FI77248C - Foerfarande foer framstaellning av foer vaordavmagsaorlaempade 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivat. - Google Patents

Description

77248

MENETELMÄ MAHAHAAVAN HOITOON SOVELTUVIEN 4,5,6,7-TETRAHYDRO-TIATSOLO [β,4-ο1 PYRIDIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI -FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV FÖR VÄRDAVMAGSÄRLÄMPADE

4,5,6,7-TETRAHYDR0TIAZ0L0 [ö,4-c] PYRIDINDER IV AT

Keksintö koskee menetelmää 4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo [5,4-c2pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi.

Keksintö tarjoaa menetelmän yleisen kaavan I mukaisten 4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo[5,4-c]pyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 2 II (I)

X

jossa kaavassa joko (i) R^ ja R ^ ovat vetyatomeja tai (ii) R^ on vetyatomi ja R^ on kaavan NH^ - C = NH mukainen amidino-ryhmä, X on happi- tai rikkiatomi ja R^ on C^-C^-alkyyli- tai C--C.- sykloalkyy1iryhmä.

O O

Keksinnön mukaisessa menetelmässä edellä määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saatetaan kaavan II mukainen yhdiste (II)

2 H

77248 2 jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R3-N=C=X (III) jossa Rg ja X ovat edellä määriteltyjä, dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä lämpötilassa, joka on välillä 0-120°C, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan hap-pokäsittelyllä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

Edellä kuvatulla reaktiolla saadut tuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta joko vapaina emäksinä suorittamalla kiteytys tai kromatografia, tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suoloina.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa kondensoi-malla 3-bromi-4-piperidonin hydrohalogeenihapposuola yleisen kaavan VII mukaisen reagenssin kanssa

Rj_ (VII) VN - CSNH_ / 2 ;> r2 jossa R ja R2 ovat edellä määriteltyjä, noudattamalla alan ammatti-ihmisten tuntemaa yleistä tiatsolirenkaiden valmistusmenetelmää.

Ennestään tunnetaan eräitä yhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan lähellä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä. Ranskalaisessa patenttijulkaisussa FR-A-1498465 ja ranskalaisessa 1isäpatentissa 94123 on esitetty 4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo ^5,4-c]pyridi inej ä, joilla on kuitenkin toisenlainen vaikutus kuin keksinnön mukaisesti valmistettavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Julkaisuissa esitetyillä yhdisteillä on nimittäin kivuntunnetta lievit-: tävä, antitussiivinen, rauhoittava, kuumetta alentava ja eri tystä hillitsevä vaikutus. Kemialliselta kannalta keksinnön

J

77248 mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat substituentin suhteen julkaisujen mukaisista yhdisteistä, joissa ko. subs-tituentin paikalla on vetyatomi.

Saksalaisessa hakemusjulkaisussa DOS 2939224 on edelleen kuvattu 4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo[5,4-c3pyridiinejä, jotka kuitenkin esiintyvät vain kuvatun prosessin välituotteina. Lisäksi näiden yhdisteiden kaksirenkäisen rengassysteemin 6-asemassa substituentit ovat aivan toiset kuin esillä olevan keksinnön yhdisteissä.

On osoittautunut, että koe-eläimet sietävät tämän keksinnön mukaisia 4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo [5,4-0^. pyridiinijohdan-naisia hyvin suun kautta annettuina tai parenteraalisesti annettuina, ja että ne vaikuttavat mahasuolijärjestelmään. Erityisesti ne estävät erilaisia kokeellisesti aikaansaatuja mahahaavoja ja mahanesteen erittymistä koe-eläimillä ja ne ovat myös erittäin tehokkaita histamiini-H^- reseptorin antagonisteja .Näinollen /* 77248 niiden pitäisi osoittautua tehokkaiksi terapiassa, kuten ehkäistäessä ja hoidettaessa peptisiä haavoja, kuten pöhjukaissuoli-, maha- ja ruokatorvihaavoja.

Näiden yhdisteiden aktiivisuus todettiin rotilla mahahaavaa ja erittymistä estävissä kokeissa.

Keksinnönmukaisesti valmistettujen yhdisteiden mahahaavoja estävä vaikutus on osoitettu esim. siten, että ne inhiboivat kokeissa asetyylisalisyylihapolla (ASA) rotille aiheutettuja mahahaavoja (M. Hemmati et ai., Pharmacology, 9, 374, 1973). Koiraspuolisia Sprague Dawley-rottia (Crl: CD (SD) BR) (Charles River italia), joiden paino oli 190 - 10 g, pidettiin paastolla 15 tuntia, mutta niille annettiin vapaasti vettä, ja sen jälkeen niille annettiin asetyylisalisyylihappoa (100 mg/kg per os 0,2 ml:ssa/100 g ruumiinpainoa) 60 minuutin kuluttua siitä, kun oli annettu koeyhdistettä suun kautta. Mahahaavat tutkittiin 4 tunnin kuluttua ASA-käsittelystä. Mahahaavojen inhiboituminen, joka arvioitiin mahahaavaindeksin prosentuaalisena inhiboitumisena (mahahaavojen pituuden summa) ilmaistuna arvona ED^q (annos, joka vähentää mahahaavoja 50 % vertailurottiin verrattuna). Saadut tulokset on esitetty taulukon 1 sarakkeessa 1.

Keksinnönmukaisesti valmistettujen yhdisteiden mahahaavoja estävä vaikutus on osoitettu myös siten, että ne ovat aktiivisia kokeessa, jolla tutkitaan stressin aiheuttamien mahahaavojen inhiboitumista rotilla (rasitus vedessä 23°C:ssa 4 tuntia) menetelmällä M. Usardi et ai. (Prostaglandins 8, 43, 1974). Koeyhdisteet annettiin suun kautta tuntia ennen stressin alkamista.Kussakin koeryhmässä oli 6 koiraspuolista Charles River-rottaa (140 - 10 g painoisia), joita pidettiin paastolla 16 tuntia. Stressauksen jälkeen rotat surmattiin ja mahahaavat tutkittiin laskemalla ne. Mahahaavojen estyminen, joka arvioitiin mahaavaindeksin prosentuaalisena inhiboitumisena (mahahaavojen lukumäärä), ilmoitettiin 5 77248 EDgQ-arvoina. Saadut tulokset on esitetty taulukon sarakkeessa 2. Kysteamiinilla rotille indusoitujen pohju-kaissuolihaavojen inhiboituminen koeyhdisteillä arvioitiin haavaindeksin prosentuaalisena inhiboitumisena 2 (vaurioituneiden alueiden sumina rottaa kohti (m ) ) menetelmällä Fuji Y. et ai., Jap. J. Pharm. 25, 663, 1975, ilmaistuna ED^-arvoina. Saadut tulokset on esitetty taulukon sarakkeessa 3.

Keksinnönmukaisesti valmistettujen yhdisteiden mahanesteen erittymistä estävä vaikutus arvioitiin rotilla käyttämällä mahaportinsitomismenetelmää (H. Shay et ai., Gastroenterology 5^, 43, 1945). Jokaisessa ryhmässä oli kuusi koiraspuolista Sprague Dawley-rottaa (paino 110 -130 g). Rotilta otettiin pois ruoka 24 tunniksi ennen koetta, mutta vettä oli tarjolla. Toimenpidepäivänä ma-haportti sidottiin kiinni kevyessä eetterinukutuksessa. Neljän tunnun kuluttua sitomisesta rotat surmattiin ja mahaerite kerättiin talteen, sentrifugoitiin nopeudella 3500 1/min 10 minuutin ajan ja tilavuus, sedimentti pois luettuna, mitattiin. Vapaan suolahapon määrä mahanesteessä määritettiin titraamalla 0,1 N natriumhydroksi-dia vasten arvoon pH 7. Kaikki yhdisteet injektoitiin intraduodenaalisesti sitomisen yhteydessä. Saadut tulokset EDj-Q-arvoina ilmaistuina (annos, joka vähensi suolahapon tuotantoa 50 % vertailurottiin verrattuna) on esitetty taulukossa sarakkeessa 4.

Keksinnönmukaisten yhdisteiden histamiinin H^-reseptoreita antagonisoiva vaikutus määritettiin in vitro marsun oikealla eteisellä. Koiraspuoliset marsut surmattiin lyömällä päähän ja sydän leikattiin irti nopeasti ja sijoitettiin hapetettuun Ringer-Locken liuokseen, jonka koostumus oli seuraava (g/1): NaCl 9, KC1 0,42, CaClj 0,24, NaHCO^ 0,5, glukoosi 1. Eteiset leikattiin irti sydänten muista osista, vapautettiin sidekudoksesta ja sijoitettiin 20 ml:n elinkylpyyn, joka sisälsi Ringer-Locken liuosta 37°C:n vakiolämpötilaan säädettynä 6 77248 sekä hiilidioksidia ja happea pitoisuuksina 95 % 0^ ja 5% COj. Spontaanisti lyövien eteisten annettiin tottua kylpyolosuhteisiin vähintään 30 minuutin ajan ennen koetta. Kylpyyn lisättiin histamiinia kumulatiivisesti alkaen määrästä 3 x 10'7M ja päätyen määrään 1 x 10~4M. Histamiinin indusoiman eteisen lyöntitiheyden kohoamisen annettiin tasoittua, ennenkuin seuraava määrä lisättiin. Suoritettiin pesu ja odotettiin eteisten lyöntitiheyden palautumista ja sen jälkeen lisättiin yhdisteitä 5 minuuttia ennenkuin toistettiin histamiinin aiheuttama kumulatiivinen annos-vaste. Yhdiste katsotaan Hj-respetorien antagonistiksi, jos se kykenee siirtämään histamiinin annos-vastekäyrän oikealle väkevyydessä < 1 x 10 . Saadut tulokset on esitetty taulukossa sarakkeessa 5.

Ottaen huomioon, että joillakin mahahaavoja estävillä aineilla, samoin kuin atropiinilla, on huomattava, mutta ei-toivottu antikolinerginen aktiivisuus, keksin-nönmukaisista yhdisteistä tutkittiin niiden kyky antagoni-soida syndrooma, jonka vatsaontelonsisäisesti (i.p.) hiirille annettu oksotremoriini aiheutta, noudattamalla menetelmää G.P. Leszkovsky ja L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310). Koeyhdisteet annettiin 5 koiraspuolista hiirtä sisältäville ryhmille, joiden paino oli 20 - 25 g, seulonta-annoksena 100 mg/kg per os. Oksotremoriinin indusoima perifeerinen kolinerginen aktivoituminen mitattiin syljen erittymisenä ja kyynelten erittymisenä ja keskushermoston kolinerginen aktivoituminen mitattiin vapinan ja vajaalämpöi-syyden voimakkuutena. Atropiinisulfaatti heikensi sekä perifeeristä että keskushermostosta peräisin olevia, oksotremoriinin aiheuttamia vaikutuksia. Saadut tulokset on esitetty taulukossa sarakkeessa 6. Keksinnönmukaisesti valmistettujen yhdisteiden suuntaa-antava välitön toksisuus (LD,-q) määritettiin hiirillä ja rotilla yhtenä suun kautta annettuna nousevana annoksena ja arviointi suoritettiin seitsemäntenä vuorokautena käsittelystä lukien. Saadut tulokset on esitetty talulukon sarakkeessa 7. Vertailu-yhdisteenä käytettiin ranitidiinia, joka on ennestään tunnettu mahahaavoja estävä yhdiste.

I I 7 i a o

! o o ooo OHO / O

I 4J I I I 00 O OOO: t / Z H Ö I O A 00 00 00 00 I /-V Pi A AAA; I f-~ _ ' id) ; o o o o I h ; o o o o I A ο μ ’ oo -a ao -a o ooo; | μ ui Η · I I I I O ooo: I Λ Ο Η IOOOO 00 00 00 00;

I C/2 _1 33 O O O O A AAA

j -a cm -a cm I II c c c c c c I μ 3 : a a a a a a I oi ji c c c c a c a

I es 3 H j Η Η Η Η H H ; e- H

I v£> H A ! > > > > > >! · Ή

j ·—I > : Η Η Η Η Η Η ; OH

10)0 * Η Η Η Η Η II Ή ' ' · 4J * -

I J«i -X Β ! 4-1 4J 4-1 4-1 4J 4-1 : · O. O X

I 4 Ή « , i ^ i M Μ Ο μ ui

ΐμΗΒΪ ΑΑΑΑ α , a . ·ορ I

I ASH 3; 3333 β C G. Μ <—. Ο ICn<ÖO-LM|_|MHM Μ Μ; ^ -4

I 00 00 Ό A

- -- -- -- --.-- - ή MB · Ή X

I M I I j Ή rl I 3 CB Β CC «5 “ —'

I 3 α) A 9) d) A E A 00 4J

I ui ι to e en · en · (B 3 G M o vi

I CM Ή HHBOHSTJHH - H -- μ O

| A ® > ||>>HH>HH>> A O 00 C

I I H H H 3 4J H 3 4J H H 3 > E 3 e- I A iH iH HHJsiHH34HHH -HM · A ·

| μ 4J 4J 4J4J B 4J E H 4J I OA-T3IO

I CO <2 Λ ·<·<&,μ·<!Ρ-μ'<!< μ O 3 H 4J CL

I ! A ui -H g ) _.___ . —— — —·——· I O o O 00

I o ω > oo h M

| | to ui μ M 3 "* | :A 3 QAA —- 9) 00

l es tn 4J 4-> W Β I oo tn E

I sf -H 13 3 SOE'-'

I g o) M A 4J ui O

I A >-> .3 H CO 3 CO Q ·> :A O

j j>! 4_> :A et) (A esi 3 H b) A cc e1

| A 4-> > > h tn ui · · ui r- 4J A B CO

ml μ rl avo -a cm en S 3 h h to

3 I A M ;A :A H H 4J O en O

3 1 co U3 -4-1 > A H en > H 3 » I ' , E ^ -H M A 3

H l — — — — — ...»— - .1 r—I A A 4J A

>| H 3 E I AI

H I -—' A rH O A

-H I e- 3 H UI 3 4->

4J I CO C *H s-* Q 3 G

ν' I I A E W CO O

A I A A 33(3)-4--1 I 3«! A H -a CO l-- Ή 4-* A A A 3

CIA4JC · · II· E H 3 3 E A

A I Li CC H IIIO O O 30-H3 A

3 I A >> H H 4-1 J3 E 4J CO

h i co ii E h h d tn s

(O | O 33 4J -H 4-> :A

o I - - - ----- --..... ' 1 *· JO 3 -H A 3 Ή

Hl H H O B M H

o I /»s ® £> H H H

H I CM 3 3 H H A Li

CQIH H A .3 -e p> -H

| A M CM -c-l 3 -H

f I CO · CM CO-HHA3- IAA 1--11100-1 O OO· A > O >

_i j μ μ . ts| ui esi ui ui \θ -f-ι A 3 ® H H

IA4J CM A V CSI A O A A 0 4-1

Olen en > j3 w -h en e

J I A A H μ H H

j* | - - - - - - - ----------------------- A J3 E C 3 O

3 1 J3 A >s H O CO

H I es A E 4-1 O 00 H

3 I -h J3 4J _Q A e

AI A 3 H H 4J O

H I A E A μ -S 3 00

| jrf r- ti A S A A

IA ·—i 00 ui 3 3 en H 4-i

| μ < esi ui O O CM -i m A 4J 3 AB

I a en ui··· · ... τι -h μ 3 4J a | en «£ ?l -h O O o o —I o 3 o a a h a

I 4J M e. 01 A 3 H

I------ - - -- -- - - .— H 3 H l-ι A H

| O 13 3 E O E H

II en e O >s 4J o 4-i

| o es 3 H CL 4J CL O O

|HW Ά A 4-4 A Li 3 j μ c_> e :a .s h en ia IOPl h h a μ a β a I 4-1 '—' H H A μ >s ·ΙΊ

IA 00 ΟΊ O Γ—· CM AHO IA

I μ h cm oo -a vo h hmsccmhsa

ΙΟΌ 00 00 O' O Γ— H CO CO O ® 3 H

| X> o CM CM CM Cl CO ·· A CL H H

IAO CM CM CM CM CM <l-lSACHH

ijji e«4JA®H^P

| <i (0 A A 3 O H

| . i i — 4-1 £. H E H

II A A tn A H A X- | | M H H A E E Li | (0 H HHCWA4JO0 IH-ϋ H H A 3 4J O ' I Β μ 4J 4J J3 μ Oi oi —.

IHA H O O A A H Ji 00

I a B C bSPÄXPLiXOE

I > H H

I CO «H /-"S /—S /—N /—N ^ /-N

ia)<y ό —^ cm m <r m v£> r-s

j U · »H

I W 3 O 4J

I-H4JZ CNfnmvö r- 00 O *H

I Ό 4J —I B

I -3 A :A A

I JM 4J « Oä 77248

Terapiassa keksinnönmukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa suun kautta tai parenteraali-sesti. Tavallisesti käytettyjen terapeuttisten valmisteiden pitäisi sisältää yhtä tai useampaa keksin-nönimukaisesti valmistettua yhdistettä sekä kiinteätä tai nestemäistä kantaja-ainetta tavanomaisena määränä. Seoksista voidaan valmistaa tabletteja, jauheita, pillereitä ja muita farmaseuttisesti sopivia muotoja suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi. Parenteraa-lisesti annettaessa käytetään asianmukaisesti steriloituja nestemäisiä laimennusaineita. Käytettäviksi sopivia tavanomaisia kantaja-aineita ovat mm. tärkkelys, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti tms. Ihmisille suun kautta annettava edullinen annos on noin 50 -400 mg vuorokaudessa.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 2-amino-5-(metyyli-tiokarbamoyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tiatsolo/5,4-c7pyridiini (n = 0, R^ = R2 = H, = CH^» X = S) FCE 22882 1,55 g (10 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrotiatso-lo/5,4-c/pyridiiniä liuotettiin 25 ml:aan dimetyyliform-amidia ja liuos jäähdytettiin jäävesihauteella. Sitten lisättiin 0,88 g (12 mmol) metyyli-isotiosyanaattia. Liuotin haihdutettiin 7,5 tunnin kuluttua pois ja jäännös (noin 2,2 g) kiteytettiin asetonitriilistä. Näin saatiin 1,25 g (saanto 55 %) otsikon tuotetta puhtaana (sp. 188 - 190°C, hajoaa).

Esimerkki 2 2-amino-5-(isopropyyli-tiokarbamoyyli)-4,5,6,7-tetra-hydrotiatsolo/5,4-c7pyridiini (n = 0, = H, R3 = CH(CH3)2, X = S) FCE 22828

Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytet- 9 Ί Ί A 4 ö tiin isopropyy1i-isotiosyanaattia metyy1i-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 179 - 180°C hajoaa) 75% saannolla.

Esimerkki 3 2-amino -5- (metyyli-karbamoyy1i)-4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo £,4-c]pyridiini (n =0, Ri = R2 = H’ R3 = CH3* X = 0) FCE 22889

Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin metyyli-isosyanaattia metyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 202°C, hajoaa) 54% saannolla.

Esimerkki 4 2-amino-5-(i sopropyyli-karbamoyyli)-4,5,6,7-terahydrotiatsolo [5,4-c]pyridiini (N -0, Rx = R2 = H, R3 = CH(H3)2, X = 0) FCE 22889

Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin iso-propyyli-isosyanaattia metyy1i-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 190 - 192, hajoaa) 54% saannolla.

Esimerkki 5 2-guanidino-5-(isopropyyli-tiokarbamoyyli)-4,5,6,7-tetrahydro- tiatsoloΓδ,4-c]pyridi ini (n = 0, R = H_NC = NH,R_ = H, * 12)2 R3=CH(CH3)2, X = S) FCE 22940

Liuokseen, jossa oli 0,986 g (5mmol) 2-guanidino-4,5,6,7-tet-rahydrotiatsolo[5,4-c^pyridiiniä 15 ml:ssa dimetyy1iformami-dia, ja joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin 0,606, g (6 mmol) isopropyyli-isotiosyanaattia. Liuotin haihdutettiin pois 7 tunnin kuluttua ja jäännös (noin 1,6 g) kiteytettiin asetonitriilistä. Näin saatiin 1,24 g (saato 83%) otsikon yhdistettä puhtaana (sp. 238°C, hajoaa).

Esimerkki 6 y 2-gua nidino-5-(isopropyyli-karbamoyy1i)-4,5,6,7-tetrahUdrotiat-solo[5,4-c]pyridiini (n = 0, R. =H.N-C=NH, R_ = H, R„ =

X d f d O

CH(CH3)2,X = 0) FCE 23067 10 77248

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin iso-propyy1i-isosyanaattia isopropyy1i-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 210 - 213°C, hajoaa) 70% saan nolla .

Esimerkki 7 2-guanidino-5-(syklopropyy1i-karbamoyy1i)-4,5,6,7-tetrahyd-rotiatsolo[δ,4-cJpyridiini (n =0; R^ = H2N-C=NH; = H;

Rg=syklopropyy1i; x = 0). FCE 23712

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin syk-lopropyyli-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, satiin otsikon yhdiste (sp. 215 - 216°C, hajoaa) 50% saannolla .

Esimerkki 8 2-guanidino-5-(syk lopentyyli-karbamoyy1i)-4,5,6,7-tetrahydro-tiatsolo [5,4-c3pyridiini (n =0; R^ = N-C = NH; R2 = H; R^ = syklopentyyli; X = 0) FCE 23849

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin syk-lopentyyli-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 228 - 229°C, hajoaa) 60% saan nolla .

Esimerkki 9 2-guanidino-5-(metyyli-karbamoyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotiat-solo[5,4-c3pyridiini (n =0; R = H N-C=NH; R = H, R = Me; 1 u 1 b o X = 0) FCE 23902

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin metyyli-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 236°C hajoaa) 62% saannolla.

Esimerkki 10 2-guani d ino-5-(sykloheksyyli-karbamoyyli)-4,5,6,7-te trahydro-tiatsolo[5,4-c]pyridiini (n =0; R1 - H2N-C=NH; R2 = H, R3 = sykloheksyy1i; X = 0) FCE 23942 ( f _ * * ^ Λ 4 Λ //240

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin syk-loheksyy1i-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 225°C, hajoaa) 49% saannolla.

Esimerkki 11 2-guanidino-5-(etyyli-karbamoyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tiatsolo [5,4-c] pyridiini (n = 0; = H2N-C=NH; R,, = H, R^ = etyyli; X = 0) FCE 23959

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin etyyli-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 244 - 245°C, hajoaa) 53% saannolla.

Esimerkki 12 2-guanidino-5-(n-propyyli-karbamoyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tiatsolo[5,4-c3pyridiini (n =0; R = H N-C=NH; R = H, R = 1 U I L· «3 n-propyyli; X = 0) FCE 24011

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin n-propyy1i-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 201 - 202°C, hajoaa) 64% saannolla.

Esimerkki 13 2-guanidino-5-(n-butyy1i-karbamoyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tiatsolo[5,4-c}pyridiini (n =0; R^ = H2N-C=NH; R2 = H, R^ = n-butyyli; X = 0) FCE 24011

Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin n-butyyli-isosyanaattia isopropyyli-isotiosyanaatin tilalla, saatiin otsikon yhdiste (sp. 220, hajoaa) 50% saannolla.

Claims (2)

12 PATENTTIVAATIMUS 7 7248 Menetelmä kaavan I mukaisten mahahaavan hoitoon soveltuvien 4,5,6,7-tetrahydrotiatsolo[5,4-c}pyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi (I) ? Il X jossa kaavassa joko (i) R^ ja R^ ovat vetyatomeja tai (ii) R,, on vetyatomi ja R^ on kaavan NH^ - C = NH mukainen amidino- ryhmä, X on happi- tai rikkiatomi ja R3 on C^-C^-alkyyli- tai C_-C - sykloalkyyliryhmä, tunnettu siitä, että kaavan 3 o II mukainen yhdiste mukainen yhdiste tiXX

2 H jossa R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R3 - N = C = X (III) 77248 jossa Rg ja X ovat edellä määriteltyjä, dimetyylifo rnamidissa tai asetonitriilissä lämpötilassa, joka on välillä 0-120°C, ja että haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happokasittelyllä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.