KR20000052926A - 뉴로키닌 길항제로서 유용한 치환된 옥심 유도체 - Google Patents

뉴로키닌 길항제로서 유용한 치환된 옥심 유도체 Download PDF

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KR20000052926A
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Abstract

본 발명은 뉴로키닌 길항제로서 사용하기 위한 화합물(a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k 또는 l)에 관한 것이다:

Description

뉴로키닌 길항제로서 유용한 치환된 옥심 유도체{Substituted oximes derivatives useful as neurokinin antagonists}
본 발명은 태치키닌 수용체(tachykinin receptor)의 길항제, 특히 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1 수용체(NK1) 및/또는 뉴로키닌-2 수용체(NK2) 및/또는 뉴로키닌-3 수용체(NK3)의 길항제로서 유용한 치환된 옥심, 하이드라존 및 올레핀의 부류에 관한 것이다.
뉴로키닌 수용체는 포유동물의 신경계, 순환계 및 말초 조직에서 발견되고, 이에 따라 각종 생물학적 과정에 수반된다. 뉴로키닌 수용체 길항제는, 결과적으로는 각종 포유동물의 질환 상태, 예를 들어 천식, 기침, 기관지경련, 염증성 질환(예: 관절염), 중추 신경계 질환(예: 편두통 및 간질), 외상침해수용 및 각종 위장 질환(예: 크론 질환)을 치료하거나 예방하는데 유용한 것으로 기대되고 있다.
특히, NK1수용체는 미소혈관계 누출 및 점액 분비와 관련이 있는 것으로 언급되고 있으며, NK2수용체는 평활근 수축과 관련이 있으므로, NK1및 NK2수용체 길항제는 천식을 치료하고 예방하는데 특히 유용하다.
몇몇 NK1및 NK2수용체 길항제는 이미 발표되어 있다: 아릴알킬아민은 1994년 9월 27일자로 허여된 미국 특허 제5,350,852호에 기재되어 있으며, 스피로 치환된 아자사이클은 1994년 12월 22일자로 공개된 제WO 94/29309호에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고,
b 및 d는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
R은 H, C1-6알킬, -OR6또는 C2-C6하이드록시알킬이고,
A는 =N-OR1, =N-N(R2)(R3), =C(R11)(R12) 또는 NR25이고,
X는 결합, -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(=NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- 또는 -OC(O)-이고, 단 d가 0인 경우, X는 결합, -C(O)-, -NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6-, -C(=NOR1)-, -N(R6)C(=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- 또는 -N(R6)C(O)O-이고, 단 A가 =C(R11)(R12)이고 d가 0인 경우, X는 -NR6- 또는 -N(R6)C(O)-가 아니고, 단 A가 =NR25인 경우, d는 0이고 X는 -NR6- 또는 -N(R6)C(O)-이고,
T는 H, R4-아릴, R4-헤테로사이클로알킬, R4-헤테로아릴, 프탈이미딜, R4-사이클로알킬 또는 R10-브릿지된(bridged) 사이클로알킬이고,
Q는 R5-헤테로아릴이고,
R1은 H, C1-6알킬, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G 또는 -(C(R6)(R7))p-M-(R4-헤테로아릴)이고,
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬, -CN, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -C(O)-(C(R8)(R9))n-G 및 -S(O)eR13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 또는 6원의 환(여기서, 0, 1 또는 2개의 환 원(member)은 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 형성하고,
R4및 R5는 독립적으로, H, 할로게노, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)(R7), C1-6알킬, -CF3, -C2F5, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)(R7), -S(O)eR13, -CN, -OCF3, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), R15-페닐, R15-벤질, NO2, -N(R6)S(O)2R13또는 -S(O)2N(R6)(R7)이거나, 인접한 R4치환체 또는 인접한 R5치환체는 -O-CH2-O- 그룹을 형성할 수 있고, R4는 또한 R15-헤테로아릴일 수 있고,
R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13및 R14는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-C6-하이드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, R15-페닐 및 R15-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R6과 R7은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5 또는 6원의 환(여기서, 0, 1 또는 2개의 환 원은 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 형성하고,
R9및 R9a는 독립적으로 R6및 -OR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10및 R10a는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11및 R12는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R7), C1-C6하이드록시알킬, -(CH2)r-OC(O)R6, -(CH2)r-0C(O)CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6, -(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7) 및 -(CH2)r-N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로게노, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10, C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,
R16은 C1-6알킬, R15-페닐 또는 R15-벤질이고,
R19는 H, C1-C6알킬, -C(O)N(R10)2, -CO2R10, -(C(R8)(R9))f-CO2R10또는 -(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2이고,
f, n, p, r 및 s는 독립적으로 1 내지 6이고,
u는 0 내지 6이고,
G는 H, R4-아릴, R4-헤테로사이클로알킬, R4-헤테로아릴, R4-사이클로알킬, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -CO2R6, -CON(R7)(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16, -NR6COR7. -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(O)2R13, -S(O)2N(R6)(R7), -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(=NR25)N(R6)(R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6)(R7), -CN, -C(O)N(R6)OR7및 -C(O)N(R9)-(R4-헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 n이 1이고 u가 0이거나 R9가 -OR6인 경우, G는 -OH 또는 -N(R6)(R7)이 아니고,
M은 이중결합, -O-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(R6)(OR7)-, -C(R8)(N(R6)(R7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6)(R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, N(R9)C(O)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- 및 -N(R6)C(O)N(R7)-이고, 단 n이 1인 경우 G는 OH 또는 -NH(R6)이 아니고, p가 2 내지 6인 경우, M은 또한 -N(R6)C(=NR25)N(R7)- 또는 -OC(O)N(R6)-일 수 있고,
