CS234046B2 - Method of piperidine derivatives making - Google Patents
Method of piperidine derivatives making Download PDFInfo
- Publication number
- CS234046B2 CS234046B2 CS823843A CS384382A CS234046B2 CS 234046 B2 CS234046 B2 CS 234046B2 CS 823843 A CS823843 A CS 823843A CS 384382 A CS384382 A CS 384382A CS 234046 B2 CS234046 B2 CS 234046B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- benzoyl
- compound
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 24
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- KYGLMRKVBIRXBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-naphthalen-2-ylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KYGLMRKVBIRXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDGDDRDPNUGELX-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-1-ylmethyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN1CCCCC1 LDGDDRDPNUGELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUMDGFAVRYEARW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CCc1ccc(CN2CCC(N)CC2)cc1 HUMDGFAVRYEARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RJOBOEGAMVRXLZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCC(N)CC1 Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCC(N)CC1 RJOBOEGAMVRXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N panuramine Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- MIQDSUXICBIPQN-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MIQDSUXICBIPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- AEVZCGHNJITRHX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 AEVZCGHNJITRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical group O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OZVRGIJZSGHRRK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OZVRGIJZSGHRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 1-piperideine Chemical class C1CCN=CC1 DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- KNYHDLWCGJBFDZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1CCN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 KNYHDLWCGJBFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCJUKXUSBYXNS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC=C(CN2CCC(CC2)NC(=O)N)C=C1 Chemical compound C(C)C1=CC=C(CN2CCC(CC2)NC(=O)N)C=C1 DWCJUKXUSBYXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- SWSAYPIRSHRZIP-UHFFFAOYSA-N N-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)NC(=O)NC2CCN(CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC2)=C1 SWSAYPIRSHRZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- OXMBSOIEAXIEPG-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(1-naphthalen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)N(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OXMBSOIEAXIEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSARMUYAOFBOR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BCSARMUYAOFBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJSULXSSPBIRI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-naphthalen-1-yloxyethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JAJSULXSSPBIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIEAQBCIMNM-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(isoquinolin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AHHWIEAQBCIMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVYMGGLJTHAGTJ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=NC=C1 DVYMGGLJTHAGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNQJYWZAGOMMD-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(quinoxalin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3N=CC=NC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 TZNQJYWZAGOMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKBDPKHSYTDNC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LMKBDPKHSYTDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPGZGSEIXMSII-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 AFPGZGSEIXMSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOYWSAZTSOMGC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dibromophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 IDOYWSAZTSOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKZGBDSRXJAQW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LOKZGBDSRXJAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUELIGWISZIYHH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IUELIGWISZIYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWNLZUMSUIMPT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-iodophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound IC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GHWNLZUMSUIMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMZLEVPZWHBJH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RDMZLEVPZWHBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCRMUZVMCHLEIY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-butoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 NCRMUZVMCHLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZRVGRWFITZCOL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-propoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 BZRVGRWFITZCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBNMLXCVXBZJN-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-bromonaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ULBNMLXCVXBZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJDYDBNUZXLKT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-cyanonaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC(=CC3=CC=2)C#N)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IGJDYDBNUZXLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPKKLUKBPQXID-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 AAPKKLUKBPQXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZAVKRQHJASFQ-UHFFFAOYSA-N n-[methyl-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1N(C)C(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OLZAVKRQHJASFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXOZWCKNWHNLP-UHFFFAOYSA-N n-[n'-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamimidoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LGXOZWCKNWHNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCLVTLBYCCZHP-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQCLVTLBYCCZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHBLZNYVYKDRR-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CWHBLZNYVYKDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIQUODKEGCXCV-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylpyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 PWIQUODKEGCXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLHESZFEXNRPL-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylthiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CS1 FZLHESZFEXNRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OLNDWPSWOAELBT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 OLNDWPSWOAELBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvartetních smoniových solí sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, které je možno znázornit obecným vzorcem IThe invention also encompasses the preparation of acid addition salts and quaternary ammonium salts of the compounds prepared by the process of the invention, which may be represented by the general formula I
R3 R 3
Ar-Y-CHR9-(CHR“ )n -O— -nr'cxn-zr (I), kdeAr-Y-CHR 9 - (CHR ') n -O- -nr'cxn-zr (I), wherein
A.r znamená kruhový zbytek obecného vzorce IaA.r represents a ring radical of formula (Ia)
kdewhere
Y S QY S Q
Q znamená kyslík, síru nebo skuoinu -CR -CR - nebo -N=CH - nebo -N=N-, a 45-6' 78 každý ze symbolů R , R a R , jakož i R a R , znamená vodík, halogen nebo alkylovou sku pinu s 1 až 6, ε výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skuoinu se 2 až 6, s výhodou 2 sžQ is oxygen, sulfur, or a group -CR -CR- or -N = CH- or -N = N-, and 45-6-78 each of R, R and R, as well as R and R, is hydrogen, halogen or an alkyl group of 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group of 2 to 6, preferably 2 to 6 carbon atoms;
234046 2 atomy uhlíkuJ alkoxyekupinu s 1 sž 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou I až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma elkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbohylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě buá symboly R4 a R^, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R^ a R®, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, též nekondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklícký kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,234046 2 carbon atoms having an alkoxy group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups having 1 to 6 each, preferably 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms or a sulfonyl group, furthermore an alkoxycarbonyl group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, a cyano group or a hydroxyl group, and optionally R 4 and R ^, when attached to adjacent carbon atoms, or R ^ and R®, when attached to adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms to which they are attached also represent an unfused five- or six-membered carbocyclic or heterocyclic ring containing oxygen, nitrogen or sulfur heteroatom optionally substituted by one or more of the above-mentioned substituents,
R znamená výše uvedenými substituenty popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru,R is as defined above an optionally substituted C 5 -C 7 aryl or heteroaryl or cycloalkyl radical, wherein the heteroaryl radical contains oxygen, nitrogen or sulfur as the heteroatom,
3 9 každý ze symbolů R , R , R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, β znamená 0 nebo 1,Each of R, R, R and R is hydrogen or alkyl of 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, β is 0 or 1,
X.j znamená kyslík =0, síru =S nebo iminoskupinu =NH,X.j represents oxygen = O, sulfur = S or imino = NH,
Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu, aY is -O- or a direct bond, and
Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo methylenovou skupinu -C.HO-, *Z is a carbonyl group -CO- or a methylene group -CH O -, *
přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená methylenovou skupinu -CH,- a Ar znamená popřípadě substitu- 1 ováný fenylový nebo popřípadě substituovaný pyridylový zbytek, pak R znamená vodík.wherein when Ar is unsubstituted phenyl and R is hydrogen, Y is -O-, or when Z is methylene -CH, and Ar is optionally substituted phenyl or optionally substituted pyridyl, R is hydrogen.
Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ecylaminoskupina, například alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ureidoaminoskupina nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupina s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.Examples of substituted amino include groups such as alkyl or dialkylamino of 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl moieties, ecylamino such as alkylcarbonylamino of 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, ureidoamino or sulfonylamino, for example, alkylsulfonamido having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, or dialkylsulfonylamino having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in each of the alkyl moieties.
Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, terč. butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a hexoxyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert. butyl, neopentyl and n-hexyl groups. Examples of alkoxy are methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, and hexoxy. Examples of cycloalkyl groups are cyclohexyl and cyclopentyl.
Příklady alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.Examples of alkylamino and dialkylamino are methylamino, ethylamino, dimethylamino, isopropylamino and butylamino.
Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-l-enylová skupina a but-2-enylová skupina.Examples of alkenyl groups are vinyl, propenyl, but-1-enyl and but-2-enyl.
Příklady halogenalkylových skupin jsou chlorethylová a trifluormethylová skupina.Examples of haloalkyl groups are chloroethyl and trifluoromethyl.
Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.Examples of alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
Výhodnými halogenovými substituenty jsou chlor a bromPreferred halogen substituents are chlorine and bromine
Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená kyslík nebo síru, jsou skupiny vzorcůExamples of Ar groups wherein Q is oxygen or sulfur are groups of formulas
R6 R 6
zejména fursn-2-ylová, thiofen-2-ylová, benzo[bJfuran-3-ylová a benzo[b]thiofen-3-ylová sku pina.especially fursn-2-yl, thiophen-2-yl, benzo [b] furan-3-yl and benzo [b] thiophen-3-yl.
jsou skupinyare groups
Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=CR -, jsou skupiny vzorcůExamples of Ar groups when Q is -N = CR- are groups of formulas
R'-tl· I a R · I and -TL
-N^R8-N ^ R8
Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=N-, jsou skupiny vzorcůExamples of Ar groups when Q is -N = N- are groups of formulas
R® A6 ’42rR® A 6 '42r
RR
Jí ,6Her, 6
Znamená-li symbol Ar mono substituovaný fenylový nebo monosubstituovaný pyridylový zbytek, pak jím může být například 4-terc.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butox.yf enylový, 4-nitrofenylový, 4-diinethylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-3-ylový, 4-chlor-pyrid-2-ylový, 2-methylpyrid-4-ylový nebo 2-brom-pyrid-4-ylový zbytek.When Ar is a mono-substituted phenyl or monosubstituted pyridyl radical, it may be, for example, 4-tert-butylphenyl, 4-cumenyl, 4-n-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-diinethylaminophenyl, 3-vinylphenyl, 3-vinylphenyl, 3-vinylphenyl, -methylpyrid-2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 4-methylpyrid-3-yl, 4-chloro-pyrid-2-yl, 2-methylpyrid-4-yl or 2-bromo-pyrid-4-yl residue.
Znamená-li symbol Ar vícekrát substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jí může být například 3,4-dichlorfenylový, 3,4,5-triraethylfenylový, 3,4,5-trimethoxyfenylový,When Ar is a multiply substituted phenyl or pyridyl radical, it may be, for example, 3,4-dichlorophenyl, 3,4,5-triraethylphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl,
3,4-dichlor-2-methylfenylový, 2,3-diethylfenylový, 3-methyl-4-vinylfenylový, 2,4-dichlorpyrid-6-ylový nebo 2,4-dimeth./lpyrid-6-ylový zbytek.3,4-dichloro-2-methylphenyl, 2,3-diethylphenyl, 3-methyl-4-vinylphenyl, 2,4-dichloropyrid-6-yl or 2,4-dimethylpyrid-6-yl.
Příklady symbolu Ar, když znamená fenylový zbytek s nakondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou naft-l-ylový, naft-2-ylový, benzo[1,4] dioxan-6-ylový, 3,4-meth.ylendioxyfenylový, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ylový, 1,4-dihydronaft-6-ylový, benzo[b]thiofen-6-ylový, indol-6-ylový, benzo[b]furan-6-ylový, chino 1-6-,ylový nebo ehinol-5-ylový zbytek.Examples of Ar when phenyl is fused with a fused 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring are naphth-1-yl, naphth-2-yl, benzo [1,4] dioxan-6-yl, 3,4-meth. 1,4-dihydronaphth-6-yl, 1,4-dihydronaphth-6-yl, benzo [b] thiophen-6-yl, indol-6-yl, benzo [b] furan-6- an aryl, quino 1-6-, yl or ehinol-5-yl residue.
Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nekondenzovaným pětinebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou chinol-4-ylový, chinol2-ylový, 5,6,7,8-tetrahydro-chinol-4-ylový nebo 5,6,7,8-tetrahydrochinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-methoxynsft-2-ylový, 7-methoxynaft-2-ylový a 4-methyl-naft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklické skupiny ve významu symbolu Ar s nakondenzovanými heterocyklickými kruhy obsahují jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru.Examples of Ar when the pyridyl radical is an unfused five- or six-membered carbocyclic or heterocyclic ring are quinol-4-yl, quinol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinol-4-yl or 5,6,7,7-tetrahydroquinol-4-yl. , 8-tetrahydroquinol-2-yl. Examples of such groups, when substituted on an unfused ring, are the 6-methoxynsft-2-yl, 7-methoxynaphth-2-yl and 4-methylnaphth-2-yl radicals. Preferred Ar heterocyclic groups with fused heterocyclic rings contain oxygen, nitrogen or sulfur as heteroatom.
Příkladem arylového zbytku ve významu symbolu R je fenylový zbytek, který'může být popřípadě substituován například substituentý, uvedenými ve významu symbolu r\ jako je například methylová skupina (například 4-methylová skupina), ethylová skupina, propylová skupina, nitroskupina-jako je 3- nebo 4-nitroskupina, hydroxyskupina, například 4-hydroxyskupina, methoskupina, ethoxyskupina, fluor-, brom-,nebo chlor-, například 3,4-dichlor-. Heteroarylové zbytky ve významu symbolu R zahrnují thienylový (například,thien-2-ylový) zbytek, furylový (například fur-2-ylový) zbytek a pyridylový (například pyrid-2-ylový) zbytek, kterážto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výše popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.An example of an aryl radical R is a phenyl radical which may be optionally substituted, for example, by a substituent r 'such as methyl (e.g. 4-methyl), ethyl, propyl, nitro-like 3 or 4-nitro, hydroxy, for example 4-hydroxy, methoxy, ethoxy, fluoro, bromo, or chloro, for example 3,4-dichloro. Heteroaryl radicals R denote a thienyl (for example, thien-2-yl) radical, a furyl (for example fur-2-yl) radical and a pyridyl (for example pyrid-2-yl) radical, which radicals are optionally substituted as described above for a phenyl radical Ar.
Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek, substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, například 4-eth.yl-fenyl.ový, 3,4-dimethylfenylový nebo 3,4-dimethoxyfenylový zbytek; dále fenylový zbytek s nakondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbscyklickým kruhem, například naft-l-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskuoinou, alkvlamlnoskupinou (například methylamino skupinou)., dialkylaminoskupinou (například dimethylaminoskupinou) s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo kyanoskupinou.Preferred meanings of Ar are a phenyl radical substituted with at least one C 2 -C 6 alkyl or alkoxy group, for example a 4-ethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl or 3,4-dimethoxyphenyl radical; further a phenyl radical having a fused five- or six-membered carbscyclic ring, for example a naphth-1-yl and a naphth-2-yl radical, the radicals of which are optionally substituted by at least one alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, halogen, nitro, trifluoromethyl, amino, alkylamino (e.g. methylamino), dialkylamino (e.g. dimethylamino) of 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms in each alkyl or cyano.
