SE455096B - 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat - Google Patents

4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat

Info

Publication number
SE455096B
SE455096B SE8406338A SE8406338A SE455096B SE 455096 B SE455096 B SE 455096B SE 8406338 A SE8406338 A SE 8406338A SE 8406338 A SE8406338 A SE 8406338A SE 455096 B SE455096 B SE 455096B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyridine
tetrahydrotiazolo
group
guanidino
amino
Prior art date
Application number
SE8406338A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8406338L (sv
SE8406338D0 (sv
Inventor
A M Lazzarini
U Scarponi
Castiglione R De
R Ceserani
R Castello
F Vaghi
D Toti
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE8406338D0 publication Critical patent/SE8406338D0/sv
Publication of SE8406338L publication Critical patent/SE8406338L/sv
Publication of SE455096B publication Critical patent/SE455096B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

455 096 bensoyl- eller tosylgrupp, och R3 är en Cl_6-alkyl-, C3_7-cykloalkyl-, fenyl-, bensyl-, bensoyl- eller tosylgrupp, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
När någon av Rl, R2 och R3 betecknar en acyklisk kolvätegrupp, betecknar den företrädesvis en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, s-butyl-, i-butyl-, t-butyl- eller n-butylgrupp.
När någon av R3, R6 och R7 betecknar en cykloalkylgrupp, be- tecknar den företrädesvis en cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl~ eller cykloheptylgrupp, Syraadditionssalterna av föreningarna med den allmänna formeln I kan erhållas från en mångfald oorganiska och organiska syror såsom svavelsyra, fosforsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, sulfamínsyra, citronsyra, mjölk- syra, pyrodruvsyra, oxalsyra, maleinsyra, bärnstenssyra, vinsyra, kanelsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra, bensoesyra, salicylsyra, glukonsyra, askorbínsyra och närbesläktade syror. n är i den ovanstående formeln I 0 eller l, helst 0.
R6 och R7 betecknar företrädesvis väteatomer.
Företrädesvis betecknar R3 en metyl-, etyl~, i-propyl-, n-butyl~, fenyl-, bensoyl-, bensyl-, cyklopropyl-, cyklopentyl- eller cyklohexylgrupp, helst betecknar R3 en isopropylgrupp.
X betecknar en syre- eller svavelatom eller en imino-, cyanoimino- eller bensoylímínogrupp, helst en syreatom. 455 096 Specifika exempel på föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 2-amino-5-(metyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazol0- /5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-amino-5-(fenyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-amino-5-(bensoyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetfahydro- tiazolo/S , ßl-c/pyridin , 2-amino-5-metylkarbamoyl-4,5,6,7~tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-isopropylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-fenylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-bensylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-C/pyridin, 2-amino-5-(N-cyano-N'-metyl-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N-cyano-N'-isopropyl-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-C/Fyridin, 2-amino-5-(N-cyano-N'-bensyl~amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4~c/pyridin, 455 Û96 2-amino-5-(N'-bensoyl-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N'-metyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N'-metyl-N-bensoyl-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-guanidino-5-isopropylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-cyano-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/Pyridin, 2-guanidino~5-(N'-bensoyl-amidino)~4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanídino~5-(N'-metyl-N-tosyl-amidino)~4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin; 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-bensoyl-amidino)-4,5,6,7- tetrahydrotiazohø/5,4-c/pyridin, 2-jN,N'-dicyklohexylguanidino)-5-isopropylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-C/pyridin, 2-guanidino-5-cyklopropylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/Pyridin, 2-guanidino-5-cyklopentylkarbamoyl~4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-guanidino-5-metylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-cyklohexylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-C/PYfíÖiHf 2-guanidino-5-tosylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazoka/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-etylkarbamoyl-4,S,6,7- tetrahydrotiazoho/5,4-c/pyridin, 2-guanidinø-5-(n-propylkarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4~c/pyridin, 2-guanidino-5-(n-butylkarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazokM5,4-C/Pyridin, ” 455 096 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyfidíflf 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-isopropylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-(N-cyano-N'-metyl-amidino)~ 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-fenetylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-fenetylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-fenylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(fenyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-bensylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(p-klorfenylkarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(p-klorfenylkarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-cyklobutylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-guanidino-5-cyklobutylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, Uppfinninqen omfattar dessutom ett förfarande för framställ- ning av 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivat med den allmänna formeln I vari X betecknar en syre- eller svavel- atom eller en iminogrupp och Rl, R2, R3 och n är som ovan de- finierats. Förfarandet omfattar kondensation av ett 4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivat med den allmänna for- meln II l-u n-n 455 096 vari Rl, R2 och n är som ovan definierats med ett isocyanat, isotiocyanat eller N-substituerad cyanamid med den allmänna formeln III R - N = C = X' (III) vari R3 är som ovan definíerats och X' betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp.
Uppfinningen omfattar även ett förfarande för framställning av 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivat med den allmänna formeln I vari X betecknar en grupp med formeln NR8, som ovan definierats, R3 har någon av de betydelser som tillskrívits den här ovan och Rl, R2 och n är som ovan definierats. Förfarandet omfattar kondensation av ett 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderívat med den allmänna formeln II som ovan definierats med en förening med den allmänna formeln IV X"__-*_.*C (IV) vari X" betecknar en grupp med formeln NR8 som ovan definie- rats, och behandling av den erhållna föreningen med den allmänna formeln V N R l\ O N-'C--SCE (V) . .. S 3 /h-Hfiaz n X..
Rz vari Rl, R2, X" och n är som ovan definierats, med en amin med formeln R3NH2 vari R3 har någon av de betydelser som tillskri- vits den här ovan. q." 455 096 Föreningarna med den allmänna formeln I vari R2 betecknar en GNH-C=NR7 I R6 och R7 har någon av de betydelser som tillskrivits dem väteatom, Rl betecknar en grupp med formeln R vari här ovan utom en väteatom, och R3, X och n är som ovan de- finierats, kan framställas från föreningarna med den all- männa formeln I vari Rl och R2 båda betecknar väteatomer och R3, X och n är som ovan definierats genom omsättning av den senare med en karbodiimid med den allmänna formeln VI R-N=c=N-R7 (vi) vari R6 och R7 har någon av de betydelser som tillskrivits dem här ovan utom en väteatom. Detta förfarande ligger även inom ramen för denna uppfinning.
