KR910009213B1 - 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명의 궤양억제제(anti-ulcer agent)로 유용한, 다음 일반식(I)의 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]-피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; (i) R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수가 1 내지 6인 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹(여기에서, 치환체(들)은 탄소수가 1 내지 4인 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 알킬설포닐 그룹, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노설포닐, 하이드록시, 니트로, 카복시, 카복스아미도 및 메틸렌디옥시 그룹, 및 불소, 염소 및 브롬 원자 중에서 선택된다) 또는 일반식 R4CO[여기에서, R4는 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는, 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹(여기에서, 치환체는 상기와 같다)이다]의 아실 그룹이거나 ; (ii) R1및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 함께 프탈아미도 그룹 또는, 산소 및 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환을 형성하고, 여기에서 수소를 함유하는 질소 환 원자는 임의로 알킬화될 수 있거나 ; (iii) R2는 수소 원자이고, R1은 일반식
의 아미디노 그룹을 나타내며, 여기에서 R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹 또는 일반식 (CH3)2N-(CH2)m및
(여기에서, m은 1 내지 3의 정수이고; R은 저급 알킬 그룹이며 ; Y는 브로마이드, 클로라이드 또는 p-톨루엔 설포네이트 음이온이다)과 같은 작용화된 쇄를 나타내고; X는 산소 또는 황원자, 아미노 그룹, 또는 일반식 NR8, CHNO2또는 CHSO2R4(여기에서, R8은 저급 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 카복스아미도 또는 저급 알콕시카보닐 그룹이며, R4는 상기 정의한 바와 같다)의 그룹 또는, 일반식 COR4또는 SO2R4(여기에서, R4는 상기 정의한 바와 같다)의 그룹이며; R3는 페닐에틸, 탄소수가 1 내지 6인 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹(여기에서, 치환체는 상기 정의한 바와 같다), 벤질 그룹, 일치환 또는 이치환된 벤질 그룹(여기에서, 치환체는 페닐 그룹에 대해 상기 정의한 바와 같다), 또는 일반식 COR4또는 SO2R4(여기에서, R4는 상기 정의한 바와 같다)의 그룹이다.
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8또는 R이 알킬 그룹일 경우, 이들은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2급 부틸, i-부틸, l-부틸 또는 n-부틸 그룹이다.
R1, R2, R3, R6또는 R7이 시클로알킬 그룹일 경우, 이들은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틴 그룹이다.
R1및 R2가 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로시클릭 환을 형성할 경우, 이들은 바람직하게는 피페리디노, 피페라지노, 몰폴리노 또는 피롤리디노 환을 형성한다.
R8이 아실아미노 그룹일 경우, 이 그룹은 바람직하게는 벤조일아미노 또는 아세틸아미노 그룹이다.
R8이 알콕시카보닐 그룹일 경우, 이 그룹은 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 그룹이다.
일반식(I) 화합물의 산부가염은 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 설팜산, 시트르산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 석신산, 타타르산, 신남산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 글루콘산, 아스코르브산 및 그밖에 관련된 산과 같은 여러가지 유기 및 무기산으로부터 유도될 수 있다.
상기 일반식(I)에서 바람직하게는, n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 0이다.
바람직하게는, (i)R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬 그룹, 더욱 바림직하게는 메틸 그룹이거나 (ii) R2는 수소원자이고 R1은 일반식
(여기에서, R6및 R7은 각각·독립적으로 수소원자 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R6및 R7은 수소원자이다)의 아미디노 그룹이다.
바람직하게는, R3는 메탈, 에틸, i-프로필, n-부틸, 페닐, 벤조일, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 p-톨루엔설포닐 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R3는 i-프로필 그룹이다.
바람직하게는, X는 산소 또는 황원자, 이미노, 시아노이미노, p-톨루엔설포닐-이미노 또는 벤조일-이미노 그룹이고, 가장 바람직하게는 산소원자이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다 :
2-아미노-5-(메틸-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(이소프로필-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(페닐-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(벤조일-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(메틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(이소프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(N-벤질카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(N-시아노-N-메틸-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c] -피리딘,
2-아미노-5-(N-시아노-N′-이소프로필-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(N-시아노-N′-벤질-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(N′-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(N′-메틸-N-토실-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(N′-메틸-N-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(이소프로필-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(이소프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(N′-메틸-N-시아노-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(N′-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(N′-메틸-N-토실-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(N′-메틸-N-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-(N,N′-디시클로헥실구아니디노)-5-이소프로필카바모일-4.5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(시클로프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(시클로펜틸-카바모일)-4,5.6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(메틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-구아니디노-5-(시클로헥실-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c] -피리딘,
2-구아니디노-5-(토실-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-구아니디노-(에틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-구아니디노-5-(n-프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸론 -[5,4-c] -피리딘,
2-구아니디노-5-(n-부틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(N-이소프로필티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(N-이소프로필카바모일)-4.5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c] -피리딘,
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(N-시아노-N′-메틸구아닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(2′-페닐에틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(2′-페닐에틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(페닐-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(벤질-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아-[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(4′-클로로페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 -[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(4′-클로로페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-아미노-5-(시클로부틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘,
2-구아니디노-5-(시클로부틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 일반식(l)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식(II)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨 후 생성된 일반식(V)의 화합물을 일반식 R3NH2(여기에서, R3는 상기 정의한 바와 같으나, 단 일반식 COR4또는 SO2R4의 그룹은 제외된다)의 아민으로 처리함을 특징으로 하는 본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, Rl, R2, R3및 n은 상기 정의한 바와 같고 ; X′는 산소 또는 황원자 또는 이미노 그룹이며 ; X″는 일반식 NR8, CHNO2또는 CHSO2R4(여기에서, R4및 R8는 상기 정의한 바와 같다)의 그룹이다.
R1및 R2가 수소원자인 생성된 일반식(I)의 화합물은 일반식(VI)의 카보디이미드로 처리함으로써 R2가 수소원자이고 R1이 일반식
(여기에서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같으나, 단 수소원자는 제외된다)의 그룹인 일반식(I)의 다른 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
상기식에서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같으나, 단 수소원자는 제외된다.
상기의 반응은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, 0℃ 내지 165℃의 온도에서 수행한다. 생성물은 반응 혼합물로부터 결정화 또는 크로마토그라피에 의해 유리 염기 형태로, 또는 약제학적으로 허용되는 산의 염형태로 분리시킬 수 있다.
일반식(II)의 출발 화합물은, 본 분야의 전문가들에게는 잘 알려져 있는 티아졸 환의 일반적인 제조방법에 따라 3-브로모-4-피페리돈의 할로겐화 수소산염을 일반식(VII)의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따라 제조된 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 유도체에 대해 실험동물은 경구 또는 비경구 투여 후 내성을 갖으며 위장관계에 대해 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이 화합물은 실험 동물에 있어서의 실험적 궤양과 위액 분비를 억제하고, 히스타민 H2-수용체 길항제로서 매우 효과적이다. 따라서 이 화합물은 예를들면 십이지장, 위 및 식도 궤양과 같은 소화계열 궤양 방지 및 치료와 같은 요법에 유용하다고 입증되었다. 이 화합물들의 활성은 랫트에 궤양 억제 및 분비 억제시험을 하여 평가한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물의 궤걍 억제활성은 예를들면 아세틸 살리실산(ASA)으로 유도된 랫트의 위궤양 억제시험에서 이 화합물이 활성으로 나타난 사실에 의해 밝혀진다[참조 : M. Hemmati et al., Pharmacology, 2, 374. 1973] 체중이 190±10g이고 15시간 동안 단식(단, 물은 제외)시킨 Sprague Dawley 수컷 랫트[Crl. CD(SD)BR](Charles River Italy)에게 시험 화합물을 경구 투여한지 60분 후, ASA(0.2ml/100g 체중으로 경구당 100mg/kg)를 투여한다. ASA 처리한지 4시간 후, 위궤양 형성을 평가한다. 궤양의 억제율 지수(궤양 길이(mm)의 합계)로 평가된 궤양형성의 억제는 ED50(대조 랫트와 비교하여 50%까지 위궤양 형성을 감소시키는 용량)으로 나타낸다. 이 결과를 표의 컬럼 1에 나타낸다.
