RO107945B1 - Procedeu pentru prepararea unor agenti terapeutici - Google Patents

Procedeu pentru prepararea unor agenti terapeutici Download PDF

Info

Publication number
RO107945B1
RO107945B1 RO147103A RO14710389A RO107945B1 RO 107945 B1 RO107945 B1 RO 107945B1 RO 147103 A RO147103 A RO 147103A RO 14710389 A RO14710389 A RO 14710389A RO 107945 B1 RO107945 B1 RO 107945B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
morpholinophenyl
compounds
mixture
optionally substituted
methyl
Prior art date
Application number
RO147103A
Other languages
English (en)
Inventor
Gopalan Balasubramanian
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of RO107945B1 publication Critical patent/RO107945B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor agenți terapeutici, compuși cu formula generală I:
și a sărurilor lor aceptabile farmaceutic, în care NRSR6 reprezintă N-metilamino. Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, N-etil-N-metilamino, N-butilamino, N-metil-N-metiltioetilamino, N-metoxietil-N-metilamino, N-alil-N-metilamino, N-etil-N-metoxietilamino Ν,Ν-dialil, N’-metilpiperazinil, dimetilmorfolino, metilpiperidino, morfolino, tiomorfolino și R7 reprezintă hidrogen, fluor, clor, metil sau metoxi.
Se cunosc procedee pentru prepararea de agenți hipoglicemici cu formula generală:
H2N - C = NR în care, printre altele, R poate fi fenil substituit de către grupele NMe?, NMeEt, NEt2, sau alcanolamino inferior. Acești compuși sunt prezentați drept intermediari în prepararea de compuși posedând activitate hipoglicemică, cu toate că nu se prezintă nici o activitate farmaceutică pentru acești compuși. Poziția substiluentului amino din grupa R nu este specificată și nu se dau exemple specifice de grupe R posedând substituent amino (Brevet SUA nr. 4656270).
Se cunosc procedee pentru prepararea unor compuși cu formula generală:
posedând activitate hipoglicemică. Gruparea Ph reprezintă fenil, eventual substituit, printre altele, de către „amino sau amino substituit, de pildă alchilamino inferior sau dialchilamino inferior. Poziția substituențiior nu este dată. Compușii de mai sus conțin o grupă heterociclilidenică de formulă generală:
P,3 drept un substituent la unul dintre atomii de azot a! grupei guanidino, care nu este solicitată de revendicările invenției de față (Brevet SUA nr. 4342764).
De asemenea, se cunosc procedee pentru prepararea unor compuși de formulă generală:
posedând activitate hipoglicemică, în care Ph reprezintă o grupă fenil eventual substituită printre altele de către „amino cuprinzând amino substituită, de pildă alchilamino inferioară sau dialchilamino inferioară. Totuși, poziția substituentului nu este dată. Nu există exemple specifice de compuși fenilici eventual substituiți cu amino. Compușii de mai sus conțin o grupă heterociclilidenică de formulă generală:
P-3 drept substituent la unul din atomii de azot ai grupei guanidino, care nu este revendicată de revendicările invenției de față (Brevet SUA nr. 4626537).
Se cunosc procedee pentru prepararea unor compuși de formulă generală:
posedând activitate hipoglicemică, în care R6 poate fi o grupă fenil eventual substituită de diferite grupe amino. Nu se indică poziția a nici unui substituent în descrierea generală. Nu există exemple prezentând substituenți amino. Compușii de mai sus conțin o grupă heterociclilide-
drept substituent la unul dintre atomii de azot ai grupei guanină care nu este revendicată de revendicările invenției de față.
în brevetul SUA nr. 4211867 se prezintă compuși de formulă generală:
care posedă activitate hipoglicemică și în care X este O sau S și R6 reprezintă o grupă fenil, eventual substituită prin diferite grupe amino sau amino substituite. Substituenții opționali la grupa amino nu sunt descriși și nu sunt date exemple de R6 fiind amino sau amino substituit. Compușii de mai sus conțin o grupă heterociclilidenică drept substituent la unul dintre atomii de azot ai grupei guanidino, care nu sunt ceruți de revendicările conforme cu invenția de față.