Utgångsföreningarna med formeln II kan framställas genom kondensation av ett halogenvätesyrasalt av 3-bromo-4-piperidon med ett reagens med den allmänna formeln VII l N--(CH2)n / 2 CSNH2 (VII) R vari Rl, R2 och n är som ovan definierats enligt ett vanligt förfarande för framställning av tiazolringar väl känt för de i tekniken utbildade.
De ovanstående kondensationerna försiggâr företrädesvis i ett lösningsmedel såsom metanol, etanol, acetonitril, dioxan eller dimetylformamid, vid en temperatur varierande från oo blandningarna antingen som fria baser genom kristallisation C till 1650 C. Produkterna kan isoleras från reaktions- eller genom kromatografi, eller som salter av farmaceutiskt godtagbara syror. 455 Û96 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivaten enligt upp- finningen har visat sig tolereras väl av försöksdjur efter oral eller parenteral administration och vara verksamma på det gastrointestinala systemet. Särskilt hämmar de antalet experimentella sår och den gastriska sekretionen hos försöks- djur, och är högst effektiva histamin H2-receptorantagonister.
De borde därför vara användbara i terapi, t.ex. i förebyggan- de och behandling av peptiska sår såsom duodenal, gastriska och esofagussår.
Följaktligen omfattar uppfinningen en farmaceutisk komposi- tion innehållande ett 4,5,6,7-tetrahydrotiazolø/5,4-c/- pyridinderivat enligt uppfinningen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i blandning med ett farmaceutiskt god- tagbart spädningsmedel eller bärare.
Aktiviteten hos dessa föreningar bestämdes på råttor i anti- ulcer och anti-sekretoriska test.
Den anti-ulcerogena aktiviteten hos föreningarna enligt upp- finningen framgår t.ex. av det faktum att de är aktiva i testet på hämning av acetylsalicylsyra (ASA)-inducerade gast- riska sår hos råttor (M. Hemmati et al., Pharmacology, 9, 374, 1973). Sprague Dawley hanråttor /Crl : CD (SD) BR/ (Charles River Italy) vägande l90 ilü g, som fått fasta under timmar men haft fri tillgång till vatten, gavs ASA (100 mg/kg per os i 0,2 ml/100 g b.v.) 60 minuter efter den orala behandlingen med de testade föreningarna. Gastriska ulcerationer utvärderades 4 timmar efter ASA-behandlingen.
Hämningen av gastriska ulcerationer, bedömd som procentuell hämning av sårindex (summa av sårlängd i millimeter), uttryck- tes som ED50 (dos som reducerar gastriska ulcerationer med 50 % i jämförelse med kontrollråttor). Resultaten är angivna i tabellen, kolumn l.
Den anti-ulcerogena aktiviteten hos föreningarna enligt upp- finningen framgår även av det förhållandet att de är aktiva i testet på hämning av stress-sår hos råttor (hållna i vatten' 455 096 9 vid 230 C under 4 timmar), enligt metod av M. Usardi et al.
(Prostaglandins, 8, 43, 1974). De testade föreningarna admi- nistrerades per os en timma före stressen. Sex Charles River- hanråttor (140 110 g kroppsvikt) som fastat under 16 timmar användes för varje försöksgrupp. Vid slutet av stressen, döda- des råttorna och de gastriska såren utvärderades genom att räkna dem. Hämningen av gastriska ulcerationer, bedömda som procentuell hämning av sårindex (antal sår) uttrycktes som ED50. Resultaten är angivna i tabellen, kolumn 2.
Hämningen av duodenalsâr, framkallade hos råttor med cyste- amin, utvärderades för de testade föreningarna som procen- tuell hämning av sârindex /summan av de skadade ytorna per råtta (mm2)/ enligt metod av Fuji Y, et al. Jap. J. Pharm. 25, 663, 1975, och uttryckt som EDSO. Data är angivna i tabellen, kolumn 3.
Den gastriska antisekretoriska aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen utvärderades på råttor genom pylorus ligaturtekniken (H. Shay et al., Gastroenterology 5, 43, 1945). Sex Sprague-Dawley-hanråttor (110 - 130 g kroppsvikt) användes för varje grupp. Tjugofyra timmar före testet undan- hölls râttorna föda medan vatten fick förekomma. På operations- dagen ligerades pylorus under lätt eteranestesi. Fyra timmar efter ligaturen avlivades råttorna, magsaften uppsamlades, centrifugerades vid 3500 r.p.m. under l0 minuter och volymen, minus sediment, bestämdes. Mängden fri saltsyra i magsaften bestämdes genom titrering med 0,1 N natriumhydroxid till en slutpunkt på pH 7. Alla föreningarna injicerades intraduode- nalt vid tiden för ligaturen. Resultaten, uttryckta som ED50 mg/kg (den dos som minskade produktionen av saltsyra med 50 % i jämförelse med kontrollråttorna) anges i tabellen, kolumn 4.
Föreningarna enligt uppfinningen prövades på histamin H2-re- ceptorantagonistaktivitet in vitro på högra förmaket hos mar- svin. Hanmarsvin dödades genom ett slag på huvudet och hjärtat skars snabbt ut och placerades i syrsatt Ringer Lock-lösning med följande komposition (g/1): NaCl 9, KCl 0,42, CaCl2 0,24, 455 096 NaHCO3 0,5, glukos l. Förmaken dissekerades från återstoden av hjärtat, befriades från bindväv, upphängdes i ett 20 ml organ- bad innehållande till 37° C termoreglerad Ringer Lock-lösning, och karboxigenerades med 95 % 02 och 5 % C02. Spontant slående förmak fiCk anpassa sig till badförhållandena under åtmin- stone 30 minuter före försöket. Histamin sattes till badet 7 M till 1 X 1o'4 M.
Den histamininducerade ökningen i förmakstakten fick inta på kumulativt sätt utgående från 3 x lO_ konstant nivå innan nästföljande koncentration tillsattes.
Efter tvättning och väntan på återställande av förmakstakten, tillsattes föreningar 5 minuter före upprepandet av den kumu- lativa dossvarskurvan med histamin. En förening anses som H2- receptorantagonist om den kan förskjuta dossvarskurvan för histamin till höger vid en koncentration 31 x 10-5 M. Resul- taten anges i tabellen, kolumn S.