Výhodně symbol n znamená O, symbol R znamená vodík nebo methylovou skupinu a symbol R1 znamená vodík. Výhodným významem symbolu X je kyslík.Preferably, the symbol n represents O, R denotes hydrogen or methyl and R @ 1 is hydrogen. The preferred meaning of X is oxygen.
Výhodně symbol Z znamená skupinu -CO- a symbol R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou , až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou.Preferably Z is -CO- and R is phenyl optionally substituted in the 4-position by alkoxy having 1 to 6, preferably up to 4, carbon atoms, for example methoxy.
Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.Preferably, Y is a direct bond.
Znamená-li symbol Z methylenovou skupinu -CH2-, znamená R s výhodou fenylový zbytek.When Z represents a methylene group -CH 2 -, R is preferably a phenyl radical.
• Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou 1-benzoyl-3-[i-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-ylJmočovina,Preferred compounds of the present invention are 1-benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea.
1-benzoyl-3-[1-(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina,1-Benzoyl-3- [1- (naphth-1-ylmethyl) piperid-4-yl] urea
1-benzoyl-3-[1 -(4-isopropylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina,1-Benzoyl-3- [1- (4-isopropylbenzyl) piperid-4-yl] urea,
1-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina, 1-(3>4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl] mo čovina, , 1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina,1- (5,6,7,8-tetrahydro-2-ylmethyl) -piperidin-4-yl] -urea, 1- (3> 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-yl] mo thiourea, 1- (indan- 5-ylmethyl) piperid-4-yl] urea,
1-(1-naft-2-ylethyl)piperid-4-yl] močovina a 1-(4-ethylbenzyl)piperid-4-ylJmočovina.1- (1-Naphth-2-ylethyl) piperid-4-yl] urea and 1- (4-ethylbenzyl) piperid-4-yl urea.
1-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-3Příklady edičních solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které se připraví za použití anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin; příklady solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát (například methansulfát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, malonát a formiát.1-Benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-3 Examples of acid addition salts are those compounds which are prepared using inorganic and organic acids, especially pharmaceutically acceptable acids; examples of salts are hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, sulfonate (e.g., methanesulfate and p-toluenesulfonate), acetate, maleate, citrate, fumarate, tartrate, malonate and formate.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám, vyznačují-li se psychotropní účinností, která byla hodnocena podle jejich schopnosti inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu v tenkých mozkových preparátech.The compounds of formula (I) produced by the process of the invention have been tested for psychotropic activity, which has been evaluated for their ability to inhibit p-chloramphetamine-induced hyperactivity and / or their ability to inhibit 5-hydroxytryptamine uptake in thin brain preparations.
Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného testu.The assay described below was used to determine the ability of these compounds to inhibit p-chloramphetamine-induced hyperactivity.
Třem skupinám po čtyřech samičkách myši (o hmotnosti 20 až 24 g) se podají perorálně zkoumané sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po 30 minutách se všem pokusným zvířatům intraperitoneálně aplikuje po 20 mg/kg p-chloramfetaminu. liyši se pak po skupinách ihned přenesou do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity..Pohybové aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu. Tento postup se pak ještě třikrát opakuje, takže při jednom pokusu se použije čtyř skupin myší a každé zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při všech pokusech. Inhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahuThree groups of four female mice (20-24 g) were dosed orally (50 mg / kg) and the fourth group received the appropriate amount of carrier. After 30 minutes, all animals were injected intraperitoneally with 20 mg / kg p-chloramphetamine. The animals are then transferred in groups into rectangular cages of plastic material, equipped with a device for monitoring physical activity, in groups. Movement activity of the animals is recorded for 10 to 30 minutes after p-chloramphetamine administration. This procedure is then repeated three more times, so that four groups of mice are used in one experiment and each activity monitor is used alternately in all experiments. The inhibition of p-chloramphetamine-induced hyperactivity is calculated according to the relationship
C - I _ . 100 %C-I _. 100%
C kdeC where
C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu, aC represents the mean activity of the control groups at 10 to 30 minutes after p-chloramphetamine administration, and
T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu.T represents the mean activity of the treated groups at 10 to 30 minutes after p-chloramphetamine administration.
Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vivo pro zjištění inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu.This assay is used as an in vivo screening assay to detect 5-hydroxytryptamine uptake inhibitors.
Sloučen, ny skýtající inhibici větší než 50 %, se považují za obzvláště významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvlášt účinnými tyto sloučeniny:Compounds having inhibition greater than 50% are considered to be particularly significant. The following compounds have been found to be particularly effective in this test:
sloučeniiia inhibice hypersktivity, vyvolané p-chloramfetaminem (%)p-chloramphetamine-induced hypersctivity inhibition compound (%)
1-benzoyl-3-[ 1 - (naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]močovina 67,51-Benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea 67.5
1-benzoyl-3-[i-(naft-l-yl-methyl)- | piperid-4-yl]močovina 56,41-Benzoyl-3- [1- (naphth-1-ylmethyl) -1H-mercapto-2-ol piperid-4-yl] urea 56.4
1-benzoyl-3-[, -(4-isopropylbenzyl)pipcrid-4-yl] močovina. 491-Benzoyl-3- [1- (4-isopropylbenzyl) piperidin-4-yl] urea. 49
1-benzoyl-3-[i-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]-močovina 69,4 73,51-Benzoyl-3- [1- (5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea 69.4 73.5
-benzoyl-3- [l-( 3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl] močovina 68,9-benzoyl-3- [1- (3,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] urea 68.9
-benzoyl-3- [Ί -(indan-5-yl-methyl )piperid-4-yllmočovina 59,3-benzoyl-3- [Ί - (indan-5-ylmethyl) piperid-4-yl] urea 59.3
1-benzoyl-3-[i-(1-naft-2-yl-ethyl)piperid-4-yl] močovina 71,71-Benzoyl-3- [1- (1-naphth-2-yl-ethyl) piperid-4-yl] urea 71.7
1-benzoyl-3- [i-(4-ethylbenzyl)piperid-4-ylJmočovina · 72,91-Benzoyl-3- [1- (4-ethylbenzyl) piperid-4-yl] Urea · 72.9
Schopnost sloučenin obecného vzorce X, vyrobených způsobem podle vynálezu, inhibovat příjem 5-hydroxytraptnminu preparáty mozkové tkáně, byla zkoušena tímto postupem:The ability of the compounds of formula (X) produced by the method of the invention to inhibit the uptake of 5-hydroxytraptamine by brain tissue preparations was tested as follows:
Vliv testované sloučeniny na neuronální příjem 5-hydroxytryptaminu preparáty mozkové kůry, připravenými z mozku krysy, ,;e zjištuje metodou popsanou Snydorem, (ireenem a Hendleyem v článku Kinetiks akumulace H^-ncrepínefri.nu preparáty mozkové tkáně z různých částí mozku krysy ÍJ.Pharm.Exp.Therap, 1 64. str. 90 - 102, 1.968). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřeno v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny' dána vztahem molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminuThe effect of the test compound on the neuronal uptake of 5-hydroxytryptamine by cortex preparations prepared from rat brain is determined by the method described by Snydor, (Ireen and Hendley in Kinetics of Accumulation of H 2 -reprepephrine), brain tissue preparations from various parts of rat brain. Pharm.Exp.Therap, 1664 pp. 90-102, 1,968). This method yields curves showing the concentration-dependency of the effect of the test compound and the standard (imipramine). The potency of the test compound is expressed relative to the potency of imipramine. Thus, the potency of the test compound is given by the molar concentration of imipramine giving 50% inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by the molar concentration of the test compound giving 50% inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake
Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné.Compounds which do not achieve 50% inhibition are considered ineffective.
Při takovémto testu byla jako obzvláSt účinná zjištěna 1-benzoyl-3-[l-(naft-2-ylmethyl) piperid -4-yl]-močovina, která měla 8,8násobně větší účinnost v porovnání s. imipraminem (účinnost = 1,0).In such a test, 1-benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] -urea was found to be particularly effective and had 8.8-fold greater potency compared to imipramine (potency = 1, 0).
In vivo byla inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu, vyvolaná sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, zjištována postupem, zahrnujícím syndrom chování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, jimž se aplikuje velká dávka 5-hydroxy-L-tryptofsnu, 7 234045 se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v bočním naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys rovněž projevuje ěkubáni hlavou a krouživé pohyby hlavou. Při níže popsaných pokusech se předpokládá, že tento syndrom je přítomen, jestliže se u myši vyskytnou alespoň tři a u krys alespoň čtyři z těchto příznaků, Obdrží-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptofanu, která sama nevyvolá uvedený syndrom, je možno jej vyvolat předchozí aplikací inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibování příjmu 5-hydroxytr.yptaminu in vivo.In vivo, the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake induced by the compounds produced by the method of the invention was determined by a method including 5-hydroxy-L-tryptophan-induced behavioral syndrome in experimental animals. In mice receiving the high dose administered 5-hydroxy-L-tryptofsnu 7 234045 manifests behavioral syndrome consisting of tremor, abduction rear paws, in the lateral tilting of the head and forepaws in trampling. In addition to these symptoms, rats also exhibit head twitching and circular head movements. In the experiments described below, this syndrome is believed to be present if at least three of these symptoms occur in mice and at least four of these symptoms in rats. If the test animals receive a small dose of 5-hydroxy-L-tryptophan that does not induce the syndrome itself. it can be induced by prior administration of 5-hydroxytryptamine uptake inhibitors. Thus, this assay can be used as an indication of inhibiting 5-hydroxytropyptamine uptake in vivo.
a) Test pro zjištění závislosti na velikosti dávky u myšía) Dose-dependency test in mice
Při každé dávce se použije skupin 12 (dvě podskupiny po 5) samiček myši (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatném kotci. Myším se aplikuje perorálně bud zkoumaná sloučenina nebo nosič (0,5 % HPMC) a pak, po 30 minutách intraperitoneélně prahová dávka (80 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu a jsou umístěny do perspexových válcových nádob o průměru 30 cm. Po uplynutí dalších 20 minut se u myší po dobu 5 minut sleduje, zda je popsaný syndrom přítomen či nikoliv.Groups of 12 (two subgroups of 5) female mice (weighing between 18 and 22 g) were used at each dose, each group being kept separately in a separate pen for the duration of the experiment. Mice are dosed orally with either test compound or vehicle (0.5% HPMC) and then, after 30 minutes, intraperitoneally a threshold dose (80 mg / kg) of 5-hydroxy-L-tryptophan and placed in 30 cm diameter perspex cylindrical containers. After an additional 20 minutes, the mice are monitored for 5 minutes whether or not the described syndrome is present.
Postupem podle Litchfielda á Wilcoxona, J. Pharm. Exp. Ther., 96. str. 99 až 113 (1949) se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myší.Following the procedure of Litchfield and Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., 96, pp. 99-113 (1949), calculate the dose that induces the syndrome in 50% of the mice.
b) Test ke zjištění závislosti na velikosti dávky u krys(b) Dose-dependency test in rats
Skupinám 6 samečků krysy (o hmotnosti 150 g) se aplikuje zkoumaná sloučenina suspendovaná v HPMC. Po 30 minutách se intraperitoneálně.aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan (70 mg/kg) a zjištuje se počet příznaků, připadajících na jednu krysu, mezi 20. a 35. minutou po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza výsledků a z ní se vypočte hotnota ΕΒ^θ.Groups of 6 male rats (150 g) are treated with the test compound suspended in HPMC. After 30 minutes, 5-hydroxy-L-tryptophan (70 mg / kg) was administered intraperitoneally and the number of symptoms per rat was measured between 20 and 35 minutes after 5-hydroxy-L-tryptophan was applied. A linear regression analysis of the results is performed and the value ΕΒ ^ θ is calculated.
Výsledky, zjištěné pro 1-benzoyl-3-[i-(naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]močovinu a pro antidepresant clomipramin jsou tyto:The results obtained for 1-benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea and for the antidepressant clomipramine are as follows:
sloučenina hodnoty ΕΒ^θ pro potertcializaci syndromu vyvolaného 5-hydroxy-Ltryptofanemu myší (mg/kg p. o.) krys (mg/kg i. p.)compound of ΕΒ ^ θ value for the potential of 5-hydroxy-Ltryptophanem-induced syndrome in mice (mg / kg p.o.) of rats (mg / kg i.p.)
1-benzoyl-3-fl-(naft-2-ylmethyllpiperid-4-yl]močovina1-Benzoyl-3-fl- (naphth-2-ylmethylpiperid-4-yl) urea
7,27.2
5,3 clomipramin5.3 clomipramine
39,239.2
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich edičních solí s kyselinami nebo jejich kvarteruích amoniových solí se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IVThe process according to the invention for the preparation of compounds of the formula I or their acid addition salts or their quaternary ammonium salts is characterized in that the compound of the formula IV
Ar - Ϊ -.CHR9 - (CHR2) »-OAr - Ϊ -. CHR 9 - (CHR 2 ) »-O
NHR1 (IV), kdeNHR 1 (IV) wherein
99
Ar, Y> Ůi R , R mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VaAr, Y > R, R , as defined above, are reacted with a compound of formula Va
R-Z-M (Va), kdeR-Z-M (Va), where
R a Z mají výše uvedený význam sR and Z are as defined above with s
M znamená skupinu vzorce -NCO, -NOS, -NR^-CXNHg nebo -NR^-CN, přičemž a) když M znamená skupinu -NCO nebo -NCS, pak ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I R znamená vodík a X znsmená kyslík nebo síru, a b) když M znamená skupinu -NR^-CN, pak ve vzniklé sloučenině obecného vzorce X X znamená skupinu -NH, ε popřípadě se elkoxylová skupina vázaná ne. sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce 1 redukuje za vzniku eminoskupiny, nebo se aninoskupine vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku aeylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v ediční sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou pře mění ve volnou zásadu.M represents a group -NCO, -NOS, -NR 6 -CXNH 8 or -NR 6 -CN, wherein a) when M represents -NCO or -NCS, in the resulting compound of the formula IR is hydrogen and X is oxygen or sulfur , and b) when M is -NR 1 -CN, then in the resulting compound of formula XX is -NH, ε optionally the alkoxy group is not bonded. the compound of formula (I) is dealkylated to form a hydroxyl group, or the nitro group bound to the compound of formula (1) is reduced to form an amino group, or the amino group bound to the compound of formula (I) is acylated to form an aeylamino group; with an acid or a quaternary ammonium salt, or the acid addition salt of a compound of formula I is converted into the free base.
Když způsob podle vynálezu k přípravě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceWhen the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I consists in reacting the compound of the formula IV with a compound of the formula
R-Z-M kdeR-Z-M where
R, Z mají výše uvedený význam a M znamená skupinu -NCO nebo -NCS, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená kyslík nebo síru a R znamená vodík, pak je možno tuto reakci provádět při teplotě místnosti. Výchozí sloučenina obecného vzorce IV, kde r' znamená vodík, se může připravit postupy popsanými v britském patentovém spisu δ. 1 345 872. Výchozí sloučeninu obecného vzorce IV, kde r’ znamená elkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno připravit alkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce IV, kde R znamená vodík, nebo postupy obdobnými postupům popsaným v uvedeném britském patentovém spisu δ. 1 345 872.R, Z are as defined above and M is -NCO or -NCS to give a compound of formula I wherein X is oxygen or sulfur and R is hydrogen, then the reaction can be carried out at room temperature. The starting compound of formula IV, wherein r 'is hydrogen, can be prepared according to the procedures described in British Patent Specification δ. The starting compound of formula IV, wherein r 'is C 1 -C 6 -alkyl, may be prepared by alkylation of the corresponding compound of formula IV, wherein R is hydrogen, or by procedures similar to those described in the aforementioned British Patent Specification δ. 1,345,872.
Když způsob k přípravě sloučenin obecného vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R-Z-M, kde M znamená skupinu -NR -CX-NHg, pak se tato reakce může provádět bez rozpouštědla, avšak obvykle se provádí zahříváním reakčních složek v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla, jako je například toluen, pyridin, xylen, chlorbenzen, dimethylformemid nebo dioxan. Výhodným rozpouštědlem je pyridin. Často je výhodné zahřívat reakční složky v rozpouštědle pod zpětným chladičem tak dlouho, až je reakce skončena. Je možno dosáhnout vysokých výtěžků, například v rozmezí 80 až 90 %. Výhodně má rozpouštědlo teplotu varu vyšší než 100 °C.When the process for preparing compounds of formula I comprises reacting a compound of formula IV with a compound of formula RZM, wherein M is -NR -CX-NHg, the reaction may be carried out without solvent, but is usually carried out by heating the reactants in the presence of a suitable an inert organic solvent such as toluene, pyridine, xylene, chlorobenzene, dimethylformemide or dioxane. The preferred solvent is pyridine. It is often preferred to heat the reactants in a solvent under reflux until the reaction is complete. High yields can be achieved, for example in the range of 80 to 90%. Preferably, the solvent has a boiling point above 100 ° C.
Je výhodné použít ekvimolárních množství reekčních složek.It is preferred to use equimolar amounts of reactants.
Když způsob k přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená skupinu NH, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XVWhen the process for the preparation of the compounds of formula I wherein X is NH, the compound of formula XV
R - Z - NCN (XV), kdeR - Z - NCN (XV) where
R, RJ a Z mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, jak byla výše uvedena, je možno tuto reakci provádět v inertním rozpouštědle, například toluenu, za zahřívání.R, RJ and Z are as defined above, reacted with a compound of formula IV as described above, and can be carried out in an inert solvent such as toluene with heating.
Po vzniku, sloučeniny obecného vzorce I, mající jako substituent reaktivní skupinu, lze tuto sloučeninu přeměnit známým postupem v jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například v případě, že symbol Ar znamená skupinu mající na aromatickém jádře jako substituent alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, je možno desalkylací připravit příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde je na skupině ve významu Ar vázána hydroxylová skupina.Once formed, a compound of formula (I) having a reactive group as a substituent may be converted into another compound of formula (I) by known methods. For example, when Ar represents a radical having from 1 to 6 alkoxy as a substituent, preferably 1-4 carbon atoms, the corresponding compound of formula (I) wherein the hydroxyl group is bonded to the Ar group may be desalkylated.
V případě, že symbol Ar znamená zbytek s nitroskupinou na aromatickém jádře, pak je možno tuto nitroskupinu přeměnit redukcí (například katalytickou hydrogenací) v aminoskupinu. Takovéto aminoskupiny se mohou popřípadě acylovat.When Ar is a nitro radical on the aromatic ring, the nitro radical can be converted by reduction (e.g., catalytic hydrogenation) to an amino group. Such amino groups may optionally be acylated.
Výše uvedené postupy mohou rovněž zahrnovat přeměnu ediční soli s kyselinou ve volnou zásadu nebo naopak. Kvartenizace terciárního dusíků piperidinového kruhu může být zahrnuta jako další případný stupeň, například za použití alkylhalogenidů nebo arylslkylhalogenidů s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako jsou například methyljodid nebo benzylchlorid.The above processes may also include converting the acid addition salt into the free base or vice versa. The quaternization of the tertiary nitrogen of the piperidine ring may be included as a further optional step, for example using alkyl halides or aryl-alkyl halides of 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, such as methyl iodide or benzyl chloride.
Je-li to nutné, mohou při kterékoliv z výše popsaných reakcí být reaktivní skupiny, obsažené jako substituenty, blokovány a později opět uvolněny. Například je možno aminoskupinu chránit benzyloxykarbonylovou skupinou, kterou pak je možno odstranit po skončení reakce za použití vodíku a paladiového katalyzátoru. Dehydropiperidinové sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu dvojnou vazbu, jsou též použitelné jako meziprodukty pro přípravu piperidinů obecného vzorce I, ve které se přemění redukcí. Acylmočovinové sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných acylmočovinových sloučenin obecného vzorce I hydrolýzou, čímž se získají močoviny obecného vzorce ViaIf necessary, in any of the reactions described above, the reactive groups contained as substituents may be blocked and later released again. For example, the amino group may be protected by a benzyloxycarbonyl group which may then be removed after the reaction is completed using hydrogen and a palladium catalyst. The dehydropiperidine compounds of formula I which contain a single double bond are also useful as intermediates for the preparation of piperidines of formula I in which they are converted by reduction. The acylurea compounds of formula I are also useful as intermediates in the preparation of other acylurea compounds of formula I by hydrolysis to give ureas of formula VIa.
Ar-Y-CHH9-(CHK2 Ar - Y - CHH 9 - (CHK 2
NíJcXNHR^ (Via), které se pak opět acylují.Which are then acylated again.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Účinná složka může být popřípadě jemně prášková. Kromě účinné složky obsahují tyto prostředky i farmaceuticky vhodný nosič. K přípravě těchto farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv vhodného známého nosiče. V těchto prostředcích může být nosičem tuhé látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. Tuhé podoby farmaceutických prostředků zahrnují prášky, tablety,a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedné nebo několika látek, které mohou mít zároveň funkci například sladidle, maziva, látky usnadňující rozpouštěni, suspenzního činidla, pojivá nebo látky způsobující rozpad tabletyj může jím být rovněž zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíšena s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru promíšena s nosičem, majícím potřebné pojivé vlastnosti, a vzniklá směs je slisována do tablety požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují 5 až 99 %, zejména 10 až 80 % účinné složky.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising as active ingredient a compound of formula I as described above. The active ingredient may optionally be finely powdered. In addition to the active ingredient, these compositions also comprise a pharmaceutically acceptable carrier. Any suitable carrier known in the art may be used to prepare such pharmaceutical compositions. In such compositions, the carrier can be a solid, a liquid, or a mixture of a solid and a liquid. Solid forms of pharmaceutical compositions include powders, tablets, and capsules. The solid carrier may consist of one or more substances which may also act as, for example, a sweetener, a lubricant, a solubilizer, a suspending agent, a binder or a tablet disintegrating agent, and may also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely powdered solid which is mixed with the finely powdered active ingredient. In tablets, the active ingredient is mixed in appropriate proportions with a carrier having the necessary binding properties, and the resulting mixture is compressed into a tablet of the desired shape and size. The powders and tablets preferably contain 5 to 99%, in particular 10 to 80%, of the active ingredient.
Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, nizkotající vosk a kakaové máslo. Výraz prostředek zde* zahrnuje též formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, takže prostředek je v podobě tobolky, v níž je účinná složka (s dalším nosičem nebo bez něho) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low wax and cocoa butter. The term composition herein also includes the formulation of the active ingredient with the encapsulating material as the carrier, so that the composition is in the form of a capsule in which the active ingredient (with or without another carrier) is surrounded by the carrier associated therewith. The same is true when using wafers.
Sterilní kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterální injekci. V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustná, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku ja= kožto nosiči; je-li příliS málo rozpustná pro tento účel, může být často rozpuštěna ve vhod ném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu, obsahující glykol v hmotnostní koncentraci 10 až 75 %. V jiných případech je možno prostředek připravit dispergováním jemně práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natriumkarboxymethylcelulózy, popřípadě ve vhodném oleji, například arašídovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intremuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnoha případech je účinné sloučenina aktivní při orální aplikaci a lze ji proto podávat v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.Sterile liquid compositions include sterile solutions, suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. The active ingredient may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile liquid carrier such as sterile water, a sterile organic solvent, or a mixture thereof. A liquid carrier suitable for parenteral injection is preferred. If the active ingredient is sufficiently soluble, it may be dissolved in normal saline as the carrier; if it is too poorly soluble for this purpose, it can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous solution of propylene glycol or polyethylene glycol. In general, an aqueous solution of propylene glycol containing glycol in a concentration by weight of 10 to 75% is suitable. In other cases, the composition may be prepared by dispersing the finely powdered active ingredient in an aqueous solution of starch or sodium carboxymethylcellulose, optionally in a suitable oil, for example a peanut oil. Liquid pharmaceutical compositions which are sterile solutions or suspensions may be administered by intremuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. In many cases, the active compound is active when administered orally and can therefore be administered in the form of a liquid or solid composition.
Farmaceutický prostředek je s výhodou v podobě dávkovači jednotky, V takové podobě může být prostředek rozdělen na menší dávkovači jednotky, obsahující vhodná množství účinných složek; dávkovači jednotka může mít podobu sáčku, který obsahuje určité množství prostředku, například sáčkován.? prášky nebo fiály nebo ampulky. Jednotková dávka může být upravena v tobolce, oplatce nebo tabletě, nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné složky v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se upravit v rozmezí od 5 mg nebo méně do 500 mg nebo více podle potřeby a účinnosti účinné složky.Far meceutické prostředky zahrnují rovněž sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, samotné bez nosiče, kdy tyto sloučeniny jsou v podobě jednotkové dávky.The pharmaceutical composition is preferably in the form of a dosage unit. In such form, the composition may be subdivided into smaller dosage units containing appropriate amounts of the active ingredients; the dosage unit may be in the form of a sachet containing a certain amount of composition, for example, sachet. powders or vials or ampoules. The unit dose may be formulated in a capsule, cachet, or tablet, or it may be the appropriate number of any of these packaged forms. The amount of active ingredient per unit dose of the composition may vary or be adjusted in the range of 5 mg or less to 500 mg or more depending on the need and efficacy of the active ingredient. they are in unit dosage form.
Použité množství sloučeniny bude záviset na podané sloučenině, na intenzitě a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých živočichů (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci s výhodou v rozmezí od přibližně 5 do 75 mg, zejména v rozmezí od 10 do 25 mg každé čtyři hodiny, nebo jak je třeba. Při parenterální aplikaci je dávka s výhodou v rozmezí od 2 do 35 mg podle potřeby. Ideálně by léčba měla být zahájena nižšími dávkami, načež by se dávky měly zvyšovat, dokud se nedosáhne požadovaného antidepresivního účinku.The amount of compound used will depend on the compound administered, the intensity and nature of the depression, and the animal being treated. In large animals (about 70 kg body weight), the oral dose is preferably in the range of about 5 to 75 mg, especially in the range of 10 to 25 mg every four hours, or as needed. For parenteral administration, the dose is preferably in the range of 2 to 35 mg as needed. Ideally, treatment should be initiated at lower doses, followed by dose escalation until the desired antidepressant effect is achieved.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.The invention is illustrated by the following examples.
Příklad 1Example 1
1-benzoyl-3- [i - (naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina1-Benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea
1,0 g 4-amino-1-(naft-2-ylmethyl)piperidinu (0,0042 mol) a 0,69 g benzoylisothiokyanátu (0,0042 mol) ve 120 ml toluenu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a vzniklá gumovité látka se rozpustí v isopropylalkoholu, čímž se získá roztok, který se okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Z roztoku vykrystaluje v záhlaví uvedená sloučenina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se v podobě čtvrthydrátu monohydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 212 až 214 °C.1.0 g of 4-amino-1- (naphth-2-ylmethyl) piperidine (0.0042 mol) and 0.69 g of benzoyl isothiocyanate (0.0042 mol) in 120 ml of toluene were stirred at room temperature for 6 hours. The solvent was evaporated and the resulting gum was dissolved in isopropanol to give a solution which was acidified with ethanolic hydrogen chloride solution. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate. The title compound crystallizes from the solution, which is filtered off and dried. It is obtained in the form of the monohydrochloride quarter hydrate, m.p. 212-214 ° C.
Příklad 2Example 2
-[1 -(naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]-3-(then-2-oyl)močovina- [1- (Naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] -3- (then-2-oyl) urea
1,0 g 4-amino-1-(naft-2-yl-methyl)piperidinu (0,0047 mol) a 0,65 g 1-(then-2-oyl)močoviny (0,0042 mol) v 5 ml pyridinu se zahřívá 9,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří, přidá se voda a vyloučená, v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje a důkladně promyje vodou. Po překrystalovéní z ethanolu se reekcí s ethanolovým roztokem chlorovodíku přemění v hydrochlorid a po překrystalovéní z ethanolu se získá 0,5 g hydro1 1 chloridu o teplotě tání v rozmezí 217 sž 219 °C.1.0 g of 4-amino-1- (naphth-2-ylmethyl) piperidine (0.0047 mol) and 0.65 g of 1- (then-2-oyl) urea (0.0042 mol) in 5 ml of pyridine was heated at reflux for 9.5 hours. The solvent was evaporated, water was added and the precipitated title compound was filtered off and washed thoroughly with water. Recrystallization from ethanol is converted to the hydrochloride by treatment with an ethanolic hydrogen chloride solution, and recrystallization from ethanol yields 0.5 g of hydrochloride having a melting point of 217-219 ° C.
Příklad 3Example 3
1-benzoyl-3- [i-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] guanidin1-Benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] guanidine
1,0 g 4-amino-1-(naft-2-ylmethyl).piperidinu (0,0042 mol) a 0,67 g benzoylk.yanomidu (0,0042 mol) ve 100 ml toluenu se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje z co nejmenšího množství isopropylalkoholu a ještě dvakrát z ethanolu, čímž se získá 0,65 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě čtvrthydrátu dihydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 260 sž 262 °C.1.0 g of 4-amino-1- (naphth-2-ylmethyl) piperidine (0.0042 mol) and 0.67 g of benzoyl cyanomide (0.0042 mol) in 100 ml of toluene were refluxed for 15 hours. . Then the solvent was evaporated and the residue was recrystallized from as little isopropyl alcohol as possible and twice more from ethanol to give 0.65 g of the title compound as dihydrochloride quarter hydrate, mp 260-262 ° C.
Příklad 4 až 7Examples 4 to 7
Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 2, se 4-amino-1-(naft-2-yl-methyl)piperidin nechá reagovat s níže uvedenými deriváty močoviny:Following a procedure similar to that described in Example 2, 4-amino-1- (naphth-2-ylmethyl) piperidine was reacted with the following urea derivatives:
3,4-dimethylbenzolmočovina3,4-dimethylbenzolurea
3- (trifluormethyl)benzoylmočovina3- (Trifluoromethyl) benzoylurea
4- nitrobenzoylmočovine a 1 -(pyrid-4-oyl)niočovina za vzniku níže uvedených sloučenin:4-nitrobenzoylurea and 1- (pyrid-4-oyl) urea to give the following compounds:
Příklad č. sloučeninaExample No. Compound
1 -(3,4-dimethylbenzoyl)-3-[i -(naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání hydrochloridu (čtvrthydrátu) v rozmezí 223 až 226 °C1- (3,4-Dimethylbenzoyl) -3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea, m.p. hydrochloride (quarter hydrate), 223-226 ° C
1 - [ !-(naft-2-ylmethyl)piperid—4-yl]-3-(3-trifluormethylbenzoyl) močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 251 - 253 °C1- [1- (Naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] -3- (3-trifluoromethylbenzoyl) urea, m.p. 251-253 ° C
1 - [i - (nef t-2-yl-meth, 1) piperid-4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl Močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 264 - 265 °C1- [1- (N-t-2-yl-meth, 1) piperid-4-yl] -3- (4-nitrobenzoyl) Urea m.p. 264-265 ° C
1-(pyrid-4-oyl)-3-[l-(nsft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání 254 až 255 °C1- (pyrid-4-oyl) -3- [1- (n-naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] urea, m.p. 254-255 ° C
Příklady 8 sž 34Examples 8 to 34
Postupem, popsaným v příkladu 1, se reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce IV s benzoylisokyanátem připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:Following the procedure described in Example 1, the following compounds of formula I are prepared by reacting the corresponding compound of formula IV with benzoyl isocyanate:
Příklad č. sloučenina l-benzoyl-3-[i-(2-/neft-1 - yloxy/ethyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 226 až 229 °CExample No. 1-benzoyl-3- [1- (2- (naphth-1-yloxy) ethyl) piperid-4-yl] urea m.p. 226-229 ° C.
1-benzoyl-3-(j-(3,4-dichlorbenzyl)piperid-4-yl]- močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 244 až 245 °C1-Benzoyl-3- (1- (3,4-dichlorobenzyl) piperid-4-yl) urea, m.p. hydrochloride wire, 244-245 ° C
1-benzoyl-3- [i-(4-terc.butylbenzyl)oioerid-4-yl]-močovina sloučenina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 202 až 204 °C1-Benzoyl-3- [1- (4-tert-butylbenzyl) oioerid-4-yl] -urea compound, m.p. 202-204 ° C.
1-benzoyl-3-[i -(4-n-butoxybenzyl) piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridů v rozmezí 214 až 217 °C1-Benzoyl-3- [1- (4-n-butoxybenzyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. hydrochloride wire, 214-217 ° C
1-benzoyl-3- [i-(3-nitrobenzyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 255 až 257 °C1-Benzoyl-3- [1- (3-nitrobenzyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. 255-257 ° C.
1-benzoyl-3-[i-(5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-yl-methyl)piperid4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 233 až 235 °C1-Benzoyl-3- [1- (5,6,7,8-tetrahydro-naphth-2-ylmethyl) -piperidin-4-yl] -urea m.p. 233-235 ° C
-benzoyl-3- [i -(4-ethylbenzyl )piperid-4-.yl]močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 234 až 236 °C-benzoyl-3- [1- (4-ethylbenzyl) piperid-4-yl] urea, m.p. 234-236 ° C
1-benzoyl-3-[i-(3,4-dibrombenzyl)piperid-4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 228 až 230 °C1-Benzoyl-3- [1- (3,4-dibromobenzyl) piperid-4-yl] urea, m.p.
1-benzoyl-3-[l-(2,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močovine o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 231 až 232 °C1-Benzoyl-3- [1- (2,5-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] urea, m.p. 231-232 ° C
1-benzoyl-3-[i-(4-n-propoxybenzyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání hydrochloridů 232 až 234 °C1-Benzoyl-3- [1- (4-n-propoxybenzyl) piperid-4-yl] -urea m.p. 232-234 ° C
1-benioyl-[l-(2-/naft-2-oxy/ethyl)pioerid-4-yl] -močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 215 až 218 °C1-Benioyl- [1- (2- (naphth-2-oxy) ethyl) pioerid-4-yl] -urea, m.p. hydrochloride, 215-218 ° C
1-benzoyl-3-jj-(indan-5-ylmethyl) -piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 253 až 256 °C1-Benzoyl-3-ij- (indan-5-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea, m.p. hydrochloride, 253-256 ° C
1-beazoyl-3-0-( 1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 172 až 174 °C1-Beazoyl-3-O- (1- (naphth-2-yl) ethyl) piperid-4-yl] urea, m.p. 172-174 ° C
1-benzoyl-3- 1 -(4-methyl-3-nitrobenzyl)piperid-4-ylJ močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 232 až 234 °C 1-benzoyl-3- 1 -(3-brom-4-methylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina1-Benzoyl-3- 1- (4-methyl-3-nitrobenzyl) piperid-4-yl urea m.p. 232 DEG-234 DEG C. 1-Benzoyl-3- 1- (3-bromo-4-methylbenzyl) (piperidin-4-yl) urea
-benzoyl-3-['-(chinol-4-ylmethyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání seskvihydrochloridu v rozmezí 211 až 213 °C-benzoyl-3 - ['- (quinol-4-ylmethyl) piperid-4-yl] -urea, m.p.
-benzoyl-3-£l-(chinol-2-ylmethyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 213 až 215 °C-benzoyl-3- [1- (quinol-2-ylmethyl) piperid-4-yl] -urea with a melting point of dihydrochloride of 213-215 ° C
1-benzoyl-3- [i-(3,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 248 až 252 °C1-Benzoyl-3- [1- (3,5-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. 248-252 ° C.
1-benzoyl-3-[i-(2,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 230 až 232 °C1-Benzoyl-3- [1- (2,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. 230-232 ° C.
Příklad č sloučeninaExample No Compound
3, ,-benzoyl-3-[l-(3-brombenzyl)pioerid-4-yl]-močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 22 až 224 °C3,3'-Benzoyl-3- [1- (3-bromobenzyl) pioerid-4-yl] -urea, m.p. hydrochloride quarter hydrate in the range 22 to 224 ° C
1-benzoyl-3-[j-(3-jodbenzyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 217 sž 2,9 °C1-Benzoyl-3- [1- (3-iodobenzyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. 217-2.9 ° C
O oO o
1-benzoyl-3- [,-(pyrid-4-ylmethyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 236 až 238 °C1-Benzoyl-3 - [- (pyrid-4-ylmethyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. dihydrochloride, 236-238 ° C
1-benzoyl-3- [i-(3-trifluormethylbenzyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 241 sž 243 °G1-Benzoyl-3- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) -piperid-4-yl] urea, m.p.
-benzoyl-3- [ 1 -(4-methoxykarbonylbenzyl)-piperid-4-yl] močovina, o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 247 sž 249 ŮGbenzoyl-3- [1 - (4-methoxycarbonylbenzyl) -piperidin-4-yl] urea hydrochloride, mp range 247 SZ 249 for G
1-benzoyl-3- [i -í6-methylnsft-2-ylmethyl)-oiperid-4-yl]močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 250 až 253 °C1-Benzoyl-3- [1- (6-methyl-naphth-2-ylmethyl) -oiperid-4-yl] urea, m.p. hydrochloride wire, 250-253 ° C
1-benzoyl-3-[l-(i-/benzofuran-2-yl/-ethyl) pioerid-4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 148 až 149 °C1-Benzoyl-3- [1- (1H-benzofuran-2-yl) ethyl] pioerid-4-yl] urea, m.p. hydrochloride, 148-149 ° C
- [i - (5-acetamido-2-hydroxybenzyl)pioerid-4-ylj -3-bensaylmo— čovina q o teplotě tání 3/4 hydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 cC- [I - (5-acetamido-2-hydroxybenzyl) pioerid-4-yl -3-bensaylmo- qo thiourea m.p. hydrochloride 3/4 hydrate in the range of 230 to 232 c C
1-benzoyl-3-Γ)-ínaft-l-ylmethyl)piperid-4-ylJ-močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 185 až 186 °C1-Benzoyl-3- (1-naphth-1-ylmethyl) piperid-4-yl] -urea having a melting point of hydrochloride wire of 185-186 ° C
1-benzoyl-3-[l-í4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 240 sž 242 °C1-Benzoyl-3- [1- (4-isopropylbenzyl) piperid-4-yl] -urea, m.p. hydrochloride wire, 240-242 ° C
1-benzoyl-3- Ll -(6-methoxynaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 243 až 244 °C1-Benzoyl-3-L- (6-methoxynaphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] urea, m.p. hydrochloride wire, 243-244 ° C
3-benzo.yl-1 - [ 1 - í 1 ,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina o teolotě tání čtvrthydrátu hydroclťftridu v rozmezí 231 pž°3-Benzoyl-1- [1- (1,4-benzodioxan-6-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea, m.p.
235 °G o % o - „ o235 ° C o % o - o
-benzoyl-3- fl - í 3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-.ylJ -močovina , o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 239 až 240 °C ,,-benzoyl-3- (1- (3,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl) urea, m.p. 239-240 ° C;
1-benzoyl-1-methyl-3-[l-(nBft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C 1-Benzoyl-1-methyl-3- [1- (n-Bt-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea m.p.
234046 Příklad δ sloučenina234046 Example δ compound
4,4,
1-benzoyl-3-[i-(2-/naft-2-yl/ethyljpiperid-4-yl -močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C1-Benzoyl-3- [1- (2- (naphth-2-yl) ethyl] piperidin-4-yl) -urea, m.p. hydrochloride, 230-232 ° C
1-benzoyl-3- L1 -í6-kyanonaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmézí 264 až 266 °C i-benzoyl-3-[i -í6-fluornaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina1-Benzoyl-3- [1- ( 6- cyano-naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea m.p. -ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea
1-benzoyl-3-[i-(6-brom-naft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina1-Benzoyl-3- [1- (6-bromo-naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea
-benzoyl-3-[1 -(1-/naft-2-yl/propyl)-piperid-4-yl] močovina-benzoyl-3- [1- (1- (naphth-2-yl) propyl) piperidin-4-yl] urea
I-benzoyl-3- [i-(chinoxalin-6-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina1-Benzoyl-3- [1- (quinoxalin-6-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea
-benzoyl-3- [i - (cinnolin-3-ylmetlxyl )-piperid-4-yl] močovina-benzoyl-3- [1- (cinnolin-3-ylmethyl-piperidin-4-yl) -urea
1-benzoyl-3-[i-(isochinolin-6-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina1-Benzoyl-3- [1- (isoquinolin-6-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea
1-benzoyl-1-methyl-3-[i-(naft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C1-Benzoyl-1-methyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] urea, m.p. hydrochloride wire, 164-166 ° C
1-benzoyl-3-methyl-3-[1 -(naft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 207 až1-Benzoyl-3-methyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea m.p.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS823843A CS234046B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| CS811384A CS234043B2 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-26 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823843A CS234046B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS234046B2 true CS234046B2 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=25745423
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823844A CS234047B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823843A CS234046B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823845A CS234048B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823844A CS234047B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823845A CS234048B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS234047B2 (en) |
-
1982
- 1982-05-25 CS CS823844A patent/CS234047B2/en unknown
- 1982-05-25 CS CS823843A patent/CS234046B2/en unknown
- 1982-05-25 CS CS823845A patent/CS234048B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS234048B2 (en) | 1985-03-14 |
| CS234047B2 (en) | 1985-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000631B1 (en) | Process for preparing piperidine derivative | |
| FI89265C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful substituted piperazinylpyridines or piperazinylimidazoles | |
| US6992077B2 (en) | Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof | |
| CS256380B2 (en) | Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation | |
| CA2576112A1 (en) | Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands | |
| AU5295300A (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| WO2001092226A1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof | |
| WO2001068604A2 (en) | 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof | |
| US20020016337A1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| HUT51245A (en) | Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances | |
| JPS584766A (en) | 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperazine | |
| CS234046B2 (en) | Method of piperidine derivatives making | |
| CS255884B2 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine | |
| US4985438A (en) | Pyridyl-and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| DK166882B1 (en) | 12-AMINO-PYRIDAZINO (4 ', 5': 3,4) PYRROLO (2,1-A) ISOQUINOLINES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING PREPARATION FOR PREPARING PREPARATION PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| CS234043B2 (en) | Method of piperidine derivatives making | |
| Pandeya et al. | Synthesis of some new amidine derivatives as potent hypoglycemic agents | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| US7030122B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine ligands for neurotransmitter receptors | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives | |
| KR820000582B1 (en) | Process for preparing indole deri-vatives |