în brevetul SUA nr. 4182865 se descriu compuși diazociclici de formulă generală:
NR, r
II zRi Z-C-Νζ
\.2 care posedă activitate hipoglicemică și în care R, poate fi diferite grupe fenil substituite. Nu se dau substituenți amino. în compușii de mai sus. Z poate fi:
posedând activitate hipoglicemică. în care grupa R poate fi, printre altele, substituită de către grupe amino, dimetilamino, metilamino, dietilamino sau alcanoilamino inferior. Compușii de mai sus conțin o grupă heterociclilidenică de formulă generală:
I Ri drept substituent la unul dintre atomii de azot ai grupei guanidino și care nu este cerută de revendicările invenției de față.
în brevetul SUA nr. 4250173 se prezintă compuși de formulă generală:
Me Me Me
Scopul invenției este extinderea gamei agenților terapeutici antidiabatici.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condițiilor optime de reacție pentru obținerea aestora.
Procedeul conform invenției constă în reacția unei soluții etanolice dintr-o amino de formulă generală II:
/R5
HN< (II) R6 cu un compus de formula III:
F-3
reacția având loc la punctul de fierbere al amestecului de reacție un timp suficient pentru a completa reacția.
Exemplul 1. O cantitate de 10,6 g de l-(2-morfolinofenil)-tiouree este suspendată în 80 ml de apă fierbinte și apoi se adaugă o soluție de 25,2 g de hidroxid de potasiu în 70 ml de apă caldă. Amestecul este încălzit apoi la temperatura de 90°C și apoi se adaugă porțiuni de soluție caldă de acetat de plumb trihidrat (17,5 g) în 80 ml de apă și amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 10 min și apoi este răcit la temperatura ambiantă. Amestecul este filtrat și filtratul este acidulat cu acid acetic până la /?H=6. Produsul solid care se formează este separat prin filtrare, spălat cu apă și recristalizat din acetat de etil. pentru a se obține N-(2-morfolinofenil)-cianamida, cu punctul de topire la temperatura de 175+176°C.
O cantitate de 2 g de N-(2-morfolinofenil)-cianamidă se încălzește la temperatura de reflux cu 15 ml soluție etanolică de dimetilamină de 53% concentrație, timp de 4 h. Amestecul este apoi răcit și solventul este îndepărtat prin evaporare, când se obține un reziduu care este suspendat într-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu de 20% concentrație. Suspensia este extrasă de 3 ori cu câte 25 ml de diclormetan și extractele sunt spălate cu apă, apoi cu o soluție salină, apoi se usucă și se evaporă. când se obține 1.1 -dimetil-2-(2morfolinofenil)-guanidina, cu punctul de topire la temperatura de 142+143°C. care se recristalizează din hexan.
Exemplele 2 ... 14. într-un mod similar cu cel descris în exemplul 1, P g de N-(2-morfolinofenil)-cianamidă se încălzesc la temperatura de reflux cu o amină cu formula HNR5R6 (Q g) și R ml de etanol timp de T ore, când se obțin compușii menționați în tabelul 1. în tabel notele au următoarele semnificații: (32) produsul este recristalizat din hexan; (38) produsul este izolat ca sare, monofumarat, care se recristalizează dintr-un amestec format dintr-o parte din metanol și două părți eter; (44) produsul este recristalizat din acetat de etil; (45) produsul este izolat ca sare, monofurmarat, care este recristalizat din metanol; (72) o soluție etanolică din metilamină de 33% concentrație. 25 ml, se utilizează ca reactiv; (73) reacția este efectuată la temperatura de 25+50°C; (74) produsul este izolat ca sare, monofumarat care este recristalizat dintr-un amestec format din două părți metanol și 3 părți eter; (75) produsul este recristalizat dintr-un amestec de hexan și acetat de etil în părți egale; (76) reacția este efectuată la temperatura ambiantă timp de 2 h și apoi la temperatura de 90+95°C timp de 20 min; (77) produsul este recristalizat dintr-un amestec format din 3 părți de acetat de etil și 7 părți de hexan; (78) reacția este efectuată la temperatura ambiantă timp de 4 h și apoi se încălzește la temperatura de reflux timp de 4 h, conform tabelului I de mai jos:
Tabelul 1
Exemplul 15. Reacția dintre 8,5 g de
4- (2-amino-4-clorfenil)-morfolină cu 4,6 ml de tiofosgen în 25 ml de apă timp de 30 min. la temperatura de 0°C, și 3 h la temperatura camerei, duce la obținerea izotiocianatului de 5-clor-2-inorfolinofeniI, sub forma unui produs solid de culoare galben-pal. cu punctul de topire la temperatura de 86+87°C.
Reacția dintre 10 g de izotiocianat de
5- clor-2-morfolinofenil și cu 60 ml de soluție alcoolică de amoniac de 33% concentrat la temperatura camerei, timp de 14 h. duce la obținerea l-(5-clor-2-morfolinofenil)-tioureei, sub formă de produs solid de culoare galbenă, cu punctul de topire la temperatura de 174 + + 175°C.
Un amestec format din 5,97 g de l-(5-clor-2-morfolinofenil)-tiouree suspendată în 40 ml de apă, 8,75 g de acetat de plumb trihidrat în 40 ml de apă și 12,6 g de hidroxid de potasiu în 35 ml de apă. se încălzește la temperatura de reflux timp de 15 min, pentru a obține N-(5-clor-2-morfolinofenil)-cianamidă, sub formă de produs solid de culoare albă, cu punctul de topire la temperatura de 305+308°C.
într-un mod similar cu cel descris în exemplul 1, o cantitate de 2,3 g de N-(5-clor-2-morfolinofenil)-cianamida în 10 ml de etanol și 6 ml de soluție etanolică de dimetilamină de 33% concentrație se încălzește la temperatura de reflux timp de 4 h. când se obține l.l-dimetil-2-(5-clor-2-morfolinofenil)-guanidina. cu punctul de topire la temperatura de 135+138°C. care este recristalizată din hexan și apoi este transformată în sare, monofumarat cu punctul de topire la temperatura de 223+225°C, care este recristalizat din metanol.
Exemplul 16. Un amestec de 6 g de 5-fluor-2-morfolino anilină și 5,2 g tiofosgen în 20 ml de dioxan și 40 ml de apă io se aduce sub agitare la temperatura de 0°C timp de 15 min și la temperatura camerei timp de 1 h, pentru a se obține un reziduu, care este apoi extras cu diclormetan, pentru a se forma astfel un ulei care este purificat pe o coloană cromatografică de silicagel (la 100+200 meshi) utilizându-se un amestec format dintr-o parte acetat de etil și 9 părți hexan ca eluant, când se obține izotiocianatul de 5-fluor-2-morfolinofeniI, sub formă de ulei.
Reacția dintre 5.8 g de izotiocianat de 5-fluor-2-morfolinofenil cu 30 ml de soluție etanolică de amoniac 33% concentrație la temperatura camerei timp de 3 h duce la obținerea l-(5-fluor-2-morfolinofenil)-tioureei, sub formă de produs solid de culoare albă, cu puctul de topire la temperatura de 195+196°C.
Un amestec format din 5.1 g de l-(5-fluor-2-morfolinofenil)-tiouree suspendată în 36,5 ml de apă, 7.95 g de acetat de plumb trihidrat în 36 ml de apă și 1 1,45 g de hidroxid de potasiu în 32 ml de apă, se încălzește la temperatura de reflux timp de 25 min, când se formează N-(5-fluor-2-morfolinofenil)-cianamida, cu punctul de topire la temperatura de 168+170°C.
într-un mod similar cu cel descris în exemplul 1, o cantitate de 2,2 g de N-(5-fluor-2-morfolinofenil)-cianamida, în 10 ml de etanol și 6 ml de soluție etanolică de dimetilamină de 33% concentrație, se încălzește la temperatura de reflux timp de 20 min, pentru a se obține l,l-dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofenil)-guanidina, cu punctul de topire la temperatura de 137+138°C, care se recristalizează din hexan și se transformă în sare, fumaratul cu punctul de topire la temperatura de 222+224°C. care este recristalizat din metanol.
Exemplul 17. Reacția dintre 9,4 g de
3-metil-2-morfolinoanilină cu 6 ml de tiofosgen în 50 ml de dioxan și 200 ml de apă la temperatura de 0°C, timp de 30 min, și la temperatura camerei, timp de 2 h, duce la obținerea unui produs care este extras cu diclormetan, pentru a se obține izotiocianatul de 3-metil-2-morfolinofenil sub forma unui ulei de culoare roșie.
Reacția dintre 8 g de izotiocianat de
3- metil-2-morfolinofenil în 5 ml de etanol cu o soluție saturată de amoniac, 60 ml la temperatura camerei, timp de 4 h, duce în continuare la obținerea a I -(3-metil-2-morfolinofenil)-tioureei, cu punctul de topire la temperatura de 178-rI79°C.
Un amestec format din 6 g de l-(3-melil-2-morfolinofenil)-tiouree suspendate în 40 ml de apă. din 9 g de acetat de plumb trihidrat în 40 ml de apă, 13,5 g de hidroxid de potasiu în 35 ml de apă se încălzesc la temperatura de 90-^95°C timp de 1 h, pentru a se obține N-(3-metil-2-morfolinofenil)-cianamida, cu punctul de topire la temperatura de 137-H 38°C, care este recristalizată din acetat de etil.
într-un inod similar cu cel descris în exemplul I, o cantitate de 2,5 g de N-(3-metil-2-morfolinofenil)-cianamidă în 8 ml de etanol și 3,5 ml de soluție de dimetilamină de 33% concentrație, se adaugă la amestecul de mai sus și amestecul astfel obținut este încălzit la temperatura de reflux încă 1 h, pentru a se obține
1,1 -dimetil-2-(3-metiI-2-morfolinofenil)-guanidina cu punctul de topire la temperatura de 100°C, care este recristalizată dintr-un amestec de metanol și eter în părți egale.
Exemplul 18. Reacția dintre 4.7 g de
4- metoxi-2-morfolinoanilină și 2.9 ml de tiofosgen în 25 ml de dioxan și 70 ml de apă are loc un timp de 30 min la temperatura de 0°C și timp de 3 h la temperatuea camerei, obținându-se un reziduu, care este extras cu diclormetan. pentru a se obține izotiocianatul de 4-metoxi-2-morfolinofenil, sub forma unui ulei.
Reacția dintre 4,1 g de izotiocianat de 4-metoxi-2-morfolinofenil, cu 30 ml de soluție saturată de amoniac în etanol, care are loc în timp de 24 h la temperatura camerei, duce la obținerea compusului 1 -(4-metoxi-2-morfolinofenil)-tiouree, cu punct de topire la temperatura de 175°C.
Un amestec format din 3.8 g de l-(4-metoxi-2-morfolinofeniI)-tiouree suspendate în 26 ml de apă, 5,7 g de acetat de plumb trihidrat în 26 ml de apă și 8,4 g de hidroxid de potasiu în 24 ml de apă, se încălzește la temperatura de 90-s-95°C, timp de 30 min, pentru a se obține N-(4-metoxi-2-morfolinofenil)-guanidinocianamidă.
Un amestec de 1,9 g de N-(4-metoxi-2-morfolinofenil)-cianamidă și 2,5 ml de soluție etanolică de dimetilamină de 33% concentrație se încălzește la temperatura de reflux timp de 15 min, pentru a se obține
1,1 -dimetil-2-(4-metoxi-2-morfolinofeml)-guanidina, cu punctul de topire la temperatura de 135°C, care este recristalizată din hexan.