본 발명에 따라 제조된 화합물의 궤양억제활성은 또한 문헌[참조 : M Usardi et al., Prostaglandins, 8,43, 1974]의 방법에 따라 랫트의 스트레스 궤양의 억제시험(23℃의 물에 4시간 동안 감금시킴)에서 이 화합물이 활성으로 나타난 사실에 의해 밝혀진다. 스트레스 시키기 1시간 전에 시험 화합물을 경구 투여한다. 체중이 140±10g이고 16시간 동안 단식시킨 여섯마리의 Charles River 수컷 랫트를 각각의 실험 그룹으로 사용한다. 스트레스를 다 시킨 후에, 랫트를 치사시키고 위궤양을 계수함으로써 이를 평가한다. 궤양 억제율 지수(궤양수)로 평가된 위궤양 형성의 억제는 ED50으로 나타낸다. 결과를 표의 컬럼 2에 나타낸다.
시스테아민으로 랫트에 생긴 십이지장 궤양의 억제는 문헌[참조 : Fujir Y. et al., Jap J. Pharm. 25, 663, 1975]의 방법에 따라 궤양 억제율 지수[랫트 당 장해된 면적(mm2)의 합계)로서 시험 화합물에 대해 평가하고 ED50으로 나타낸다. 이 자료를 표의 컬럼 3에 나타낸다.
본 발명에 따라 제조된 화합물의 위의 위액 분비 억제활성은 유문(幽門) 결찰법에 의해 랫트에서 평가한다[참조 : H. Shay et al., Gastroenterology, 5, 43, 1945]. 체중이 110 내지 130g인 여섯 마리의 Spraque-Dawley 수컷 랫트를 각각의 그룹으로 사용한다. 시험전 24시간 동안, 랫트를 절식시킨다(단, 물은 제외) 시행하는 날, 가볍게 에테르 마취를 시키곤 유문을 결찰시킨다. 결찰시킨지 4시간 후, 랫트를 치사시키고 위 분비물을 모아서 3500r.p.m.에서 10분 동안 원심분리시키고, 덜 침전된 용적을 측정한다. 위액중 유리 염산의 양은, pH 7의 종말점이 될때까지 0.1N 수산화나트륨에 대해 적정하여 측정된다. 결찰시 모든 화합물을 십이지장내로 주입한다. ED50,mg/kg(대조 랫트와 비교하여 50%까지 염산의 방출을 감소시키는 용량)으로 나타낸 결과를 표의 컬럼 4에 나타낸다. 본 발명의 화합물을 기니아 피그 우심방에 대해 시험관 내에서 히스타민 H2-수용체 길항작용에 대해 측정한다. 머리를 때려 수컷 기니아 피그를 치사시키고, 심장을 재빨리 절제하고, 다음 조성(g/ℓ)의 산소화된 Ringer Lock 용액중에 넣는다 : 염화나트륨 9, 염화칼륨 0.42, 염화칼슘 0.24, 탄산수소나트륨 0.5, 글루코즈 1. 연결 조직으로부터 분리시킨 심장의 나머지로부터 심방을 해부하고, 37℃로 온도조절되고 95% O2및 5% CO2로 카복시화된 Ringer Locke 용액을 함유하는 20ml 장기(organ) 욕조에 현탁시킨다. 자발적으로 고동치는 심방을 실험전 적어도 30분 동안 욕조에 적응시킨다. 히스타민을 욕조에 3×10-7M로부터 시작하여 1×10-4M까지 누적식으로 가한다. 히스타민-유도된 심방 박동 속도의 증가는 다음의 연속적인 농축물을 가하기 전에, 평탄해진다. 세척하고 심방속도가 회복되기를 기다린 후, 누적 용량 반응 곡선이 히스타민에 따라 반복되기 5분 전에 화합물을 가한다. 화합물이 히스타민의 용량 반응 곡선을 우측으로 1×10-5M 이하의 농도로 이동시킬 수 있을 경우, 이 화합물은 H2-수용체 길항제로 간주된다. 이 결과를 표의 컬럼 5에 나타낸다.
아트로핀과 같이, 몇몇의 궤양 억제제는 현저하지만 바람직하지 않는 항-콜린 활성을 나타내는 것을 고려하면서, 본 발명에 따라 제조된 화합물을 문헌[참조. G.P. Leszkovesky 및 L. Tardos, Europ, J. Pharmac. 1971, 15, 310]의 방법에 따라 마우스에 옥소트레모린을 복강내 투여하여 유도된 증후군에 대한 이들의 길항작용에 대해 또한 평가한다. 체중이 20 내지 25g인 5마리 수컷 마우스의 그룹에 100mg/kg의 스크린 용량으로 시험 화합물을 경구 투여한다. 옥소트레모린에 의해 유도된 말초 콜린성 활성화도를 타액 분비 및 누선 분비(lachrymation)에 의해 측정하고, 중추 콜린성 활성화도를 진전(tremor) 및 저체온증(hypothermia)의 경중에 의해 측정한다. 아트로핀 설페이트는 옥소트레모린에 의해 유도된 말초 및 중추효과를 모두 억제한다. 결과를 표의 컬럼 6에 나타낸다. 본 발명에 따라 제조된 화합물의 대략의 급성 독성(LD50)을 마우스 및 랫트에게 용량을 증가시키면서 단일 경구 투여하고 처리한지 7일 후 측정하여 결정한다. 결과를 표의 컬럼 7에 나타낸다. 공지된 궤양 억제제인 라니티딘을 대조화합물로 사용한다.
[표 1]
1) ASA에 의해 랫트에 유도된 위궤양의 억제(ED50, mg/kg 경구로 표시).
2) 스트레스에 의해 랫트에 유도된 위궤양의 억제(ED50, mg/kg 경구로 표시)
3) 시스테아민에 의해 랫트에 유도된 십이지장 궤양의 억제(ED50, mg/kg경구로 표시)
4) 랫트에서의 HCl을 방출하는 기초위액 분비의 억제(ED50, mg/kg 경구로 표시)
5) 기니아 피그 심방에서 시험관내 히스타민 H2-수용체 길항활성(1×10-5M의 스크린 용량).
6) 마우스에서 옥소트레모린 중후군에 대한 길항작용(100mg/kg경구의 스크린 용량).
7) 마우스 및 랫트에서 mg/kg.
치료학적 분야에서, 본 발명에 따라 제조된 생성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 통상적으로 사용되는 치료학적 조성물은 본 발명에 따라 제조된 하나 이상의 화합물과, 통상적인 양의 고체 또는 액체 비히클을 함유해야 한다. 조성물은 정제, 산제, 환제 또는 경구 또는 비경구 투여에 약제학적으로 적절한 기타 형태로 제조할 수 있다. 충분히 멸균시킨 액체 희석제를 비경구 투여시에 사용한다. 통상적인 부형제를 사용할 수 있는데, 가장 통상적인 것은 전분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등이다. 인체에 바람직한 경구투여 용량 범위는 일일 약 50 내지 400mg이다.
본 발명을 하기의 실시예에서 예시한다.
[실시예 1]
2-아미노-5-(메틸-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH3, X=S) FCE 22882
2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘1.55g(10mmo1)을 디메틸 포름아미드 25ml에 용해시키고 용액을 빙수욕에서 냉각시킨다. 그후 메틸 이소티오시아네이트 0.88g(12mmo1)을 가한다. 7시간 30분후, 용매를 증발시키고 잔사(약 2.2g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 188 내지 190℃ 분해) 1.25g(수율 55%)을 수득한다.
[실시예 2]
2-아미노-5-(이소프로필-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=S)FCE 22828
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 이소프로필 이소티오시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 179℃ 내지 180℃분해)을 75%의 수율로 수득한다.
[실시예 3]
2-아미노-5-(페닐-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
n=0, R1=R2=H, R3=C6H5, X=S)FCE 22934
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 페닐 이소티오시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 155℃ 내지 157℃분해)을 40%의 수율로 수득한다.
[실시예 4]
2-아미노-5-(벤조일-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
n=0, Rl=R2=H, R3=COR4, X=S, R4=C6H5)FCE 23026
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 벤조일 이소티오시아네이트를 사용하며, 표제화합물(융점 158℃ 내지 160℃분해)을 43%의 수율로 수득한다.
[실시예 5]
2-아미노-5-(메틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c] 피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH3, X=O) FCE 22889
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 메틸 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 202℃ 분해)을 54%의 수율로 수득한다.
[실시예 6]
2-아미노-5-(이소프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=O) FCE 22829
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 이소프로필 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 190℃ 내지 192℃분해)을 54%의 수율로 수득한다.
[실시예 7]
2-아미노-5-(페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=C6H5, X=O) FCE 22935
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 페닐 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 204℃ 내지 206℃)을 53%의 수율로 수득한다.
[실시예 8]
2-아미노-5-(N-벤질카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH2C6H5, X=O) FCE 22951
실시예 1과 같이 실시하되, 메틸 이소티오시아네이트 대신 페닐 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 197℃ 내지 200℃ 분해)을 47%의 수율로 수득한다.
[실시예 9]
2-아미노-5-(N-시아노-N′메틸-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=CN)FCE 22952
무수 에탄올 40ml중 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘 3.1g(20mmo1)의 용액에 N-시아노-5,5-디메틸시아노디티오이미노카보네이트(IV : X′=NR8, R8=CN) 4.09g(28mmo1)을 실온에서 가한다. 30시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 2-아미노-5-(메틸티오-N-시아노-이미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(V : R1=R2=H, n=0, X″=NR8, R8=CN)(융점 152 내지 155℃)을 85%의 수율로 수득한다. 이렇게 제조된 화합물(V) 4.33g(17mmo1)을 무수 에탄올 17ml에 용해시키고 살온에서 에탄올 55ml중 메틸아민 33% 용액으로 처리한다. 15분 후 침전물을 여과시키고 아세토니트릴 에탄올의 1 : 1 용적비 혼합물로부터 결정화시킨다. 표제화합물(융점 231 내지 234℃) 3.7g을 92%의 수율로 수득한다.
[실시예 10]
2-아미노-5-(N-시아노-N′-이소프로필-아미디노)-4.5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=NR8, R8=CN) FCE 23098
실시예 9와 같이 실시하되, 메틸 아민 대신 이소프로필아민을 사용하여, 표제화합물(융점 203℃ 내지 205℃)을 75%의 수율로 수득한다.
[실시예 11]
2-아미노-5-(N-시아노-N′-벤질-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=C6H5CH2, X=NR8, R8=CN) FCE 23065
실시예 9과 같이 실시하되, 메틸아민 대신 벤질아민을 사용하여, 표제화합물(융점 182℃ 내지 183℃)을 64%의 수율로 수득한다.
[실시예 12]
2-아미노-5-(N′-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5)FCE 23181
2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 2.33g(15mmo1)을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고 벤조일시안아미드 2.63g(18mmo1)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간, 110℃에서 한시간 동안 정치시킨다. 용매를 증발시키고 잔사(약 5g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 180 내지 181℃ 분해) 3.5g(수율 78%)을 수득한다.
[실시예 13]
2-아미노-5-(N′-메틸-N-토실-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=SO2C6H4CH3) FCE 23477
무수 에탄올 80ml중 N-토실-5,5-디메틸디티오이미노 카보네이트(IV : X″=NR8, R8=p.CH3C6H4·SO2) 8.26g(30mmo1)의 용액에 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로 티아졸로 [5,4-c]피리딘 3.88g(25mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 28시간 동안 환류시킨다. 그후 진공중에서 에탄올을 증발시키고, 용출제로서 메탄올을 증가시키면서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 조 잔사를 크로마토그라피시킨다.
2-아미노-5-(메틸티오-N-토실-이미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘(V : R1=R2=H, n=0, X″=NR8, R8=p.CH3·C6H4SO2)(융점 191 내지 195℃) 6.05g(수율 63%)을 수득한다. 이 화합물을 무수 에탄올 110ml에 용해시키고 에탄올 5.88ml중 메틸아민 33% 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 약 5시간 동안 환류시킨다. 그후 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔사(약 6g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 206 내지 208℃) 4.38g(수율 76%)을 수득한다.
[실시예 14]
2-아미노-5-(N′-페닐-N-벤조인-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=COC6H5)FCE 23495
무수 에탄올 50ml중 N-벤조일-5,5-디메틸디티오이미노 카보네이트(IV : X″=NR8, R8=C6H5CO) 5.4g(24mmo1)의 용액에 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로 티아졸로[5,4-c]피리딘 3.1g(20mmo1)을 실온에서 가한다. 31시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔사(V : R1=R2=H, n=0, X″=NR8, R8=C6H5CO : 약 8.5g)를 무수 에탄올 50ml에 용해시키고, 실온에서 에탄올 l0ml중 메틸 아민 33% 용액으로 처리한다. 약 8시간 후 용매를 증발시키고 잔사(약 7.5g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 124 내지 128℃) 5.6g(수율 88%)을 수득한다.
[실시예 15]
2-구아니디노-5-(이소프로필-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=CH(CH3)2, X=S)FCE 22940
디메틸포름아미드 15ml중 2-구아니디노-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘 0.986g(5mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 후 이에 이소프로필 이소티오시아네이트 0.606g(6mmol)을 가한다. 7시간 후, 용매를 증발시키고 잔사(약 1.6g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 238℃ 분해) 1.24g(수율 83%)을 수득한다.
[실시예 16]
2-구아니디노-5-(이소프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티 아졸로 [5,4-c] 피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=CH(CH3)2, X=O)FCE 23067
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 이소프로필 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 210 내지 313℃분해)을 70%의 수율로 수득한다.
[실시예 17]
2-구아니디노-5-(N′-메틸- N-시아노-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=0, R3=CH3, X=NR8, R8=CN)FCE 23171
무수 에탄올 40ml중 2-구아니디노-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 3.95g(20mmo1)의 현탁액에 실온에서 N-시아노-5,5-디메틸디티오이미도카보네이트(IV : X″=NR8, R8=CN) 3.51g(24mmol)을 가한다. 30시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 증발건조시키고, 용출제로서 에탄올을 증가시키면서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 조 잔사를 크로마토그라피한다. 2-구아니디노-5-(메틸티오- N-시아노-이미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘(V : R1=R6 
, R2=R6=R7=H, n=0, X″=NR8, R8=CN)(융점 224 내지 227℃) 4.7g(수율 80%)을 수득한다. 이 화합물을 실온에서 에탄올 93ml중 메틸아민 33% 용액으로 처리한다. 24시간 동안 정치시킨 후, 도체 화합물을 여과하고 메탄올로부터 결정화시킨다. 표제화합물(융점 243 내지 246℃ 분해) 2.21g(수율 50%)을 수득한다.
[실시예 18]
2-구아니디노-5-(N′-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5.4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5)FCE 23184
디메틸포름아미드 30ml중 2-구아니디노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘 2.96g(15mmol)의 용액에 벤조일 시안아미드 2.74g(18.75mmo1)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃에 정치시킨 후, 용매를 증발시킨다. 잔사(약 6g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 243 내지 246℃) 2.06g(수율 40%)을 수득한다.
[실시예 19]
2-구아니디노-5-(N′-메틸-N-토실-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=SO2C6H5CH3)FCE 23494
2-구아니디노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘 2.96g(15mmo1)을 실온에서 무수 에탄올 45ml중 N-토실-5,5-디메틸디티오이미노카보네이트(IV= X″ = NR8, R8=p.CH3.C6H4.SO2) 6.2g(22.5mmol)의 현탁액에 가한다. 16시간동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 약 13시간 동안 환류시킨 후, 진공중에서 증발건조시킨다. 조 잔사인 2-구아니디노-5-(메틸티오-N-토실-아미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘(V : R1=H ;
; R6=R7=H ; n=0 ; X″= NR8R8=p.CH3C6H4SO2) 약 6g을 무수에탄올 105ml에 용해시키고, 에탄올 9.3ml중 메틸아민 33% 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 후 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔사(약 6g)를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 229 내지 232℃ 분해) 2.87g(수율 47%)을 수득한다.
[실시예 20]
2-구아니디노-5-(N′-메틸-N-벤조일-아미디노)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=COC6H5)FCE 23496
2-구아니디노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c] 피리딘 2.96g(15mmo1)을 실온에서 무수 에탄올 75nl중 N-벤조일-5,5-디메틸디티오이미노 카보네이트(IV : X″=NR8, R8=C6H5CO) 4.06g(18mmol)의 용액에 가한다. 24시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 2-구아니디노-5-(메틸티오-n-벤조일-이미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘(V :
R7, R2=R6=R7=H, n=0, X″=NR8)을 70%의 수율로 수득한다.
이 화합물 4g(10.68mmo1)을 무수 에탄올 90ml에 용해시키고 실온에서 에탄올 9.31ml중 메틸아민 33%용액으로 처리한다. 약 11시간 후 생성물을 여과하고 메탄올로 부터 결정화시킨다. 표제화합물(융점 238 내지 241℃) 2.25g(수율 59%)을 수득한다.
[실시예 21]
2-(N,N′-디시클로헥실구아니디노)-5-이소프로필카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
무수 디메틸포름아미드 20ml중 2-아미노-5-이소프로필 카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 2.4g(10mmo1)의 용액에 무수 디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 피리딘 하이드로클로라이드 0.337g(3mmol) 및 N,N′-디시클로헥실카보디이미드 3.09g(15mmo1)을 질소 대기하 실온에서 가한다.
4일 동안 정치시킨 후, 용매를 진공 중에서 증발시키고 잔사를 냉각수에서 용해시킨다. 수용액을 2N 수산화나트륨으로 강알칼리성으로 만들고 메틸렌 디클로라이드로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 잔사(약 5g)를 크로마토그라피한다. 순수한 표제화합물 8.2g(수율 50%)을 백색 발포체로서 수득한다.
표제화합물의1H-NMR(CDCl3, 200MHZ)
[실시예 22]
2-구아니디노-5-(시클로프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=시클로프로필, X=0)FCE 23712
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 시클로프로필 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 215 내지 216℃ 분해)을 50%의 수율로 수득한다.
[실시예 23]
2-구아니디노-5-(시클로펜틴-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
; R2=H ; R2=시클로펜틸 ; X=0)FCE 23849
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 시클로펜틸 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 228 내지 229℃분해)을 60%의 수율로 수득한다.
[실시예 24]
2-구아니디노-5-(메틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
; R2=H ; R3=Me ; X=0) FCE 23902
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 메틸 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 236℃분해)을 62%의 수율로 수득한다.
[실시예 25]
2-구아니디노-5-(시클로헥실-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
; R2=H ; R3=시클로헥실, X=0) FCE 23942
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 시클로헥실 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 225℃ 분해)을 49%의 수율로 수득한다.
[실시예 26]
2-구아니디노-5-(토실-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
; R2=H ; R3=토실 ; X=0) FCE 24004
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 토실 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 227 내지 228℃ 분해)을 16%의 수율로 수득한다.
[실시예 27]
2-구아니디노-5-(에틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c] 피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=에틸, X=0) FCE 23959
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 에틸 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 244 내지 245℃분해)을 53%의 수율로 수득한다.
[실시예 28]
2-구아니디노-5(n-프로필-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=n-프로필 ; X=0) FCE 24011
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 n-프로필 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 201 내지 202℃분해)을 64%의 수율로 수득한다.
[실시예 29]
2-구아니디노-5(n-부틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=0, R1=
, R2=H, R3=n-부틸 ; X=0) FCE 24028
실시예 15와 같이 실시하되, 이소프로필 이소티오시아네이트 대신 n-부틸 이소시아네이트를 사용하여, 표제화합물(융점 220℃)을 50%의 수율로 수득한다.
[실시예 30]
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(N-이소프로필티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=1, R1=R2=CH3, R3=i-프로필, X=S) FCE 23733
아세토니트릴 15ml중 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c] 피리딘 1.97g(10mmo1)의 용액에 실온에서 이소프로필이소티오네이트 1.01g(10mmo1)을 가하고 반응 혼합물을 30분동안 환류시킨다. 용매를 증발건조시키고 잔사(약 3g)을 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 123℃) 1.91g(수율 64%)을 수득한다.
[실시예 31]
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(N-이소프로필카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]피리딘
(n=1, R1=R2=CH3, R3=i-프로필, X=0) FCE 23779
실시예 30과 같이 실시하되, 이소프로필이소시아네이트를 사용하여 표제화합물(융점 150℃)을 46%의 수율로 수득한다.
[실시예 32]
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(N-시아노- N′-메틸구아닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘
(n=1, R1=R2=CH3, R3=CH3, X=N-CN) FCE 23787
무수 에탄올 15ml중 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4.5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘 1.97g(10mmo1)의 용액에 실온에서 디메틸시아노 디티오이미도카보네이트(IV : X″=NR8, R8=CN) 1.46g(10mmol)을 가한다. 3시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 1시간 30분에 걸쳐 65℃에서 가열한다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 주로 조 생성물(V ; R1=R2=CH3; n=1 ; X″=NR8; R8=CN) 약 2.9g으로 이루어진 잔사를 무수에탄올 10ml에 용해시키고 실온에서 에탄올 2.5ml중 메틸 아민 33% 용액으로 처리한다. 2시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사 약 2.7g을 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 순수한 표제화합물(융점 160℃) 1.44g(수율 50%)을 수득한다.
상기 실시예에 기술된 바와같이 실시하여, 다음의 화합물을 또한 제조한다 : 2-구아니디노-5-(페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-구아니디노-5-(페닐-티오카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-구아니디노-5-(벤질-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-아미노-5-(4′-클로로페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-구아니디노-(4′-클로로페닐-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-아미노-5-(2′-페닐에틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-구아니디노-5-(2′-페닐에틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-아미노-(시클로부틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-[5,4-c]-피리딘, 2-구아니디노-5-(시클로부틸-카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로-5,4-c]-피리딘.
Claims (4)
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, n은 0 또는 1의 정수이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이거나, R2는 수소원자이고, R1은 일반식(여기서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬그룹이다)의 그룹이고 ; R3는 탄소수가 1 내지 6인 알킬그룹, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 벤질 그룹, 또는 일반식 COR4또는 SO2R4(여기서, R4는 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 일치환 또는, 이치환된 페닐 그룹이다)의 그룹이며 ; X는 산소, 황, 이미노,-NR8(여기서, R8은 저급 알킬, 시아노, 니트로, 아실아미노, 카복스아미도 또는 저급 알콕시 카보닐 그룹이다)이고, X′는 산소, 황, 또는 이미노 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을 디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴 중 0 내지 120℃의 온도에서 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
상기식에서; n은 0 또는 1이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬 그룹이거나, R2는 수소 원자이고, R1은 일반식(여기서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C3-C7시클로알킬 그룹이다)의 그룹이며 ; R3는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 벤조일, 벤질 또는 p-톨루엔설포닐 그룹이고 ; X는 산소 또는 황원자, 이미노, 시아노이미노, p-톨루엔설포닐이미노 또는 벤조일이미노 그룹이며 ; X′는 산소 또는 황원자, 또는 이미노 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 생성된 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 카보디이미드로 처리함으로써 R2가 수소원자이고 R1이 일반식(여기서, R6및 R7은 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬이다)의 그룹인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
R6-N=C=N-R7(VI)상기식에서, R6및 R7은 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬 그룹이다. - 제2항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 생성된 일반식(I)의 화합물을 디메틸포름아미드중, 20°내지 80℃의 온도에서 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 하기 일반식(VI)의 카보디이미드로 처리함으로써 R2가 수소원자이고 R1이 일반식(여기에서, R6및 R7은 C3-C7시클로알킬 그룹이다)의 그룹인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
R6-N=C=N-R7(VI)상기식에서, R6및 R7은 C3-C7시클로알킬 그룹이다.
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