Med hänsyn till att en del anti-ulcusmedel visar, så gör atropin, en anmärkningsvärd men oönskad anti-kolinergisk ak- tivitet, bedömdes föreningarna enligt uppfinningen även be- träffande deras antagonism mot det syndrom som orsakas av intraperitonealt (i.p.) administrerad oxotremorin på möss, enligt den metod som beskrivits av G. P. Leszkovsky och L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, l5, 310). De testade föreningarna administrerades till grupper på 5 hanmöss, 20 - g kroppsvikt, med screeningdos på 100 mg/kg per os. Graden av perifer kolinergisk aktivering orsakad av oxotremorin mättes genom salivation och tårflöde, och graden av central kolinergisk aktivering genom graden av darrningar och hypo- termi. Atropinsulfat undertryckte både perifera och centrala effekter orsakade av oxotremorin. Resultaten anges i tabellen, kolumn 6.
Den approximativa akuta toxiciteten (LD50) hos föreningarna enligt uppfinningen bestämdes på mus och på råtta genom oral engångsdosering av ökande doser och mättes på sjunde dagen efter behandlingen. Resultaten är angivna i tabellen, kolumn 7. Ranitidin, det välkända anti-ulcusmedlet, användes som jämförelseförening. 455 096 ll i? muumu mo: :oo wflë mos mx\mE än A.0.m mx mE oofl moflmcficwmuumv m5E mo: Eouwcæmcfluošwnuoxo UOE Emficømmvfim Am A2 mlofl X H woømcflcwwuuwv xmEu®wmcfi>mumE mos uwufi>Huxmuwflcommucmnoummumnamm cflëmumfln 0nufl> cH Am nouumu m0: ^.©.fl mx\mE .omnm Eom uxoæuuuøv Hvm noflwxøwøum fiøfluwuxwm Mmflnpmmm Hmmmn >m mcflcämm Av ^.o.m mx\mE .omøm Eom uxuæunuøv cflšmwumæo >m nøvumu mm wwmxmwuo uwwflmcwwosw >m mcflcfimm Am ^.O.m mx\wE .omnm Eom uxoæuwuøv mwwnww >ß Howvwu mm wømxmmuø Hmm mxmfluummm >m mcficšmm .N ^.o.m mx\mE .omnm Eom uxuæuuuöv mwá >m n0uumH wm wflmxmmno umw mxmfluummm >m mdflcšmm ÄH øOwA oow^ >fiu¥mcH ß ß.oH N_m m_o Cfiøflvflñmu .flfiuflcmu cm ooæ^ oow^ >fluxm:H >fluxm nwå ß.H m.o N~ow wo~o Nfißmm NN .flfluflcmu cm oow^ oowloow >fluxmcfi >fluxm Hmâ mm.o v.o m_N >fio.o ßmomw wfi I oowloov >fluxmcfl >fluxw mv I omv m_o ovmmw ma | oov|oom >flvxmcfi | mA I m~^ N.H mææmm m 1 oømaøoq >Huxm=fl 1 H | >_~ mn wmwmw N mwumu maa umwfl>fluxm umuH>fluxm uwufl>fluxm cflem wmwnuw mmm flmumv .xw H xmflmumc xwflHOuwH |w#m>U Uøx Uflfiwßm Omnq lfifioxflßcm ~m\H»c~ |xwmfi»:w m N fi |wH~o@ |smn« ß cësfiox w cësfiox m cšøflox w cëøfiox cëøflox cëøflox cñflfiox æmuonma .www »w»@»fl>fl»xm wxmflmofloflm 1 Hflwnma 455 096 12 På det terapeutiska området kan produkterna enligt den före- liggande uppfinningen administreras oralt eller parenteralt.
De normalt använda terapeutiska kompositionerna bör omfatta en eller flera föreningar enligt den föreliggande uppfinning- en tillsammans med en konventionell mängd av en fast eller en flytande vehikel. Kompositionerna kan framställas som tabletter, pulver, piller eller andra lämpliga farmaceutiska former för oral eller parenteral administration. Flytande i vederbörlig ordning steriliserade spädningsmedel användes för den parenterala administrationen. Konventionella konsti- tuens kan användas, bland vilka de vanligaste är stärkelse, laktos, talk, magnesiumstearat och liknande. Det föredragna orala doseringsomrâdet hos människa bör vara omkring 50 - 400 mg dagligen.
Denna uppfinning belyses av de följande exemplen.
Exempel l 2-amino-5-(metyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/pyridin (n=O, Rl=R2=H, R3=CH3, X=S) FCE 22882 l,55 g (10 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/- pyridin löstes i 25 ml dimetylformamid och lösningen kyldes i ett isvattenbad. 0,88 g (12 mmol) metylisotiocyanat till- sattes. Efter 7,5 timma avdunstades lösningsmedlet och åter- stoden (omkring 2,2 g) kristalliserades ur acetonitril. 1,25 g (55 % utbyte) av den rena titelföreningen (smp. 188 - 1900 C med sönderdelning) erhölls.
Exempel 2 2-amino-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/snx-c/pyriain. (n=O, Rl=R2=H, R3=cH(cH3)2, x=s) FCE 22828 Genom att arbeta som i exempel l, men använda isopropyliso- tiocyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelföre- 455 096 13 ningen (smp. 179 - l80° C med sönderdelning) i 75 % utbyte.
Exemgel 3 2-amino-5-(fenyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/- Eyridin (n=0, Rl=R2=H, R3=C6H5, X=S) FCE 22934 Genom att arbeta som i exempel 1 men använda fenylisotio- cyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelförening- en (smp. l55 - 1570 C med sönderdelning) i 40 % utbyte.
Exemgel 4 2-amino-5-(bensoyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo~ /5,4-C/Eyriäin. (n=0, Rl=R2=H, R3=COR4, X=S, R4=C6H5) FCE 23026 Genom att arbeta som i exempel l men använda bensoylisotio- cyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelföre- ningen (smp. 158 - 1so° c) 1 43 % utbyte.
Exemgel 5 2-amino-5-(metyl-karbamoyl)-4,5,6,%tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Eyridin. (n=0, Rl=R2=H, R3=CH3, X=0) FCE 22889 Genom att arbeta som i exempel l men använda metylisocyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelföreningen (smp. 2020 C med sönderdelning ) i 54 % utbyte.
Exemgel 6 2~amino-5-(isopropyl-karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Eyridin, (n=0, Rl=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=0) FCE 22829 Genom att arbeta som i exempel l, men använda isopropyliso- cyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelföre- ningen (smp. l90 - l92° C med sönderdelning) i 54 % utbyte. 455 D96 14 Exemgel 7 2-amino-5-(fenyl-karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-C/Eyridin. (n=O, R1=R2=H, R3=C6H5, X=0) FCE 22935 Genom att arbeta som i exempel 1 men använda fenylisocyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelföreningen (smp. 204 - 2060 c) i 53 % utbyte.
Exemgel 8 2-amino-5-(N-bensylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4~C/Qyridin. (n=O, Rl=R2=H, R3=CH2C6H5, X=0) FCE 22951 Genom att arbeta som i exempel l men använda bensyliso- cyanat i stället för metylisotiocyanat erhölls titelföre- ningen (smp. 197 - 2oo° c; 1 47 % utbyte.
Exemgel 9 2-amino-5-(N-cyano-N'-metyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/Eyridin. (n=0, Rl=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=CN) FCE 22952 Till en lösning av 3,1 g (20 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetra- hydrotiazolo/5,4-c/pyridin i 40 ml absolut etanol sattes vid rumstemperatur 4,09 g (28 mmol) N-cyano-S,S-dimetylcyano- ditioiminokarbonat (IV: X"=NR8, R8=CN). Efter att ha fått stå i 30 timmar filtrerades reaktionsblandningen och gav 2-amino-5-(metyltio-N-cyano-iminometyl)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin (V: Rl=R2=H, n=0, X"=NR8, R8=CN), smp. 152 - 1550 C, i 85 % utbyte. 4,33 g (l7 mmol) av den sålunda framställda föreningen V löstes i 17 ml absolut etanol och behandlades vid rumstemperatur med en 33-procentig lösning av metylamin i 55 ml etanol. Efter 15 minuter frânfiltrera- des fällningen och kristalliserades ur en blandning l:l i volym av acetonitrilzetanol. 3,7 9 (92 % utbyte) erhölls av titelföreningen (smp. 231 - 2340 C). 455 096 Exemgel 10 2-amino-5-(N-cyano~N'-isopropyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin. (neO, R =R2=H, R3=CH(CH3)2, x=NR R8=CN) FCE 23098 1 8! Genom att förfara som i exempel 9 men använda isopropylamin i stället för metylamin erhölls titelföreningen (smp. 203 - 2os° c) 1 75 % utbyte.
Exemgel ll 2-amino-5-(N-cyano-N'-bensyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/Eyridin. (n=O, Rl=R2=H, R3=C6H5CH2, X=NR8, R8=CN) FCE 23065 Genom att förfara som i exempel 9 men använda bensylamin i stället för metylamin erhölls titelföreningen (smp. 182 - 1s3° c) 1 64 % utbyte.
Exemgel 12 2-amino-5~(N'-bensoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrotiazo1o- /5,4-C/Eyridin (n=O, Rl=R2=H, R3=COR4, X=NR8, R8=H, R4=C6H5) FCE 23181 2,33 g (15 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/- pyridin löstes i 30 ml dimetylformamid och 2,63 g (18 mmol) bensoylcyanamid tillsattes. Reaktionsblandningen hölls vid 700 C under 1 timma och vid 1100 C under ytterligare 1 timma.
Lösningsmedlet avdunstades och återstoden (omkring 5 g) kri- stalliserades ur acetonitril. 3,5 g (78 % utbyte) erhölls av den rena titelföreningen (smp. 180 - 1810 C med sönderdel- ning).
Exemgel 13 2-amino-5-(N'-metyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4~c/Qyridin. (n=O, Rl=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=SO2C6H4CH3) FCE 23477 455 096 16 Till en lösning av 8,26 g (30 mmol) N-tosyl-S,S-dimetyldi- tioiminokarbonat (IV: X"=NR8, R8=p.CH3.C6H4.SO2) i 80 ml absolut etanol sattes 3,88 g (25 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetra- hydrotiazolo/5,4-c/pyridin. Reaktionsblandningen återflödades under 28 timmar. Etanolen avdunstades sedan i vakuum och den råa återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn med användning av etylacetat med tillsats av metanol som eluent. 6,05 g (63 % utbyte) erhölls av 2-amino-5-(metyltio-N-tosyl- iminometyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin (V: Rl=R2=H, n=o, x“=NR8, R8=p.cH3.c6H4so2), smp. 191 - 195° c.
Denna förening löstes i llO ml absolut etanol och behandla- des med en 33-procentig lösning av metylamin i 5,88 ml etanol.
Reaktionsblandningen återflödades under omkring 5 timmar. Lös- ningsmedlet avdunstades sedan i vakuum och återstoden (om- kring 6 g) kristalliserades ur acetonitril. 4,38 g (76 % ut- byte) erhölls av den rena titelföreningen (smp. 206 - 2080 C).
Exemgel 14 2-amino-5-(N'-metyl-N-bensoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/Eyridin. (n=0, Rl=R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8=COC6n5) FCE 23495 Till en lösning av 5,4 g (24 mmol) N-bensoyl-S,S-dimetyldi- tioiminokarbonat (IV: X"=NR8, R8=C6H5CO) i 50 ml absolut etanol sattes vid rumstemperatur 3,1 g (20 mmol) 2-amino- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin. Efter att ha fàtt~stä 1 31 timmar indunstades reaktionsblandningen till torrhet i vakuum. Återstoden (V: Rl=R2=H, n=0, X“=NR8, R8=C6H5CO: cirka 8,5 g) löstes i 50 ml absolut etanol och behandlades vid rumstemperatur med en 33-procentig lösning av metylamin i mletanol. Efter omkring 8 timmar avdunstades lösningsmed- let och återstoden (omkring 7,5 g) kristalliserades ur aceto- nitril. 5,6 g (88 % utbyte) erhölls av den rena titelföre- ningen (smp. 124 - 1280 C). 455 096 17 Exemgel 15 2-guanidino-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin. (n=0, Rl=H2NC =NH, R =H, I R3=ca(c1{3)2, x=s) FCE 22940 2 Till en lösning av 0,986 g (5 mmol) 2-gqanidino~4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin i l5 ml dimetylformamid, sat- tes efter kylning vid OO C 0,606 g (6 mmol) isopropylisotio- cyanat. Efter 7 timmar avdunstades lösningsmedlet och åter- stoden (omkring 1,6 g) kristalliserades ur acetonitril. l,24 g (83 % utbyte) erhölls av den rena titelföreningen (smp. 2380 C med sönderdelning).
Exemgel 16 2-guanidino-5-(isopropyl-karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin. (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH(CH3)2, I X=O) PCE 23067 Genom att förfara som i exempel 15 men använda isopropyl- isocyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titel- föreningen (smp. 210 - 2130 C med sönderdelning) i 70 å utbyte.
Exemgel l7 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-cyano-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/Eyridin. (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH3, I X=NR8, R8=CN) FCE 23171 Till en suspension av 3,95 g (20 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin i 40 ml absolut etanol sattes vid rumstemperatur 3,51 g (24 mmol) N-cyano-S,S-dimetylditio- imidokarbonat (IV: X"=NR8, R8=CN). Efter att fått stå i 30 timmar indunstades reaktionsblandningen till torrhet och den råa återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn med användning av etylacetat med tillsats av metanol som eluent. 4,7 g (80 % utbyte) 2-guanidino-5-(metyltio-N-cyano-imino- metyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin (V: 455 096 18 R =R NH-c=N-R R =R =R =H, n=o, x“=NR8, R8=cN), smp. , 224 É 2220 C,7erhöïls? Dšnna förening behandlades med en 33- procentig lösning av metylamin i 93 ml etanol vid rumstempe- ratur. Efter att ha fått stå i 24 timmar filtrerades den fasta föreningen och kristalliserades ur metanol. 2,21 g (50 % ut- byte) erhölls av titelföreningen (smp. 243 - 2460 C med sönderdelning).
Exemgel l8 2-guanidino-5-(N'-bensoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/5,4-c/pyridin. (n=0, Rl=H N-C=NH, R =H, R =COR X=NR8, R8=H, R4=C6H5) FCE 23184 2 2 3 4' Till en lösning av 2,96 g (l5 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7-tetra- hydrotiazolo/5,4-c/pyridin i 30 ml dimetylformamid sattes 2,74 g (l8,75 mmol) bensoylcyanamid. Reaktionsblandningen hölls vid ll0o C under 2 timmar, och sedan avdunstades lös- ningsmedlet. Återstoden (omkring 6 g) kristalliserades ur acetonitril. 2,06 g (40 % utbyte) erhölls av den rena titel- föreningen (smp. 243 - 246° c).
Exemgel 19 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tetra- hydrotiazolo/5,4-C/pyridin. (n=0, Rl=H2N-C=NH, R =H, I 2 R3=CH3, X=NR8, R8=SO2C6H4CH3) FCE 23494 2,96 g (15 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/pyridin sattes vid rumstemperatur till en suspen- sion av 6,2 g (22,5 mmol) N-tosyl-S,S-dimetylditioimino- karbonat (IV: X" = NR8, R8=p.CH3.C6H4.S02) i 45 ml absolut etanol. Efter att ha fått stå i 16 timmar âterflödades reak- tionsblandningen under omkring l3 timmar och indunstades sedan till torrhet i vakuum. Den råa återstoden, omkring 6 g 2-guanidino-5-(metyltio-N-tosyliminometyl)-4,5,6,7-tetra- hydrotiazolo/5,4-c/pyridin (V: Rl=H; R2=R6-NH-ç=N-R7; -R =R =H; n=0; X"=NR R8=p.CH .C6H4SO2), löstes i lO5 ml 6 7 8 3 absolut etanol och behandlades med en 33-procentig lösning 455 096 l9 av metylamin i 9,3 ml etanol. Reaktionsblandningen âterflö- dades under 7 timmar och indunstades sedan till torrhet i vakuum. Återstoden (omkring 6 g) kristalliserades ur aceto- nitril. 2,87 g (47 % utbyte) erhölls av den rena titelföre- ningen (smp. 229 - 2320 C med sönderdelning).
Exemgel 20 2-guanidino-5-(N'~metyl-N-bensoyl-amidino)-4,5,6,7-tetra- l=H2N-C=NH, R =H, I 3=CH3, X=NR8, R8=COC6H5) FCE 23496 hydrotiazolo/5,4-c/pyridin. (n=O, R R 2 2,96 g (15 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/pyridin sattes vid rumstemperatur till en lösning av 4,06 g (18 mmol) N-bensoyl-S,S-dimetylditioiminokarbonat (IV: X"=NR8, R8=C6H5CO) i 75 ml absolut etanol. Efter att ha fått stå i 24 timmar filtrerades reaktionsblandningen och gav 2-guanidino-5-(metyltio-N-bensoyl-iminometyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin (V: Rl=R6-NH-ç=N-R7, R2=R6=R =H, n=0, X"=NR 70 % utbyte. 7 8' 4 g (lO,68 mmol) av denna förening löstes i 90 ml absolut etanol och behandlades vid rumstemperatur med en 33-procentig lösning av metylamin i 9,31 ml etanol. Efter omkring ll tim- mar frånfiltrerades produkten och kristalliserades ur metanol. 2,25 g (59 % utbyte) erhölls av titelföreningen (smp. 238 - 241° c).
Exemgel 21 2-(N,N'-dicyklohexylguanidino)-5-isopropylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin. (n=0, gl: <:>-NH-$=N«<:>, g2=Hç 33=isOC3H7, X=O) Till en lösning av 2,4 g (10 mmol) 2-amino-5-isopropylkarb- amoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin i 20 ml vatten- fri dimetylformamid sattes vid rumstemperatur under kvävgas- atmosfär 0,337 g (3 mmol) pyridinhydroklorid och 3,09 g 455 096 (15 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimid löst i 5 ml vattenfri dimetylformamid. Efter att ha fått stå i 4 dagar, avdunsta- des lösningsmedlet i vakuum och återstoden löstes i isvatten.
Vattenlösningen gjordes starkt alkalisk med 2N natriumhydroxid och extraherades med metylendiklorid. Extrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden (omkring 5 g) kromatograferades pâ en silikagel- kolonn med användning av etylacetat som eluent. 2,2 g (50 % utbyte) erhölls av den rena titelföreningen som ett vitt skum.
IH-NMR av titelföreningen (CDCI3, 200 MHz): 1;1s s (a, se. cx2> Ég2'Éš2 /f \\~ 1,1-2,0 S (m, 208, 2 X Qäz _ CH-NH) \ ./ §g2'ÉÉ1 2,64 5 (m, 2H, §§2-CE2-¥-CS) CH -CE 2 2\\ 3,54 S (bsr 231 2 x , / CH2-C52 3,67 S (C, ZH. C82-gëz-§-CO) 4,00 5 (mf lñv NH-§ë(CH3)2) 4,35 6 (t, ZH, gå -N-CH ~CH2) 2 I 2 CD Exemgel 22 2-guanidino-5-cyklgpropylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro- tiazolo/SA-c/pyridin. (n=0, Rl=H2N-C'1=NH. R2=H, Rfcykløprøpyl, x=0) FcE 23712 455 096 Zl Genom att förfara som i exempel l5 men använda cyklopropyl- isocyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titel- föreningen (smp. 215 - 2160 C med sönderdelning) i 50 % utbyte.
Exemgel 23 2-guanidino-5-cyklopentylkarbamoyl-4,S,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Qyridin (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3= cyklopentyl X=O) FCE 23849 Genom att förfara som i exempel l5 men använda cyklopentyl- isocyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titel- föreningen (smp. 228 - 2290 C med sönderdelning ) i 60 % ut- byte.
Exemgel 24 2-guanidino-5-metylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Eyridin (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3=CH3, X=O) FCE 23902 Genom att förfara som i exempel l5 men använda metyliso- cyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titel- föreningen (smp. 2360 C med sönderdelning) i 62 % utbyte.
Exemgel 25 2-guanidino-5-cyklohexylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Qyridin (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3=cyklohexyl I X=O) FCE 23942 Genom att förfara som i exempel l5 men använda cyklohexyl- isocyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titel- föreningen (smp. 2250 C med sönderdelning) i 49 % utbyte.
Exemgel 26 2-guanidino-5-tosylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /sA-c/Eyriain (mo, RfHZN-cflin, Rfn, Rfwsyl, x=o) _ I 'FCE 24004 ' 455 096 22 Genom att förfara som i exempel 15 men använda tosyliso- cyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titelfö- reningen (smp. 227 - 22a° c) i 16 % utbyte.
Exemgel 27 2-guanidino-5-etylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-C/Qxridin (n=O, Rl=H2N-ç=NH, R2=H, R3=C2H5, X=O) FCE 23959 Genom att förfara som i exempel 15 men använda etylisocyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titelföreningen (smp. 244 - 2450 C med sönderdelning) i 53 % utbyte. §xemEel 28 2-guanidino-5-(n-propylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Eyridin (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3=n-propyl, X=O) FCE 24011 Genom att förfara som i exempel 15 men använda n-propyliso- cyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titelfö- reningen (201 - 2020 C med sönderdelning) i 64 % utbyte.
Exemgel 29 2-guanidino-5-(n-butylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- /5,4-c/Eyridin (n=0, Rl=H2N-C=NH, R2=H, R3=n-butyl, X=O) I FCE 24028 Genom att förfara som i exempel 15 men använda n-butyliso- cyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titelfö- reningen (smp. 2200 C) i 50 % utbyte.
Exemgel 30 2-(N,N-dimetylaminometyl)~5-(N~isopropyl-tiokarbamoyl)~ 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin (n=1, Rl=R2=CH3, R3=i-propyl, X=S) FCE 23733 455 D96 Till en lösning av 2-(N,N-dimetylaminometyl)-4,5,6,7-tetra- hydrotiazolo/5,4-C/Pyridin (l,97 g, 10 mmol) i acetonitril (15 ml), sattes vid rumstemperatur isopropylisotiocyanat (l,01 g, 10 mmol) och reaktionsblandningen återflödades under minuter. Lösningsmedlet indunstades till torrhet och åter- stoden (omkring 3 g) kristalliserades ur diisopropyleter. 1,91 g (64 % utbyte) erhölls av den rena titelföreningen (smp. 1230 C).
Exempel 31 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-isopropylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c[pyridin (n=l, Rl=R2=CH3, R3=i-propyl, X=O) FCE 23779 Genom att förfara som i exempel 30 men använda isopropyliso- cyanat i stället för isopropylisotiocyanat erhölls titel- föreningen (smp. 1500 C) i 46 % utbyte.
Exempel 32 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-(N-cyano-N'-metylamidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c[pyridin (n=l, Rl=R2=R3=CH3, X=N-CN) FCE 23787 Till en lösning av 2-(N,N-dimetylaminometyl)-4,5,6,7~tetra- hydrotiazolo/5,4-c/pyridin (1,97 g 10 mmol) i absolut etanol (15 ml) sattes vid rumstemperatur dimetylcyanoditioimido- karbonat (IV: X“=NR8, R8=CN; 1,46 g, 10 mmol). Efter att ha fått stå i 3 timmar upphettades reaktionsblandningen till 659 C under en tid av 1,5 timma. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden, som huvudsakligen bestod av den råa föreningen V (Rl = R2 = CH3, n=l, X"=NR8, R8=CN; omkring 2,9 g), löstes i absolut etanol (10 ml) och behandlades vid rumstemperatur med en 33-procentig lösning av metylamin i etanol (2,5 ml). Efter att ha fått stå i 2 timmar upphettades reaktionsblandningen vid 700 C under 30 minuter. Lösnings- medlet avdunstades i vakuum och återstoden (omkring 2,7 9) kristalliserades ur acetonitril. 1,44 g (50 % utbyte) er- 455 096 24 hölls av den rena titelföreningen (smp. 1600 C).
Genom att förfara som beskrivits i de föregående framställdes även följande föreningar: 2-guanidino-5-fenylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(fenyl-tiokarbamoyl)-4,S,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-bensylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/S,4-c/pyridin, 2-amino-5-(p-klorofenylkarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/Pyridin, 2~guanidino-5-(p-klorofenylkarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/Pyridin, Z-amino-5-fenetylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-fenetylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4~c/pyridin, 2-amino-5-cyklobutylkarbamoyl-4,5,6,7- _tetrahydrotiazolo/É,4-c/pyridin och 2-guanidino-5-cyklobutylkarbamoyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin. exemplen

Claims (7)

455 096 25 PATENTKRAV
1. Förening med den allmänna formeln I N R 1\ ,,L\fi? N- C - NH--_ (I) /N -(c:-1)n g R2 2 k ä n n e t e c k n a d av att n är O eller l, Rl och R2 är lika och betecknar en väteatom eller en Cl_4- -alkylgrupp eller R2 är en väteatom och Rl är en grupp med formeln RSNH-ç=NR vari R6 och R7 är lika och betecknar en väteatom eller en C3_7-cykloalkylgrupp, 7! X betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp, eller en grupp med formeln =N-R8, vari RB betecknar en cyano-, bensoyl- eller tosylgrupp, och R3 är en C1_6-alkyl-, C3_7-cykloalkyl-, fenyl-, bensyl-, bensoyl- eller tosylgrupp, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d av att den är 2-guanidino-5-isopropylkarbamoyl-4,5,6,7- -tetrahydrotiazolo/5,4~c/pyridin eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d av att den är: 2-amino-5-(metyl-tiokarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(isopropyl-tiokarbamoylI- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 455 096 26 2-amino-5-(fenyl-tiokarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/Pykidin, 2-amino-5-(bensoyl-tiokarbamoyl)~ 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-metylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-C/PYridin, 2-amino-5-isopropylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-amino-5-fenylkarbamoyl- 4,5,e,7-tetrahyarociazolo/5,4-c/pykiain, 2-amino-5-bensylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazølo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N-cyano-N'-metyl-amidin0)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N-cyano-N'-isopropyl-amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolc/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N-cyano-N'-bensyl-amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N'-bensoy1-amidino)- 4,5,6,7-tetrçhydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N'-metyl-N-tosyl-amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-amino-5-(N'-metyl-N-bensoyl-amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-cyano-amidino)- 4,5,6,7~tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(N'~bensoyl-amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-tosyl-amidino)- 4,5,6,7~tetrahydrotiazolo/5,4-C/Pyridin, 2-guanidino-5-(N'-metyl-N-bensoyl-amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-(N,N'-dicyklohexylguanidino)-5-isopropylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/S,4~c/pyridin, 2-guanidino-5-cyklopropylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 455 096 27 2-guanidino-5-cyklopentylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-metylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-cyklohexylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-tosylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-etylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(n-propylkarbamoyl)~ 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-guanidino-5-(n-butylkarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-(isopropyl-tiokarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-isopropylkarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin eller 2-(N,N-dimetylaminometyl)-5-(N-cyano-N'-metyl~amidino)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridin, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
4. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln I R o *\ /L N-C-NH-. (I) N-(ca) s g ä] vari X betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp, n är 0 eller l, Rl och R2 är lika och betecknar en väteatom eller en Cl_4- -alkylgrupp eller R2 är en väteatom och Rl är en grupp med formeln R6NH-C=NR7, I 455 096 28 vari R6 och R7 är lika och betecknar en väteatom eller en C3_7-cykloalkylgrupp, och R3 är en Cl_6-alkyl-, C3_7-cykloalkyl~, fenyl-, bensyl-, bensoyl- eller tosylgrupp, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar kondensering av ett 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/S,4-c/pyridinderivat med den allmänna formeln II N R (II) 1\N ( ) '"l\\E? R2/ C32 n vari Rl, R2 och n är som definierats ovan, med ett isocyanat, isotiocyanat eller N-substituerad cyanamid med den allmänna formeln III R-N=c=x' (111) vari R3 är som definierats ovan och X' betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp.
5. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln I N R *\ *O N-C-NH-. N --(c~1) s ll “3 (I) 32/ zn x vari X betecknar en grupp med formeln NR8, vari R8 betecknar en cyano-, bensoyl- eller tosylgrupp, n är 0 eller 1, 455 096 29 Rl och R2 är lika och betecknar en väteatom eller en Cl_4- -alkylgrupp eller R2 är en väteatom och Rl är en grupp med formeln RÖNH-ç=NR7, vari R6 och R7 är lika och betecknar en väteatom eller en C3_7-cykloalkylgrupp, och R3 är en Cl_6-alkyl-, C3_7-cykloalkyl-, fenyl-, bensyl-, bensoyl- eller tosylgrupp, k ä n n e t e c k n a t av att förfarandet omfattar kondense- ring av ett 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivat med den allmänna formeln II som definierats i patentkravet 4 med en förening med den allmänna formeln IV (IV) vari X" betecknar en grupp med formeln NR8 som definierats ovan, och behandling av den erhållna föreningen med den allmänna formeln V ' N N _ Q (V) .1\ AO w __ C__ 5-1, N-tcäån S ll R2/ vari Rl, R2, X" och n är som ovan definierats med en amin med formeln R3NH2 vari R3 är som definierats i detta patentkrav.
6. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln I N R O 1\ /L N-C-m-. n N~(c:a) s ll Q3 I R/ 2” X 455 096 30 vari n är O eller l, X betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp, eller en grupp med formeln =N-R8, vari R8 betecknar en cyano-, bensoyl- eller tosylgrupp, 3 l-6 R är en C -alkyl-, C3_7-cykloalkyl-, fenyl-, bensyl-, bensoyl- eller tosylgrupp, " R2 betecknar en väteatom och Rl betecknar en amidinogrupp med formeln R6NH-ç=NR7 vari R6 och R7 är C3-C7-cykloalkyl, k ä n n e t e c k n a t av att förfarandet omfattar omsätt- ning av en förening med den allmänna formeln I, vari n, X och R är som definierats ovan och R och R båda betecknar väte- 3 l 2 atomer, med en karbodiimid med formeln VI R6-N=C=N-R7 (VI) vari R6 och R7 är som defínierats i detta patentkrav.
7. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en förening med den allmänna formeln I n är 0 eller l, Rl och R2 är lika och betecknar en väteatom eller en Cl_4- -alkylgrupp eller R2 är en väteatom och Rl är en grupp med formeln RGNH-$=NR7, vari R6 och R7 är lika och betecknar en väteatom eller en C3_7-cykloalkylgrupp, X betecknar en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp, eller en grupp med formeln =N-R8, vari R8 betecknar en cyano-, bensoyl- eller tosylgrupp, och R3 är en Cl_6-alkyl-, C3_7-cykloalkyl-, fenyl-, bensyl-, 455 096 31 bensoyl- eller tosylgrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav i blandning med ett farmaceutiskt god- tagbart spädningsmedel eller bärare.
SE8406338A 1983-12-16 1984-12-12 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat SE455096B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838333514A GB8333514D0 (en) 1983-12-16 1983-12-16 Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8406338D0 SE8406338D0 (sv) 1984-12-12
SE8406338L SE8406338L (sv) 1985-06-17
SE455096B true SE455096B (sv) 1988-06-20

Family

ID=10553370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8406338A SE455096B (sv) 1983-12-16 1984-12-12 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4624956A (sv)
JP (1) JPS60146893A (sv)
KR (1) KR910009213B1 (sv)
AT (1) AT391701B (sv)
AU (1) AU568894B2 (sv)
BE (1) BE901278A (sv)
CA (1) CA1244827A (sv)
CH (1) CH660739A5 (sv)
CS (1) CS244145B2 (sv)
DE (1) DE3445192A1 (sv)
DK (1) DK598284A (sv)
ES (1) ES8604603A1 (sv)
FI (1) FI77248C (sv)
FR (1) FR2556725B1 (sv)
GB (2) GB8333514D0 (sv)
GR (1) GR81232B (sv)
HU (1) HU193724B (sv)
IL (1) IL73810A (sv)
IT (1) IT1221007B (sv)
NL (1) NL8403801A (sv)
NO (1) NO165595C (sv)
NZ (1) NZ210519A (sv)
PH (1) PH21312A (sv)
PT (1) PT79681B (sv)
SE (1) SE455096B (sv)
SU (1) SU1364240A3 (sv)
ZA (1) ZA849770B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2173187B (en) * 1985-03-23 1988-05-18 Erba Farmitalia Condensed 2-substituted thiazole derivatives
JPH03148283A (ja) * 1989-11-02 1991-06-25 Terumo Corp チアゾール誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤
JPH0618334A (ja) * 1992-06-29 1994-01-25 Mikuni Seisakusho:Kk 被加熱物の温度測定装置
CU22676A1 (es) 1996-06-21 2001-11-16 Univ Las Villas Composición microcida para el control de contaminantes en procesos de producción de vitroplantas
US5718151A (en) * 1996-10-01 1998-02-17 Breed Automotive Technology, Inc. Steering wheel mounting
PE20040693A1 (es) * 2002-11-14 2004-11-23 Novartis Ag N-sulfonilaminotiazol como mediadores de la sulfatasa de esteroides
CL2004000553A1 (es) * 2003-03-20 2005-02-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende.
CN113039187A (zh) * 2018-11-02 2021-06-25 艾库里斯有限及两合公司 抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶活性剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620508A1 (de) * 1965-07-23 1969-09-18 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
DE2205065A1 (de) * 1972-02-03 1973-08-16 Thomae Gmbh Dr K Neue 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridine
AR208500A1 (es) * 1972-06-14 1977-02-15 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion de derivados de oxazolo(4,5-b)-piridinas
CA1131226A (en) * 1978-09-28 1982-09-07 Tomohiko Munakata Heterocyclic compounds
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ210519A (en) 1988-04-29
NO165595B (no) 1990-11-26
IL73810A0 (en) 1985-03-31
KR910009213B1 (ko) 1991-11-05
DE3445192C2 (sv) 1993-02-18
FI77248C (sv) 1989-02-10
ES538305A0 (es) 1986-02-01
AT391701B (de) 1990-11-26
NO845038L (no) 1985-06-17
FR2556725B1 (fr) 1987-11-27
FR2556725A1 (fr) 1985-06-21
NL8403801A (nl) 1985-07-16
SE8406338L (sv) 1985-06-17
CA1244827A (en) 1988-11-15
SE8406338D0 (sv) 1984-12-12
FI844900L (fi) 1985-06-17
PT79681B (en) 1986-12-10
GB2153816A (en) 1985-08-29
SU1364240A3 (ru) 1987-12-30
NO165595C (no) 1991-03-06
GB8333514D0 (en) 1984-01-25
FI844900A0 (fi) 1984-12-12
AU568894B2 (en) 1988-01-14
BE901278A (fr) 1985-03-29
CS244145B2 (en) 1986-07-17
JPS60146893A (ja) 1985-08-02
ZA849770B (en) 1985-08-28
PH21312A (en) 1987-09-28
IT1221007B (it) 1990-06-21
ES8604603A1 (es) 1986-02-01
JPH032158B2 (sv) 1991-01-14
ATA392484A (de) 1990-05-15
FI77248B (fi) 1988-10-31
HU193724B (en) 1987-11-30
GR81232B (en) 1985-04-16
US4624956A (en) 1986-11-25
CS961384A2 (en) 1985-08-15
DK598284A (da) 1985-06-17
IL73810A (en) 1988-02-29
AU3651784A (en) 1985-06-20
IT8424039A0 (it) 1984-12-13
DK598284D0 (da) 1984-12-13
CH660739A5 (de) 1987-06-15
KR850004756A (ko) 1985-07-27
DE3445192A1 (de) 1985-06-27
PT79681A (en) 1985-01-01
HUT37625A (en) 1986-01-23
GB2153816B (en) 1987-10-21
GB8431161D0 (en) 1985-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU593278B2 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
FI76795C (sv) Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 3,4-disub stituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanp rodukter
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
DE69208263T2 (de) Substituierte aminopyrimidine als angiotensin ii antagonisten
DE69428952T2 (de) Thienopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
SK112199A3 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
PT92786B (pt) Processo para a preparacao de compostos de tiazol
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
IE57116B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
SE455096B (sv) 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat
EP1679073A1 (de) 2-(PHENYL)-2H-PYRAZOL-3-CARBONSÄURE-N-4-(IMINO-HETEROCYCLYL)-PHENYL-AMID DERIVATE SOWIE VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND/ODER VIIA ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSENPhenylderivate 5
PT95317A (pt) Processo para a obtencao de um novo composto tiazol destinado
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
JP2006290791A (ja) アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体
US4141899A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
DE4306506A1 (de) Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
DE68917049T2 (de) Furylthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
US4927829A (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
US4716228A (en) Condensed 2-substituted thiazole derivatives
JPS6197286A (ja) チエノ‐及びフロ‐〔２，３‐ｃ〕ピロール類、それらの製造法及びそれを含む医薬
KR900004321B1 (ko) 히스타민 h_2-섭수체 길항작용을 가진 치환 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8406338-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8406338-7

Format of ref document f/p: F