Exemplul 19. O cantitate de 5,6 g de dorit de sodiu, 0.2 g de clorură cuproasă, 0,34 g de clorură cuprică dihidrat se adaugă la o soluție formată din 3,75 g de carbonat de sodiu în 25 ml. Amestecul este răcit apoi până la temperatura de 25°C, după care se adaugă 6 g dintr-o soluție de N-(2-morfolinofenil)-tiouree în 45 ml de diclormetan, timp de peste 15 min. Temperatura este ridicată la 40°C și menținută la acest nivel timp de 4 h și 30 min. Se adaugă apoi 100 ml de apă și 200 ml de diclormetan și amestecul obținut este adus sub agitare timp de 10 min. Stratul organic combinat este spălat cu o soluție salină și apoi este uscat. îndepărtarea solventului duce la obținerea unui reziduu care este agitat apoi cu 100 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu de 20% concentrație și apoi este încălzit pe o baie de apă și apoi este filtrat. Filtratul este spălat cu eter, acidulat până la /?H=4 cu acid acetic și extract cu diclormetan. Extractul este spălat cu o soluție salină, uscat și eventual este îndepărtat, obținându-se astfel un reziduu care este purificat prin cromatografie pe o coloană de silice, care este eluată din hexan, ia care se adaugă progresiv acetat de etil (peste 30%), pentru creșterea polarității. N-(2-morfoIinofenil)-cianamida obținută are punctul de topire la temperatura de 175+176°C. Un amestec format dintr-un g și 50 cg de N-(2-morfolinofenil)-cianamidă și 12 ml de soluție etanolică de dimetilamină de 33% concentrație este încălzit la temperatura de reflux timp de 4 h. Prin îndepărtarea solventului se obține un reziduu la care se adaugă 100 ml de diclormetan și 50 ml de soluție salină. Amestecul este agitat timp de 5 min și stratul organic este separat și uscat. Prin îndepărtarea solventului se obține
1.1 -dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina, cu punctul de topire la temperatura de 1444-I45°C. care este recristalizată din hexan.
Compușii preferați sunt: 1-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; l-etil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; 1 -buti 1 -2-(2-morfolinofenil)- guanidina; 1-etil-l-metil-2-(2-morfolinofeniI)-guanidina; I-metil-1 -(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; I-(2-metoxietil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; 1 -metil-1 -metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; 1 -etil-1 -(2-metoxietil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; 1,1 -dialil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina; N-(morfolinofenil)-4-metilpiperazina-1 -carboxamidina; N-(2-morfolinofenil)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamidina; N-(2-morfolinofenil)-tiomorfolina-4-carboxamida; N-(2-morfolinofeniI)-4-metilpiperi di na-1 -aboxamidina; N-(2-morfolinofenil)-tiomorfolina-1 -carboxamidina;
1.1 -dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofeniI)-guanidina: 1.1 -dimetil-2(3-metil-2-morfolinofenil)-guanidina; 1,1 -dimetil-2-(4-metoxi-2-morfolinofenil)-guanidina; 1,1-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)-guanidina; ,N-(2-morfolinometilfenil)-morfolina-4-carboxamidina; și sărurile acestor compuși, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Compușii cu formula I pot exista sub formă de săruri cu acizii, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Ca exemple de astfel de săruri se pot da clorhidrații, bromhidrații, iodhidrații, sulfații, benzoații, pamoații și sărurile cu acizii amino acidici ca de exemplu acidul glutamic. Compușii cu formula I și sărurile lor pot exista sub formă de solvenți (de exemplu, hidrații).
Unii compuși cu formula I conțin unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și pot exista sub diferite forme optic active. Când compușii cu formula I conțin un centru chiral, compușii pot exista sub două forme enantiomere și prezenta descriere de invenție include ambele forme enantiomere și amestecul acestora. Când compușii cit formula I conțin mai mult decât un centru chiral, compușii pot exista sub două forme diastereoizomere. Prezenta descriere de invenție include fiecare din aceste forme diastereoizomere și amestecul lor. Prezenta invenție include, așadar, compoziții cu formula I farmaceutice, care conțin o cantitate terapeutic activă din compusul I la un loc cu diluant sau un vehicul receptabil din punct de vedere farmaceutic. în uzanța terapeutică, compusul activ poate fi administrat pe cale orală, rectală, parenterală sau topică, de preferință pe cale orală. Astfel, compozițiile terapeutice ale prezentei descrieri de invenție pot fi sub formă de orice compoziție farmaceutică cunoscută, pentru administrarea orală, rectală, parenterală sau topică. Vehiculele convenabile, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care se utilizează în astfel de compoziții, sunt bine cunoscute în literatura de specialitate pentru farmacie. Compozițiile din prezenta invenție pot conține 0,1 până la 90% în greutate compus activ. Compozițiile conform invenției sunt preparate de obicei în forme de dozare unitare.
