CS234048B2 - Method of piperidine derivatives making - Google Patents
Method of piperidine derivatives making Download PDFInfo
- Publication number
- CS234048B2 CS234048B2 CS823845A CS384582A CS234048B2 CS 234048 B2 CS234048 B2 CS 234048B2 CS 823845 A CS823845 A CS 823845A CS 384582 A CS384582 A CS 384582A CS 234048 B2 CS234048 B2 CS 234048B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- urea
- benzoyl
- group
- carbon atoms
- piperid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 89
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 56
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEVZCGHNJITRHX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 AEVZCGHNJITRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N panuramine Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UWNWOSDGFWOXAF-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylcarbamoyl)benzamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UWNWOSDGFWOXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- KNYHDLWCGJBFDZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1CCN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 KNYHDLWCGJBFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006482 3-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(I)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GEJLTSWROYNIIY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(pyridin-4-ylcarbamoyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=NC=C1 GEJLTSWROYNIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SDXYPTVZIJBJMB-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(=O)NC(=O)NC2=CC=NC=C2 Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(=O)NC(=O)NC2=CC=NC=C2 SDXYPTVZIJBJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNNMDIGYHSVTK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(1-naphthalen-2-ylpropyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(CC)N(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 FHNNMDIGYHSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZXLJXOOGLRFH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-naphthalen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BPZXLJXOOGLRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCQSJPHSNYGEZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1CCN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 PFCQSJPHSNYGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- KCDIWATZOVCVKI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCNCC1 KCDIWATZOVCVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I R3 | (I), Ar-Y-CiíR9-(CHR2) n -N -------íffi1CXN-ZR kde obecné symboly mají význam uvedený v hlavním bodě předmětu vynálezu. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se vyznačují psyohotrnpní účinností a mohou být použity jako antidepresanty. Jsou specifickými inhibitory příjmu 5-hydro~ xytryptaminu a mohou proto být vhodné pro terapeutické použití, kde takováto farmakolo'gioká specifičnost je žádoucí.Process for preparing piperidine derivatives of formula (I) R3 | (AND), Ar-Y-C 1 R 9 - (CHR 2) n -N ------- f 1 CXN-ZR where the general symbols have the meanings given in the main point of the invention. Compounds produced by the process of the invention of the invention are characterized by psychotropic efficacy and can be used as antidepressants. They are specific inhibitors of 5-hydro-intake xytryptamine and may therefore be suitable for therapeutic use where such pharmacologic specificity is desirable.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin, thiomočovin a guanidinů, které se vyznačuji farmaceutickou účinností, zejména psychotropní účinností při standardních farmakologických testech a mohou být perspektivné použity jako antidepresanty. Obecně jeou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného příjmu 5-hydroxytryptaminu in vitro a in vivo a mohou proto být také vhodné pro jakákoliv jiné terapeutická použití, kde takováto farmakologická specifičnost může být žádoucí.The present invention relates to a process for the production of novel piperidine derivatives, in particular piperidinureas, thioureas and guanidines, which are characterized by pharmaceutical activity, in particular psychotropic activity in standard pharmacological tests and which can be used as antidepressants in the future. In general, these compounds are specific inhibitors of 5-hydroxytryptamine re-uptake in vitro and in vivo and may therefore also be suitable for any other therapeutic use where such pharmacological specificity may be desirable.
Vynález zahrnuje také přípravu adičních solí s kyselinami a kvartémíoh amoniových solí sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, které je možno znázornit obecným vzorcem IThe invention also includes the preparation of acid addition salts and quaternary ammonium salts of the compounds prepared by the process of the invention, which can be represented by the general formula I
R3 R 3
Ar-Y-CHR9-(CHR2)r-N - NR1CXN-ZR kdeAr-Y-CHR 9 - (CHR 2 ) n -N-NR 1 CXN-ZR where
Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia (I), (Ia), kdeAr is a ring radical of formula (Ia) (Ia), wherein
8 znamená kyslík, síru_nebo skupinu -CR -CR o48 is oxygen, sulfur, or -CR -CR 14
R7 a R8, £R 7 and R 8 , £
XX
YY
Z nebo -N=CR nebo -N=N-, a každý ze symbolů R**, R9 a R8, ale i R7 a R8, jsou-li přítomny, znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, aoylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo gulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyano skupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě buS symboly R4 a R , jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R a R8, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na které jsou vázány, také nakondenzovKiý pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, a popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty, znamená popřípadě výše uvedenými substituenty substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů r', R2, R3 a R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu a 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, znamená 0 nebo 1, znamená kyslík = 0, síru = S nebo iminoskupinu = NH, a znamená kyslík -O- nebo přímou vazbu a znamená skupinu -CO- nebo -CHg-, přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R9 znamená vodík, potom Y znamená kyslík -0-, a když Z znamená methylenovou skupinu -CH2- a Ar znamená popřípadě substituovaný^fenylový nebo popřípadě substituovaný pyridylový zbytek, potom R ná vodík.Z or -N = CR or -N = N-, and each of R **, R 9 and R 8 , but also R 7 and R 8 , if present, represents hydrogen, halogen or an alkyl group having from 1 to 2 carbon atoms; 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl of 1 to 6, preferably 1 to 4 C 4 -C 4 nitro, amino optionally substituted by one or two C 1 -C 6 alkyl groups, preferably C 1 -C 4 alkyl groups, C 2 -C 7 aoyl or gulfonyl groups, furthermore C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, preferably 1-4 carbon atoms in the alkoxy moiety, a cyano group or a hydroxyl group, and optionally either R 4 and R 8 when attached to adjacent carbon atoms or R 8 and R 8 when attached to adjacent carbon atoms together with the carbon atoms to which they are attached, also a condensate a 3- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring containing as heteroatom an oxygen, nitrogen or sulfur and optionally substituted by one or more of the above-mentioned substituents means optionally substituted by an aryl or heteroaryl or cycloalkyl of 5 to 7 carbon atoms, the heteroaryl radical contains, as heteroatom, oxygen, nitrogen or sulfur, each of r 1, R 2 , R 3 and R 9 is hydrogen or an alkyl group and 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, is 0 or 1, is oxygen = 0 , sulfur = S or imino = NH, and is oxygen -O- or a direct bond and is -CO- or -CHg-, wherein when Ar is unsubstituted phenyl and R 9 is hydrogen, then Y is -O-, and when Z represents a methylene group -CH 2 - and Ar represents optionally substituted phenyl or optionally-substituted pyridyl radical, then R n hydrogen.
známe3known3
Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylaminoslupina 3 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina tj. alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.Examples of the substituted amino group include groups such as an alkyl or dialkylamino group of 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety, an acylamino group, i.e., an alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or a sulfonylamino group, e.g. having 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl moieties.
Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, terč. butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a hexoxyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert. butyl, neopentyl and n-hexyl groups. Examples of alkoxy are methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, and hexoxy. Examples of cycloalkyl groups are cyclohexyl and cyclopentyl.
Příklady alkyl amino skupin a dialkylaiainoskupin jsou methylaminoskupina, ethylamino skupina, dimethylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.Examples of alkyl amino and dialkylamino are methylamino, ethylamino, dimethylamino, isopropylamino and butylamino.
Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-1-enylová skupina a but-2-enylová skupinaExamples of alkenyl groups are vinyl, propenyl, but-1-enyl and but-2-enyl
Příklady halogenalkylovýoh skupin jsou chlorethylová a trifluorruethylové skupina.Examples of haloalkyl groups are chloroethyl and trifluoromethyl groups.
Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.Examples of alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
Výhodnými halogenovými substituenty jsou chlor a brom.Preferred halogen substituents are chlorine and bromine.
Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená kyslík nebo síru, jsou skupiny vzorciExamples of Ar groups when Q is oxygen or sulfur are those of the formula
zejména furan-2-ylová, thiofen-2-ylová, benzo [b] furan-3-ylová a benzo [b] thiofen-3-ylová skupina.especially furan-2-yl, thiophen-2-yl, benzo [b] furan-3-yl and benzo [b] thiophen-3-yl.
δδ
Příklady skupin ve významu symbol Ar, kde Q znamená skupinu -CR =CRjsou skupiny vzorcůExamples of groups in the meaning of the symbol Ar, where Q represents a group -CR = CR are groups of formulas
R6 R 6
R® (tj.R® (i.e.
symboly n a fc znamenají skupinun and fc denote a group
Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená skupinu -N=CR8-, jsou skupiny vzorcůExamples of groups represented by Ar, wherein Q is -N = CR8 -, are groups of the formulas
Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=N-, jsou skupiny vzorcůExamples of Ar groups when Q is -N = N- are groups of formulas
Znamená-li symbol Ar mono substituovaný fenylový nebo monosubstituovaný pyridylový zbytek, potom jím můýe být například 4-terc.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butoxyfenylový, 4-nitrořenylový, 4-dimethylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-3-ylový, 4-chlorpyrid-2-ylový, 2-methylpyrid-4-ylový nebo 2-brompyrid-4-ylový zbytek.When Ar is a mono-substituted phenyl or monosubstituted pyridyl radical, it may be, for example, 4-tert-butylphenyl, 4-cumenyl, 4-n-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-dimethylaminophenyl, 3-vinylphenyl, 3-methylpyridine. 2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 4-methylpyrid-3-yl, 4-chloropyrid-2-yl, 2-methylpyrid-4-yl or 2-bromopyrid-4-yl.
Znamená-li symbol Ar vícekrát substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, potom jím může být například 3,4-dichlorfenylový, 3,4,5-trimethylfenylový, 3,4,5-trimethoxyfenylový, 3,4-dichlor-2-methylfenylový, 2,3-diethylfenylový, 3T®ethyl-4-vinylfenylový, 2,4-dichlorpyrid-6-ylový nebo 2,4-dimethyl-pyrid-6-ylový zbytek.When Ar is a multiply substituted phenyl or pyridyl radical, it may be, for example, 3,4-dichlorophenyl, 3,4,5-trimethylphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,4-dichloro-2-methylphenyl, 2-methylphenyl or 2-methylphenyl. 3-diethylphenyl, 3T-ethyl-4-vinylphenyl, 2,4-dichloropyrid-6-yl or 2,4-dimethyl-pyrid-6-yl.
Příklady symbolu Ar, když znamená fenylový zbytek s nakondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou naft-1-ylový, naft-2-ylový, benzo[1, 4] dioxan-6-ylový, 3,4-methylendioxyfenylový, 1,2,3,4-tetrahydro-naft-6-ylový, 1,4-dihydro-naft-6-yloyý, benzo [bj thiofen-6-ylový, indol-6-ylový, benzo[b]-furan-6-ylový, chinol-6-ylový nebo chinol-5-ylový zbytek.Examples of Ar when a phenyl moiety having a fused five- or six-membered carbocyclic or heterocyclic ring are naphth-1-yl, naphth-2-yl, benzo [1,4] dioxan-6-yl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphth-6-yl, 1,4-dihydro-naphth-6-yl, benzo [b] thiophen-6-yl, indol-6-yl, benzo [b] furan- A 6-yl, quinol-6-yl or quinol-5-yl residue.
Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nakondenzovaným pětinebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou chinol-4-ylový, chinol-2-ylový, 5,6,7,8-tetrahydro-chinol-4-ylový nebo 5,6,7,8-tetrahydrochinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-methoxynaft-2-ylový, 7-methoxy-naft-2-ylový a 4-methyl-naft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklické skupiny ve významu symbolu Ar s nakondenzovanými heterocyklickými kruhy obsahují jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru.Examples of the meaning of Ar when a pyridyl radical having a fused five or six membered carbocyclic or heterocyclic ring are quinol-4-yl, quinol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinol-4-yl or 5,6 , 7,8-tetrahydroquinol-2-yl. Examples of such groups when substituted on an unfused ring are a 6-methoxynaphth-2-yl, 7-methoxy-naphth-2-yl and 4-methyl-naphth-2-yl radical. Preferred Ar heterocyclic groups with fused heterocyclic rings contain oxygen, nitrogen or sulfur as heteroatom.
Příkladem arylového zbytku ve významu symbolu R je fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován například substituentý, uvedenými ve významu symbolu R^, jako je například methylové skupina (například 4-methylová skupina), ethylová skupina, propylová skupina, nitroskupina (jako je 3- nebo 4-nitro skupina), hydroxyskupina (například 4-hydroxyskupina), methoxyskupina, ethoxyskupina, fluor-, brom-, chlor-, (například 3,4-dichlor-).An example of an aryl radical R is a phenyl radical which may be optionally substituted, for example, by a substituent R @ 1, such as a methyl group (e.g. 4-methyl), ethyl, propyl, nitro (such as 3). or 4-nitro), hydroxy (e.g. 4-hydroxy), methoxy, ethoxy, fluoro, bromo, chloro (e.g. 3,4-dichloro).
Heteroarylové zbytky ve významu symbolu fí zahrnují thienylový zbytek (například thien-2-ylový zbytek) ,furylový zbytek'(například fur-2-yl o vý zbytek)' a pyridylový zbytek (například pyrid-2-ylový zbytek), přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výSe popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.Heteroaryl radicals phi include thienyl radicals (e.g. thien-2-yl radicals), furyl radicals (e.g. fur-2-yl radicals) and pyridyl radicals (e.g. pyrid-2-yl radicals), these radicals being are optionally substituted as described above for the phenyl radical Ar.
Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, například 4-ethylfenylový, 3,4-dimethylfenylový nebo 3,4-dimethoxyfenylový zbytek, dále fenylový zbytek s nekondenzovanými pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým kruhem, jako je například naft-1-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku (například methylaminoskupinou), dialkylaminoskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části (například dimethylaminoskupinou) nebo kyanoskupinou.Preferred meanings of Ar are a phenyl radical substituted by one or more C 2 -C 6 alkyl or alkoxy groups, for example a 4-ethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl or 3,4-dimethoxyphenyl radical, a phenyl radical with a non-fused five- or six-membered carbocyclic a ring such as a naphth-1-yl and a naphth-2-yl radical, the radicals of which are optionally substituted by at least one alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 preferably 1 to 4 carbon atoms, halogen, nitro, trifluoromethyl, amino, alkylamino of 1 to 6, preferably 1-4 carbon atoms (e.g. methylamino), dialkylamino of 1 to 6, preferably 1-4 carbon atoms in each alkyl moiety (e.g. dimethylamino) or cyano.
Výhodně symbol n znamená nulu, symbol R znamená vodík nebo methylovou skupinu a symbol R1 znamená vodík.Preferably, the symbol n denotes zero, R denotes hydrogen or methyl and R @ 1 is hydrogen.
Výhodným významem symbolu X je kyslík.The preferred meaning of X is oxygen.
Výhodně symbol Z znamená skupinu -CO- a R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až b, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou.Preferably Z is -CO- and R is phenyl optionally substituted in the 4-position by alkoxy having 1 to b, preferably 1 to 4, carbon atoms, for example methoxy.
Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.Preferably, Y is a direct bond.
Znamené-li symbol 3 methylenovou skupinu -CHg» R 8 výhodou fenylový zbytek.When the symbol 3 represents a methylene group -CH 8 R 8, it is preferably a phenyl radical.
Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsouPreferred compounds produced by the process of the invention are
1-benzoyl-3- 1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,1-Benzoyl-3- 1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl urea
1-benzoyl~3- 1-(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,1-Benzoyl-3- 1- (naphth-1-ylmethyl) piperid-4-yl urea,
1-benzoyl-3- 1-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl močovina,1-Benzoyl-3- 1- (4-isopropylbenzyl) piperid-4-yl urea
1-benzoyl-3- 1-(5,6,7,8-tetrabydronaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,1-Benzoyl-3- 1- (5,6,7,8-tetrabydronaphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl urea,
1-benzoyl-3- 1-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl močovina,1-Benzoyl-3- 1- (3,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl urea
1-benzoyl-3- 1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,1-Benzoyl-3- 1- (indan-5-ylmethyl) piperid-4-yl urea
1-benzoyl-3- 1-(.1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl močovina a1-Benzoyl-3- 1- (1- (naphth-2-yl) ethyl) piperid-4-yl urea and
1-benzoyl-3- 1-(4-ethylbenzyl)piperid-4-yl močovina.1-Benzoyl-3- 1- (4-ethylbenzyl) piperid-4-yl urea.
Příklady adičr.ích solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které se připraví za použití anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin; příklady solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát (například methansulfonát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, málo nát a formiát.Examples of acid addition salts are those which are prepared using inorganic and organic acids, especially pharmaceutically acceptable acids; examples of salts are hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, sulfonate (e.g., methanesulfonate and p-toluenesulfonate), acetate, maleate, citrate, fumarate, tartrate, low salt and formate.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám na psychotropní účinnost, která byla hodnocenu podle jejich schopnosti inhibovat p-chloramfetaminem vyvolanou hyperaktivitu a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu tenkými mozkovými preparáty.The compounds of formula (I) produced by the method of the invention have been tested for psychotropic efficacy, evaluated for their ability to inhibit p-chloramphetamine-induced hyperactivity and / or their ability to inhibit 5-hydroxytryptamine uptake by thin brain preparations.
Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného postupu.The following procedure was used to determine the ability of these compounds to inhibit p-chloramphetamine-induced hyperactivity.
Třem skupinám po 4 samičkách myěi (o hmotnosti 20 až 24 g) se perorálně podají testované sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po uplynutí 30 minut po aplikaci se vSem pokusným zvířatům intraperitoneálně aplikuje 20 mg/kg p-chloramfetaminu. Skupiny myši se potom ihned umístí do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity. Pohybová aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu. Tento postup se ještě třikrát opakuje, takže při každém pokusu s testovanou sloučeninou se použije čtyř skupin myší a každé ze zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při věech pokusech. lnhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahu.Three groups of 4 female mice (20-24 g) are orally administered test compounds (50 mg / kg) and the fourth group receives the appropriate amount of vehicle. After 30 minutes after administration, 20 mg / kg p-chloramphetamine is administered intraperitoneally to all test animals. Groups of mice are then immediately placed in rectangular cages of plastic material equipped with an activity monitor. The physical activity of the animals is recorded for 10 to 30 minutes after p-chloramphetamine administration. This procedure is repeated three more times, so that four groups of mice are used in each test compound test and each activity monitor is used alternately in all experiments. The inhibition of p-chloramphetamine-induced hyperactivity is calculated according to the equation.
C - T _ x 100 %,C - T x 100%
C kdeC where
C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu, aC represents the mean activity of the control groups at 10 to 30 minutes after p-chloramphetamine administration, and
T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podáni p-chloramfet aminu.T represents the average activity of the treated groups at 10-30 minutes after p-chloramphetamine administration.
Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vivo při zjištění inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu.This assay is used as an in vivo screening assay to detect 5-hydroxytryptamine uptake inhibitors.
Sloučeniny, skýtající inhibici větší než 50 %, se považují za obzvláší významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvláš( účinnými tyto sloučeniny:Compounds giving an inhibition greater than 50% are considered to be particularly significant. The following compounds have been found to be particularly useful in the test:
Schopnost sloučenin obecného vzorce I vyrobených způsobem podle vynálezu, inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu'preparátem mozkové tkáně, byla zkoušena touto metodou:The ability of the compounds of formula I produced by the method of the invention to inhibit the uptake of 5-hydroxytryptamine by brain tissue preparation was tested by the following method:
Vliv testované sloučeniny na neuronélní příjem 5-hydroxytryptaminu preparátem mozkové kůry, připraveným z mozku krysy, se zajišťuje metodou popsanou Synderem, Greenem a Hendleyem v článku Kinetika akumulace H^-norepinefrinu preparáty mozkové tkéííš z různých částí mozku krysy (J.Pharm.Exp.Therap. 164. str. 90 až 102 (1968)). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřena v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny dána vztahem molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici přijmu 5-hydroxytryptaminuThe effect of the test compound on the neuronal uptake of 5-hydroxytryptamine by the cortex preparation prepared from rat brain is determined by the method described by Synder, Green and Hendley in the article. Therap., 164: 90-102 (1968)). This method yields curves showing the concentration-dependency of the effect of the test compound and the standard (imipramine). The potency of the test compound is expressed relative to the potency of imipramine. Thus, the potency of the test compound is given by the molar concentration of imipramine giving 50% inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by the molar concentration of the test compound giving 50% inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake
Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné.Compounds which do not achieve 50% inhibition are considered ineffective.
Pří tomto testu byla jako obzvláší účinná zjištěna 1-benzoyl-3-[ 1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-ylJmočovina, které měla 8,8násobně větší účinnost než imipramin (účinnost imipraminu = 1,0).In this test, 1-benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea was found to be particularly effective, with 8.8-fold greater potency than imipramine (imipramine potency = 1.0).
In vivo byla inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu, vyvolaná sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, zjišíována postupem zahrnujícím syndrom ahování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, kterým se aplikuje velké dávka 5-hydroxy-1-tryptofanu, se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v bočním naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys projevuje také škubání hlavou a krouživé pohyby hlavou. Při níže popsaných pokusech se předpokládá přítomnost tohoto syndromu, jestliže se u myší vyskytnou alespoň tři a u krys alespoň čtyři z těchto příznaků. Obdrží-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptofanu, která sama nestačí uvedený syndrom vyvolat, je možno jej vyvolat předchozí aplikaci inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibování příjmu 5-hydroxytryptaminu in vivo.In vivo, the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake induced by the compounds produced by the method of the invention was determined by a method including 5-hydroxy-L-tryptophan-induced withdrawal syndrome in experimental animals. Mice treated with a large dose of 5-hydroxy-1-tryptophan exhibit a behavioral syndrome consisting of tremor, hind paw abduction, lateral tilt of the head, and tramping of the front paws. In addition to these symptoms, rats also exhibit head twitching and circular head movements. In the experiments described below, the presence of this syndrome is presumed if at least three of these symptoms occur in mice and at least four of these symptoms in rats. If the test animals receive a small dose of 5-hydroxy-L-tryptophan, which alone is not enough to induce the syndrome, it can be induced by prior administration of 5-hydroxytryptamine uptake inhibitors. Thus, this assay can be used as an indication of inhibiting 5-hydroxytryptamine uptake in vivo.
a) Test na myších pro stanovení závislosti odezvy na velikosti dávkya) Mouse test to determine dose-response
Při každé dávce se použije skupin 12 (dvě podskupiny po 6) samiček myši (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatném kotci. Myším se perorálně aplikuje buS zkoumaná sloučenina, nebo nosič (0,5% HPMC) a potom, po 30 minutách intraperitoneálnš prahové dávka (60 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu, potom jsou umístěny do perspexových válcových nádob o průměru 30 cm. Po uplynutí dalších 20 minut se u myší po dobu 5 minut sleduje, zda je popsaný syndrom přítomen nebo nikoliv.Groups of 12 (two subgroups of 6) female mice (weighing between 18 and 22 g) were used at each dose, each group being kept separately in a separate pen for the duration of the experiment. Mice are dosed orally with either the test compound or vehicle (0.5% HPMC) and then, after 30 minutes, an intraperitoneal threshold dose (60 mg / kg) of 5-hydroxy-L-tryptophan, then placed in perspex cylindrical vessels of 30 cm. After an additional 20 minutes, the mice are monitored for 5 minutes whether or not the described syndrome is present.
Metodou Litehfielda a Wilcoxona, J.Pharm.Exp.Ther., 9S. str. 9S až 113 (1 949), se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myči.By the method of Litehfield and Wilcoxon, J.Pharm.Exp.Ther., 9S. p. 9S to 113 (1949), the dose that produces the syndrome in 50% of the dishwasher is calculated.
b) Test na krysách pro stanovení závislosti odezvy na velikosti dávky(b) Rat test to determine dose-response
Skupinám 6 samečků krysy (o hmotnosti 150 g) se aplikuje zkoumaná sloučenina suspendované v HPMC. Po uplynutí 30 minut se intraperitoneálnš aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan (70 mg/kg) a zjišluje se počet příznaků připadajících na jednu krysu, zaznamenaných v intervalu od 20.do 30.minuty po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza výsledků a z ní se vypočte hodnota ΕΏ^θ.Groups of 6 male rats (150 g) are treated with the test compound suspended in HPMC. After 30 minutes, 5-hydroxy-L-tryptophan (70 mg / kg) was administered intraperitoneally and the number of symptoms per rat recorded between 20 and 30 minutes after 5-hydroxy-L-tryptophan was observed. A linear regression analysis of the results is performed and the value ΕΏ ^ θ is calculated.
Výsledky, zjištěné pro 1-benzoy 1-3-|j-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močovinu a pro antidepresant clomipramin, jsou tyto:The results obtained for 1-benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea and for the antidepressant clomipramine are as follows:
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich kvartérníoh amoniových solí se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce VII nebo VIIIThe process according to the invention for the preparation of compounds of the formula I or their acid addition salts or their quaternary ammonium salts is characterized in that the compound of the formula VII or VIII
Ar-Y-CHR9- (CHR2)n-N , IAr-Y-CHR 9 - (CHR 2 ) n -N, I
NR CXN-ZR (VII)NR CXN-ZR
Ar-Y-CHR9-(CHR2)η·ΛΓ^>~ UR1 CXií-ZR (VIII), kdeAr-Y-CHR 9 - (CHR 2 ) η · ΛΓ ^> ~ UR 1 CXII-ZR (VIII), where
2 3 9 Θ n, Ar, X, Y, Z, R, R , R , R a R mají výěe uvedený vyznám, a B znamená anion, redukuje a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny nebo se amínoslupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku acylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo v kvartérní amóniovou sůl, nebo se ačiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.Ar, X, Y, Z, R, R, R, R, and R are as previously defined, and B is an anion, reduced, and optionally the alkoxy group attached to the compound of formula I is dealkylated to form a hydroxyl group or the nitro group bound to the compound of formula I is reduced to form an amino group, or the amino group bound to the compound of formula I is acylated to form an acylamino group, and optionally the base of the formula I obtained is converted into an acid addition salt or quaternary ammonium salt or the acid salt of the compound of formula (I) is converted into the free base.
Piperidinové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu získají redukcí sloučenin obecného vzorce VII nfebo VIII, například katalytickou hydrogenací, když X znamená kyslík, například v přítomnosti Raneyova niklu nebo platiny jako katalyzátoru. Redukci je rovněž možno provést postupem, popsaným a chráněným britským patentem δ. 1542137, Při takovýchto redukčních postupech se používá borhydridu alkalického kovu v sekundárním alkanolu o 3 až 5 atomech uhlíku, například v isopropanolu.The piperidine compounds of formula (I) according to the invention are obtained by reduction of compounds of formula (VII) or (VIII), for example by catalytic hydrogenation when X is oxygen, for example in the presence of Raney nickel or platinum as a catalyst. The reduction can also be carried out according to the procedure described and protected by the British patent δ. In such reduction processes, alkali metal borohydride is used in a C 3 -C 5 secondary alkanol, for example isopropanol.
Když se získá sloučenina obecného vzorce I, která má jako substituent reaktivní skupinu, je možno tuto sloučeninu přeměnit známým postupem v jinou sloučeninu obecného vzorce I. Například když symbol Ar znamená skupinu, která má na aromatickém jádře jako substituent alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno desalkylací připravit příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde na skupině ve významu symbolu Ar je vázána hydroxylová skupina. V případě, že symbol Ar znamená zbytek s nitroskupinou ha aromatickém jádře, potom lze redukcí (například katalytickou hydrogenací) přeměnit tuto nitroskupinu v aminoskupinu. Tatfovéto aminoskupiny mohou být aoylovány.When a compound of formula I having a reactive group as a substituent is obtained, it can be converted into another compound of formula I by known methods. For example, when Ar is a group having an alkoxy or arylalkoxy group having 1 to 6 substituents on the aromatic ring. and preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, the corresponding compound of formula I may be prepared by desalkylation, wherein a hydroxyl group is attached to the Ar group. When Ar is a nitro moiety in the aromatic ring, the nitro moiety can be converted to an amino moiety by reduction (e.g., catalytic hydrogenation). These amino groups may be aoylated.
Výše uvedené postupy mohou .také zahrnovat přeměnu adiční soli s kyselinou ve volnou zásadu a naopak. Kvaternizaoe terciárního dusíku piperidinového kruhu může tvořit případný další stupen, například za použití alkylhalogenidů s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako jsou například methyljodid nebo benzylchlorid.The above processes may also include converting the acid addition salt into the free base and vice versa. The tertiary nitrogen quaternization of the piperidine ring may form an optional additional step, for example using alkyl halides having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, such as methyl iodide or benzyl chloride.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je' možno připravit tím, že se sloučenina obecného vzorce IIICompounds of formula (VIII) may be prepared by reacting a compound of formula (III)
Ar-Y-CHR9- (CHR3) -W kdeAr-Y-CHR 9 - (CHR 3 ) -W where
W znamená halogen, zejména brom, a 3 9W is halogen, especially bromine, and 39
Ar, a R mají výěe uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIVAr 1 and R 2 are as defined above, reacted with a compound of formula XIV
CXNZR (III), (XIV)f kdeCXNZR (III), (XIV) f where
X, Z, R, r' a R3 mají výše uvedený význam.X, Z, R, r 'and R 3 are as defined above.
Vynález také popisuje farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučenin obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Účinná sloučenina může popřípadě být jemně rozmělněná. Kromě účinr.é složky obsahují tyto prostředky i farmaceuticky vhodný nosič.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising as active ingredient the compounds of formula (I) as described above. The active compound may optionally be finely divided. In addition to the active ingredient, these compositions also comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
K přípravě farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv vhodného známého nosiče.Any suitable known carrier may be used in the preparation of the pharmaceutical compositions.
V těchto prostředcích může nosičem být tuhá látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. Prostředky v tůhé podobě zahrnují prášky, tablety a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedná nebo několika látek, které mohou mít zároveň funkci například sladidla, maziva, látky usnadňující rozpuštění, suspenzního činidla, po ji va nebo látky podporující rozpad tablety; nosičem může být také zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíSena s jemně práškovou účinou složkou. V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru promísena s nosičem, který má potřebné pojivové vlastnosti a vzniká směs je slisována do tablety požadovaného tvaru. Prášky a tablety obsahují s výhodou 5 až 99 %, zejména 10 až SO % účinné složky.In such compositions, the carrier may be a solid, a liquid, or a mixture of a solid and a liquid. Formulations in solid form include powders, tablets and capsules. The solid carrier may consist of one or more substances which may also function, for example, as a sweetener, lubricant, solubilizer, suspending agent, tablet or disintegrant; the carrier may also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely powdered solid which is mixed with the finely powdered active ingredient. In tablets, the active ingredient is mixed in a suitable ratio with a carrier having the necessary binding properties and the resulting mixture is compressed into a tablet of the desired shape. The powders and tablets preferably contain 5 to 99%, in particular 10 to 50% of the active ingredient.
Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearét hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragent, methylcelulóza, natriurakarboxylmethyloelulóza, nízkotajíoí vosk a kakaové máslo. Výraz prostředek zde zahrnuje také formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, čímž se získá tobolka, v které je účinná složka (s dalšími nosiči nebo bez nich) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, natriuracarboxymethylcellulose, low melting wax, and cocoa butter. The term composition also encompasses the formulation of the active ingredient with the encapsulating material as the carrier, thereby obtaining a capsule in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by the carrier so associated therewith. The same is true when using wafers.
Sterilní kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, elixíry a sirupy. Účinné složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterální injekci. V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustná, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku jakožto nosiči; je-li příliž málo rozpustná pro tento účel, lze ji často rozpustit ve vhod-, ném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu obsahující glykol v hmotnostní koncentraci od 10 do 75 %. V jiných případech je možno prostředek připravit dispergováním jemně práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natriumkarboxymethylcelulózy, popřípadě ve vhodném oleji, například arašidovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnoha případech je účinná sloučenina aktivní při orální aplikaci a lze ji podávát v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.Sterile liquid compositions include sterile solutions, suspensions, emulsions, elixirs, and syrups. The active ingredient may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile liquid carrier such as sterile water, a sterile organic solvent, or a mixture thereof. A liquid carrier suitable for parenteral injection is preferred. If the active ingredient is sufficiently soluble, it can be dissolved in normal saline as a carrier; if it is too low soluble for this purpose, it can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous solution of propylene glycol or polyethylene glycol. Generally, an aqueous propylene glycol solution containing glycol in a concentration by weight of from 10 to 75% is suitable. In other cases, the composition may be prepared by dispersing the finely powdered active ingredient in an aqueous solution of starch or sodium carboxymethylcellulose, optionally in a suitable oil, for example arachis oil. Liquid pharmaceutical compositions which are sterile solutions or suspensions may be administered by intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. In many cases, the active compound is active when administered orally and can be administered in the form of a liquid or solid composition.
Výhodně je farmaceutický prostředek v podobě jednotkové dávky. V takové podobě může být prostředek ještě rozdělen na menší jednotkové dávky obsahující vhodná množství účinných složek; jednotková dávka může mít podobu sáčku, který obsahuje určité množství prostředku, jako je tomu například u sáčkovaných prášků nebo fiál nebo ampulek. Jednotková dávka může být v tobolce, oplatce nebo tabletě nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné látky v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se volit v rozmezí od 5 mg nebo méně do 500 mg nebo více podle potřeby a účinnosti účinné složky. Farmaceutické prostředky zahrnují také sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, samotné bez nosiče, kdy tyto sloučeniny mají podobu jednotkové dávky.Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form. In such form, the composition may be subdivided into smaller unit doses containing appropriate quantities of the active ingredients; the unit dose may take the form of a sachet containing a certain amount of composition, such as, for example, sachet powders or vials or ampoules. The unit dose may be in a capsule, cachet, or tablet, or it may be the appropriate number of any of these packaged forms. The amount of active ingredient per unit dose of the composition may vary or be selected in the range of 5 mg or less to 500 mg or more depending on the need and efficacy of the active ingredient. The pharmaceutical compositions also include the compounds produced by the process of the invention alone without a carrier, wherein the compounds are in unit dosage form.
Použité množství sloučeniny bude záviset na druhu podané sloučeniny, na intenzitě a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých živočichů (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci a výhodou v rozmezí od asi 5 do 75 mg, zejména pak v rozmezí od asi 10 do asi 25 mg, každé čtyři hodiny nebo jak je třeba. Při parenterální aplikaci je dávka s výhodou v rozmezí od asi 2 do 35 mg podle potřeby. Ideálně by léčba měla být zahájena nižšími dávkami, potom by se dávky měly zvyšovat až do dosažení požadovaného antidepresivního účinku.The amount of compound used will depend on the kind of compound administered, the intensity and nature of the depression, and the animal being treated. In large animals (about 70 kg body weight), the oral dose and preferably is in the range of about 5 to 75 mg, especially in the range of about 10 to about 25 mg, every four hours or as needed. For parenteral administration, the dosage is preferably in the range of about 2 to 35 mg as needed. Ideally, treatment should be initiated with lower doses, then the doses should be increased until the desired antidepressant effect is achieved.
Vynález' je blíže objasněn dále uvedenými příklady.The invention is illustrated by the following examples.
PřikladlHe did
1-benzoyl-2-[j- (naft-2-ylmethyl )piperid-4-yí] močovina1-Benzoyl-2- [1- (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea
2-brommethylnaftalen se zahřívá s 4-benzoylureidopyridinem v acetinitrilovém rozpouštědle, čímž se získá bromid 1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)-4-pyridinium]močoviny o teplotě tání v rozmezí 247 až 248 °C. Vzniklá sloučenina se redukuje natriumborhydridea v isopropylalkoholovém rozpouštědle zahříváním pod zpětným chladičem, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání polohydrátu v rozmezí 232 až 234 °C.2-Bromomethylnaphthalene is heated with 4-benzoylureidopyridine in acetinitrile solvent to give 1-benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) -4-pyridinium] urea bromide, m.p. 247-248 ° C. The resulting compound is reduced to sodium borohydride in an isopropyl alcohol solvent by heating under reflux to give the title compound, m.p. 232-234 ° C.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
1-benzoyl-3-[l-(naft-2-ylmethyl)-3,4-dehydro-piperid-4-yl]močo vina1-Benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) -3,4-dehydro-piperid-4-yl] urea
a) Bromid 1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)-4-pyridiniumJmočoviny se redukuje natriumborhydridem v methanolovém rozpouštědle, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání čtvrthydrátu v rozmezí 191 až 193 °C.a) 1-Benzoyl-3- [1- (naphth-2-ylmethyl) -4-pyridinium urea bromide was reduced with sodium borohydride in methanol solvent to give the title compound, m.p. 191-203 ° C.
b) Sloučenina, získaná postupem v odstavci a), se potom může redukovat natriumborhydridem v isopropylalkoholovém rozpouštědle zahříváním pod zpětným chladičem, čím se získá 1-benzoyl·b) The compound obtained in a) can then be reduced with sodium borohydride in isopropyl alcohol solvent by heating under reflux to give 1-benzoyl.
-3-[1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina.-3- [1- (Naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea.
Příklady 3 až 42Examples 3 to 42
Postupem popsaným v příkladu 41 se připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I reakcí přísluáné sloučeniny obecného vzorce III, kde W znamená chlor nebo brom, se 4-benzoylureidopyridin a následnou redukcí vzniklého pródttktu:Following the procedure described in Example 41, the following compounds of formula (I) are prepared by reacting the corresponding compound of formula (III) wherein W is chlorine or bromine with 4-benzoylureidopyridine and subsequent reduction of the product formed:
Příklad č.Example #
SloučeninaCompound
11
1-benzoyl-3-0-(2-/naft- ,-yloxy/ethyl) piperid-4-y]^ močovina (o teplotě tání čťvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 226 až 229 °G) 1-benzoyl-3-0- (3, 4-dichlorbenzyl)piperid-4-ylI močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 244 až 245 °C) ,-benzoyl-3-0- (4-terč.butylbenzyl)piperid-4-yl| močovina Λ4 (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 202 až 204 °C) 1-benzoyl-3-0-( 4-n-butoxybenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 214 až 217 °C)1-Benzoyl-3-O- (2- (naphth-, -yloxy) ethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. hydrochloride quarter hydrate in the range 226-229 ° C) 1-Benzoyl-3-O- (3,4-Dichloro-benzyl) -piperid-4-yl-urea (m.p. hydrochloride wire of 244-245 ° C), -benzoyl-3-O- (4-tert-butyl-benzyl) -piperid-4-yl | urea Λ4 (m.p. 202-204 ° C) 1-benzoyl-3-O- (4-n-butoxybenzyl) piperid-4-yl] urea (mp 214-217 °) C)
1-benzoyl-3-0-( 3-ni trobenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 255 až 257 °C)1-Benzoyl-3-O- (3-nitrobenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 255-257 ° C)
1-benzoyl-3-0-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 233 až 335 °C) 1-benzoyl-3—£ 1 — (4-ethylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 234 až 236 °C) ,-benzoyl-3-0-(3,4-dibrombenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 228 až 230 °C) 1-benzoyl-3-0-(2,5-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 231 až 232 °C)1-Benzoyl-3-O- (5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 233 DEG-335 DEG C.) 1- (4-ethylbenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 234-236 ° C), -benzoyl-3-O- (3,4-dibromobenzyl) piperid-4-yl] urea ( having a melting point of hydrochloride of 228 to 230 ° C) 1-benzoyl-3-O- (2,5-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] urea (melting point of hydrochloride of 231 to 232 ° C)
1-benzoyl-3-0-( 4-n-propoxybenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 232 až 234 °C)1-Benzoyl-3-O- (4-n-propoxybenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 232-234 ° C)
1-benzyol-3-0-(2-/naft-2-oxy/ethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 215 až 2,8 °C)1-Benzyol-3-O- (2- (naphth-2-oxy / ethyl) piperid-4-yl) urea (m.p. hydrochloride, 215-2.8 ° C)
1-benzoyl- 3-0-( indan-5-ylmethyl) piperid- 4-yl] mo čo vina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 253 až 256 °C) ,-benzoyl-3-0-( ,-/naf t-2-yl/ethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí ,72 až ,74 °C)1-Benzoyl-3-O- (indan-5-ylmethyl) piperid-4-yl] wine (m.p. hydrochloride, 253-256 ° C), -benzoyl-3-O- (, - / naphtha) t-2-yl / ethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. hydrochloride, 72-74 ° C)
- benzo yl- 3- 0 - (4-methyl- 3-ni tro ben zyl) pip erid- 4-yl] mo čo vin a (o teplotě táni hydrochloridu v rozmezí 232 až 234 °C)- benzoyl-3- 0- (4-methyl-3-nitrobenzyl) piperidin-4-yl] monohydrate and (m.p. hydrochloride in the range 232 to 234 ° C)
1-benzoyl-3-0-(3-brom-4-methylbenzyl)piperid-4-yl] močovina 1-benzeyl- 3- 0-(ehinol-4-ylmethyl) piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání seskvihydrochloridu v rozmezí 211 až 213 °C) 1-benzoyl-3-0-(chinol-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 213 až 215 °C) 1-benzoyl-3-0-(3,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močdvinp.1-Benzoyl-3-O- (3-bromo-4-methylbenzyl) piperid-4-yl] urea 1-Benzyl-3- O- (ehinol-4-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. sesquihydrochloride ranging from 211 to 213 ° C) 1-benzoyl-3-O- (quinol-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. dihydrochloride ranging from 213 to 215 ° C) 1-benzoyl-3- O- (3,5-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] uridine.
(o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 248 až 252 °C) ,-benzoyl-3-0-( 2,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C)(m.p. 248-252 ° C), -benzoyl-3-O- (2,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] urea (mp 230-232 ° C)
1-benzoyl-3-0-( 3-brombenzyl) piperid-4-yí] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 222 až 224 °C)1-Benzoyl-3-O- (3-bromobenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 222-224 ° C)
1-benzoyl-3-0-(3-jodbenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 217 až 2,9 °C) ,-benzoyl-3-0-(pyrid-4-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 236 až 238 °C)1-Benzoyl-3-O- (3-iodobenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 217-2.9 ° C), -benzoyl-3-O- (pyrid-4-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. dihydrochloride, 236-238 ° C)
1-benzoyl- 3-0-( 3-trifluormethylbenzyl) piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 241 až 243 °C) ,-benzoyl-3-0- (4-methoxykerbonylbenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 247 až 249 °C)1-Benzoyl-3-O- (3-trifluoromethylbenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 241-243 ° C), -benzoyl-3-O- (4-methoxycarbonylbenzyl) piperidine-4- yl] urea (m.p. 247-249 ° C)
Příklad č.Example #
SloučeninaCompound
1-benzoyl-3-[]l-(6-methylnaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 250 až 253 °C) 1-benzoyl-3-|]l-( 1-/benzofuran-2-yl/ethyl)piperid-4~yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 148 až 149 °C)1-Benzoyl-3 - [] 1- (6-methylnaphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. hydrochloride wire 250-253 ° C) 1-benzoyl-3- | (1- (benzofuran-2-yl) ethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 148-149 ° C)
1—Ql—( 5-acetamido-2-hydroxybenzyl) piperid-4-yl] -3-benzoylmočovina (o teplotě tání 3/4 hydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C) 1-benzoyl-3-[ 1-( 2-/naft-2-yl/ethyl )piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C)1-Q1- (5-acetamido-2-hydroxybenzyl) piperid-4-yl] -3-benzoylurea (m.p. 3/4 hydrochloride hydrate, 230-232 ° C) 1-benzoyl-3- [1- ( 2- (Naphth-2-yl) ethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. hydrochloride 230-232 ° C)
1-benzoyl-3-[]l-(6-kyanoneft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 242 až 246 °C) 1-benzoyl-3-[]l-(6-fluornaft-2-ylmethyl)piperid-4-y]] močovina 1-benzoyl-3-[]l-(6-bromnaft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina 1-benzoyl-3-[j-( 1-/naft-2-yl/propyl) piperid-4-yl] močovina 1-benzoyl-3-[/-(ehinoxalin-6-yl-methyl)piperid-4-yl] močovina 1-benzoyl-3- [j -(cinnolin-3-ylmethyl)pip erid-4-yl]mo čovina 1-benzoyl- 3- [ 1 - (i so chinolin-6-ylmethyl) piperid- 4-yl] mo čo vina l-benzoyl-3-El-(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yí] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 185 až 186 °C) 1-benzoyl- 3- Π1—(4-isopropylbenzyl)piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 240 až 242 °C) 1-benzoyl-3-0-(6-methoxynaft-2-ylmethyl)piperid-4-ylJ močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 243 až 244 °C)1-Benzoyl-3 - [] 1- (6-cyanonephth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. hydrochloride salt of 242-246 ° C) 1-benzoyl-3 - [] 1 - (6-Fluoro-naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea 1-Benzoyl-3 - [] 1- (6-bromo-naphth-2-ylmethyl) -piperid-4-yl] -urea 1-Benzoyl-3- [ 1- (1- (Naphth-2-yl) propyl) piperid-4-yl] urea 1-benzoyl-3 - [[(quinoxalin-6-ylmethyl) piperid-4-yl] urea 1-benzoyl- 3- [1- (quinolin-3-ylmethyl) piperidin-4-yl] urea 1-benzoyl-3- [1- (isoquinolin-6-ylmethyl) piperid-4-yl] urea 1- benzoyl-3-N - (naphth-1-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. hydrochloride wire of 185-186 ° C) 1-benzoyl-3- (1- (4-isopropylbenzyl) piperid-4) 1-benzoyl-3-O- (6-methoxynaphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (melting point of the hydrochloride wire in the range of 243 to 242 ° C) up to 244 ° C)
3-benzoyl-1-[Ί-( 1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 231 až 235 °C) 1-benzoyl-3-[j- (3,4-dimethylbenzyl)piperid- 4-ylJ močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 239 až 240 °C)3-Benzoyl-1- [(- (1,4-benzodioxan-6-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 231-235 ° C) 1-benzoyl-3- [i- (3,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 239-240 ° C)
Příklady 43 až 47Examples 43 to 47
Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 1, se 2-brom-oethylnaftalen nechá reagovat s každou z těchto močovin:Following a procedure similar to that described in Example 1, 2-bromoethyl ethylnaphthalene is reacted with each of the following ureas:
4-Q3,4-diaethylbenzoylureido] pyridin,4-Q3,4-diaethylbenzoylureido] pyridine,
4- [3- trifluormethylbenzoylureido] pyridin,4- [3-Trifluoromethylbenzoylureido] pyridine
4-f 4-nitrobenzoylureido] pyridin,4- (4-nitrobenzoylureido) pyridine,
4-[(pyrid-4-oyl)ureido] pyridin a4 - [(pyrid-4-oyl) ureido] pyridine a
4-[p-fluorbenzoylureido] pyridin, a vzniklý produkt se redukuje, čímž se získají tyto sloučeniny:4- [p-fluorobenzoylureido] pyridine, and the resulting product is reduced to give the following compounds:
Přiklad č SloučeninaExample No. Compound
1-(p-fluorbenzoyl)-3-[](naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 242 až 245 °C (aa rozkladu))1- (p-fluorobenzoyl) -3 - [] (naphth-2-ylmethyl) piperid-4-yl] urea (m.p. 242-245 ° C (aa decomposition))
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS823845A CS234048B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| CS811384A CS234043B2 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-26 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823845A CS234048B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS234048B2 true CS234048B2 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=25745423
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823845A CS234048B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823843A CS234046B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823844A CS234047B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823843A CS234046B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
| CS823844A CS234047B2 (en) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Method of piperidine derivatives making |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS234048B2 (en) |
-
1982
- 1982-05-25 CS CS823845A patent/CS234048B2/en unknown
- 1982-05-25 CS CS823843A patent/CS234046B2/en unknown
- 1982-05-25 CS CS823844A patent/CS234047B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS234046B2 (en) | 1985-03-14 |
| CS234047B2 (en) | 1985-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4426387A (en) | Piperid-4-yl ureas and thio ureas used as anti-depressant agents | |
| DK169325B1 (en) | Analogous process for the preparation of N-heterocyclyl-4-piperidinamines | |
| JP4549024B2 (en) | 4 (Phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders | |
| SU1230467A3 (en) | Method of producing 1-cyclohexyl-4-aryl-4-piperidincarboxylic acids derivatives or their stereochemical isomeric forms (versions) | |
| CH656383A5 (en) | 2- (4- (4- (4,4-DIALKYL-2,6-PIPERIDINDION-1-YL) -BUTYL) -1-PIPERAZINYL) PYRIMIDINE. | |
| CS256380B2 (en) | Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation | |
| JP2008526895A (en) | Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists | |
| CA1214467A (en) | 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperazine | |
| DE60104791T2 (en) | Cyclobutendione derivatives for the treatment of atherosclerosis | |
| HUT51245A (en) | Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances | |
| CS234048B2 (en) | Method of piperidine derivatives making | |
| US4985438A (en) | Pyridyl-and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| DK170643B1 (en) | N - (((1- (Naphthyl- or quinolyl-methyl) -4-piperidinyl) -amino) -carbonyl) -quinoline-carboxamides and their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS234043B2 (en) | Method of piperidine derivatives making | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| DK170776B1 (en) | N - [[[1- (Naphth-2-ylmethyl) -4-piperidinyl] -amino] -carbonyl] -pyridinecarboxamide, and its salts and pharmaceutical preparation containing them. | |
| US7030122B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine ligands for neurotransmitter receptors | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives | |
| Boksa et al. | SYNTHESIS, IN VITRO AND IN VIVO 5-HT1A/5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR ACTIVITY OF NEW HYBRID 1, 2, 3, 4-TETRAHYDRO-g-CARBOLINES WITH 1-(2-METHOXYPHENYL) PIPERAZINE MOIETY |