KR20010020732A - 신규한 아미노트리아졸 화합물, 이것의 제조 방법 및이것을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
n은 0또는 1이고,
W는 -CO- 또는 S(O)q를 나타내며 q는 0, 1 또는 2이고,
G는 상세한 설명에서 정의되는 G1, G2, G3또는 G4기를 나타내고,
Z는 알킬기 또는 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
A는 -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- 및 -A1-A2-A1-(여기서, A1은 알킬렌기이고 A2는 각각 임의로 치환된 페닐렌, 사이클로알킬렌, 나프틸렌 또는 헤테로아릴렌기를 나타낸다)으로부터 선택된 기를 나타내고,
R은 수소 원자, 알킬기 또는 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로아릴알킬기를나타내고,
R1은 알킬기 또는 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.

Description

신규한 아미노트리아졸 화합물, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물 {NEW AMINOTRIAZOLE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 아미노트리아졸 화합물, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 아미노트리아졸기, 히드라지드 구조 및 방향족 형태의 스페이서의 조합을 특징으로 하는 신규한 구조를 갖는다. 이 화합물을 신경펩티드 Y(NPY)와 관계된 병리상태를 치료하는데 사용하는 것이다.
신경펩티드 Y(NPY)는 펩티드 YY(PYY) 및 췌장의 폴리펩티드(PP)와 관계된 36개 아미노산의 펩티드이다. NPY는 처음에는 돼지의 뇌로부터 분리(Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485)된 것으로서 포유류의 중추신경계 및 말초신경계에 널리 분포되어있다. 이 신경전달물질은 심장뿐 아니라 뇌의 신경 섬유, 교감 신경절, 혈관, 수정관의 평활근, 위장관의 평활근에 고농도로 존재한다. NPY는 특정 수용체(Y)의 매개체에 의해 나타나는 여러가지 병리학적 결과에 책임이 있다. 특정 수용체(Y)는 현재까지 Y1내지 Y6(Pharmacological Reviews, 1998, 59, 143)로 확인된 6개의 서브 타입의 이종 기를 형성한다. NPY는 식품 섭취를 강하게 자극(Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940)하거나 HPA(히포탈라민 뇌하수체 부신) 축 상에서의 조절 역할을 발휘(J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273)함으로써 식습관과 관련이 있다. 이것은 또한 불안완화성 및 진정성(Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), 혈압 상승을 유도시키는 강한 혈관 수축 활동(Eur Pharmacol., 1984, 85, 519)을 나타내고 주기적인 리듬에 영향을 미치기도 한다(Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
다양한 NPY 수용체 리간드가 최근에 기재되었다. 예로써, 고리 펩티드 화합물(WO 9400486), 아르기닌의 아미노산 화합물(WO 9417035) 또는 비펩티드 화합물(WO 9827063)이 있다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 것 이외에, 생체내에서 식품 섭취 및 체중 증가에 대한 억제 작용이 있는 것으로 입증되었다. 이 효과는 NPY 수용체와 결합하는 매개체에 의해 나타난다. 따라서, 본 발명의 화합물은 NPY 수용체 리간드가 필요한 병리상태, 특히 식습관 장애 또는 에너지 균형 장애(예, 당뇨병, 비만, 이상 식욕 항진, 식욕 감퇴)와 관계된 병리상태 및 동맥 고혈압, 불안, 우울, 간질, 성기능 장애, 수면 장애의 치료에 사용될 수 있다.