Compozițiile pentru administrare sunt cele preferate din prezenta invenție și acestea sunt formele farmaceutice cunoscute pentru o astfel de administrare, de exemplu, tablete, capsule, siropuri și suspensii apoase sau uleioase. Excipienții utilizați la prepararea acestor compoziții sunt cei cunoscuți în domeniul farmaciei. Tabletele se pot prepara prin amestecarea compusului activ cu un diluant cum este fosfatul de calciu în prezența agenților de dezintegrare, de exemplu, amidon și a agenților de lubrifiere, pentru agenții de lubrifiere, de exemplu, cum este stearatul de magneziu, și tabletarea amestecului prin metode cunoscute. Tabletele pot fi formulate într-un mod cunoscut în literatura de specialitate, astfel ca să se obțină o eliberare susținută a compușilor conform prezentei descrieri de invenție. Astfel de tablete pot fi obținute după dorință. cu învelișuri enterice, prin metode cunoscute, de exemplu, prin utilizarea ftalat acetatului de celuloză. In mod similar, capsulele, de exemplu, capsulele gelatinoase tari sau moi, care conțin compusul activ, cu sau fără adaos de excipienți, pot fi preparate prin metode cunoscute. Tabletele și capsulele pot conține în mod convențional fiecare de la 50 până la 500 mg din compusul activ. Alte compoziții pentru administrare orală includ de exemplu soluții apoase care conțin compusul activ, suspensii apoase care conțin compusul activ într-un mediu apos, în prezența unui agent de suspendare netoxic. ca, de exemplu, carboximetilceluloza sodică și suspensiile uleioase care conțin compusul activ într-un mediu apos, în prezența unui agent de suspendare netoxic. ca. de exemplu, carboximetilceluloza sodică și suspensiile uleioase care conțin compusul activ conform prezentei descrieri de invenție într-un mediu de ulei vegetal convenabil, ca, de exemplu, uleiul de arahide.
In unele formule este bine să se utilize16 ze compușii conform prezentei descrieri de invenție sub formă de particule cu dimensiuni foarte mici, de exemplu, așa cum se obțin prin măcinare cu energie fluidă. In compozițiile conform prezentei invenții, compusul activ poate fi, dacă se dorește, asociat cu alte ingrediente active cornpatibile din punct de vedere farmacologic.
Compozițiile farmaceutice care conțin o cantitate terapeutic activă din compusul cu formula I pot fi utilizate pentru tratamentul hiperglicemiei la ființele umane. într-un astfel de tratament, cantitatea de compus activ cu formula I administrată zilnic este de ordinul a 50 până la 3000 mg. Calea de administrare preferată este administrarea orală.
Compușii cu formula III pot fi preparați prin reacția dintre compușii de tiouree cu formula generală IV:
cu cloruri de sodiu, în prezența unei baze, de exemplu, carbonatul de sodiu și un catalizator de cupru sub forma unui amestec de cloruri, cuprică și cuproasă. Tioureele cu formula IV pot fi preparate prin reacția dintre amoniac cu un izocianat având for-
Compușii cu formula V pot fi preparați prin reacția dintre compusul cu formula:
cu tiofosgenul, într-un mediu de reacție lichid, ca. de exemplu, dioxan.
Activitatea hipoglicemică a compușilor cu formula I, care este dată în următoarele exemple, a fost demonstrată prin următorul test: se utilizează cobai de greutate cuprinsă între 150 și 200 g, care se 5 mențin în cușcă timp de 18 h și apoi li se injectează subcutan glucoză (800 mg per 4 ml per kg), după care li se administrează oral o doză din compusul de testat (X mg, fie în 4, fie în 5 ml de agar 0,2% per kg). După 2 sau 4 h, se colectează sângele prin sângerare orbitală și glucoza din plasmă este estimată la analizorul de tip Beckman pentru glucoză utilizându-se metoda oxidazei de glucoză specifică menționată în literatura de specialitate [1], Procentajul de reducere a glucozei din plasmă se compară cu lotul de animale de contact la care nu s-a administrat compusul de testat, dar la care s-a administrat 0,2% de homogenizat de agar. fiind apoi calculat. Compușii sunt considerați a avea activitate hipoglicemică în acest test, dacă ei arată 15% sau mai mult de reducere a glucozei din plasmă la oricare valoare pentru X peste 200 la fiecare timp de 2 și 4 h sau la ambii.
Rezultatele obținute la orice valoare a Iui X în testele de mai sus sunt apoi revă10 zute și activitatea hipoglicemică a fiecărui compus este clasificată pe calea următoare. Când mai mult de un rezultat este corespunzător la o valoare specială pentru X, valoarea medie a reducerii procentuale este utilizată pentru clasificarea activității compușilor.
A - reprezintă o valoare mai mare de 25% de reducere în ambii timpi de 2 h și 4h.
B - reprezintă o valoare mai mare de 25% de reducere la 2 h. dar mai mică de 25% de reducere la 4 h.
C - reprezintă reducerea de ordinul a 15 până la 25% la 2 h. dar mai mare de 25% reducere la 4h.
C - reprezintă reducerea de ordinul a 15 până la 25% la 2 h, dar mai mare de 25% reducere la 4 h.
D - reprezintă reducerea de ordinul a 15 până la 25% Ia ambii timpi de 2 h și 4 h.
E - reprezintă reducere de ordinul a 15% până la 25% la 2 h. dar mai puțin de 15% reducere la 4 h.
F - reprezintă o reducere sub 15% în 2 h, dar mai mare de 15% reducere la 4 h.
Activitățile compușilor descriși în exemplele care urmează sunt prezentate mai jos în tabelul A, care urmează.
Tabelul A
Exemple X Activitate Exemple X Activitate
1 25 B 2 200 C
3 128 D 4 23 E
5 36 B 6 34 B
7 35 B 8 25 B
9 35 B 10 35 A
11 200 E 12 200 E
13 200 E 14 200 B
15 35 B 16 36 B
17 38 E 18 200 A
19 25 B
Invenția prezintă avantaje prin aceea 30 proprietăți antibiotice, că realizează compuși având importante

Claims (1)

  1. Revendicare
    Procedeu pentru prepararea unor agenți terapeutici cu formula generală 1:
    și a sărurilor lor acceptabile farmaceutic, în care NR5R6 reprezintă N-metilamino, N.N-dimetilamino, N-etilamino, N-etil-N-metilamino, N-butilamino. N-metil-N-metillioetilamino, N-metoxietil-N-metilamino. N-alil-N-metilamino. N-etil-N-metoxietilamino. N.N-dialil. N’-metilpiperazinil, dimetilmorfolino, metilpiperidino, morfolino, tiomorfolino și R? reprezintă hidrogen, fluor. clor, metil sau metoxi, caracterizat prin aceea că se tratează o soluție etanoli5 că dintre o amină de formula generală II:
    /Rs HW \p (II) cu un compus de formula III:
    15 reacția având loc la punctul de fierbere al amestecului de reacție un timp suficient pentru a completa reacția.
RO147103A 1989-02-16 1989-12-30 Procedeu pentru prepararea unor agenti terapeutici RO107945B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO107945B1 true RO107945B1 (ro) 1994-01-31

Family

ID=10651840

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO143555A RO105807B1 (ro) 1989-02-16 1989-12-30 Procedeu de preparare a unor agenti terapeutici
RO147103A RO107945B1 (ro) 1989-02-16 1989-12-30 Procedeu pentru prepararea unor agenti terapeutici

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO143555A RO105807B1 (ro) 1989-02-16 1989-12-30 Procedeu de preparare a unor agenti terapeutici

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (ro)
EP (1) EP0385038B1 (ro)
JP (1) JP2545475B2 (ro)
AT (1) ATE90074T1 (ro)
BG (1) BG60557B1 (ro)
CS (1) CS277609B6 (ro)
DD (1) DD294023A5 (ro)
DE (1) DE68906880T2 (ro)
DK (1) DK640889A (ro)
ES (1) ES2055115T3 (ro)
FI (1) FI95565C (ro)
GB (1) GB8903592D0 (ro)
GE (1) GEP19981040B (ro)
HU (1) HU211571A9 (ro)
IL (1) IL92963A (ro)
LT (3) LT3958B (ro)
LV (1) LV10619B (ro)
MY (1) MY105052A (ro)
NO (1) NO177993C (ro)
PL (2) PL162960B1 (ro)
PT (1) PT92770B (ro)
RO (2) RO105807B1 (ro)
RU (3) RU1826969C (ro)
UA (2) UA19156A (ro)
YU (1) YU48164B (ro)
ZA (1) ZA899941B (ro)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (ro) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
WO2001047888A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes imino heterocycliques, fongicides et insecticides a usage agricole et horticole
JP2004508373A (ja) * 2000-09-07 2004-03-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 環式および非環式アミジンおよびプロゲステロン受容体結合剤として使用するためのそれらを含有する医薬組成物
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (ro) *
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (ro) * 1962-10-30
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (ro) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4539400A (en) * 1983-01-13 1985-09-03 Rhone-Poulenc Sante Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
NO177993C (no) 1996-01-03
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
LV10619B (en) 1995-08-20
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO895023L (no) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
UA19156A (uk) 1997-12-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
NO177993B (no) 1995-09-25
FI95565C (fi) 1996-02-26
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
NO895023D0 (no) 1989-12-14
GEP19981040B (en) 1998-09-25
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
DK640889A (da) 1990-08-17
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
YU248589A (en) 1992-02-20
CS277609B6 (en) 1993-03-17
DD294023A5 (de) 1991-09-19
LT3961B (en) 1996-05-27
DK640889D0 (da) 1989-12-18
CS743389A3 (en) 1992-03-18
YU48164B (sh) 1997-07-31
LT3958B (en) 1996-05-27
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
LV10619A (lv) 1995-04-20
FI95565B (fi) 1995-11-15
PT92770A (pt) 1990-08-31
PL161961B1 (en) 1993-08-31
IL92963A (en) 1994-10-07
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
US5373008A (en) 1994-12-13
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
ZA899941B (en) 1991-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100280572B1 (ko) 신규한 n-아미노알킬플루오렌카르복사미드; 신규한 도파민 수용체 아유형 특이적 리간드
RO107945B1 (ro) Procedeu pentru prepararea unor agenti terapeutici
JPH07502739A (ja) ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体
EP1025097A1 (en) 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d 4? receptor subtype ligands
US20040132786A1 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
CA1112648A (en) 2-[3,4-disubstituted-phenylimino]-imidazolidines
FI113368B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(karboksi tai karbamidi)-4-sulfonyyli-(kromeenien tai tiokromeenien valmistamiseksi
CA2307905A1 (en) 3-aminoalkylamino-2h-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino- 2h-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US5922879A (en) N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides: new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703235A (en) N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
SK10222001A3 (sk) Morfolinobenzamidové soli
KR100307845B1 (ko) 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
KR20010072408A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
JPH06100545A (ja) ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
US6008352A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6683200B2 (en) N-substituted-N′-substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing the derivatives
US6166205A (en) 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
KR100412319B1 (ko) 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염
US6291463B1 (en) 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
KR100283805B1 (ko) 신규한 ｎ-아미노알킬플루오렌카르복사미드； 신규한도파민 수용체 아유형 특이적 리간드
WO1999064396A1 (en) Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands
KR810001652B1 (ko) 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법
CA1234112A (en) Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates