HU193724B - Process for production of derivatives os 4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo /5-h-c/ piridine and medical preparatives containing as reagent such compounds - Google Patents
Process for production of derivatives os 4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo /5-h-c/ piridine and medical preparatives containing as reagent such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU193724B HU193724B HU844680A HU468084A HU193724B HU 193724 B HU193724 B HU 193724B HU 844680 A HU844680 A HU 844680A HU 468084 A HU468084 A HU 468084A HU 193724 B HU193724 B HU 193724B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- pyridine
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
A találmány tárgya eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás az (1) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben π értéke 0 vagy 1,
R, és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy egyenes,vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 hidrogénatom jelentése mellett
R, jelentése (a)'általános képletű amidinocsoport, az utóbbi képletben R6 és R7 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 3-7 szénatomos cikloatkilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, iminocsoport, vagy =NR8 általános képletű csoport, az utóbbi képletben R8 jelentése cianocsoport vagy -COR4 vagy -SO2R4 általános képletű cso/ port, ahol
R4 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos) a 1 ki 1 - feni I-csoport, és
R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloa Iki lesöpört, fenilcsoport, feniI-(i-2 szénatomos)alkil-csoport, benzoilcsoport, vagy (1-4 szénatomos) alkil - fen il-szül fon il-csoport.
Abban az esetben ha R,, R2 vagy R3 alkilcsoportot jelent, a fenti csoport előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, szek-butil-, ízobutiIterc-butil- vagy n-butil-csoport lehet.
R3, R6 vagy R7 cikloalkilcsoport jelentése alatt előnyösen ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit különféle szervetlen és szerves savakkal, például kénsavval, foszforsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, f salétromsavval, szulíaminsavval, citromsavval, tejsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, fahéjsavval, ecetsavval, tiriluor-ecetsavval, benzoesavval, szalicilsavval, glukonsavval, aszkorbinsavval, vagy egyéb savakkal képezhetjük.
Az (1) általános képletben n értéke 0 vagy l, előnyösen 0.
Ha R, és R2 azonosan hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előnyös a metilcsoport jelentés, ha R2 hidrogénatom és R, olyan (a) általános képletű amidinocsoportot jelent, ahol R6 és R7 azonosan hidrogénatomot vagy 3-7 szénatomos cikloaIkílesoportot jelent, R6 és R7 előnyösen hidrogénatomot jelent.
R3 jelentése előnyösen metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, fenil-, benzoil-, benzil-, ciklo2 propil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, még előnyösebben izopropilcsoport.
X előnyösen oxigén- vagy kénatomot, imino-, ciano-imino-, p-toluolszulfonil-iminovagy benzoil-imino-csoportot jelent, még előnyösebben X jelentése oxigénatom.
Előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
2-amino-5- (metil-tiokarbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (izopropil-tiokarbamoil) -4,5,6,7tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (feni l-tioka rbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5-(benzoiI-tiokarbamoil) - 4,5,6,7tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5-(metil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (izopropil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5-(fenil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (N-benzil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (N-ciano-N’-metil-amidino) -4,5,6,7tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (N-ciano-N’-izopropil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-'amino-5-(N-ciano-N’-benzil - amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, ?-amino-5- (Ν’-benzoil-amid ino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (N’-metil-N-tozil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amíno-5-(N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5-(izopropil - tiokarbamoi 1) - 1,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (izopropil-karbamoil) -4,5,6,7-etrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (N’-metil-N-ciano-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (Ν’-benzoil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (N’-metii-N-tozil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (N’-metil-N-benzoil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
- (N,N’-diciklohexil-guanidino) -5- (izopropiΙΊο rbamoil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] p; ri din, guanidino-5- (ciklopropil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, guanidino-5- (ciklopentil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, guanidino-5- (metil-kar ham oil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (ciklohexil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guan idino-5- (tozil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guan idino-5- (n-propil-ka rbamoil) -4,5,6,7-b trahidro-tiazolo [5,4-c]piridin,
-2193724
2-guanidino-5- (n-butil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2- (N,N-dimetil-amino-metil) -5- (N-izopropil-tiokarbamoil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2- (N,N-dimetil-aminő-metil) -5- (n-izopropil-ka rbamoil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2- (N,N-dimetil-amino-metil) -5- (N-c'iano-N’-metil-guanil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (2’-fenil-etil-ka rbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (2’-fenil-etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (fenil-ka rbamoil) -4,5,6,7-tét rahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (fenil - tioka rbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (benzil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin,
2-amino-5- (ciklobutil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, és 2-guanidino-5- (ciklobutil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin.
A találmány értelmében az (1) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R2 és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R3 jelentése a fenti és X’ jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport —reagáltatunk; vagy egy (IV) általános képletü vegyülettel — a képletben X” jelentése = NR8 csoport, ahol R8 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R2, X és n jelentése a fenti — egy R3NH2 általános képletíí aminnal — a képletben R3 jelentése benzoil- vagy (1-4 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoporttól eltérő, R3 jelentésére fent megadott csoport — kezeljük.