G2는 R4-아릴, R4-헤테로사이클로알킬, R4-헤테로아릴, R4-사이클로알킬, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6)(R7) 또는 -CON(R6)(R7)이고,
e는 0 내지 2이고, 단 e가 1 또는 2인 경우, R13및 R10a는 H가 아니고,
R25는 H, C1-C6알킬, -CN, R15-페닐 또는 R15-벤질이고,
Z는,
또는 모르폴리닐이고,
g 및 j는 독립적으로 0 내지 3이고,
h 및 k는 독립적으로 1 내지 4이고, 단 h와 g의 합은 1 내지 7이고,
J는 2개의 수소원자, =O, =S, =NR9또는 =NOR1이고,
L 및 L1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, -CH2-사이클로알킬, R15-벤질, R15-헤테로아릴, -C(O)R6, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-N(R6)(R7), -(CH2)m-C(O)-OR6및 -(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 내지 4이고, 단 j가 0인 경우 m은 1 내지 4이고,
R26및 R27은 독립적으로 H, C1-C6알킬, R4-아릴 및 R4-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R26은 H, C1-C6알킬, R4-아릴 또는 R4-헤테로알릴이고 R27은 -C(O)R6, -C(O)-N(R6)(R7), -C(O)(R4-아릴), -C(O)(R4-헤테로아릴), -SO2R13또는 -SO2-(R4-아릴)이고,
R28은 H, -(C(R6)(R19))t-G, -(C(R6)(R7))v-G2또는 -NO2이고,
t 및 v는 0, 1, 2 또는 3이고, 단 j가 0인 경우 t는 1, 2 또는 3이고,
R29는 H, C1-C6알킬, -C(R10)2S(O)eR6, R4-페닐 또는 R4-헤테로아릴이고,
R30은 H, C1-C6알킬, R4-사이클로알킬, -(C(R10)2)w-(R4-페닐), -(C(R10)2)w-(R4-헤테로아릴), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)(R7),
이고,
w는 0, 1, 2 또는 3이고,
V는 =O, =S 또는 =NR6이며,
q는 0 내지 4이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은, X가 -O-, -C(O)-, 결합, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6또는 -C(=NOR1)-인 화합물이다. 보다 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은, X가 -O-, -NR6-, -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)NR6인 화합물이다. 추가로 바람직한 화합물은, X가 -O- 또는 -N(R6)-인 경우 b가 1 또는 2이고; X가 -N(R6)C(O)-인 경우 b가 0이며; d가 1 또는 2인 화합물이다. T는 바람직하게는 R4-아릴, R4-헤테로아릴, R4-사이클로알킬 또는 R10-브릿지된 사이클로알킬이고, 이중에서는 R4-아릴이 바람직하고, 특히 R4-페닐이 보다 바람직하다. 또한 바람직한 화합물은, R6a, R7a, R8a및 R9a가 독립적으로 수소, 하이록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 보다 바람직하게는 수소인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은, R8a및 R9a가 각각 수소이고 d 및 b가 각각 1이고 X가 -O-, -NR6-, -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)NR6이고 T가 R4-아릴이고 R4가 C1-C6알킬, 할로게노, -CF3및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 2개의 치환체인 화합물이다. T가 R4-헤테로아릴인 경우의 바람직한 정의에는 R4-퀴놀리닐 및 옥사디아졸릴이 포함된다.
또한 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은, R이 수소인 화합물이다. Q는 바람직하게는 R5가 수소인 R5-헤테로아릴이다. Q에 대한 특히 바람직한 정의에는 벤조티에닐이 있다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은, A가 =N-OR1또는 =N-N(R2)(R3)인 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은, A가 =N-OR1인 화합물이다. 바람직하게는, R1은 H, 알킬, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G 또는 -C(O)N(R6)(R7)이고, M은 -O- 또는 -C(O)B(R9)-이고, G는 -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(O)N(R9)(R4-헤테로아릴) 또는 R4-헤테로아릴이다. R2및 R3은 독립적으로, 바람직하게는 H, C1-C6알킬, -(C(R6)(R7))n-G 또는 G2이다.
바람직한 Z의 정의는
이고, 보다 바람직한 그룹은
이다.
또한, 본 발명은 천식, 기침, 기관지경련, 염증성 질환(예: 관절염), 중추 신경계 질환(예: 편두통 및 간질), 외상침해수용 및 각종 위장 질환(예: 크론 질환)을 치료하는데 있어 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체내에 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 천식, 기침, 기관지경련, 염증성 질환(예: 관절염), 편두통, 외상침해수용 및 각종 위장 질환(예: 크론 질환)을 치료하는데 있어 당해 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 쇄를 의미하고, 유사하게 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 쇄를 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. "브릿지된 사이클로알킬"은 사이클로알킬 환 또는 융합된 비사이클로아킬 환, 및 각각의 말단에서 환 또는 환들의 비인접 탄소원자에 결합되어 있는 알킬렌 쇄로 이루어진 C7-C10의 포화 환을 의미한다. 이러한 브릿지된 비사이클로알킬 환의 예로는, 아다만틸, 미르타닐, 노르아다만틸, 노르보르닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸 및 비사이클로[2.2.2]옥틸이 있다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐 또는 플루오레닐을 의미한다.
"할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"은 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원이 탄소인, 4 내지 6원의 포화 환을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 환의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 있다. R4-헤테로사이클로알킬은 치환가능한 환의 탄소원자가 R4치환체를 갖는 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S- 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 단 환이 인접한 산소 및/또는 황원자를 포함하지 않는 5 내 10원의 단일 또는 벤조 융합된 방향족 환을 의미한다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예로는, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이 있다. 벤조융합된 헤테로아릴 그룹의 예로는, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티에닐(예: 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴 및 벤조푸라자닐이 있다. 질소 함유 헤테로아릴 그룹의 N-옥사이드가 또한 이에 포함된다. 예를 들어, 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜과 같은 모든 위치의 이성체가 포함된다. R4-헤테로아릴은 치환가능한 환의 탄소원자가 R4치환체를 갖는 그룹을 의미한다.
질소원자상의 R2및 R3, 또는 R6및 R7치환체가 환을 형성하고 추가의 헤테로원자가 존재하는 경우, 환은 인접한 산소 및/또는 황원자, 또는 3개의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다. 이로써 형성되는 전형적인 환으로는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐이 있다.
Z의 정의로 상기한 구조에서, 치환체 L 및 L1은, -N(R26)(R27) 그룹이 탄소에 결합되어 있는, 제2의 구조를 포함하는 임의의 치환가능한 탄소원자상에 존재할 수 있다.
상기한 정의에서, 치환체 R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15및 R30이, 예를 들어 독립적으로 상기한 치환체 그룹으로부터 선택되는 경우, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15및 R30은 독립적으로 선택되고 또한 R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15또는 R30치환이 분자에서 1회 이상 발생되는 경우, 이러한 발생이 독립적으로 선택됨을 의미한다[예를 들어, R이 -OR6(여기서, R6은 수소이다)인 경우, X는 -N(R6)-(여기서, R6은 에틸이다)일 수 있다]. 유사하게, R4및 R5는 독립적으로 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 하나 이상의 R4및 R5가 존재하는 경우, 치환체는 독립적으로 선택된다. 당해 분야의 숙련가는 치환체(들)의 크기 및 본성이 존재할 수 있는 치환체의 수에 영향을 미친다는 것을 인지할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있으며, 옥심, 하이드라존 및 올레핀 그룹의 부분입체 이성체, 에난티오머 및 회전 이성체를 포함한 모든 이성체뿐만 아니라 E 및 Z 이성체가 본 발명의 일부로 고려된다. 본 발명은 순수형, 및 라세미 혼합물을 포함한 혼합형 둘다의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있는데, 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성체를 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 몇몇 화학식 Ⅰ의 화합물 중에, 1개의 이성체가 다른 이성체보다 뛰어난 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 유기 및 무기산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 아미노 그룹을 포함한다. 염을 형성시키는데 있어 적합한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 분야에서 공지된 기타 무기산 및 카복실산이 있다. 염은 유리 염기형을, 염을 형성하는데 있어 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 유리 염기형은 염을 적절하게 묽은 염기 수용액(예: 묽은 수성 중탄산나트륨)으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기형은 이의 각각의 염의 형태와는 특정한 물리적 성질(예: 극성 용매중에서의 가용성)면에서 다소 상이하지만, 본 발명의 목적을 위한 염은 이의 각각의 유리 염기형과 동등하다.
본 발명의 특정 화합물은 산성이다(예: 카복실 그룹을 갖는 화합물). 이러한 화합물은 무기 또는 유기 염기와 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 금염 및 은염이 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 함께 형성되는 염이 이에 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 각종 화합물에 대한 전형적인 공정은 다음과 같다: 여기서, 당해 분야의 숙련가는 다른 공정을 적용할 수 있고, 공정은 화학식 Ⅰ의 범주내에 있는 다른 화합물을 제조하기 위해 적절하게 개질시킬 수 있음을 인지할 것이다.
공정 A
상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
단계 1:
(A: R21=알콕시, B: R21=Cl, C: R21=-N(CH3)OCH3)
단계 1에서, Q가 상기한 바와 같은 화학식 2A의 화합물을 불활성 유기 용매(예: THF 또는 DME)중에서 염기[예: 리튬 디소프로필아미드(LDA) 또는 KH]와 반응시켜 2가 음이온을 생성한다. 화학식 1A, 1B 또는 1C의 산 클로라이드, 에스테르 또는 아미드를 가하여 화학식 3의 케톤을 수득한다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 30℃이다.
또한, 화학식 3의 화합물은, 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1C의 화합물을 금속화된 종의 화학식 QCH2Mt의 화합물(여기서, Mt는 MgHal과 같은 금속이고, "Hal"은 할로겐이다)의 화합물 또는 리튬과 반응시킴으로써 생성할 수 있다. 금속화된 종인 화학식 QCH2Mt의 화합물은 통상적인 공정, 예를 들어 화학식 QCH2Hal의 화합물을 Mg로 처리하거나, QCH3를 유기 리튬 염기로 처리함으로써 생성할 수 있다.
단계 2:
단계 2에서, R이 수소가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물의 경우, 화학식 3의 케톤을 불활성 유기 용매(예: THF)중에서 적합한 염기(예: LDA 또는 KH)와 반응시킨다. R이 알킬 또는 하이드록시알킬인 화합물의 경우, 화학식 R-R17"의 화합물[여기서, R17"는 Br, I 또는 트리플레이트(triflate)와 같은 이탈 그룹이다]을 가한다. R이 OH인 화합물의 경우, 적합한 산화제[예: 디메틸디옥시란 또는 데이비스 시약(Davis reagent)]를 가한다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃이다.
단계 3:
단계 3에서, 화학식 4의 케톤을 THF와 같은 용매중에서 LDA와 같은 염기와 반응시킨 다음, R17"이 상기한 바와 같은 화학식 5의 올레핀을 가하여 화학식 6의 부가물을 수득한다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 60℃이다.
단계 4:
단계 4에서, 화학식 6의 케톤을 피리딘과 같은 유기 용매중에 25℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 HA'의 화합물(여기서, A'는 NH-OR1, NH-N(R2)(R3) 또는 NHR25이다)과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다.
단계 5:
단계 5에서, 화학식 7의 화합물을 가오존분해(ozonolysis)시켜 화학식 8의 알데히드를 수득한다. 적합한 유기 용매에는, EtOAc, 에탄올 등이 포함된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃ 내지 0℃이다.
단계 6:
단계 6에서, 화학식 8의 알데히드를, Z가 상기한 바와 같은 화학식 Z-H의 화합물과 반응시킨다. 단계 6은 바람직하게는, 3A 체(sieve)를 사용하여 양성자성 용매(예: CH3OH, CH3CH2OH 또는 CF3CH2OH)중에서, 하이드라이드 공급원(예: NaBH3CN 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드), 및 산염(예: HCl 또는 말레에이트) 또는 유리 염기로서의 적절하게 치환된 아민을 사용하여 수행하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 임의의 적합한 온도로는 0℃ 내지 25℃의 바람직한 온도를 사용할 수 있다.
다르게는, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기의 반응식에 따라 의해 화학식 6의 화합물로부터 제조할 수 있다:
화학식 6의 화합물을 상기 단계 5에서 기술한 것과 유사한 조건하에 화학식 9의 화합물로 산화시킨다. 화학식 9의 알데히드는 단계 6에서 기술한 것과 유사한 방법으로 화학식 Z-H의 화합물과 반응시키고, 생성된 케톤은 단계 4에서 기술한 바와 같이 화학식 HA'의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
공정 B
X가 -O- 또는 결합이고 d가 1 또는 2인 화학식 Ⅰ의 화합물은 공정 A로부터의 화학식 4의 케톤으로부터 출발하여 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 4의 화합물은, 다음의 두 반응식에 따라 차례로 제조되는, X가 -O-이고 R6a및 R7a가 각각 H이며 d가 1인 화학식 1D의 화합물로부터 제조할 수 있다:
반응식 a:
R21이 알콕시 또는 -N(CH3)OCH3이고 R17'가 상기 정의한 바와 같은 화학식 10의 화합물을 적합한 염기(예: Cs2CO3또는 KHMDS)의 존재하에 화학식 HO-(C(R8a)(R9a))b-T의 알콜과 반응시킨다.
반응식 b:
R21이 알콕시인 화학식 10a의 화합물을 적합한 염기(예: Cs2CO3, 휘니그 염기 또는 KHMDS)의 존재하에 R17이 이탈 그룹(예: Cl 또는 Br)이고 R20이
(여기서, R4, R8a, R9a및 b는 상기 정의한 바와 같다)이거나 R20이 트리알킬 또는 디아릴알킬실릴인 화학식 R20-R17의 화합물과 반응시킨다
단계 1:
단계 1에서, NaHDMS와 같은 적절한 염기로 처리한 화학식 4의 화합물을 화학식 R33C(O)CH2R17또는 R33C(O)CH=CH2의 알킬화제(여기서, R33은 알콕시 또는 -N(CH3)OCH3이고, R17은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시킨다.
단계 2:
단계 2에서, 화학식 11의 화합물을 공정 A의 단계 4에서 기술한 것과 유사한 방법으로 상응하는 화학식 12의 옥심으로 전환시킬 수 있다.
단계 3:
단계 3에서, 화학식 12의 화합물(또는 A'가 O인 화학식 11의 화합물)을 적합한 유기 용매(예: THF)중에서 약 -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 적합한 환원제(예: DIBAL)로 처리하여 상응하는 화학식 13의 알데히드(또는 화학식 11의 케토-에스테르로부터의 락톨)로 전환시킨다.
단계 4:
단계 4에서, 화학식 13의 화합물을 공정 A의 단계 6에서 기술한 것과 유사한 방법으로 화학식 ZH의 아민과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
다르게는, 다음 반응식에 나타낸 바와 같이, R이 H이고 A'가 =O이고 X가 -O-이며 R33이 알콕시인 화학식 14의 화합물을 적합한 불활성 유기 용매(예: THF)중에서 약 -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 적합한 환원제(예: DIBAL)로 처리하여 화학식 15의 상응하는 락톨로 전환시킬 수 있다:
이어서, 락톨을 공정 A의 단계 4에서 기술한 바와 같이 화학식 ZH의 아민과 반응시켜 화학식 6의 아미노 알콜을 수득한다.
동일한 단계(단계 1 내지 4)를 통해 수득한, R20이 디아릴알킬실릴인 화학식 4의 화합물(화학식 1E의 화합물로부터 유도됨)을 화학식 16의 화합물로 전환시키고, 이를 불화물 이온, 바람직하게는 TBAF로 처리함으로써 데실화시켜 화학식 17의 옥심 알콜을 수득한다:
단계 5:
화학식 17의 옥심 알콜을 알킬화, 아실화시키거나 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 1의 카바메이트 또는 에테르 화합물을 수득한다. 알킬화는 용매(예: DMF, THF 또는 CH2Cl2)중에서 염기(예: NaH, K2CO3또는 Cs2CO3)와 함께 알킬화제(예: 알킬 또는 벤질 할라이드, 또는 설포네이트)를 사용하여 수행한다. 아실화는 HOBT의 존재하에 DEC와 같은 탈수화제의 존재하에 적절한 카복실산을 사용하여 수행한다.
공정 C
A가 옥심 유도체이고, X가 아미드 또는 우레아인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 옥심 알콜을 산화시키고 생성된 알데히드를 아민과 반응시킨 다음, 하기에 나타낸 바와 같이 알킬화, 아실화, 설폰화시키거나 또는 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조한다.
단계 1:
단계 1에서, 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 용매(예: DMSO 또는 DMF)중에서 실온에서 화학식 17의 옥심 알콜을 o-요오드옥시벤조산으로 산화시킨다.
단계 2:
단계 2에서, 화학식 18의 화합물은 알콜(예: CH3OH, CH3CH2OH, CF3CH2OH가 보다 바람직함)의 존재하에 탈수제(예: 분자체) 및 환원제(예: NaCNBH3)의 존재하에, R6이 상기한 바와 같은 화학식 R6NH의 아민과 반응시켜 화학식 19의 화합물을 수득한다.
단계 3:
단계 3에서는, 화학식 19의 아민을 알킬화, 아실화, 설포닐화시키거나 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 알킬화는 용매(예: DMF, THF 또는 CH2Cl2)중에서 염기(예: TEA, K2CO3또는 CS2CO3)와 함께, 알킬화제(예; 알킬 또는 벤질 할라이드 또는 설포네이트)를 사용하여 수행한다. 아실화는 HOBT의 존재하에 DEC와 같은 탈수제의 존재하에서 적절한 카복실산을 사용하여 수행한다. 설포닐화는 용매(예: CH2Cl2또는 THF)중에서 염기(예: 디이소프로필에틸 아민 또는 Et3N)의 존재하에 적절한 염화설포닐로 처리함으로써 수행한다.
상기한 공정에서, 상응하는 올레핀[A가 =C(R11)(R12)인 화합물]은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 위티그 화학법(standard Wittig chemistry)을 사용하여 각각의 케토 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기한 공정에 수반되지 않는 반응 그룹은, 반응 후에 표준 방법에 따라 제거시킬 수 있는 통상적인 보호 그룹을 사용하여 반응이 일어나는 동안에 보호할 수 있다. 하기 표 1은 전형적인 보호 그룹을 나타낸 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 NK1및/또는 NK2및/또는 NK3수용체 길항제로서 밝혀졌기 때문에, 상기 수용체의 활성에 의해 유발되거나 악화되는 질환을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 통상적인 경구 투여형(예: 캡슐제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제 또는 액제) 또는 주사 투여형(예: 액제, 현탁제 또는 재구성용 산제)으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 익히 공지된 약제학적 제형 기술을 사용하여 통상적인 부형제 및 첨가제와 함께 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제에는, 비독성이고 화학적으로 혼화성인 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 등이 포함된다.
천식, 기침, 기관지경련, 염증성 질환, 편투통, 외상침해수용 및 위장 질환을 치료하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 투여량은, 1일 체중 ㎏당 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15㎎/㎏이다. 평균 체중이 70㎏인 경우, 투여량의 범위는 1일 약물 약 1 내지 1500㎎/㎏, 바람직하게는 약 50 내지 약 200㎎/㎏, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 500㎎/㎏이고, 단일 용량이나 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 간호하는 임상의에 의해 결정되고, 투여되는 화합물의 강도, 환자의 연령, 몸무게, 상태 및 반응에 의존적이다.
하기의 실시예는 출발 물질 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 실시예이다. 본원에서 사용된 바와 같이 Me는 메틸이고, Bu는 부틸이고, Br은 브로모이고, Ac는 아세틸이고, Et는 에틸이며 Ph는 페닐이다.
제조 실시예 1
무수 THF 50㎖중의 메틸 글리콜레이트(1.4g, 0.015mol)를 0℃에서 수소화나트륨(0.65g, 0.0165mol)으로 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 3,5-비스 트리플루오로메틸 벤질 브로마이드(5g, 0.0165mmol)를 가한다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 방치하고, 추가로 10시간 동안 교반한다. 반응물을 CH3OH(5㎖)로 퀀칭(quenching)시킨다. 물(3×100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하고, 유기물을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 오일을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수 생성물(4.2g)을 수득한다.
제조 실시예 2
CH2Cl2200㎖중의 메틸 글리콜레이트(14g, 0.15mol)을 Et3N(23㎖, 0.165mol), 디메틸아미노피리딘(3g, 0.03mol) 및 t-부틸디페닐 실릴클로라이드(46g, 0.165mol)로 처리한다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2200㎖로 희석시킨다. 물(3×100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하고, 유기물을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 조 오일을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제로서 헥산 사용)로 정제하여 순수 생성물(46g)을 수득한다.
제조 실시예 3
무수 THF(100㎖, -78℃)중의 2-티오펜아세트산(1.6g, 11.2mmol)의 용액을 리튬헥사디메틸실라지드(24.5mmol, 1M의 THF 용액)으로 처리한다. 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음 -78℃로 냉각시키고, 에틸 [[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]-아세테이트(3.55g, 11.2mmol)를 THF 용액(10㎖)으로서 적가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 실온에서 방치하여 0℃로 가온한다. 반응물을 HOAc 1㎖로 쿼칭시키고 4시간 동안 교반한다. 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 유기물을 물(2×50㎖) 및 염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Ns2SO4) 농축시켜 조 생성물 3.4g을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(3:7의 Et2O:헥산)로 정제하여 표제 화합물 2.8g(7.3mmol, 65.4%)을 무색 발포체로서 수득한다. MS: (Cl+/CH4)(M+H+) 383.
제조 실시예 4
무수 THF(50㎖, -10℃)중의 4-피콜린(1.42g, 15mmol)의 용액을 페닐리튬(15mmol, 8.3㎖의 사이클로헥산:Et2O)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 실시예 47의 단계 1의 생성물(5.27g, 15mmol)을 THF 용액(10㎖)으로서 적가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고(-78 내지 0℃), 포화 수성 NH4Cl(10㎖)으로 퀀칭시킨다. EtOAc(100㎖)로 추출하고, 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(8:2의 EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.5g, 44%)을 수득한다. MS: (Cl+/CH4)(M+H+) 378.
적절한 헤테로아릴산 또는 헤테로아릴 메틸 화합물 및 상응하는 메틸 에스테르를 사용하여 유사한 공정에 의해, Q 및 T가 하기 표에 나타낸 바와 같은 화합물을 제조한다.
제조 실시예 5
단계 1:
제조 실시예 4H의 케톤을 실시예 1의 단계 1 내지 4를 통해 수득한다.
단계 2:
무수 THF 50㎖중의 단계 1의 생성물(6.3g, 0.009mol)을 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(0.01mol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 EtOAc 100㎖로 처리한다. 물(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 세척하고, 유기물을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 진공하에 농축시켜 조 오일을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(1.5%의 암모니아로 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(4.1g)을 수득한다. MS: (FAB+M+H+)=439.2.
제조 실시예 6: 치환된 피페리딘-방법 A
단계 1:
4-아미노메틸-피페리딘(30.00g, 0.263mmol)을 CH3OH(500㎖)에 용해시키고 N2하에 -30℃로 냉각시키고, CH3OH(100㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(38.23g, 0.175mol)를 적가하고, 23℃로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반한다. 이를 농축시키고 CH2Cl2(700㎖)를 가하고, 포화 수성 NaCl(2×200㎖)로 세척하고, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시켜 표제 화합물과 1,1-디메틸-에틸 4-[(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)메틸]-1-페피리딘카복실레이트의 86:14의 혼합물 36.80g을 수득한다.
단계 2:
단계 1의 생성물(19.64g, 0.0916mol, 혼합물 22.84g)을 무수 CH2Cl2(350㎖)에 용해시키고 N2하에 0℃로 냉각시킨다. 피리딘(10.87g, 11.1㎖, 0.137mol)을 가한 다음, 클로로발레릴 클로라이드(15.63g, 13.0㎖, 0.101mol)를 가하고 23℃로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl(300㎖)을 가하고, 층을 분리하고, CH2Cl2(2×250㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시킨다. 크로마토그래피(섬광 실리카 겔 1000㎖; 용리제: 1:1의 EtOAc:헥산, 이어서 EtOAc)로 정제한다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 생성물 25.36g(0.0762mol, 84%)을 무색 오일로서 수득한다. MS (Cl/CH4): m/e 333(M+1).
단계 2B:
단계 2A에 대해 기술한 바와 유사한 공정으로 단계 1의 생성물을 클로로부티릴 클로라이드를 사용하여 처리한다. MS (FAB): m/e 319(M+1).
단계 3:
제조 실시예 6A:
NaH(3.84g, 0.160mol, 60중량%의 6.40g)를 헥산(25㎖)으로 처리하고, 무수 THF(150㎖)에 현탁시키고, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 단계 2A의 생성물(25.35g, 0.0762mol)을 무수 THF(150㎖)에 적가한다. 이를 23℃에서 30분 동안 교반하고, 6시간 동안 환류시키고 23℃에서 16시간 동안 교반한다. 이를 0℃로 냉각시키고 물(150㎖) 및 1N의 HCl(150㎖)을 가한다. 이를 농축시키고, EtOAc(3×200㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 크로마토그래피(섬광 실리카 겔 600㎖; 용리액: 5%의 CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물 21.62g(0.0729mol, 96%)을 황색 오일로서 수득한다. MS (FAB): m/e 297(M+1).
제조 실시예 6B:
제조 실시예 6A에서 기술한 것과 유사한 공정으로 단계 2B의 생성물을 처리한다. MS(FAB): m/e 283(M+1).
제조 실시예 6C:
제조 실시예 6A의 생성물(1.50g, 5.06mmol) 및 라웨슨 시약(Lawesson reagent)(1.13g, 2.78mmol)을 N2하의 무수 THF(20㎖)중에서 합한다. 이를 23℃에서 20시간 동안 교반한다. 이를 농축시키고 크로마토그래피(섬광 실리카 겔 200㎖, 용리제: 1:3의 EtOAc:헥산, 1:2의 EtOAc: 헥산, 이어서 1:1의 EtOAc: 헥산)하여 정제한다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 생성물 1.30g(4.16mmol, 82%)을 녹색 오일로서 수득한다. MS (FAB): m/e 313(M+1).
제조 실시예 6D:
제조 실시예 6A의 생성물(2.50g, 8.43mmol)을 무수 THF(30㎖)에 용해시키고, 보란-DMS(THF중 2.0M의 16.9㎖, 33.74mmol)를 가하고, 20시간 동안 환류시킨다. 이를 0℃로 냉각시키고 CH3OH(20㎖)를 가한다. 이를 농축시키고, EtOH(50㎖) 및 K2CO3(4.66g, 33.74mmol)를 가한다. 이를 4시간 동안 환류시키고 23℃에서 냉각시킨다. 물(100㎖)을 가하고, 농축시키고 CH2Cl2(4×50㎖)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시킨다. 크로마토그래피로 정제한다(섬광 실리카 겔 200㎖; 용리액: 7%의 CH3OH-CH2Cl2). 적절한 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물 1.72g(6.09mmol, 72%)을 무색 오일로서 수득한다. MS (FAB):m/e 283(M+1).
제조 실시예 6E:
제조 실시예 6A의 생성물(1.50g, 5.06mmol)을 무수 THF(20㎖)에 용해시키고 N2하에 -78℃로 냉각시킨다. [(CH3)3Si]2NLi(THF중 1.0M의 5.5㎖, 5.5mmol)를 가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 브로모메틸사이클로프로판(0.820g, 0.59㎖, 6.07mmol)을 가하고 23℃로 서서히 가온하고 16시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl(40㎖)을 가하고, EtOAc(3×30㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시킨다. 크로마토그래피(섬광 실리카 겔 175㎖; 용리액: 2%의 CH3OH-CH2Cl2, 이어서 4%의 CH3OH-CH2Cl2)로 정제한다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물 0.93g(2.65mmol, 53%)을 무색 오일로서 수득한다. MS (FAB): m/e 351 (M+1).
제조 실시예 6F:
제조 실시예 6G에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조 6A의 생성물을 아릴 브로마이드로 처리한다. MS (Cl/CH4): m/e 337 (M+1).
단계 3:
제조 실시예 6A 내지 6H의 생성물을 각각 CH2Cl2에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 가하고 23℃에서 4시간 동안 교반한다. 이를 농축시키고, 1N의 NaOH를 가하고 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 상응하는 치환된 피페리딘을 수득한다:
제조 실시예 7: 치환된 피페리딘-방법 B
단계 1:
제조 실시예 7A:
1-벤질-4-피페리돈(2.00g, 10.6mmol) 및 3-피롤리놀(0.92g,, 10.6mmol)을 티타늄 이소프로폭사이드(3.75g, 3.9㎖, 13.2mmol) 및 무수 CH2Cl2(4㎖)속에서 합한다. 이를 N2하에 23℃에서 5시간 동안 교반한다. EtOH(30㎖) 및 NaCNBH3(0.66g, 10.6mmol)를 가하고 16시간 동안 교반한다. 물(50㎖) 및 CH2Cl2(50㎖)을 가하고, 셀라이트를 통해 여과시키고 여액의 층을 분리하고 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 크로마토그래피(섬광 실리카 겔 150㎖; 용리제: NH3-CH2Cl2와 함께 10% CH3OH, NH3-CH2Cl2와 함께 15% CH3OH, 이어서 NH3-CH2Cl2와 함께 20% CH3OH)로 정제한다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 생성물 1.88g(7.22mmol, 68%)을 무색 오일로서 수득한다. MS(Cl/CH4): m/e 261 (M+1).
제조 실시예 7A와 동일한 공정 및 적절한 아민을 사용하여, 제조 실시예 7B 및 7C의 화합물을 제조한다.
제조 실시예 7B:
MS(FAB): m/e 302(M+1)
제조 실시예 7C:
MS(Cl/CH4): m/e 271(M+1)
단계 2:
제조 실시예 7A, 7B 및 7C의 화합물을 N2하에 23℃에서 각각 CH3OH중의 Pd/C 촉매 및 포름산을 사용하여 처리한다. 각각의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3OH로 세척하고 여액을 농축시키고, 1N의 NaOH를 가하고, 1:4의 EtOH:CH2Cl2로 추출하고 건조시키고 여과시키고 농축시켜 제조 실시예 7-1, 7-2 및 7-3의 화합물을 수득한다.
제조 실시예 8: 치환된 피페리딘-방법 C
단계 1:
실시예 42의 단계 9에서 기술한 것과 유사한 환원성 아민화 공정에서 1,1-디메틸에틸 4-포밀-피페리딘카복실레이트 및 적절한 아민을 사용하여, 제조 실시예 8A, 8B 및 8C의 화합물을 제조한다.
제조 실시예 8A:
MS(Cl/이소부탄): m/e 313(M+1)
제조 실시예 8B:
MS(Cl/CH4): m/e 313(M+1)
제조 실시예 8C:
MS(FAB): m/e 299(M+1)
단계 2:
제조 실시예 6의 단계 3에서 기술한 공정을 사용하여 하기 화합물을 제조한다
제조 실시예 9
제조 실시예 5의 생성물(0.146g, 0.33mmol) 및 o-요오드옥시벤조산(0.186g)을 무수 DMSO 10㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 THF 1㎖의 용액으로서 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응물을 Na2CO3(5㎖)의 수용액으로 중화시킨다. 반응물을 EtOAc 30㎖로 희석시킨다. 유기물을 분리하고, 물 10㎖ 및 염수 10㎖로 각각 2회 세척한다. MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 무수 톨루엔 10㎖중의 조 알데히드 생성물을 메틸 아민(0.66mmol)로 처리한다. 이를 2시간 동안 교반한 다음 용매를 진공하에 제거한다. 이를 트리플루오로에탄 10㎖에 재용해시키고, 수소화시아노붕소나트륨(0.041g, 0.66mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 교반한 다음 물 2㎖로 반응을 퀀칭시킨다. 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 유기물을 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척한다. 이를 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 제조적 플레이트 크로마토그래피(20%의 암모니아로 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.09g을 수득한다. MS: (EI M+H+)=452.1.
실시예 1
단계 1:
제조 실시예 3의 생성물(2.6g, 0.0068mol)을 무수 THF 30㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고 나트륨 헥사디메틸 실라지드(0.0075mol)을 1M의 THF 용액으로서 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 생성된 황색 용액을 5㎖의 THF 용액으로서 N,N-메틸 메톡시 요오도아세트아미드(0.0068mol)로 처리한다. 반응물을 4시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음 NH4Cl(5㎖) 수용액으로 퀀칭시킨다. 반응물을 EtOAc 100㎖로 희석시킨다. 유기물을 분리하고 물 50㎖로 2회 세척하고 염수 50㎖로 2회 세척한다. MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 10%의 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 1.6g을 수득한다. MS:EI M+=422.
단계 2:
단계 1의 생성물(0.5g, 0.00105mol), 메톡실 아민 하이드로클로라이드(0.52g, 0.0045mol) 및 NaOAc(0.42g)의 혼합물을 EtOH:물(5:1) 15㎖에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc 50㎖에 재용해시키고, 물 50㎖로 2회 세척한다. 유기물을 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 20%의 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2개의 이성체성 옥심을 수득한다.
이성체 A의 수율: 0.33g; 이성체 B의 수율: 0.05g.
MS: 이성체 A FAB(M+H)+ 513.2; MS: 이성체 A FAB(M+H)+ 513.2.
단계 3:
단계 2의 주요 이성체(0.65g, 0.00127mol)를 무수 THF 20㎖에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 디이소부틸알루미늄 수화물(0.0045mol)을 1M의 헥산 용액으로서 가한다. 출발 물질이 존재하는 동안에(약 1시간) 시간 간격을 두고 샘플을 뽑아 반응을 모니터한다. 포화 Na2SO4용액을 가함으로써 -78℃에서 반응을 퀀칭시킨다. 반응물을 활발하게 교반하면서(2시간) 가온하고, 침전된 알루미늄염을 여과시켜 제거한다. 수집한 고체를 Et2O 50㎖로 2회 세척한다. 여액을 합하고 진공하에 농축시킨다.
단계 4:
단계 3의 조 알데히드를 트리플루오로에탄올(10㎖)에 용해시키고, 페닐 하이드록시 피페리딘(0.15g, 0.0008mol) 및 3Å의 분자체(1g) 분말을 가한다. 0.5시간 동안 교반한 다음, 수소화시아노붕소나트륨(0.002mol)을 가하고, 20시간 동안 게속 교반한다. 반응물을 Et2O(100㎖)로 희석시키고, 분자체는 여과시켜 제거하고, 진공하에 용매를 제거하다. 1%의 암모니아 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtOAc로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.04g의 이성체 A. MS: (FAB+M+H+)=615.
실시예 2
제조 실시예 4의 적절한 케톤으로부터 출발하고, 실시예 1의 단계 3의 상응하는 생성물 및 실시예 1의 공정으로부터의 적절한 아민(실시예 6 내지 8)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
실시예 3
실시예 2K의 생성물 알릴 옥심 에테르는, 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 공정을 사용하고 알콕실 아민으로서 O-알릴하이드록실-아민 HCl을 사용하여 제조한다. MS: FAB(M+H+): 690.9.
실시예 4
하기에 기술할 공정을 사용하여, R1이 다음 표에 나타낸 바와 같은 하기 구조의 화합물을 제조한다.
실시예 4A:
80%의 수성 EtOH중의 실시예 3의 생성물(367mg, 0.53mmol) 용액을 Pd(PPh3)4(60mg, 0.053mmol, 0.05당량) 및 트리에틸암모늄포르메이트(THF중의 1M의 용액 3㎖)로 처리하고, 환류에서 4시간 동안 교반한다. 이를 냉각시키고 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(2.5×16.5㎝; CH2Cl2/헥산 8:2 w/6%의 NH3/MeOH)로 정제하여 생성물 150㎎을 필름으로서 수득한다.
실시예 4B:
무수 DMF(10㎖)중의 실시예 4A의 용액(93mg, 0.143mmol)을 0℃에서 광유중의 60%의 NaH(7㎎)으로 처리하고, 40분 동안 교반하고, 브로모 아세토니트릴 0.034g으로 처리한다. 이를 30분 동안 교반하고, EtOAc(250㎖)/반 포화된 NaHCO3(200㎖)에 붓고 추출한다. 유기층을 물(2×100㎖)로 세척한 다음 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(4×15㎝; 헥산/EtOAc 1:1 w/2%의 NEt3)로 정제하여 순수한 생성물 30㎎을 오일로서 수득하다.
실시예 4C:
에탄올중의 H2NOH·HCl(0.14mmol, 5당량)의 현탁액을 MeOH(680㎕, 0.68mmol, 5당량)중의 KOH로 처리하고, 5분 동안 초음파처리한 다음 에탄올(5㎖)중의 실시예 4B중의 용액(24㎎, 0.035mmol)을 가한다. 이를 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 진공 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(2.5×14㎝; CH2Cl2/MeOH(NH3)95:5)로 정제하여 생성물 9㎎을 수득한다.
실시예 4D:
실시예 4A의 생성물(23㎎)을, 실시예 4B와 유사한 방법으로 알킬 할라이드로서 2-브로모-1-(t-부틸디메틸실록시)에탄(10mg)을 사용하여 처리하고, 이어서 THF중의 1M의 TBAP를 사용하여 데실화시킨다(3시간, 23℃).
실시예 4E:
실시예 4A의 생성물을 실시예 4B와 유사한 방식으로, 알킬 할라이드로서 CH3I로 처리하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 5
무수 THF(5㎖)중의 제조 실시예 5의 용액(0.1g, 0.23mmol)을 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(0.065g, 0.35mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응을 물 2㎖로 퀀칭시킨다. 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 유기물을 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척한다. 이를 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 제조적 플레이트 크로마토그래피(5%의 암모니아 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.105g을 수득하다. MS: (FAB+M+H+)=626.3.
유사한 공정을 사용하여, 치환체가 하기 표에 정의한 바와 같은 화합물을 제조한다:
실시예 6
무수 THF(5㎖)중의 제조 실시예 9의 용액(0.1g, 0.23mmol)을 3,5-비스 트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(0.065g, 0.35mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응을 물 2㎖로 퀀칭시킨다. 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 유기물을 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척한다. 이를 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 제조적 플레이트 크로마토그래피(5%의 암모니아 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.105g을 수득하다. MS: (FAB+M+H+)=706.
실시예 7
제조 실시예 9의 생성물(0.05g, 0.11mmol), 3,5-디클로로벤조산(0.023g, 0.13mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(0.0171g, 0.13mmol)을 함유하는 CH2Cl2용액(2㎖)에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.025g, 0.13mmol)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, CH2Cl225㎖로 희석시킨다. 유기물을 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척한다. 이를 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득하다. 실리카 겔 제조적 플레이트 크로마토그래피(10%의 암모니아 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.09g을 수득한다. MS: (EI M+H+)=624.2.
유사한 방법을 사용하여, 치환체가 하기 표에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조한다:
실시예 8
화학식 12의 아민(0.069g, 0.152mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(0.04㎖)의 CH2Cl2용액(5㎖)을 3,5-비스 트리플루오로메틸페닐설포닐 클로라이드(0.057g, 0.18mmol)로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 CH2Cl225㎖로 희석시킨다. 유기물을 물(2×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척한다. 이를 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 제조적 플레이트 크로마토그래피(10%의 암모니아로 포화된 CH3OH/3:1의 헥산:EtIOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.03g을 수득한다. (FAB+M+H+)=728.7.
유사한 공정을 사용하여 치환체가 하기 표에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조한다:
하기의 제형은 본 발명의 몇몇 투여형을 예시한 것이다. 여기서, 용어 "활성 화합물"은 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
실시예 A: 정제
번호 성분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토오스 USP 122 113
3 정제수중의 10%의 페이스트로서의 30 40
옥수수 전분, 식용 등급
4 옥수수 전분, 식용 등급 45 40
5 스테아르산마그네슘 3 7
총량 300 700
제조방법
성분 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 성분 3과 함께 과립화한다. 경우에 따라, 습한 과립을 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63㎝)을 통해 분쇄한다. 습한 과립을 건조시킨다. 경우에 따라 건조된 과립을 스크리닝하고 성분 4와 혼합하고 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적절한 크기 및 중량으로 적합한 정제기에서 타정한다.
실시예 B: 캡슐제
번호 성분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토오스 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식용 등급 40 70
4 스테아르산마그네슘 NF 4 7
총량 250 700
제조방법
성분 1, 2 및 3을 적합한 블렌더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 4를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 적합한 포집기에서 혼합물을 적합한 2피스의 경화 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C: 주사용 멸균 산제
성분 ㎎/바이알 ㎎/바이알
활성 멸균 산제 100 500
재구성을 위해, 주사용 멸균수 또는 주사용 세균억제수를 가한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 시험관내 활성 및 생체내 활성은 당해 분야에서 공지된 각종 방법을 사용하여 측정하는데, 예를 들어 NK1작용물질 P의 활성을 억제하는 이의 능력, 분리된 햄스터의 기관 NK2검정, 물질 P-유발된 기도 미세혈관계 누출에 대한 NK1길항제 효과 시험, 기니 피그(guinea pig)에서의 생체내 NK2활성 측정, NKA에 기인한 기관지수축 측정, 및 뉴로키닌 수용체 결합 검정이 있다. 전형적인 방법은 제WO96/34864호에 기재되어 있다. NK3활성은 문헌에 기술되어 있는 것과 유사한 공정에 의해 측정한다[참조 문헌: Molecular Pharmacol., 48(1995), P 711-716].
억제율%는 최대 특이적 결합(MSB)과 100% 사이의 차이이다. MSB의 %는 하기 수학식에 따라 결정한다.
상기식에서,
dpm은 분당 붕괴수이다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 다양한 정도의 NK1, NK2및/또는 NK3길항 활성을 나타낸다는 것을 인지할 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물은 강력한 NK1길항 활성을 갖지만 보다 약한 NK2및 NK3길항 활성을 갖고, 다른 것은 강한 NK2길항제이지만 보다 약한 NK1및 NK3길항제이다. 거의 등전위성인 화합물이 바람직하지만, 임상학적으로 경우에 따라, 동등하지 않는 NK1/NK2/NK3길항 활성을 갖는 화합물을 사용하는 것도 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
상기한 시험 방법을 사용하여, 하기의 데이타(Ki)를 화학식 Ⅰ의 바람직하고/하거나 대표적인 화합물에 대해 수득한다.
실시예 Ki(NK1)(nM) Ki(NK2)(nM)
4D 1.8 23
7B 0.65 4.5
본 발명의 화합물은 다음의 활성 범위를 나타낸다: 1μM의 용량에서 억제율은 NK1의 약 0 내지 약 100% 억제율 및/또는 NK2의 약 0 내지 약 100% 억제율. 바람직한 것은 NK1수용체에 대해 Ki가 100nM 이하인 화합물이다. 또한 바람직한 것은 NK2수용체에 대해 Ki가 100nM 이하인 화합물이다. 또 다른 바람직한 화합물 그룹은 NK1및 NK2수용체 각각에 대해 Ki가 100nM 이하인 화합물이다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식의 화합물.
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