, gaunamas 1-(5-chlor-2-morfolinofenil)tiokarbamidas kaip gelsva kieta medžiaga (lyd. temp.: 174-175 °C).
1-(5-chlor-2-morfolinofenil)tiokarbamido (5,97 g), suspenduoto vandenyje (40 ml), kalio hidroksido (12,6 g) vande11 nyje (35 ml) ir švino acetato trihidrato (8,75 g) vandenyje (40 ml) mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių ir gaunamas N-(5-chlor-2-morfolinofenil)cianamidas kaip balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 305-308 °C).
Lygiai taip pat, kaip aprašyta 1 pavyzdyje, šildant su grįžtamu šaldytuvu N-(5-chlor-2-morfolinofenil)cianamidą (2,3 g) etanolyje (10 ml) ir 33 %-nį dimetilamino tirpalą etanolyje (6 ml) 4 valandas, gaunamas 1,2-dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)guanidinas (lyd. temp.: 135-138 °C), kuris perkristalinamas iš heksano, o po to paverčiamas į jo monofumaratą (lyd. temp.: 223-22: °C) , kuris perkristalinamas iš metanolio.
pavyzdys
5-Fluor-2-morfolinoanilino (6 g) ir tiofosaeno (5,2 g) mišinys dioksane (20 ml) ir vandenyje (40 ml) maišomas 0 °C temperatūroje 15 minučių ir kambario temperatūroje vieną valandą ir gaunama liekana, kuri ekstrahuojama dichlocmetanu; gaunama alyva, kuri valoma chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (100-200 mešų) , panaudojant eliuentu etilacetato/heksano (1:9) mišinį, gaunamas izotiociano rūgšties 5-fluor-2-morfolinofenilo esteris, kaip alyva.
Veikiant: 5-f luor-2-(morf olinof eni^izotiocianatą (5,8 g) %-niu amoniako tirpalu etanolyje (30 ml) kambario temperatūroje 3 valandas, gaunama balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 195-196 °C).
1-(5-fluor-2-morfolinofenil)tiokarbamido (5,1 g), suspenduoto vandenyje (36,5 ml), švino acetato trihidrato (7,95 g) vandenyje (36 ml) ir kalio hidroksido (11,45 g) va/'.denyje (32 ml) mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 25 minutes ir gaunamas baltos medžiagos pavidalo N-(5-fluor-2-morfolinofenil)cianamidas (lyd. temp.: 168-170 °C).
Pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, šildant N-(5-fluor-2-mcrfolinofenil)cianamidą (2,2 g) metanolyje (10 ml) ir 33 %-nį dimetilamino tirpalą etanolyje (6 ml) su grįžtamu šaldytuvu 20 minučių, gaunamas 1,l-dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofenil)guanidinas (lyd. temp: 137-138 °C), kuris perkristalinamas iš heksano ir paverčiamas į jo fumaratą (lyd. temp.: 222-224 °C, perkristalinus iš metanolio).
pavyzdys
Veikiant 3-metil-2-morfolinoaniliną (9,4 g) tiofosgenu (6 ml) dioksane (50 ml) ir vandenyje (200 ml) 0 °C temperatūroje 30 minučių ir kambario temperatūroje 2 valandas, gaunamas produktas, kuris ekstrahuojamas dichlormetanu ir gaunamas raudonos alyvos pavidalo 3-metil-2-morfolinofenilizotiocianatas.
Veikiant 3-metil-2-morfolinofenilizotiocianatą (8 g) etanolyje (5 ml) sočiu amoniako tirpalu etanolyje (60 ml) kambario temperatūroje 4 valandas, gaunamas l-(3-metil-2-morfolinofenil)tiokarbamidas (lyd. temp.: 178-179 °C).
1-(3-metil-2-morfolinofenil)tiokarbamido (6 g), suspenduoto vandenyje (40 ml), švino acetato trihidrato (9 g) vandenyje (40 ml) ir kalio hidroksido (13,5 g) vandenyje (35 ml) mišibys šildomas 90-95 °C temperatūroje vieną valandą ir gaunamas N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamidas (lyd. temp.: 137-138 °C), kuris perkristalinamas iš etilacetato.
Pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamidas (2,5 g) etanolyje (8 ml) ir 33 % dimetilamino tirpalas etanolyje (3,5 ml) šildomas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą. Dar pridedama 33 % dimetilamino tirpalo etanolyje (3,5 ml) , mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu dar vieną valandą ir gaunamas 1,2-dimetil-2-(3-metil-213
-morfolincfenil)guanidinas (lyd. temp.: 100 °C) , kuris buvo perkristalintas iš heksano ir paverstas į jo monofumaratą (lyd. temp.: 130 °C), kuris perkristalintas iš metanolio/eterio (1:1) mišinio.
pavyzdys
Veikiant 4-metoksi-2-morfolinoaniliną (4,7 g) tiofosgenu (2 (2,9 g) dioksane (25 ml) ir vandenyje (75 ml) 30 minučių 0 °C temperatūroje ir tris valandas kambario temperatūroje, gaunama medžiaga, kuri ekstrahuojama dichlormetanu ir gaunamas alyvos pavidalo 4-metoksi-2-morfolinofenilizotiocianatas.
Veikiant 4-metoksi-2-morfolinofenilizotiocianatą (4,1 g) sočiu amoniako tirpalu etanolyje (30 ml) 24 valandas kambario temperatūroje, gaunamas 1-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiokarbamidas (lyd. temp.: 175 °C).
1-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiokarbamido (3,8 g), suspenduoto vandenyje (26 ml), švino acetato trihidrato (5,7 g) vandenyje (26 ml) ir kalio hidroksido (8,4 g) vandenyje (24 ml) mišinys šildomas 90-95 C temperatūroje 30 minučių ir gaunamas N-(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamidas.
N—(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamido (1,9 g) ir 33 % dimetilamino etanolyje (2,5 ml) mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių ir gaunamas 1,l-dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)guanidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 135 °C).
pavyzdys
Į natrio karbonato (3,75 g) tirpalą vandenyje (25 ml) pridedama natrio chlorito (5,6 g), vario(I) chlorido (0,2 g) ir vario(II) chlorido dihidrato (0,34 g). Mišinys atšaldomas iki 20 °C ir per 15 minučių sudedamas N-(2-morfolinofenil)tiokarbamido (6 g) tirpalas dichlormetane (45 ml). Temperatūra pakeliama iki 40 °C ir laikoma 4,5 valandos. Tada pridedama vandens (100 ml) ir dichlormetano (200 ml) ir mišinys maišomas 10 minučių. Organinis sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis perplaunamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai perplaunami druskos tirpalu ir džiovinami. Nugarinus tirpiklį, gaunama liekana, kuri sumaišoma su 20 % natrio hidroksido vandeniniu tirpalu (100 ml) ir šildoma ant vandens vonios, o po to nufiltruojama. Filtratas perplaunamas eteriu, parūgštinamas iki pH 4 acto rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas perplaunamas druskos tirpalu, džiovinamas, nugarinamas tirpiklis ir gaunama liekana, kuri chromatografuojama per kolonėlę su aliuminio oksidu. Eliuavimui naudojamas iš pradžių heksanas, po to poliaringumo padidinimui dedamas vis didėjantis kiekis (iki 30 %) etilacetato. Gaunamas N-(2-morfolinofenil)cianamidas (lyd. temp.: 175-176 °C).
N-(2-morfolinofenil)cianamido (1,5 g) ir 33 % dimetilamino etanolyje tirpalo (12 ml) mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas. Nugarinus tirpiklį, gaunama liekana, į kurią pridedama dichlormetano (100 ml) ir druskos tirpale (50 ml). Mišinys pamaišomas 5 minutes, atskiriamas organinis sluoksnis ir džiovinamas. Nugarinus tirpiklį, gaunamas 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 144-145 °C).
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
Junginių, kurių formulė I:

Claims (1)

  1. Junginių, kurių formulė I:
    R (I) ir jų farmaciškai tinkamų druskų, kur
    NR1R2 ^ra N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, N-etil-N-metilamino, N-butilamino, N-metil-N-metiltioetilamino, N-metil-N-metoksietilamino, N-alil-N-metilamino, N-etil-N-metoksietilamino, N,N-dialilamino, N'-metilpiperazinilo, dimetilmorfolino, metilpiperidinilo, morfolino, tiamorfolino grupės;
    R^ yra vandenilis, fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atliekama amino, kurio formulė (II):
    (II) tirpalo etanolyje reakcija su junginiu, kurio formulė (III):
    R (III) reakcijos mišinio virimo temperatūroje šildant mišinį tol, kol pasibaigia reakcija.
LTIP1646A 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives LT3958B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1646A LTIP1646A (en) 1995-07-25
LT3958B true LT3958B (en) 1996-05-27

Family

ID=10651840

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1647A LT3960B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic compounds
LTIP1646A LT3958B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives
LTIP1648A LT3961B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1647A LT3960B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1648A LT3961B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (lt)
EP (1) EP0385038B1 (lt)
JP (1) JP2545475B2 (lt)
AT (1) ATE90074T1 (lt)
BG (1) BG60557B1 (lt)
CS (1) CS277609B6 (lt)
DD (1) DD294023A5 (lt)
DE (1) DE68906880T2 (lt)
DK (1) DK640889A (lt)
ES (1) ES2055115T3 (lt)
FI (1) FI95565C (lt)
GB (1) GB8903592D0 (lt)
GE (1) GEP19981040B (lt)
HU (1) HU211571A9 (lt)
IL (1) IL92963A (lt)
LT (3) LT3960B (lt)
LV (1) LV10619B (lt)
MY (1) MY105052A (lt)
NO (1) NO177993C (lt)
PL (2) PL162960B1 (lt)
PT (1) PT92770B (lt)
RO (2) RO107945B1 (lt)
RU (3) RU1826969C (lt)
UA (2) UA19156A (lt)
YU (1) YU48164B (lt)
ZA (1) ZA899941B (lt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (en) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Light-sensitive silver halide photographic material
IN172842B (lt) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (lt) *
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (lt) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (lt) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ206808A (en) * 1983-01-13 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KADISH A.H.: "A new and rapid method for the determination of glucose by measurement of rate of oxygen consumption", CLIN CHEM., 1968, pages 116 - 131

Also Published As

Publication number Publication date
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
US5373008A (en) 1994-12-13
CS743389A3 (en) 1992-03-18
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
DD294023A5 (de) 1991-09-19
YU48164B (sh) 1997-07-31
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
FI95565C (fi) 1996-02-26
FI95565B (fi) 1995-11-15
NO895023D0 (no) 1989-12-14
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
LV10619A (lv) 1995-04-20
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GEP19981040B (en) 1998-09-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
ZA899941B (en) 1991-02-27
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
NO895023L (no) 1990-08-17
CS277609B6 (en) 1993-03-17
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
PL161961B1 (en) 1993-08-31
BG90783A (bg) 1993-12-24
PT92770A (pt) 1990-08-31
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
YU248589A (en) 1992-02-20
LT3961B (en) 1996-05-27
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
DK640889A (da) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
UA19156A (uk) 1997-12-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO177993B (no) 1995-09-25
LV10619B (en) 1995-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7085566B2 (ja) アポトーシス誘発剤
CA2655654C (en) New carbonylated (aza)cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands
DE69418601T2 (de) Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
JP5754040B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
JP3067807B2 (ja) ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物
SK188399A3 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
AU616907B2 (en) Melatonin analogues
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
LT3958B (en) Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives
JPH09505030A (ja) ヒドロイソキノリン誘導体
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
NZ551509A (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
KR20070045290A (ko) Ｈｓｐ９０의 억제제
DE69708968T2 (de) Arylacrylamidderivate als 5HT1 Agoniste oder Antagoniste
CS249544B2 (en) Method of new imidazolylphenylamidines production
DE4243287A1 (de) N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP2003300875A (ja) インターロイキン１２抑制剤
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
JP2008515884A (ja) 新規なヒドロキシメチルベンゾチアゾールアミド
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
DE69215482T2 (de) 2,2&#39;-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum
KR20240115232A (ko) Sik3 억제제 및 이의 중간체를 제조하기 위한 합성 반응식 및 과정
KR20140023269A (ko) 치환된 메틸아민, 세로토닌 5-ht6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20021221