Azokat az (1) általános képletíí vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése (a) általános képletü csoport, ahol R6 és R7 jelentése bármely, hidrogénatomtól eltérő, R6 és R7 jelentésére fent megadott csoport lehet, oly módon, hogy az R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletíí karbodiimiddel — a képletben R6 és R7 jelentése a fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport — kezeljük.
A fenti reakciókat előnyösen oldószerben — például metanolban, etanolban, acetonitrilben, dioxánban vagy dimetil-formamidban —, 0 és 165°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A terméket vagy szabad bázis formájában izolálhatjuk a reakcióelegyből, kristályosítással vagy kromatográfiásan, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója formájában választhatjuk el.
A (II) általános képletíí kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-bróm-4-piperidon hidrogén-halogenid-sóját egy (VII) általános képletü vegyülettel — a képletben R,, R2 és n jelentése a fenti — kondenzáljuk, a tiazolgyüríi kialakítására szokásosan alkalmazott eljárás szerint.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek kísérleti állatokban orális vagy parenterális alkalmazás esetén jól tolerálhatok, és a gyomor-bélrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, a 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok gátolják számos kísérletes fekély kifejlődését és a gyomorszekréciót, és igen erős hisztamin-Hj-receptor antagonista hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében a gyógyászatban többek között az emésztőrendszeri fekélyek, így a gyomor-, nyombélés nyelőcső-fekély megelőzésére és kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatását patkányon mutattuk ki, fekélyellenes és szekréciógátló hatás meghatározására alkalmas vizsgálatokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fekélyellenes aktivitását például az mutatja, hogy a patkányban hatásosak az a ceti I-sza I ici I sa v (ASA) által kiváltott gyomorfekély gátlási vizsgálatban [M. Hemmati és munkatársai: Pharmacologv 9, 374 (1973)].
A vizsgálatot 190 ± 10 g súlyú, hím Spargue-Dawley patkányokon végezzük [Crl: :CD (SD) BR] (Charles River Italy), melyeket 15 órán át éhezetettünk, de vizet ad libitum fogyaszthattak. Az állatoknak orálisan 100 mg/kg acetil-szalicilsavat adtunk, 0,2 ml/ /100 g dózistérfogatban, 60 perccel a vizsgálandó vegyületekkel való orális kezelés után. Az acetil-szalicilsavas kezelés után 4 órával meghatároztuk a gyomorfekély kialakulásának mértékét. A gyomorfekély gátlását, melyet a fekély-index (fekély hossza mm-ben) %-os gátlásával értékeltünk ki, ED50 értékben fejeztük ki (az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a gyomorfekélyt a kontrolihoz viszonyítva). Az eredményeket az 1. táblázat 1. oszlopában adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes aktivitását az is mutatja, hogy patkányokban stresszel indukált fekély (vízmegvonás 4 órán át 23°C-on) ellen is hatásosnak bizonyultak. A vizsgálatot M. Usardi és munkatársai [Prostaglandins 8, 43, (.1974)] módszere szerint végeztük.
Csoportonként 6 darab, 16 órán át éheztetett, hím Charles River patkányt használtunk átlagos súlyúk 140 ± 10 g. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a stressz előtt orálisan adtuk az állatoknak. A stressz befejeztével az állatokat leöltük és a gyomorfekélyt a fekélyek száma alapján értékeltük. A gyomorfekély gátlását, melyet a fekély-index (fekélyek száma) %-os gátlásával értékeltünk ki, ED5o értékben fejeztük ki. Az cred3
-3193724 ményeket az 1. táblázat 2. oszlopában adjuk meg.
A patkányokban ciszteaminnal kiváltott nyombélfekély gátlását Fujiry és munkatársai [Jap. J. Pharm. 25, 663 (1975)] módszere szerint úgy mutattuk ki, hogy meghatároztuk a vizsgálandó vegyületekkel a fekély-index (seb területe/patkány, mm2-ben) %-os gátlását, és ezt ÉD50 értékben fejeztük ki. Az eredményeket az I. táblázat 3. oszlopában adjuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szekréciógátló hatását gyomorkapu-lekötési módszerrel határoztuk meg, H. Shay és munkatársai [Gastroenterology 5, 43, (1945)] módszere szerint.
Csoportonként 6 darab Spargue-Dawley hím patkányt használhatunk, átlagos súlyuk 110—130 g volt. A vizsgálat megkezdése előtt 24 órával az állatoktól megvontuk az élelmet, míg vizet szabadon fogyaszthattak. A vizsgálat napján az állatok gyomorkapu ját lekötöttük, enyhe éteres altatás közben. •Négy órával a lekötés után az állatokat leöltük, a gyomor-szekrétumot összegyűjtöttük, 3500 fordulat/perc mellett 10 percen át centrifugáltuk, és meghatároztuk a felülúszó térfogatát. A gyomornedv szabad sósavtartalmát 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 7 végpontig való titrálással határoztuk meg. Az összes vizsgálandó vegyületet a lekötéssel egyidőben intraduodenálisan injektáltuk az állatokba. Az eredményeket — ED50 értékben kifejezve — az 1. táblázat 4. oszlopában adjuk meg. ED50 alatt azt a dózist értjük mg/kg-ban kifejezve, amely a kontrolihoz képest 50%kal csökkenti a sósav-kiválasztást.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hisztamin-H2-receptor aktivitását in vitro határoztuk meg, tengerimalac jobb pitvaron. Hím tengerimalacokat a fejre mért ütéssel leöltünk, a szívet gyorsan kimetszettük és az alábbi összetételű oxigenált Ringer-Locke-oldatba helyeztük:
nátrium-klorid 9 g/1 kálium-klorid 0,42 g/1 kalcium-klorid 0,24 g/1 nátrium-hidrogég-karbonát 0,5 g/l glükóz 1 g/1.
A pitvarokat a szív többi részétől elválasztottuk, a kapcsolódó szövetektől megtisztítva 20 ml 37°C-ra termosztált, Ringer-Locke6
-oldatot tartalmazó, 95% oxigénnel és 5% szén-dioxiddal karboxigenált szervfürdőbe helyeztük. A spontán verő pitvarokat a kísérlet megkezdése előtt legalább 30 percen át hagytuk a fürdő-körülményekhez szokni. A fürdőhöz kumulatív módon hisztamint adunk, a kiindulási koncentráció 3 x 10 ~7 mól/1, a végkoncentráció 1 x 10 *4 mól/1 volt. A hisztaminnal kiváltott szívritmus-fokozódást hagytuk a magasabb szinten stabilizálódni, mielőtt a következő adag hisztamint beadagoltuk volna. A pitvarokat kimostuk, majd megvártuk, míg az eredeti szívritmus újra beáll, ezután a fürdőhöz adtuk a vizsgálandó vegyületeket, és 5 perc múlva megismételtük a kumulatív hisztamin-adagolással a dózis-hatás görbe felvételét. H2-receptor-antagonista hatásúnak azt a vegyületet tekintettük, amely 1 x 10~5 mól/1 koncentrációban képes a hisztamin dózistoatás görbéjét jobbra eltolni. Az eredményeket az 1. táblázat 5. oszlopában adjuk meg.
Tekintettel arra, hogy néhány fekélyellenes hatású szer — mint például az atropin is — jelentős, de nem kívánatos anti-kolinerg hatással is rendelkezik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket is megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy mennyire képesek antagonizálni az intraperitoneálisan adagolt oxotremorinnal kiváltott tüneteket egérben, G.P. Leszkovszky és L. Tardos [Europ. J. Pharmac, 15, 310 (1971)] módszere szerint. A vizsgálandó vegyületeket csoportonként 5 hím egérnek adtuk, 100 mg/ /kg orális dózisban, az állatok súlya 20—25 g volt. Az oxotremorinnal indukált perifériás kolínerg aktiválás mértékét a nyáladzás és könnyezés mérésével, a központi kolínerg aktiválás mértékét a reszketés és a testhőmérséklet-csökkenés mérésével határoztuk meg. Az atropin-szulfát csökkenti az oxotremorinnal indukált perifériás és centrális hatásokat. Az eredményeket az 1. táblázat6. oszlopában adjuk meg.
A találmány szerinti elájárással előállított vegyületek közelítő akut toxicitását (LD50) egérben és patkányban határoztuk meg, egyszeri orális adagolás mellett, növekvő dózisokban, a kiértékelést a kezelés utáni
7. napon végeztük. Az eredményeket az
1. táblázat 7. oszlopában adjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek mellett összehasonlító anyagként az ismert fekélyellenes szert, a ranitidint vizsgáltuk.
-4193724
8 1. táblázat: (I) általános képletű vegyületek biológiai hatása
| Vegyület (példa száma) | Jelzése | 1. oszlop ASA | 2. oszlop Stressz | 3. oszlop Ciszte- aciin | 4. oszlop Szekréció- gátlás | 5. oszlop H2~receptor-gátlas | 6. oszlop Antikolinerg aktivitás | 7. oszlop LD50 (mg/kg), egér patkány |
| 2. | 22828 | ^5 | 2,7 | 1 | inaktív | 400-800 | ||
| 5. | 22889 | 1,2 | >25 | - | >5 | - | inaktív | 200-400 |
| 15. | 22940 | 0,5 | <50 | - | <5 | aktív | inaktív | 400-800 |
| 16. | 23067 | 0,017 | 2,9 | 0,4 | 0,33 | Raniti- dinnél aktívabb | inaktív | 200-400 >800 |
| 22. | 23712 | 0,08 | 20,2 | 0,3 | 1,7 | Raniti- dinnél aktívabb | inaktív | >800 >800 |