구체적으로는, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이 화합물의 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
n은 0또는 1이고,
W는 -CO-기 또는 S(O)q(여기서, q가 0, 1 또는 2이다)를 나타내고,
기는 G1, G2, G3또는 G4로부터 선택된 기를 나타내고,
Z는 알킬기, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
A는 -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- 및 -A1-A2-A1-(여기서, A1은 알킬렌기이고 A2는 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 나프틸렌, 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌기를 나타낸다)으로부터 선택된 기를 나타내고,
R은 수소 원자 또는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를나타내고,
R1은 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서, "알킬"은 1내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 이가의 라디칼을 나타내고,
알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1내지 3개의 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
알키닐은 2내지 6개의 탄소 원자 및 1내지 3개의 삼중 결합을 가지는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
"아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸기를 나타내고,
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로 원자를 포함하여 5내지 11개의 링 원소를 가지는 불포화되거나 부분적으로 불포화된 단환식기 또는 이환식기를 나타내고,
"페닐렌"과 "나프틸렌"은 각각 이가의 페틸 라디칼과 이가의 나프틸 라디칼을 나타내고,
사이클로알킬렌은 3내지 8개의 탄소 원자를 가지는 이가의 포화된 고리 라디칼을 나타내고,
"헤테로아릴렌"은 이가의 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
"아릴", "아릴알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴알킬"에 적용된 "임의로 치환된"이라는 표현은 이들 기가 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지된 퍼할로-(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 아미노카보닐(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실아미노, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카보닐, 포르밀, 카복시, 술포, 니트릴, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아미노알킬(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)티오알킬(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 황 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)하이드록시알킬(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 산소 원자에서 임의로 치환됨)로부터 선택된 1내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 것을 의미하고,
"페닐렌", "나프틸렌" 또는 "헤테로아릴렌"에 적용된 "임의로 치환된"이라는 표현은 이들 기가 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지된 퍼할로-(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 포르밀, 카복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카보닐, 아미노카보닐(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실아미노 및 니트릴로부터 선택된 1내지 3개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 것을 의미한다.
헤테로아릴기 중에서, 피리딜, 푸릴, 티에닐 및 인돌릴기가 바람직하다.
헤테로아릴렌기 중에서, 피리디닐렌 및 피라지닐렌기가 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 붕산, 황산, 인산, 아세트산, 삼플루오로아세트산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 유리한 측면은 n이 1인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유리한 측면은 n이 0인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W가 SO2기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 군가 G1또는 G2로부터 선택된 기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 군가 G3또는 G4로부터 선택된 기를 나타내는 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물에서, A는 군 A2를 나타내며, A2는 더욱 구체적으로 페닐렌, 피리디닐렌 또는 피라지닐렌기이다.
화학식 (Ⅰ)의 다른 바람직한 화합물에서, A는 군 -A1-A2- 또는 -A2-A1-을 나타내고, A2는 특히 페닐렌, 피리디닐렌 또는 피라지닐렌 기를 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서, R1은 바람직하게는 임의로 치환된 아릴기를 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서, R은 수소 및 임의로 치환된 아릴기(더욱 구체적으로, 페닐) 및 임의로 치환된 헤테로아릴기(더욱 구체적으로, 피리디닐, 푸릴 또는 티에닐)로부터 유리하게 선택될 것이다.
본 발명의 유리한 측면은 Z가 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴기로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 유리하게는, n이 1이고, W가 SO2기를 나타내고, A가 페닐렌, 피리디닐렌 및 피라지닐렌으로부터 선택된 기를 나타내고, R1이 임의로 치환된 아릴기를 나타내고, R이 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되며, Z가 알킬, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐기이다.
본 발명은 특히 하기 화합물에 관한 것이다.
N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드
4-메톡시-N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드
N'-{4-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일)-벤젠술포노히드라지드
N'-(4-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-벤젠술포노히드라지드
N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드
N'-(4-{[5-옥소-1-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-벤젠술포노히드라지드
N'-[6-{[5-옥소-1-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-3-피리디닐)-카보닐]벤젠술포노히드라지드
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 그 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 출발 물질로서 화학식(Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 커플링제의 존재하에서 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 P기의 제거에 의해 아민 작용을 탈보호시킨 후 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하고,
b) 화합물(Ⅳ)을 염기성 매질에서 화학식(Ⅴ)의 이소티오시아네이트와 축합시켜 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고,
c) 화학식(Ⅵ)의 화합물을
ⅰ) R'1이 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기인 경우에, 커플링제의 존재하에서 화학식 R-NH-NH2(R은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하다)의 히드라진과 축합시켜서 화학식(Ⅶ/a)의 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅶ/a)를 R기의 성질에 따라 동시에 또는 산성 매질에서 처리후에 고리화시켜서 화학식 (Ⅰ/a)와 (Ⅰ/b)의 두 화합물의 혼합물을 수득하고, 화합물 (Ⅰ/a)와 (Ⅰ/b)을 통상적인 분리 기술에 따라서 분리시키거나,
ⅱ) R'1가 화학식(Ⅰ)에 대해서 정의한 R1기를 나타내는 경우에, 커플링제의 존재하에서 화학식 R-NH-NH2(여기서, R은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하다)의 히드라진과 축합시켜서 화학식(Ⅶ/b)의 화합물을 수득하고, 화합물 (Ⅶ/b)은 R기의 성질에 따라 동시에 또는 산성 매질에서 처리후에 고리화 반응에 이어서 탈수시켜 화학식 (Ⅰ/c)와 (Ⅰ/d)의 두 화합물의 혼합물을 수득하고, 화합물 (Ⅰ/c)와 (Ⅰ/d)를 통상적인 분리 기술을 따라서 분리시키고,
화합물 (Ⅰ/a), (Ⅰ/b), (Ⅰ/c) 및 (Ⅰ/d)는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전체를 구성하며,
경우에 따라 통상적인 분리 기술에 따라서 에난티오머 및/또는 부분입체 이성질체로 분리시키고,
필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킨다.
상기식에서,
A, W, Z, n, R 또는 R1은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,
P는 아민 작용에 대한 보호기를 나타내고,
R'1는 화학식(Ⅰ)에서 R1에 대한 정의와 같거나 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물만을 포함하거나 불활성, 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반제도 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 중에서, 특히 경구, 비경구, 코 또는 경피 투여에 적합한 것으로서, 정제 또는 드라지(dragees), 설하 정제(sugingual tablet), 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 겔 등을 언급할 수 있다.
사용되는 투여량은 환자의 나이, 체중, 질병의 성질, 질병의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라지며, 투여 경로는 경구, 코, 직장 또는 비경구일 수 있다. 단위 분량은 24시간당 1내지 3회 투여로 매 치료당 0.05내지 500 mg이 통상적이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 결코 한정하지 않는다. 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술에 따라서 결정되었다.
사용된 출발 물질은 공지된 물질이거나 공지된 절차에 따라서 제조된다.
실시예 1: N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일} 아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드
단계 a: 3차-부틸 4-{[2-(페닐술포닐)하이드라지노]카보닐}페닐카바메이트
20 ml의 디메틸포름아미드중의 12 mmol(2.85g)의 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산의 용액내로 12.1 mmol(1.65g)의 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸과 18 mmol(3.45g)의 EDCI를 연속해서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 18 mmol(3.1g)의 벤젠술포노히드라지드를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨후에 100 ml의 10% 염산 용액에 부은 다음 50 ml의 에틸 아세테이트로 4번 추출하였다. 유기상을 50 ml의 물로 2번 세척한 다음, 수성의 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 3번, 50 ml의 수성의 포화된 염화나트륨 용액으로 1번 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축후에 목적 생성물을 수득하였다.
단계 b: N'-(4-아미노벤조일)벤젠술포노히드라지드 하이드로클로라이드
상기 단계에 기재된 화합물을 디옥산중의 40ml의 4M 염산에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반시킨후, 실온에서 증발에 의해 용매를 제거시켰다. 잔여물을 300ml의 에테르내에 현탁시키고 여과시켰다. 생성된 고체를 30 ml의 에테르로 4번 세척한 다음, 감압하에서 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 c: N-벤조일-N'-(4-{[2-페닐술포닐)하이드라지노]카보닐}페닐)-티오우레아
11.1 mmol(0.66 ml)의 디이소프로필에틸아민을 20 ml의 아세토니트릴중의 상기 단계에서 기재된 11.1 mmol(3.65g)의 화합물의 현탁액내에 첨가시켰다. 용해후에 13.9 mmol(1.86 ml)의 벤조일 이소티오시아네이트를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고 5 ml의 아세토니트릴로 2번, 25ml의 에테르로 4번 세척한 다음 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 d: N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
3.4 mmol(0.528 ml)의 3-(트리플루오로메틸)페닐히드라지드 및 6.16 mmol(1.41g)의 EDCI를 5 ml의 디메틸포름아미드중의 상기 단계에 기재된 3.08 mmol(1.4g)의 화합물의 용액내에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 10 ml의 수성 10% 염산에 부은 다음, 100 ml의 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 유기상을 합쳐서 20 ml의 물로 1번, 20 ml의 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 2번, 포화된 염화나트륨 수용액으로 1번 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 생성물을 용리제로서 75/25의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제시켜 목적 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=579
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 2내지 25의 화합물을 수득하였다.
실시예 2: N'-[4-({5-[2-클로로페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=613
실시예 3: N'-[4-({5-[2-클로로페닐]-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=545
실시예 4: N'-{4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
실시예 5: N'-(4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
실시예 6: 4-메톡시-N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H -1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=609
실시예 7: N'-(4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
실시예 8: N'-{4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
실시예 9: N'-[4-({5-[4-클로로페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
실시예 10: N'-(4-{[5-(4-클로로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=546
실시예 11: N'-(4-{[5-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=564
실시예 12: N'-[4-({5-[4-메톡시페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=609
실시예 13: N'-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=541
실시예 14: N'-(4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=559
실시예 15: N'-{4-[(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=525
실시예 16: N'-{4-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=435
실시예 17: N'-(4-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=512
실시예 18: N'-[4-({5-페닐-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=579
실시예 19: N'-[4-({5-페닐-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
실시예 20: 4-메톡시-N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=593
실시예 21: N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]메탄술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=517
실시예 22: 2,4,6-트리클로로-N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
실시예 23: 2,4,6-트리메틸-N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=621
실시예 24: 5-(디메틸아미노)-N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-1-나프탈렌술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=672
실시예 25: N'-{4-[(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}-4-메톡시술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=555
실시예 26: N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술폰아미드
벤젠술포노히드라지드대신 벤젠술폰아미드를 사용하고, 실시예 1의 단계 a에 기재된 방법을 사용해서 목적 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=564
단계 c와 d에서 각각 적합한 이소티오시아네이트와 히드라진을 사용하고 실시예 26에서와 같은 방법으로 실시예 27 및 28의 화합물을 수득하였다.
실시예 27: N'-{4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술폰아미드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=496
실시예 28: N'-(4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술폰아미드
실시예 29: N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로 -1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
단계 a: 에틸(4-{[2-(페닐술포닐)하이드라지노]카보닐}아닐리노)카보티오닐카바메이트
벤조일 이소티오시아네이트대신 에틸 티옥소카바메이트를 사용하고, 실시예 1의 단계 c에서 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
단계 b: N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일}벤젠술포노히드라지드
1.065 mmol(0.139 ml)의 3-(트리플루오로메틸)페닐히드라진 및 1.42 mmol(0.272g)의 EDCI를 3 ml의 디메틸포름아미드중의 상기 단계에 기재된 0.71 mmol(0.3g)의 화합물의 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 5 ml의 수성 10% 염산에 부은 다음, 5 ml의 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 유기상을 합쳐서 5 ml의 물로 1번 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 디옥산중의 10% 트리플루오로아세트산 용액에 용해시키고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 증발 과정에서 형성된 침전물을 2 ml의 아세토니트릴로 세척하고 5 ml의 에테르로 2번 세척한 다음, 진공속에서 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=519
적합한 술포노히드라지드 및 히드라진을 사용하고 실시예 29에 기재된 방법에 따라서 실시예 30내지 39의 화합물을 수득하였다.
실시예 30: N'-{4-[(5-옥소-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=451
실시예 31: N'-(4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H -1,2,4 -트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=469
실시예 32: N'-(4-{[5-옥소-1-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=452
실시예 33: N'-{4-[(1-벤질-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
실시예 34: 4-메틸-N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=533
실시예 35: 4-메톡시-N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=549
실시예 36: 4-메톡시-N'-{4-[(5-옥소-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
실시예 37: N'-(4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H -1,2,4 -트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
실시예 38: N'-{4-[(1-벤질-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
실시예 39: N'-벤조일-4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H -1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조히드라지드
벤젠술포노히드라지드대신 벤조히드라지드를 사용하고, 실시예 1의 단계 a에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=543
술포노히드라지드대신 상응하는 히드라지드를 사용하고 적합한 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하여, 실시예 39에서와 같은 방법으로 실시예 40내지 45의 화합물을 수득하였다.
실시예 40: N'-벤조일-4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=475
실시예 41: N'-벤조일-4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸 -3-일]아미노}벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=493
실시예 42: N'-벤조일-4-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=476
실시예 43: N'-벤조일-4-({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=611
실시예 44: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(1-나프토일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=525
실시예 45: 4-{[1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-N'-(1-나프토일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=543
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고, 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 46내지 48의 화합물을 수득하였다.
실시예 46: 4-메틸-N'-{4-[(5-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS+=449
실시예 47: N'-{4-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}메탄술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=373
실시예 48: 4-메톡시-N'-{4-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고, 단계 a에서 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산을 3-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산으로 교체하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 49내지 60의 화합물을 수득하였다.
실시예 49: N'-[3-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=579
실시예 50: N'-{3-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=511
실시예 51: N'-(3-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=512
실시예 52: N'-(3-{[5-(2-클로로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=546
실시예 53: N'-(3-{[5-(2-클로로페닐)-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸 -3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=547
실시예 54: 4-메톡시-N'-[3-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=609
실시예 55: N'-{3-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일}-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=541
실시예 56: 4-메톡시-N'-(3-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=542
실시예 57: N'-[3-({5-(2-클로로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=644
실시예 58: N'-(3-{[5-(2-클로로페닐)-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=576
실시예 59: N'-(3-{[5-(2-클로로페닐)-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸 -3-일]아미노}벤조일)-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=577
실시예 60: N'-[3-({5-(2-클로로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=614
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고, 단계 a에서 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산을 4-{[3차-부톡시카보닐)아미노]메틸}벤조산으로 교체하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 61내지 63의 화합물을 수득하였다.
실시예 61: 4-메톡시-N'-{4-[({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)메틸]벤조일}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=737
실시예 62: N'-(4-{[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]메틸}벤조일)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=639
실시예 63: N'-[4-({[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}메틸)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=754
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고, 단계 a에서 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산을 {4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]페닐}아세트산으로 교체하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 64내지 66의 화합물을 수득하였다.
실시예 64: 4-메톡시-N'-{[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)페닐]아세틸}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=623
실시예 65: N'-({4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]페닐}아세틸)-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=555
실시예 66: 4-메톡시-N'-[(4-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸 -3-일]아미노}페닐)아세틸]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=556
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고, 단계 a에서 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산을 6-[(3차-부톡시카보닐)아미노]-3-피리다진카복실산으로 교체하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 67내지 72의 화합물을 수득하였다.
실시예 67: 4-메톡시-N'-{[6-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)-3-피리다지닐]카보닐}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=611
실시예 68: N'-({6-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-3-피리다지닐}카보닐)-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=543
실시예 69: 4-메톡시-N'-[(6-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸 -3-일]아미노}-3-피리다지닐)카보닐]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=544
실시예 70: N'-{[6-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)-3-피리다지닐]카보닐}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=581
실시예 71: N'-({6-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-3-피리다지닐}카보닐)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=513
실시예 72: N'-[(6-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-3-피리다지닐)카보닐]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=514
단계 a,c 및 d에서 각각 적합한 술포노히드라지드, 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하고, 단계 a에서 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산을 6-[(3차-부톡시카보닐)아미노]니코틴산으로 교체하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 73내지 75의 화합물을 수득하였다.
실시예 73: N'-{[6-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)-3-피리디닐]카보닐}벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=580
실시예 74: N'-({6-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-3-피리디닐}카보닐)벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=512
실시예 75: N'-[(6-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-3-피리디닐)카보닐]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=513
적합한 술포노히드라지드 및 히드라진을 사용하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 76내지 78의 화합물을 수득하였다.
실시예 76: 4-메틸-N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=533
실시예 77: 2,4,6-트리메틸-N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]벤젠술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=561
실시예 78: N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로 -1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]메탄술포노히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=457
실시예 79: N'-[(6-{[5-옥소-1-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-3-피리딜)카보닐]벤젠술포노히드라지드
단계 a에서 4-[(3차-부톡시카보닐)아미노]벤조산을 6-[(3차-부톡시카보닐)아미노]니코틴산으로 교체하고, 단계 c에서는 벤조일 이소티오시아네이트를 에틸 티옥소카바메이트로 교체하여 실시예 1의 단계 a,b 및 c에 기재된 방법에 따르고, 3-(트리플루오로메틸)페닐히드라진을 2-히드라지노피리딘으로 교체하여 실시예 21의 단계 b에 기재된 방법에 따라서 목적 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=453
단계 a에서 술포노히드라지드를 적합한 히드라지드로 교체하고, 단계 c 및 d에서 각각 적합한 이소티오시아네이트 및 히드라진을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 실시예 80내지 96의 화합물을 수득하였다.
실시예 80: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(3-니트로벤조일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=520
실시예 81: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=543
실시예 82: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(3,4,5-트리메톡시벤조일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=565
실시예 83: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(3-메톡시벤조일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=505
실시예 84: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(4-메톡시벤조일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=505
실시예 85: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(3-푸로일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=465
실시예 86: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-이소니코티노일벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=476
실시예 87: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(1-나프토일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=539
실시예 88: N'-(3,4-디메톡시벤조일)-4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=535
실시예 89: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(2-나프토일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=525
실시예 90: N'-(3-클로로벤조일)-4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=509
실시예 91: N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=611
실시예 92: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(2-티에닐카보닐)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=481
실시예 93: N'-(4-클로로벤조일)-4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=509
실시예 94: N'-(2-클로로벤조일)-4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=509
실시예 95: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(3-하이드록시벤조일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=491
실시예 96: 4-[(1,5-디페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]-N'-(3,4,5-트리하이드록시벤조일)벤조히드라지드
질량 스펙트럼: ESI-MS:MH+=523
실시예 97: N'-{4-[(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]벤조일}벤젠술포노히드라지드
실시예 15에 기재된 화합물을 정제시키는 동안 목적 생성물을 분리시켰다.
실시예 98: N'-{4-[(1-벤질-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아미노]벤조일}-4-메톡시벤젠술포노히드라지드
실시예 25에 기재된 화합물을 정제시키는 동안 목적 생성물을 분리시켰다.
약물학적 연구
실시예 A: 비만인 마우스에서의 식품 섭취와 체중 증가에 미치는 효과의 측정
본 발명의 화합물이 식품 섭취 및 체중 증가에 끼치는 영항을 평가하기 위하여 본 발명의 화합물을 비만인 ob/ob 마우스의 생체내에 투여하였다. 사용된 동물은 13주 내지 18주된 암컷 ob/ob C57B1/6J 마이스이다. 격자 바닥을 갖춘 우리에 우리 당 각각 4마리를 포함하도록 마우스를 그룹으로 나누고, 식품에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다.
실험전에, 마우스의 식품 소비가 안정될 때까지 2내지 3주의 기간 동안 마우스를 적응시켰다. 실험은 다음과 같이 요약될 수 있다:
D-14 내지 D-7: 적응시키기
D-7 내지 D-3: 기본적인 식품 섭취량의 측정
D0 내지 D+3: 동물을 매일 2회 처리하고, 대조 집단을 담체(carrier)로 제공
D0 내지 D+4: 매일 식품 섭취량 및 체중의 측정.
시험 화합물을, 사용전에, 용해도에 따라서 물, 0.9% 염화나트륨, 프로필렌 글리콜 또는 디메틸 술폭사이드에 신속하게 용해시키고, 2.5 ml/kg의 용량으로 복강내(IP) 투여하였다.
측정된 매개 변수는 식품 섭취량 및 체중이다.
결과:
결과를
기본적인 식품 섭취량과 비교되는 처리하에서의 식품 섭취량의 편차 백분율 및
처리 첫째날과 마지막날 사이에 체중의 편차 백분율로 표현하였다.
예로써, 실시예 1 및 6의 화합물을 가지고 얻어진 결과는 다음과 같다.
생성물 복용량(mg/kg) 식품 섭취% 편차(D1) 체중% 편차(D4/D0)
대조 처리
실시예 1 1 -34 -45 -6.4
실시예 6 5 -23 -34 -11.2
실시예 B: NPY 수용체에 대한 생체내에서의 친화력의 측정
각각 연구된 수용체 서브 타입의 하나를 나타내는 다양한 세포 라인상에서 NPY 수용체와 결합하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하였다. 15내지 65 pM의 농도 범위에서 방사리간드로서 펩티드 [125I]-PYY를 사용하여 경쟁 결합하는 실험을 수행하였다. 1 μM NPY의 농도하에서 비특이성 분율을 측정하였다. 라인에 따라서 1내지 2시간 동안 세포를 배양시키고, 0.1% PEI로 처리한 GF/C 여과기를 통해 여과시킨 다음, 방사능을 수집하여 측정하였다.
결과:
결과를 IC50으로 표현하였다. 본 발명의 화합물은 참조 리간드를 크게 교체할 수 있어서 IC50의 값이 수 나노몰에서 수백 나노물까지 다양하였다.
예로써, 실시예 1 및 실시예 6의 화합물은 Y5수용체에 대하여 각각 80 nM과 7 nM의 IC50값을 갖는다.
실시예 C: 급성 독성 연구
시험 화합물의 증가된 복용량을 각각 8마리의 마우스(26±6 grams)를 포함하는 그룹에 경구 투여시킨 후에 급성 독성을 평가하였다. 첫째날부터 치료가 계속되는 2주 동안 매일 규칙적인 간격으로 동물을 관찰하였다.
본 발명의 화합물은 독성이 없었다.
실시예 D: 약제학적 조성물
각각 10 mg의 복용량을 포함하는 1000개의 정제를 조제하기 위한 공식
실시예 1의 화합물………………………………………………………………… 10g
하이드록시프로필 셀룰로오즈 ……………………………………………………2g
밀 전분……………………………………………………………………………… 10g
락토오스…………………………………………………………………………… 100g
마그네슘 스테아레이트…………………………………………………………… 3g
활석 ……………………………………………………………………………………3g
본 발명의 화합물은 NPY 수용체 리간드가 필요한 병리상태, 특히 식습관 장애 또는 에너지 균형 장애(예, 당뇨병, 비만, 이상 식욕 항진, 식욕 감퇴)와 관계된 병리상태 및 동맥 고혈압, 불안, 우울, 간질, 성기능 장애, 수면 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이 화합물의 부가염.
    상기식에서,
    n은 0또는 1이고,
    W는 -CO-기 또는 S(O)q(여기서, q가 0, 1 또는 2이다)를 나타내고,
    군는 G1, G2, G3또는 G4로부터 선택된 기를 나타내고,
    Z는 알킬기, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
    A는 -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- 및 -A1-A2-A1-(여기서, A1은 알킬렌기이고 A2는 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 나프틸렌, 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌기를 나타낸다)으로부터 선택된 기를 나타내고,
    R은 수소 원자 또는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를나타내고,
    R1은 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타내며,
    "알킬"은 1내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
    "알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 이가의 라디칼을 나타내고,
    알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1내지 3개의 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
    알키닐은 2내지 6개의 탄소 원자 및 1내지 3개의 삼중 결합을 가지는 선형 또는 분지된 기를 나타내고,
    "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸기를 나타내고,
    "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로 원자를 포함하여 5내지 11개의 링 원소를 가지는 불포화되거나 부분적으로 불포화된 단환식기 또는 이환식기를 나타내고,
    "페닐렌"과 "나프틸렌"은 각각 이가의 페틸 라디칼과 이가의 나프틸 라디칼을 나타내고,
    사이클로알킬렌은 3내지 8개의 탄소 원자를 가지는 이가의 포화된 고리 라디칼을 나타내고,
    "헤테로아릴렌"은 이가의 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
    "아릴", "아릴알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴알킬"에 적용된 "임의로 치환된"이라는 표현은 이들 기가 고리 부분에서 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지된 퍼할로-(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 아미노카보닐(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실아미노, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카보닐, 포르밀, 카복시, 술포, 니트릴, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아미노알킬(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)티오알킬(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 황 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)하이드록시알킬(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 산소 원자에서 임의로 치환됨)로부터 선택된 1내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 것을 의미하고,
    "페닐렌", "나프틸렌" 또는 "헤테로아릴렌"에 적용된 "임의로 치환된"이라는 표현은 이들 기가 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지된 퍼할로-(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 포르밀, 카복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카보닐, 아미노카보닐(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 질소 원자에서 임의로 치환됨), 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실아미노 및 니트릴로부터 선택된 1내지 3개의 동일하거나 상이한 기인 것을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, n이 0임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, W가 SO2기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, 군가 G1또는 G2로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, 군가 G3또는 G4로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, A가 군 A2를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, A가 군 -A1-A2- 또는 -A2-A1-을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, R이 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 헤테로아릴기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, Z가 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, n이 1이고, W가 SO2기를 나타내고, A가 페닐렌, 피리디닐렌 및 피라지닐렌으로부터 선택된 기를 나타내고, R1이 임의로 치환된 아릴기를 나타내고, R이 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되며, Z가 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, N'-[4-({5-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, N'-{4-[(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]벤조일)-벤젠술포노히드라지드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, N'-(4-{[5-페닐-1-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-벤젠술포노히드라지드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, N'-[4-({5-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}아미노)벤조일]-벤젠술포노히드라지드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, N'-(4-{[5-옥소-1-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}벤조일)-벤젠술포노히드라지드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, N'-[6-{[5-옥소-1-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노}-3-피리디닐)-카보닐]벤젠술포노히드라지드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  19. a) 출발 물질로서 화학식(Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 커플링제의 존재하에서 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 P기의 제거에 의해 아민 작용을 탈보호시킨 후 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하고,
    b) 화합물(Ⅳ)을 염기성 매질에서 화학식(Ⅴ)의 이소티오시아네이트와 축합시켜 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고,
    c) 화학식(Ⅵ)의 화합물을
    ⅰ) R'1이 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기인 경우에, 커플링제의 존재하에서 화학식 R-NH-NH2(R은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하다)의 히드라진과 축합시켜서 화학식(Ⅶ/a)의 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅶ/a)를 R기의 성질에 따라 동시에 또는 산성 매질에서 처리후에 고리화시켜서 화학식 (Ⅰ/a)와 (Ⅰ/b)의 두 화합물의 혼합물을 수득하고, 화합물 (Ⅰ/a)와 (Ⅰ/b)을 통상적인 분리 기술에 따라서 분리시키거나,
    ⅱ) R'1가 화학식(Ⅰ)에 대해서 정의한 R1기를 나타내는 경우에, 커플링제의 존재하에서 화학식 R-NH-NH2(여기서, R은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하다)의 히드라진과 축합시켜서 화학식(Ⅶ/b)의 화합물을 수득하고, 화합물 (Ⅶ/b)은 R기의 성질에 따라 동시에 또는 산성 매질에서 처리후에 고리화 반응에 이어서 탈수시켜 화학식 (Ⅰ/c)와 (Ⅰ/d)의 두 화합물의 혼합물을 수득하고, 화합물 (Ⅰ/c)와 (Ⅰ/d)를 통상적인 분리 기술을 따라서 분리시키고,
    화합물 (Ⅰ/a), (Ⅰ/b), (Ⅰ/c) 및 (Ⅰ/d)는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전체를 구성하며,
    경우에 따라 통상적인 분리 기술에 따라서 에난티오머 및/또는 부분입체 이성질체로 분리시키고,
    필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제 1항에 따르는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    A, W, Z, n, R 또는 R1은 제 1항에서 화학식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고,
    P는 아민 작용에 대한 보호기를 나타내고,
    R'1는 제 1항에서의 화학식(Ⅰ)에서 R1에 대한 정의와 같거나 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
  20. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물만을 포함하거나 불활성, 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반제도 함께 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 식습관 장애 또는 당뇨병, 비만, 이상 식욕 항진, 식욕 감퇴와 같은 에너지 균형 장애와 관계된 병리상태 및 동맥 고혈압, 불안, 우울, 간질, 성기능 장애, 수면 장애의 치료에 신경펩티드 Y 수용체 리간드로서 사용하기 위하여 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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