| Ranitidin | 0,5 | 6,2 | 10,7 | 7 | inaktív | >800 >800 |
1. ASA-val kiváltott gyomorfekély gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.)
2. Stresszel indukált gyomorfekély gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.)
3. Ciszteaminnal indukált nyombélfekely gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.)
4. Gyomor sósavs2ekréciójanak gátlása patkányban (ED50, mg/kg i.d.)
5. In vitro hisztamin H^-receptor antagonista hatás tengeri-nalac szívpitvaron (1 x 10 ”5 mól/l dózisban)
6. Oxotremorinnal kiváltott tünetek antagonizálása egérben (100 mg/kg p.o. dózisban)
7. Akut toxicitás LD50 mg/kg p.o. egérben és patkányban
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban orálisan vagy parentarálisan egyaránt alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak, a szokásosan használt szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagok és/vagy egyéb segédanyagok mellett. A gyógyszerkészítmények tabletta, por, pirula vagy egyéb, orális vagy parentarális alkalmazásra megfelelő formák lehetnek. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállítására megfelelően sterilezett folyékony hordozóanyagokat használunk. Segédanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan használt anyagokat, így keményítőt, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot, és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. Az orális dózis előnyösen 50—400 mg lehet naponta, humángyógyászati alkalmazás esetén.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
2-Amino-5-( metil-tiok arbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22882) (n=0, R, = R2=H, R3= =CH3, X=S)
1,55 g (10 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint 25 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ezután hozzáadunk 0,88 g (12 mmól) metil-izotiocianátot. 7,5 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot (kb. 2,2 g ) acetonitrilből kristályosítjuk.
1,25 g (55%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 188—190°C (bomlással) .
2. példa
2-Amino-5-(izopropil-tiokarbamoil )-4,5,6,
7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22828) | (n=0, R,=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=S)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett izopropil-izotiocianátot használunk.
A cím szerinti terméket 75% hozammal kapjuk, olvadáspontja 179—180°C, bomlás közben.
3. példa
2-Am ino-5-( fen il-tiokarbamoif )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22934) (n=0, R,=R2=H, R3=C6H5, X=S)
Áz 1. példában leírtak szerint eljárva, de metil-izotiocianát helyett feni I - i zotiocianátot használva 40% hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja 155— 157°C, bomlás közben.
4. példa
2-Amino-5-( benzoil-tiokarbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23026) , (n=0, R, = R2=H, R3=COR4, X=S, R4= =C6H5)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de metil-izotiocianát helyett benzoil-izotiocianátot használva 43% hozammal állítjuk elő a cím szerinti terméket, olvadáspontja θθ 158—160°C.
5. példa
2-Amino-5-(metil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása „ (FCE 22889) (n=0, R, = R2=H, R3=CH3, X=0)
-5193724
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett metil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 54%, olvadáspontja 202°C, bomlás közben.
6. példa
2-Amino-5-(izopropil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22829) , (n=0, R1=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=0)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett izopropil-izocianátot használunk. ’A cím szerinti termék hozama 54%, olvadáspontja 190—192°C, bomlás közben.
7. példa
2-Amino-5-(fenil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22935) (n=0, R, = R2=H, R3=C6H6, X=0)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett fenil-izotiocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 53%, olvadáspontja 204-206°C.
8. példa
2-Amino-5-( N-benzil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása
ÍFCF 99951 1 (n=0, R,=R2=H, R3=—CH2C6H5, X=0)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett benzil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 47%, olvadáspontja 197-200°C.
9. példa
2-Amino-5-( N-ciano-N’-metil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22952) (n=0, R,=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8= =CN)
3,1 g (20 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 40 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 4,09 g (28 mmól) N-ciano-S,S-dimetil-ciano-ditio-imino-karbonátot [(IV) általános képletben X“=NR8, Rg=CN] adunk. Az elegyet 30 órán át állni hagyjuk, majd leszűrjük. 2-Amino-5- [ (metil-tio) - (N-ciano-i mi no)- metil ] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R,=R2=H, n=0, X“=NRg, Rg=CN] kapunk, a hozam 85%, olvadáspontja 152—155°C.
4,33 g (17 mmól) fenti módon kapott (V) általános képletű vegyületet 17 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 50 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. 15 perc múlva a csapadékot leszűrjük és 1:1 térfogatarányú acetonitril-etanolelegyből kristályosítjuk. 3,7g 0 (92%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 231—234°C.
10. példa
2-Amino-5-(N-ciano-N’-izopropil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piri-din előállítása (FCE 23098) (n=0, R, = R2=H, R3=—CH(CH3)2, X= =NR8, R8=CN)
A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett izopropil-amint használunk. A cím szerinti termék hozama 75%, olvadáspontja 203— 205°C.
11. példa
2-Amino-5-( N-ciano-N’-benzil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23065) (n=0, R, = R2=H, R3=C6H5CH2—, X= =NRg, R8=CN)
A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett benzil-amint használunk. A cím szerinti termék hozama 64%, olvadáspontja 182—183°C.
12. példa
2-Amino-5-( N’-benzoil-amid ino )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23181) | (n=0, R,=R2=H, R3=COR4, X=NR8,
Rs=H, R4=C6H5)
2,33 g (15 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint 30 ml dimetilformamidban oldunk és hozzáadunk 2,63 g (18 mmól) benzoil-ciánamidot. A reakcióelegyet egy órán át 70°C-on, majd további egy órán át lI0°C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot (kb. 5 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 3,5 g (78%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180—181°C, bomlás közben.
13. példa
2-Amino-5-( N’-metil-N-tozil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23477) (n=0, R,=R2=H, R3=CH3, X=NR8,
R8=SO2C6H4CH3)
8,26 g (30 mmól) N-tozil-S,S-dimetilditio-imino-karbonát [(IV) általános képletI ben X“=NRg. R8=p-CH3-C6H4-SO2] 80 ml vízmentes etanollal készült oldatához 3,88 g (25 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridint adunk. A reakcióelegyet 28 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlop-kromatográíiásan tisztítjuk. Az eluálást növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 6,05 g (63%) 2-amino-5- [(metil-tio)- (N-tozil-imino) - metil] -4,5,6,7-tet rahid ro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képlet-6193724 ben Ri = R2=H, n=0, X“ =NR„, R8=p-CH3-C6H4SO2] kapunk, olvadáspontja 191 — 195°C.
A kapott anyagot 110 ml vízmentes etanolban oldjuk és 5,88 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet közel 5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot (kb. 6 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 4,38 g (76%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 206 208°C.
14. példa
2-Amino-5-( N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23495) (n=0, R,=R2=H, R3=CH3, X=NRg, R8= =<boC6H5)
5,4 g (24 mmól) N-benzoil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános képletI ben X“=NRg, R8=COC6H5] 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 3,1 g (20 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk. A reakcióelegyet 31 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A közel 8,5 g maradékot [(V) általános képletben R,=R2=
I =H, n=0, X“=NR8, R8=COC6H5] 50 ml vízmentes etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 10 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. Körülbelül 8 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a közel
7.5 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk.
5.6 g (88%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 124—128°C.
15. példa
2-Guanidino-5-(izopropil-tiokarbamoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22940) (n=0, R,=H2NC(=NH) —, R2=H, Rs= =CH(CH3)2, X=S)
0,986 g (5 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,606 g (6 mmól) izopropil-izotiocian'átot. 7 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a kb. 1,6 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,24 g (83%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 238°C,bomlás közben.
16. példa
2-Guanidino-5-(izopropil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23067) (n=0, R,=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =CH(CH3)2, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett izopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 70%, olvadáspontja 210—213°C, bomlás közben.
17. példa
2-Guanidino-5-( N'-metil-N-ciano-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23171) (n=0, R,=H2N-C(=NH) R2=H, R3= =ch3, X=NR8, R8=CN)
3.95 g (20 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 40 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 3,51 g (24 mmól) N-ciano-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonátot [(IV) általános képletben X“=NR8, R8=CN] adunk. Az elegyet 30 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk és a nyers maradékot szilikagélen oszlop kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 4,7 g (80%) 2-guanidino-5- [(metil-tio) - (N-ciano-imino)- metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R, = R6NH-C(=NR7) -, R2=R6=R7=H, n=0, X“ = NR8, R8=CN] kapunk, olvadáspontja 224—227°C.
A kapott vegyületet 93 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,21 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 243—246°C, bomlás közben.
18. példa
2-Guanidino-5-( N’-benzoil-amidino) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23184) (n=0, R,=H2N-C( = NH) R2=H, r3=
I =COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5)
2.96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,74 g (18,75 mmól) benzoil-ciánamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 110°C-on melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot (kb. 6 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 2,06 g (40%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 243—246°C.
t9. példa
2-Guanidino-5-(N’-metil-N-tozil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23494) (n=0, Ri=H2N-C(NH) —, R2=H, R3=
I =CH, X=NR8, R8=SO2C6H4CH3)
2,96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk szobahőmérsékleten 6,2 g (22,5 mmól) N-tozil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános 7
-7193724 képletben X“=NRg=p-CH3-CgH4SO2] 45 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd közei 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot, vagyis a kb. 6 g 2-guanidino-5-[ (metil-tio) - (N-tozil-imino) -metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint ( (V) általános képletben R,=H, R2=R6-NH-C (=N-R7) —, R6=R7=H, n=0,
X“=NR8, R8=p-CH3-C6H5-SO2] 105 ml vízmentes etanolban oldjuk és 9,3 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. A reakciólegyet 7 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A közel 6 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 2,87 g (47%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 229—232°C, bomlás közben.
20. példa
2-Guanidino-5-( N’-metil-N-benzoil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo ]5,4-c] piridin előállítása (FCE 23496) (n=0, R, = H2N-C(NH) —, R2=H, r3= =CH3, x=nr8, Rs=COC6H5)
2,96 g (15 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint adunk szobahőmérsékleten 4,06 g (18 mmól) N-benzoil-S,S-dimetil-ditio-imino-karbonát [(IV) általános képletben X“=NRS, R8=C6H5CO] 75 ml vízmentes etanollal készült oldatához. Az elegyet ,24 órán át állni hagyjuk, majd leszűrjük. 70% hozammal 2-guanidino-5-[ (metil-tio) - (N-benzoil-imino) -metil] -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint ](V) általános képletben R,=R6-NH-C(=N-R7) —, R2=R6= = R7=H, n=0, X“=NR8, RS=C6H.-CO] kapunk.
g (10,68 mmól) fenti vegyületet 90 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 9,31 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. 11 óra múlva a terméket leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,25 g (59%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 238—241°C.
21. példa
2-( N, Ν’-Diciklohexil-guanidino )-5-( izopropil-karbamoiljH.S.ej-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (n=0, R ,=C6H, ,-NH-C (=N-C6H,,)-,
I
R2=H, R3=CH(CH3)2, X=0)
2,4 g (10 mmól) 2-amino-5-(izopropil- karba moll) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c ]piridin 20 ml vízmentes dimetil-íoramiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,337 g (3 mmól) piridin14
-hidrogén-klorid és 3,09 g (15 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot jeges vízben oldjuk. A vizes oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal extrahá'juk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A közel 5 g maradékot szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálási etil-acetáttal végezzük. 2,2 g (50%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, fehér hab formájában.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz) ő(ppm) 1,15 (d, 6H, -CH(CH3)2)
1,1—2,0 (m, 2OH, 2 x (d) képletű csoport) 2,64 (m, 2H, -CH,-CH,-N (CO)-)
3,54 (bs, 2H, 2 x (e) képletű csoport) 3,67 (t, 2H, -CH2-CH2-N(-CO)·)
4,00 (m, 1H, -NH-CHfCHA,)
4,26 (d, 1H, -NH-CH(CH3)2)
4,35 (t, 2H, -CH2-N(-CO)-CH2-CH2).
22. példa
2-Guanidino-5-(ciklopropil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23712) (n=0, R,=H2N-C(=NH)-, R2=H, R3= =ciklopropil, X=0)
A 15. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocinát helyett ciklopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 50%, olvadáspontja 215—216°C, bomlás közben.
23. példa
2-Guanidino-5-(ciklopentil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazoIo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23849) (n==0, R, = H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =ciklopentil, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett ciklopentil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 60%, olvadáspontja 228—229°C, bomlás közben.
24. példa
2-Guanidino-5-(metil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23902) (n=0, R,=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =CH3, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett metil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 62%, olvadáspontja 236°C, bomlás közben.
-8193724
25. példa
2-Guanidino-5-(ciklohexil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23942) (n=0, R, = H2N-C(=NH) R2=H, r3== =ciklohexil, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett ciklohexil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 49%, olvadáspontja 225°C, bomlás közben.
26. példa
2-Guanidino-5-(tozi 1-karbamoi 1)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 24004) (n=0, R,=H, R3=tozil, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el. azzal az eltéréssel, hogy izopropiI-izotiocianát helyett tozil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 16%, olvadáspontja 227—228°C.
27. példa
2-Guanidino-5-(éti 1-karbamoi 1)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23959) (n=0, R,=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =CH2CH3, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropii-izotiocianát helyett etil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 53%, olvadáspontja 244—245°C, bomlás közben.
28. példa
2-Guanidino-5 - (n - propil -karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítására (FCE 24011) (n=0, R,=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =n-propil, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett n-propil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 64%, olvadáspontja 201—202°C, bomlás közben.
29. példa
2-Guanidino-5-( n-butil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 24028) (n=0, R,=H2N-C(=NH) —, R2=H, R3= =n-butil, X=0)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropil-izotiocianát helyett n-butil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 50%, olvadáspontja 220°C.
30. példa
2-( Ν,Ν-DimetiI-amino-metil )-5-( N-izopropil-tiokarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23733) , (n=l, R, = R2=CH3, R3=CH(CH3)2, X = = S)
1,97 g (10 mmól) 2-(\,N-dimetil-amino metil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 15 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten 1,01 g (10 mmól) izo5 propil-izotiocianátot adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a kb. 3 g maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,91 g (64%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 123°C.
31. példa
2-(N,N-Dimetil-amino-metil )-5-( N-izopropil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazo15 lo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23779) (n=l, Ri=R2=CH3, R3=CH(CH3)2, X=0) A 30. példában leírlak szerint járunk el, azzal az eltéréssel,, hogy izopropil-izotiocia20 nát helyett izopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 46%, olvadáspontja 150°C.
32. példa
2-( Ν,N-Dimetil-amino-metil)-5-( N-ciano-N’-metil-guanil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23787) (n=l, Ri = R2=R3=CH3, X = N-CN)
1,97 g (10 mmól) 2-(N,N-dimetil-amino30 -metil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4 - c] piridin 15 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,46 g (10 mmól) dimetil-ciano-ditio-imido-karbonátot [ (1V) általános képletben X“=NR8, R8=CN] adunk. Az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd 1,5 órán át 65°C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a közel 2,9 g maradékot — amely lényegében (V) általános
40 képletű vegyületből (JRl = R2=CHa, n=l, X“ = =NRg, Rg=CN) áll— 10 ml vízmentes etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 2,5 ml 33%os etanolos metil-amin-oldattal kezeljük. Az elegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd 70°C-on 30 percen át melegítjük. Az oldószert vákuumbán elpárologtatjuk, és a kb. 2,7 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,44 g (50%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160°C.
A fenti példák szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
2-guanidino-5- (fenil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c| piridin,
2-guanídino-5- (fenil-tiokarbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c| piridin,
2-guanidino-5- (benzil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c| piridin,
2-amino-5- (2'-íenil-etil-karbamoil) -4,5.6,7-letso rahidro-l iazolo [5,4-c] piridin,
2-guanidino-5- (2’-fenil-etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4 c] piridin,
2-amino-5- (ciklobutil-karbamoil) - 4.5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, és 2-guanidino-5- (ci k I ob u ti 1 - ka rba moi I) -4,5,6,7-tetrahidro-1 iazolo [5,4-c] piridin.
q
-9193724
33. példa
2-Guanidino-5-(izopropil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-hidrogén-klorid előállítására
141 mg, 16. példa szerint előállított 2-guanidino-5- (izopropil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint sztöchiometrikus mennyiségű 1 n vizes hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A szilárd, halványsárga maradékot acetonitrilből kristályosítva 156 mg cím szerinti, tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 226—228°C (bomlás közben).
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok — a képletben n értéke 0 vagy 1,
R, és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 hidrogénatom jelentése mellett
R, jelentése (a) általános képletű amidinocsoport, az utóbbi képletben R6 és R7 jelentése azonosan hidrogénatom vagy ' 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, iminocsoport, vagy =NRg általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rg jelentése cianocsoport vagy -COR4 vagy -SO2R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, és
R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkicsoport, fenilcsoport, fenil-(1-2 szénatomos) alkil-csoport, benzoilcsoport vagy (1-4 szén atomos) alkil-fenil-szu l főni Lesöpört — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott —
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel -- a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott és X’ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport — reagálatatunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására , amelyek képletében X jelentése =NR8 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben X“ jelentése =NRg általános képletű csoport, ahol R8 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és egy kapott (V) általános 10 képletű köztiterméket — a képletben R,, R2, X“ és n jelentése a fenti — egy R3NH2 általános képletű aminnal — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, de benzoil- vagy (1 -4 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoporttól eltérő — reagáltatunk, és az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése (a) általános képletű csoport ahol R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport, egy a) vagy b) eljárással kapott, R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű karbodiimiddel — a képletben R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport — kezelünk, és egy bármely fenti módon kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol n, R,, R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, R3 jelentése ugyancsak az ott megadott, kivéve a feniletilcsoportot, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983.12.16.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében i értéke 0 vagy 1;
R, és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 hidrogénatom jelentése mellett
R, (a) általános képletű amidinocsoportot jelent, az utóbbi képletben
R6 és R7 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, imino-, ciano-imino-, p-toluolszulfonil-imino- vagy benzoii-ímino-csoport; és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzoil-, benzil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott — (a) az X helyén oxigén- vagy kénatomot vagy iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, és X’ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, 0 és 120°C közötti hőmérsékleten; vagy (b) az X helyén ciano-imino-, p-toluolszulfonil-imino- vagy benzoil-imino-10193724
-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben
X“ jelentése ciano-iminö-, p-toluolszulfonil-imino- vagy benzoil-imino-csoport — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű köztiterméket — a képletben
R,, R2 és X“ és n jelentése a fent megadott — egy R3NH2 általános képletű aminnal — a képletben
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport — kezeljük etanolban, 20 és 80°C közötti hőmérsékleten;
és az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és
R, jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, egy a) vagy b) eljárással kapott, R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) álta20 lános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű karbodiimiddel — a képletben R6 és R7 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport — kezelünk, dimetil-formamidban, 20 és 80°C
5 közötti hőmérsékleten, piridin-hidrogén-klorid jelenlétében. (Elsőbbsége: 1983.12.16.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igény10 pont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R,, R2, R3, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját
15 θ gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.12.14)
20 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet- vagy sóját alkalmazzuk, amelynek képletében R,, R2, X és π jelentése, a 4. igénypontban megadott R3 ugyancsak
25 az ott megadott, kivéve a feniletilcsoportot. (Elsőbbsége: 1983.12.16.)
2 lap rajz képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838333514A GB8333514D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37625A HUT37625A (en) | 1986-01-23 |
| HU193724B true HU193724B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=10553370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844680A HU193724B (en) | 1983-12-16 | 1984-12-14 | Process for production of derivatives os 4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo /5-h-c/ piridine and medical preparatives containing as reagent such compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4624956A (hu) |
| JP (1) | JPS60146893A (hu) |
| KR (1) | KR910009213B1 (hu) |
| AT (1) | AT391701B (hu) |
| AU (1) | AU568894B2 (hu) |
| BE (1) | BE901278A (hu) |
| CA (1) | CA1244827A (hu) |
| CH (1) | CH660739A5 (hu) |
| CS (1) | CS244145B2 (hu) |
| DE (1) | DE3445192A1 (hu) |
| DK (1) | DK598284A (hu) |
| ES (1) | ES8604603A1 (hu) |
| FI (1) | FI77248C (hu) |
| FR (1) | FR2556725B1 (hu) |
| GB (2) | GB8333514D0 (hu) |
| GR (1) | GR81232B (hu) |
| HU (1) | HU193724B (hu) |
| IL (1) | IL73810A (hu) |
| IT (1) | IT1221007B (hu) |
| NL (1) | NL8403801A (hu) |
| NO (1) | NO165595C (hu) |
| NZ (1) | NZ210519A (hu) |
| PH (1) | PH21312A (hu) |
| PT (1) | PT79681B (hu) |
| SE (1) | SE455096B (hu) |
| SU (1) | SU1364240A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA849770B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173187B (en) * | 1985-03-23 | 1988-05-18 | Erba Farmitalia | Condensed 2-substituted thiazole derivatives |
| JPH03148283A (ja) * | 1989-11-02 | 1991-06-25 | Terumo Corp | チアゾール誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 |
| JPH0618334A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-25 | Mikuni Seisakusho:Kk | 被加熱物の温度測定装置 |
| CU22676A1 (es) | 1996-06-21 | 2001-11-16 | Univ Las Villas | Composición microcida para el control de contaminantes en procesos de producción de vitroplantas |
| US5718151A (en) * | 1996-10-01 | 1998-02-17 | Breed Automotive Technology, Inc. | Steering wheel mounting |
| PE20040693A1 (es) * | 2002-11-14 | 2004-11-23 | Novartis Ag | N-sulfonilaminotiazol como mediadores de la sulfatasa de esteroides |
| CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| TW202031666A (zh) * | 2018-11-02 | 2020-09-01 | 德商艾庫瑞斯公司 | 對抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎6,7-二氫-4h-噻唑并[5,4-c]吡啶脲活性劑 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620508A1 (de) * | 1965-07-23 | 1969-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine |
| DE2205065A1 (de) * | 1972-02-03 | 1973-08-16 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridine |
| AR208500A1 (es) * | 1972-06-14 | 1977-02-15 | Merck & Co Inc | Procedimiento para la preparacion de derivados de oxazolo(4,5-b)-piridinas |
| CA1131226A (en) * | 1978-09-28 | 1982-09-07 | Tomohiko Munakata | Heterocyclic compounds |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| CA1260474A (en) * | 1984-12-03 | 1989-09-26 | Raymond A. Stokbroekx | Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives |
-
1983
- 1983-12-16 GB GB838333514A patent/GB8333514D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 ES ES538305A patent/ES8604603A1/es not_active Expired
- 1984-12-11 GR GR81233A patent/GR81232B/el unknown
- 1984-12-11 US US06/680,566 patent/US4624956A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 AT AT0392484A patent/AT391701B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 DE DE19843445192 patent/DE3445192A1/de active Granted
- 1984-12-11 CS CS852669A patent/CS244145B2/cs unknown
- 1984-12-11 GB GB08431161A patent/GB2153816B/en not_active Expired
- 1984-12-11 NZ NZ210519A patent/NZ210519A/en unknown
- 1984-12-11 AU AU36517/84A patent/AU568894B2/en not_active Ceased
- 1984-12-11 CH CH5893/84A patent/CH660739A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 CA CA000469943A patent/CA1244827A/en not_active Expired
- 1984-12-12 FI FI844900A patent/FI77248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 IL IL73810A patent/IL73810A/xx unknown
- 1984-12-12 SE SE8406338A patent/SE455096B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 DK DK598284A patent/DK598284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-13 IT IT24039/84A patent/IT1221007B/it active
- 1984-12-14 SU SU843824691A patent/SU1364240A3/ru active
- 1984-12-14 PT PT79681A patent/PT79681B/pt unknown
- 1984-12-14 HU HU844680A patent/HU193724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 KR KR1019840007963A patent/KR910009213B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 FR FR8419145A patent/FR2556725B1/fr not_active Expired
- 1984-12-14 JP JP59263149A patent/JPS60146893A/ja active Granted
- 1984-12-14 ZA ZA849770A patent/ZA849770B/xx unknown
- 1984-12-14 PH PH31585A patent/PH21312A/en unknown
- 1984-12-14 NL NL8403801A patent/NL8403801A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-12-14 BE BE0/214166A patent/BE901278A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 NO NO845038A patent/NO165595C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU648394B2 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| US4675321A (en) | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers | |
| HU198042B (en) | Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| US4166851A (en) | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives | |
| GB2103203A (en) | 1,4-dihydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2088375A (en) | Imidazolylphenyl amidines | |
| US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
| HU193724B (en) | Process for production of derivatives os 4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo /5-h-c/ piridine and medical preparatives containing as reagent such compounds | |
| EP0255710A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity | |
| EP0557526A1 (en) | Pyrroloazepine compound | |
| US7057036B2 (en) | Pyrrolothiazine and pyrrolothiazepine compounds having serotonin-2 receptor antagonistic and alpha-1-blocking action | |
| JPS5946220B2 (ja) | 複素環化合物の製法 | |
| IE44425B1 (en) | N-(2,6-dihalophenyl)-thioureas,-isothioureas and -guanidines | |
| US4692531A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| GB1598365A (en) | Pharmaceutically active amines di-substituted by hetero cyclic groups | |
| KR20000075642A (ko) | 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물 | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| US4389406A (en) | Meta-pyrazolylaminotetramisole analogs and their use in pharmaceutical compositions | |
| US3970663A (en) | Certain amino-nicotinamide derivatives | |
| US4716228A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives | |
| HU198915B (en) | Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4644006A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4224331A (en) | Derivatives of 2-pyridylthiourea and pharmaceutical compositions | |
| EP0461264A1 (en) | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |