CS244145B2 - Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production - Google Patents
Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244145B2 CS244145B2 CS852669A CS961384A CS244145B2 CS 244145 B2 CS244145 B2 CS 244145B2 CS 852669 A CS852669 A CS 852669A CS 961384 A CS961384 A CS 961384A CS 244145 B2 CS244145 B2 CS 244145B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- QSLDIPUHQBHQGY-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1SC=N2 QSLDIPUHQBHQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- -1 p-toluenesulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical class NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RQMDDQCJAQGZDU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound O=C=Nc1ccccc1C1CC1 RQMDDQCJAQGZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIMYVFGWKCROK-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=NC2=C1 FHIMYVFGWKCROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZIAYRFOSCIRGRO-UHFFFAOYSA-K calcium potassium disodium trichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Ca+2].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] ZIAYRFOSCIRGRO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YANFIJGFRYCNNI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl thiocyanate Chemical compound CSSC#N YANFIJGFRYCNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFAKALHTSOYSG-UHFFFAOYSA-N n-cyanobenzamide Chemical compound N#CNC(=O)C1=CC=CC=C1 DBFAKALHTSOYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- XPOONNYUZQUCKJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylsulfanyl thiocyanate Chemical compound C(C)(C)SSC#N XPOONNYUZQUCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridinových derivátů
Vynález ee týká způsobu výroby 4,5,6,7-tetrehydrothiazolo[5,4-e] pyridinových derivátů·
Předměte· vynálezu je způsob výroby 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4 c]pyridinových de^ rivátů obecného vzorce I
(I) ve které·
П ®á hodnotu 0 nebo 1,
R1 a H2 buá nezávisle no sobě znaaenají vidy atom vodíku nebo ethylovou skupinu, nebo
představuje ato· vodíku a R] snaaená asidinoskupinu vzorce RgMH-C-ΜΚγ, kde R$ a R? nezávisle na sobě znanenají vždy a to· vodíku nebo cyklohexylovou Skupinu, znamená etom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu a snesená alkylovou skupinu s 1 až 4 ato^y uhlíku, cykloalkylovou skupinu ao 3 ai 6 atoay uhlíku, fenylovou skupinu, bensoylovou či benzylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu,
a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselina·!.
Alkylovými skupinami ve významu symbolu R jsou mettylová, ethylová, n-propylová, leopropylová, eek.butylová, iaobutylová, tero.butylová nebo n-butylová.akupina·
Cykkoalkylovými skupinami ve významu symbolu R jeou cyklopropylová, cyklopentylová noho cyklohpqrlová skupina.
Shora Míněné ediční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselí118·! je m>ěno odvozovat od řady anorganických a organických tyieHí» jeko od kyseliny sírové, ky**Hěy fosforečné, kraaliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, tyseliny jodovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny sulfamcvé, kyseliny citrónové, tyšaliny mléčné, tyetliay pyrohraznové, tyseliny čievelové, kyseliny mdeinové, tyseliny jantarové, tyseliny skořicové, kyseliny octový, tyseliny trifuuoroctové, tyseliny benzoové, tyseliny selicylové, kyseliny glukonové, kyseliny askorbové apod.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I má a hodnotu 0 nebo V s výhodou 0.
Symtbl R představuje s výhodou meettylovou, ethylovou, isopropylovou, n-butylovou, fenylovou, benzoylovou, boMylovou, cyklopropylovou, cyklopontylovou, cyklohexylovou nebo p-r toluen Bifenylovou skupinu, ještě výhedději pak isopropylovou skupinu.
Symbol X znamená s . výhodou etom kyslíku.
Způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu se vyznačuje tím, še se_sloučenina obecného vsorce II
(II) ve kteiém
R, Rg a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat ae sloučeninou obecného vzorce III
R3 - N C « X (III) ve kterém
Rj a X mají shora uvedený výsnam.
Výslednou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R a Rg snamenají atomy vodíku, je popřípadě možno ne jinou sloučeninu obecného vzorce I, v němě Rg znamená etom vodíku a Rf představuje zbytek vzorce RMl-C^Rp kde R a R představují cyklehexylevé skupiny, a to reakcí s dicyklohexylkartediimidem.
Shora popsané reakce so s výhodou prováddjí v rozpouutědle, jako v methanolu, ethanolu, doizenutnebo dimethylforoamldu, výhodně v či di^methyl^:^ora^a^mLdu, při teplotě pohybbujcí se od 0 °C do 165 °C, výhodně od 0 do 120 °C. Výsledné prodtdkty je mržno z reakčních směěí isolovat bud jeko volné báze krrratelizscí nebo chroimaegraffi, nebo jeko soli s farmaaeuticky přijatelrými kyselinami»
Výdnoef látky obecného vzorce II je možno připravit kondenzací hydrohelogenidu J-brom-4-^pL^f^e^x^L^^^c^nu e činidlem obočného vzorce VtI
A^K-WH^-eWB2 S2 (VII) ve kterém
R , B2 a n пэП! shora uvedený význam, za pouuití obvyklého postupu známého v daném oboru pro přípravu thiazolových kruhů·
Bylo zjištěno, že,4,5,6,7-tetrahydrothÍ6Zolo[5,4-c]pyridinové deriváty připravené způsoben podle vynálezu , jsou při orálním nebo perenterálním podání dobře snášeny pokusnými zvířaty a'jsou účinné na gastroenterický systém· Tyto látky zejména potlačují počet vředů a inhibují Žaludeční sekreci u experimentálních zvířat, a jsou vysoce účinnými antagonisty Hg-receptorů histaminu· Zmíněné' sloučeniny by tedy mohly být terapeuticky užitečné, klad k prevenci a'léčbě peptických vředů, jeko dvnáctníkových, žaludečních a jícnových vředů· ,
Účinnost popisovaných sloučenin byle zkoumána ne krysách se pomoci testů ettiulcnrečtí e antisnkretcrieké ' účinnos!.
Aniulcarogenní aktivitu sloučenin ' vyrobených způsobem podle vynálezu dokládá napři— klad skutečno·, že tyto látky jsou účinné při testu žaludečních vředů vyvolaných u krys ncetylsnlicylo▼cu kyselinou (M. Hernem a spc^o., Pharmaaooogy, 9, 374, 1973)· Krysím samota Sprague Dawley [Crl : CD (SD) BB] (Ch^les B.ver Itálie), o ^ο^ι·! 190 - 10 g, kteří tyli ponechá· '5 hodin bez potravy, netyli vSek omezováni v ' příjmu vody, se se 60 minut po orální aplikaci testované látky orálně podá a^i^l^^^lsali^c^y^l^e^vá kyselina v dávce 100 mg/kg tělesné Ηβο^ι·!,' v objemu 0,2 ml/iOO g tělesné ^ο^ι·^ Ze 4 hodiny po po— dání a^i^i^j^lsali^c^y^^^v^á tyseliny se vyhotdntí ul^race žaludku. Inhibice žaludeční ul^race, hodnocená jeko procentická indexu vředu (součet délek vředů v milimetrech), se vyjadřuje v hodnotách EDj0 (dávka po tlační cí žaludeční ulcenci o 50 % v porovnání ae stavem u ' kontrolních kry·)· Dosažené výsledky jsou uvedeny níže v tabulce, ve sloupci 1·
Altiulcerognnní aktivitu sloučenin vyrobených způsobem podle vynálesu dokládá rovněž jejich účinnost při testu t^ibice stresových vředů u krys (držených 4 hodiny ve vodě o teplotě 23 °C), prováděném podle metody, ' kterou popssli M· Osardi a spol. (Prostaglandins, 8, 43 1974). Testované sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před stresovou situací. Každou experimentální skupinu tvoří 6 krysích samců Chartos M.ver o tělesné ' Η^οΐη^! 140 + 10 g, které se nechej hladovět 16 hodin před zahájením testu· Po ukončení stresu se krysy usmrtí e zjistí se počet žaludečních vředů· ΙώιΙΜΜ žaludeční ul^race, hodnocená jako procentická ih^^LbLce indexu vředu (počet vředů), se vyjadřuje v ' hodnotách ED^0 definovaných výše· Dosažené výsledky jsou uvedeny ve druhém sloupci následující tabulky·
Podle metody, kterou poppali Y. F^ii a spoo., Jep. J· Pharm· 25, 663, 1975, se rovněž zjištuje inhibiční účinnost na dvanáctníkové vředy vyvolané u krys cysteaminem· ТпЫМоп •cence, hodnocená jeko procentická ithibicn indexu vředu [součet poraněných ploch ne jednu kr^su (mm2)], se vyjadřuje v ho<diotách SD^q· Dosatané výsledky jsou uvedeny ve třetím sloupci následnici tabáky·
Žaludeční lntisnkrntcrická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu se zjištuje ne krysách t^e^e^hni^k^ou podvátáií pylořu (H. Shay a spo.·, O^as^ir^^^terology 5., 43, 1945)· K testu se poiužive j skupiny po 6 kjryaích samcích Spngue Dawley o tělesné hrnoUn·! 110 až 130 g. 24 hodiny před zahájením testu se krysám přestane podávat potrava, nncmeeují se však v příjmu vody· V den operace se pylorus za mírné lne·e8ie etherem podváže. Za 4 h ,po podvázání se krysy usmtí, shromáždí se jejich žaludeční sekrety, které se 10 min odstřelují při 3 500 otáčkáeh/min, načež se zjistí objem kapaliny bez sedimentu· Titrací 0,1 N hydroxid» sodným do koncového bodu pH 7 se zjistí množ tví volné kyseliny chlorovodíkové v žaludeční štávě· Všechny sloučeniny se podávají intraduodenální injekcí v době podvázán. Dosažené výsledky., vyjadřované v hodnotách ED^q m^kg (dávka potlačující sekreci chlorovo— dikové kyseliny o 50 % v porovnání s kontrolními krysasi), jsou uvedeny ve čtvrtém sloupci následnici tabulky·
Díle ae ne pravé srdeční předsíni morčete in vitro zkoumá antapnistické účinnost popisovaných sloučenin ne H?-receptory histeminu. Moočecí samci ae usmrtí ranou’ do hlavy, jejich srdce ' se rychle vyjme a uaístí ss do provzdušňove-ého Ulnger-Lockova roztoku o následnicím složení:
chlorid sodný chlorid draseLný chlorid vápenatý hydrogen-uHčita- sodný gLukose g/Litr 0,42 g/Litr 0,24 g/Litr 0,5 g/Litr 1 glitr.
Předsíň se od zbytku srdce oddělí, zbaví se pojivové tkáně a suspenduje se v orgánové lázni (20 ml) obsehujjcí Rnger-Lockův roztok, který se udržuj· na teplotě 37 °C a provzdušňuje se směsí 95 % kolíku a 5 % oxidu tfiličitého. Spontánně bijící srdeční předsíň se nechá aklimatizovat v orgánové Uzni se shora . uvedených podmínek nejméně 30 minut před vlastním zahájením pokusu. .
Do Lázně se kuamuetivním způsobem přidává' histimii, přičemž se začíná s koneee-treeí x 10“^M a končí u koncentrace 1 χ 1° ‘4M. Histaminem vyvolané zvýšení tepové frekvence. se před podáním máslecdUfcí další dávky histeminu nechá vždy ustálit.Org&iová lázeň se promyje, vyčká se až tepová frekvence předsíně dosáhne původní základní hodnoty, pak se přidá testovaná sloučenina a znovu se sestrojí křivka závislosti odpovědi na postupně se zvyšujících dávkách histaminu. Testovaná sloučenina se pokládá za antagonistu H>-receptooU histaminu v pHp^ě, že je schopna posunout v konccntraci nejvýše 1 x 10~^M křivku závislosti odpovědi na aplikaci histaminu doprava. Dosažené výsledky jsou uvedeny v pátém sloupci následuuící tabulky.
Vzhledem k tomu, že některá s^i^^r^ní činidle, jako etropii, -vykaz^í výraznou nežádoucí enUcholiiiergií aktivitu, byly sLoučeniny připravené po^le vynálezu rovněž zkoumány co do antagonisová-í syndromu vyvolaného intraperitoneálním podáním oxotzemorinu mr^m. Používá se metody, kterou poppsai O. P. taszkovsky a L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310). Testované sloučeniny se podáveaí skupinám vždy - 5 tyších samců o tHesné hrnoon-oti' 20 až 25 g, a to v dávce 100 - - mg/kg (per.os). Stupeň aktivace periferního eholinerg-ího systému vyvolené oxotremori-iem se měří . sliněním e sLze-ím, stupeň aktivace ce-trH-ího eholi-erg-ího systému velikostí třesu a hypothermie. Atroppn-eiu.fát potlačuje - jak periferní tak centrální účinky oxotremorinu. Zjištěné výsledky jsou- uvedeny v šestém sloupci následující tabulky·
Přibližná akutní toxicitě (LDjq) sLouče-i- vyrobených způsobem podle vynálezu se zjištuje -a meších a krysách jednorázovým orálním podáváním zvyšujících se dávek těchto 'sLouče-ii, přičemž vyhodnocení se provádí sedmý den po aplikaci. D>saže-é výsadky jsou - uvedeny v sedmém sloupci iésleduuící tabulky.
Jako srovnávací sLoučeni-a při shora popsaných testech se používá známé antiuleerečií či-idLo ranitidii.
| ο 1 ο | ο ο | ο ο |
| αο | οο | со |
| Λ | Λ | Λ |
ο ο οο ο ο οο
ΟΟ ’τ’
I I II ο ο οο ο ο οο
N Μ· Λ) οο οο сосо
ΛΛ
o XJ o co
Ή
Φ ·Η β Ю
μ β •Η
| в | |||
| ď\ | I | ^3 | |
| см | β | ||
| o | и | Μ | ο |
| Φ | o | μ | |
| CL | β | •Η | η. |
| 2 | μ | φ | |
| O | •Η | ο | υ |
| H | ю | β | φ |
| co | *3 | ο. | β |
| β «Η | β •Η | |
| Ό | Ό | |
| Μ ·Η | ή .μ | |
| ХС μ | ИП4Р | |
| ·Γ9·Η | ό-η | |
| Ή | >Φ β | XD β |
| β | β 0 | β s |
| > | £ β | £ β |
| •Η | Ή | •Η |
| μ | PHSJ | μ *) |
| Λ1 | Λί Φ | φ |
| ο | 0 β | 0 β |
Biologická účinnost
| φ | ||
| β | μ | |
| Ο | Λ | 40 со |
| Φ | φ | Λ1 ο |
| α | т | ο β |
| β | •Η | •Η β |
| ο | μ | β ·Η |
| <—1 | β | О Ю |
| ω | 0 | μ '3 |
m ο
Φ
Ο.
Ο гЧ
C0 tr\
Λ
CM .
| Ο | t- | |
| Φ | «4 | |
| CL | tn | CM |
| β | φ | |
| ο | β | |
| Η | μ | |
| (0 | «ο |
irs
3 β *2 •H 0
O, Λ rH <*Ί m
ιη ο V
СЗ ГI
ООО см см
| ΙΓ\ | Ο CM | ο | |
| (Μ | trs | (Μ |
Λ v
trs o o* o o o* trs θ'
| β | ||
| •Η Ό | ||
| csj ο — | Μ· | -гЧ |
| μ •Η β 0 β |
| — | CM | <*> | ||
| υ | о | ο | Ο | |
| Φ | φ | φ | φ | |
| Λ | ο. | α | η | |
| 3 | 3 | 3 | 3 | |
| ·· | ο | Ο | ο | ο |
| 0 | rH | г-1 | гЧ | гЧ |
| Ю | (0 | 00 | 00 | СО |
| β |
jadřovaná v hodnotách ED5Q (mg/kg, intraduodenálně)
K terapeutický účelů je aožno sloučeniny vyrobené způsobe· podle vynálezu podávat orálně nebo parenteřálně· Noornálně používané teraupeutieké prostředky obsahuj jednu nebo několik sloučenin vyrobených způsoben podle vynálezu spolu . s obvyklý anožbtvía pevného nebo kapalného nosiče· Zmíněné prostředky aohou být vyráběny ve foraě tablet, prážků, pilulek nebo jiných ferneoeuticky preparátů vhodných k orální nebo paronterílní aplikaci. K paren terálníau podání ae použžvejí náležité sterilisoviná kapalná ředidla. K výrobě těchto lékových foreu je uoino podívat běžné nosné a poaocné látky, s nichž jsou nejotovykldš* Starob, laktosa, Matek, stearát hořečnatý spod· Výhodné rozaezí dávek při orálnín podiání v huaánní aedicině se pohybuje shruba od 50 do 400 mg denně·
Vynalez ilustrují následují příklady provedenn, jiaiž se věak rozsah vynálesu v žádné· saěru neoBesiuje·
Připadl
2-8nSlo-5-(·ethylthiokarbwaoyl)-4,5,6,7,tetrehydrothiexols [5,4-c] pyridin (n«0, Rf«Rg-H, R3»CH3, X«S)
1,55 g (Ю aaol) 2-ιaai·>-4,5,б,7-tetniιydroUiLasols[5»4-c]pyridins se rozp^sí ve 25 al diaethylfOIЧanids e k rosičku se sa chlazení ve vodě s ledea přidá 0,68 g (12 asol) вethyl-iao1hliolyanáts·- Po 7,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří a zbytek o haotnooti cca 2,2 g ee tar^i^^ta^Luje z ζο^^ηΗ^.^· Zíeká ee 1,25 g (výtěžek 55 *) čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 188 až 190 °C·
Příklad 2
2-diino-5i(Seooropyli0lokbrtaвoyl)-4,5,6,7-tetrehydrothiazolo [5,4-c] pyridin (n » 0, 8, « Rg H, R3 - - CH(CH3)2,- X S)
Pracuje ee analogický po otupím jako v příkladu 1 s tía roaddlea, že ee naísto aettyl-iaothiokyenátu pouuije isoproιнrl·-isstiioly2nát· Ve výtěžku 75 * ee získá sloučenina uvedená v názvu, tající se rozklaíu při 179 ež 180 °C·
Příklad 3
2-8·ino-(-l·θnylt0lokbrbnooyl )-4,5t6,7-tetreiydIr)^iJiezolo[5,4-c] pyridin (n 0, R, ' Rg ' H, R3 « C^gH» X - S)
Pracuje se analogický· postupem jako v příkladu 1 s tím rozdíle·, že se najato methyl-iso-thiokyanátu fenyl-isothiokyanát. Ve výtěžku 40 % se získá sloučenina uvedená v ntov^ ta^cí za rozkladu při 155 *ž 157 °C.
Příklad 4
2-aao-5-(b (benzoylt0lerbrЪβOoyl )-4,5,6,7-tetrehydroohiezolo [5,4-c] - pyridin (» « 0, R, » Rg = H, Rj » COB4, X в s, R4 « Cg^)
Pracuje ee analogický poatupea jako v příkladu 1 s tím rozCdí-a·, že ee ·aaíito aethyl-lsoUlSliyranáts použije bensool~i2otiioly2nát· Ve výtěžku 43 % ee získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 158 až 160 °C.
Pří к 1 e d 5
2-amino-5- (methylkerbemoyl )-4,5,6,7-tetrehydrothiazolo [5 ,4-c] pyridin (η » 0, R, » R2 « H, R3 « CH3, X - O)
Pracuje a· enalogiským postupem jeko ▼ příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto methyl-iaothiokyenátu použije methyl-isokyanát. Ve výtěžku 54 % se získá sloučenina uvedená ▼ názvu, tající za rozkladu při 202 °C.
Příklad 6
2-amino-5-(isopropylkarbamoyI)-4,5,6,7-tetrehydrothiazolo[5 ,4-c] pyridin (n « 0, Я1 « »2 « H, R3 » CH(CH3)2, X « 0)
Pracuje ae analogickým postupem jako v příkladu 1 в tím rozdílem, že se namísto methyl-lsothiokyanátu použije isopropyl-iaokyanát. Ve výtěžku 54 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající ze rozkladu při 190 až 192 °C.£
Příklad?
2-©mino-5t(fenylkerbamoyl)-4,5,6,7-tetrehydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n 0, R1 χ R2 χ H, R3 * CgHj, X « 0)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 a tím rozdílem, že se namísto methyl-isothiokyenátu použije fenyl-isokyanát. Ve výtěžku 53 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 204 ež 206 °C.
Příklad 8
2-emino-5- (M-benzylkarbemoyl )-4,5,6,7-tetrehydrothiazolo [5 ,4-c] pyridin
Cn χ 0, Rt χ R2 χ H, R3 » CHgGgH^, X » O)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu i s tím rozdílem, že se namísto methyl-isothiokyanátu použije benzyl-isokyanát. Ve výtěžku 47 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 197 ež 200 °C.
Příklad 9
2-amino-5- (M *-benzoylemidino )-4,5,6,7-tetrahydrothiezolo[5,4-c] pyridin
U«0, 1, · lg-Я, Bj « COR4, X я » H, R4 я c^)
2,33 g (15 mmol) 2-amino-4,5»6,7-tetrahydrothležolo[5,4-e]pyridinu se rozpustí ve ml dimethylformamidu а к roztoku se přidá 2,63 g (18 mmol) benzoylkyanamidu. Reakční směs ae zahřívá nejprve 1 hodinu ne 70 °C a pak další hodinu ne 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek o hmotnosti cca 5 g se krystaluje z acetonitrilu. Získá se 3,5 g /výtěžek 78 %) čistá sloučeniny uvedená v názvu, tající za rozkladu při 180 ež 181 °C.
Příklad 10
2-guanidino- 5- (iaopropylthiokarbamoyl )-4,5,6,7-tetrehydrothiazolo [5,4-c] pyridin (η - Ο, Rj * HgWJ = NH, Rg ' Η, Rj » СНССН^, X = 8)
Κ roztoku 0,986 g (5 aaol) 2-gwmidino-4,5,6,7-tetiehydir)tMezolo[5,4-clpyridinu v 15 al dinethylforueaidu so po ochlazení na 0 °C přidá 0,606 g (6 aaol) isoprojprl-isothiokyanátu. Po 7 hodinách ao rozpouštědlo odpaří a abytek o haotnoati cca 1,6 g ae krystaluje z ecatonitrilu· Zíeká ae 1,24 g (výtěžek 83 %) čistá sloučeniny uvedené v názvu, tající se rozkladu při 238 °C·
Pík lad u
2-u·nnídioo-5í(ipto«>Pylkθrbaooyl)-4,5,6,7-tttrthyí]t)thieвolo[5,4-c] pyridin ' (n = 0, R, « HgN-^NH, Rg * K, Rj « CH(CH3)g, X » O)
Pracuje ae anelo^ický postupe· jako v příkladu 10 a ti· rozdíle·, Se ae neiaíato isopropyl-iaothiokyenátu poušije isoproyl-iaokyaingt. Ve výtěžku 70 % ae líská sloučenina uvedená v názvu, tající ae roskladu při 210 až 213 °C·
P ř í k 1 e d 12 w
-guianidino-5 -(Н'-ЬапгоуХевде ino )-4,5,6,7 tetiehydrotthaaolo [5,4-cJpyridin (n a 0, R, = HgN-^NH, Rg ® H, R-j — СОВд, X » NRg, Rg ' H, R* “Cc®^)
K roztoku 2,96 g (15 aaol) 2-^8^6100-4,5,6,7-tetehydrothlasolo^H-c]pyridinu ve 30 al íinethylfor·eidu ee přidá 2,74 g 08,75 aaol) bensoylkyanttaidu. Reakční saša se 2 hodiny zahřívá ne 110 °C, pak ae rozpouštědlo odpaří a abytek o haotnoati oce 6 g ae krystaluje z •οο^Μ^Ι^ Získá ae 2,06 g (výtěžek 40 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 243 až 246 °C.
Příklad 13
2- (N,N '-dícyУllhoe;ylguaniddío)-5-i8op]r>pplkaatbaoyl-4,5,б,77tttlr)hr4ít-Ыasz0l[5,4,4cClΦУ ridin
K roztoku 2,4 g (10 aaol) 2-·alno-5-i8oplr>pylki·tl·>yO-4,5·6,7-ietr·hy&rOth·iaolo[5,4-0^^^ ve 20 al bezvodého se v dusíkové ataoaféře při teplot!
aíatnoati přidá 0,337 g (3 ; aaol) pyridin-hydrochloridu a 3,09 g ('5 aaol) N,X'-dlcykloheχyli8rtodíi·idu rozpuštěného v 5 al beavodého íi·8thylfotaaaiíu. Po čtyřdemna stání ae rozpouštědlo odpaří ve'vakuu e zbytek ae roapuatí ve vodě a lede·. Vodný roztok ae silně zalkalizuje 2H hydroxide· sodným a extrahuje se aethylendlehlo:rldea· Extrakty ae yysM bezvodý· sířenou sodný a odpaří ee k suchu. Ztytek o haotnoati cca 5 g ee chnoMtogrefuje na sloupci silikagelu se pouužtí ethylacetátu jako elučního činidla· Zíaká ae 2,2 g ' (výtěžek 50 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve foral pěny· ^-NNR složeniny uvedené v názvu (íoutetochlotofota, 200 Ш&, hotaoty delta):
1,15 (dublet, 6H, CH(Cg3)2)
1,1-2,0 (aulliplet, 20H, 2:
2,64 (autippet, 2И, O^CH^m CO)
3,54 (Široký singlet, 2H, 2xC
J>CH-NH)
CH^CHf
3,67 (triplet, 2H, CR-Cgg-N-CO)
4,00 (multtplet, 1H, HH-CHCH3)2)
4,26 (duplet, 1H, NH-CHCCR)?)
4,35 (triplet, 2H, .
P ř í k 1 ad 14
2-guenidino-5-(cyklopropylkerbemool)-4,5,6,7-tetrehydrothioezolo[5,5-c]iyridin (n = 0, R, = HgN-C=NH, R « H, R3 = ciklopropyl, X = 0)
Pracuje se analogickým postupem jeko v příkladu 10 a tía rozpdílem, že se nacisto isoproiyl-isohhiotyanátp pouPije cikloproppl-ieokienát. Ve výtěžku 50 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 215 až 216 °C.
Příklad 15
2-gpenidino-·5-(clklilentll0erbemoilL-4,5,6,7-tetrehldIr)thhazolo[[5,4-c]llridin (n = 0, R, = H2H-<-NH, R2 a H, R3 = c^lopenty!, X = 0)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 10 a tím rozdílem, že se notesto izilrilyl-i8othioklatátp pouPije cyklopennyl-isokyanát, Ve výtěžku 60 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající ze rozkladu při 228 ež 229 °C.
P^ík^ad 16
2-^gpenidino-5-(methllkarbamoil )-4,5,6,7-tetrahidir)thÍ8Zolo [5,4-c] pyridin (n = 0, R, = H2N-C=NH, R2 = H, R3 = CH3, X = O)
Pracuje se analogickém postupem jako v příkladu 10 s tím rozdílem, že se nacisto isilrilyl-iaothioly6tátp pobije methhl-isiklanát. Ve výtěžku 62 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 236 °C.
Příklad 17
2-guθnidino-5-(cyklohelylkarbamoil )-4,5,6,7-tetrehidrothiazolo[5,4-c]piridin (n = 0, R, = H2N-C=NH, Rg = H, R3 = cykloheiorl, X = 0)
Pre<^i^;je se analogickém způsobem jeko v příkladu 10 s tím rozdílem, že se namsto i80lrilyl-isothiotyanátp pobije clkliheзχl-izo0lsnát· Ve výtěžku 49 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 225 °C.
Příklad 18
2-gpantdino-5-(tiZlLlkerbθCOil)-4,5,6,7-tetгahldltithiθZoli[5,5-c]llridin (η » 0, R, « HgN-CBNR, R2 « H, R3 « toeyl, X O)
Praccj analogický postup» jako v příkladu 10 s tím rozdílem, Se se . namísto isoproprl-isothoolyanátu použije tosyl-isokyandt. Ve výtěžku 16 % se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 227 ai 228 °C.
Příklad 19
2-guiaiidino-5-(ettyrllairbaíool)-4l5l6l7-tetJahydn)otiiessoo [5,4-c]pyridin (n O, R1 « H^-C-NH, R2 = H, R3 « ethyl, X « 0)
Pracuje ee analogický postupem jako v příkladu 10 s ' tía roadíleiii ie se ' namísto isoproplL-isoUíooiyanátu pouHje etiyl-isokianát. Ve výtěžku 53 % ee získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 244' ai 245 °C (rozklad).
P ř . ' í k 1 a d 20
2-guenldino-5-(n-ronlylkarЪ»oyl )-4,5, ó^-tatiaiidrothieaolo^^-c] pyridin (n 0, R, = H2K-<^aM^, R2 = H, R3 » n-propyl, X · O)
Pracuje se analogický po stupen jako v příkladu ' 10 s tía rosdíloll| ie se naitísto isopropyl-isothiollenátu použije n-propyl-isokianát. Ve výtěžku 64 % se získá sloučenina uvedená v násvu, tající za rozkladu při 201 · ai 202 °C.
Příklad 21
2~gшшidino-5-(n-butyllarb¢nool)-4|5|6|7-tetгaildro0hiesolo[5|4-clpyridin (n 0, R] Rg = H, Rj «= n-butyl, X = 0)
Pracuje ae analogický postup» jako v příkladu 10 s tía ηχάΠοο, ie ee namísto isoproipil-iaothoolyanátu . n-butyl-isokymnát. Ve výtěiku 50 % ee získá sloučenina uvedená v násvu, o teplotě tání 220 °C.
Příklad 22
2- (Ν|Ν-dioettylaoinoyeathl )-5-(n-SoopropllthOokarbaooyll-4|5ι 6|7-tatlailí лУhdasoOo[5,4-c] pyridin (n « 1, R, Rg « CSp Rj isopropyl, X = S)
X roztoku 1,97 g (10 osol) 2-(N,N-diuetiilauinoiMehil. tetsúyírotiiasolo^^-c^rtdinu v 15 ol acetonitrilu se při teplotě °stnooti přidá 1,01 g (10 mol) isoproplli80thOo)yanáhu a reakční soěs ee ' 30 oinut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roppotátědlo ee odpeeř k suchu a zbytek o hiootnoti cca 3 g se Ιιτ^ιΙ^ι z diieopropylotieru. Získá se 1,91 g (výtěiek 64 *) čistá sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 123 °C.
Příklad 23
2- (N,MdÍJeethylaoino1aeethl) 5- (N-isopropilkerbaooyl )-4,5|б|7-tatlaildJr>OM.esoOo05 »4-c]pyridin (n 1, R, Rg « CHp R3 > isopropyl, X O)
1
244'45
Pracuje ae analogický· postupem jako v příkladu 22 t tím, že ae jako výchozí meaerlál použije lsopropyl-isokyanát· Ve *výtěžku 46 % ae získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 150 °C.
Příklad 24
2-guanidino-5-(Í8opropylkerbeeoyl )-4,5,6,7’tetrehydi4)thiaio]Lo[5,4-e]pyridin-hydrochlorld
141 mg 2-guwiidino-5’(iopprppylkabb8Boyl )-4,5,6,7-tetiehydjrothiazolo([5,5-e] pyridinu (připraven postup·· podle příkladu 11) ae rozpustí ve ateehiometrickém mnoství 1N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok ae odpeíř ve vakuu při teplotě aísttiosti. Pevný světle žlutý zbytek poskytne po kpratalizeci z acetonntrilu 156 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 226 áž 228 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby 4,5,6,7-ttPrhУydPOthiazolo[5,4ec]pyridOnoчýeh derivátů obechého vzorce I (I) veU «1 kterém a RgR>X «3 má hodnotu 0 nebo i, buá nezááisle ne sobě znamennaí vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo představuje atom vodíku a R^ ' znamená amidinoskupinu vzorce RgN^-C»N]«?i kde Rg a R? nezá^vsl· na sobě znamannjí vždy atom vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, znmená atom kyslíu nebo 8rry nebo mdiokluipinu a znamená 8Íkytivou sapinu a * až 4 atomy lAlklo, , cykloθí]yytivou íIo^ijOi^u se
- 3 až 6 atcmy uhlíku, feny!.^^ skupinu, benzoylovou skupinu, be^yl^ou skupinu, nebo p-toluensulf ©nylonu skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí se sloučenina obecného vzorce II s kyselinami, vyznačil jící se tím, že (II) ve kterémR, Rg 6 n mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) . R3 - N 1 C = X ve kterémR3 a X mají shora uvedený význam, v dinethylfomianidu nebo осо^иО^Ии při teplotě od 0 do 120 °C a výsledné . sloučenina obecného vsooce I, v němž R a Rg znanennjí. atomy vodíku, se popřípadě reakcí a dicyklohexylkBobodiiaidea ▼ dimethylfmanidu při teplotě od 20 °C do 80 °C v přítomnost pyridin-hydrochlooidu ' převede na odpooídající sloučeninu obecného vsooce I, ve kterém Rg snaneoně eton vodíku e R, představuje zbytek vsooce Rg-KH-j«KRp kde Rg e Ηγ představí cyklohexylové skupiny, e výsledný produkt obecného vsooce I se popřípadě působní· kyseliny převede ne svoji farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s ky· •linou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838333514A GB8333514D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS961384A2 CS961384A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS244145B2 true CS244145B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=10553370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS852669A CS244145B2 (en) | 1983-12-16 | 1984-12-11 | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4624956A (cs) |
| JP (1) | JPS60146893A (cs) |
| KR (1) | KR910009213B1 (cs) |
| AT (1) | AT391701B (cs) |
| AU (1) | AU568894B2 (cs) |
| BE (1) | BE901278A (cs) |
| CA (1) | CA1244827A (cs) |
| CH (1) | CH660739A5 (cs) |
| CS (1) | CS244145B2 (cs) |
| DE (1) | DE3445192A1 (cs) |
| DK (1) | DK598284A (cs) |
| ES (1) | ES8604603A1 (cs) |
| FI (1) | FI77248C (cs) |
| FR (1) | FR2556725B1 (cs) |
| GB (2) | GB8333514D0 (cs) |
| GR (1) | GR81232B (cs) |
| HU (1) | HU193724B (cs) |
| IL (1) | IL73810A (cs) |
| IT (1) | IT1221007B (cs) |
| NL (1) | NL8403801A (cs) |
| NO (1) | NO165595C (cs) |
| NZ (1) | NZ210519A (cs) |
| PH (1) | PH21312A (cs) |
| PT (1) | PT79681B (cs) |
| SE (1) | SE455096B (cs) |
| SU (1) | SU1364240A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849770B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173187B (en) * | 1985-03-23 | 1988-05-18 | Erba Farmitalia | Condensed 2-substituted thiazole derivatives |
| JPH03148283A (ja) * | 1989-11-02 | 1991-06-25 | Terumo Corp | チアゾール誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 |
| JPH0618334A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-25 | Mikuni Seisakusho:Kk | 被加熱物の温度測定装置 |
| CU22676A1 (es) | 1996-06-21 | 2001-11-16 | Univ Las Villas | Composición microcida para el control de contaminantes en procesos de producción de vitroplantas |
| US5718151A (en) * | 1996-10-01 | 1998-02-17 | Breed Automotive Technology, Inc. | Steering wheel mounting |
| PE20040693A1 (es) * | 2002-11-14 | 2004-11-23 | Novartis Ag | N-sulfonilaminotiazol como mediadores de la sulfatasa de esteroides |
| CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| KR20210098985A (ko) * | 2018-11-02 | 2021-08-11 | 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 | B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 우레아 6,7-디히드로-4h-티아졸로[5,4-c]피리딘 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620508A1 (de) * | 1965-07-23 | 1969-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine |
| DE2205065A1 (de) * | 1972-02-03 | 1973-08-16 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridine |
| AR208500A1 (es) * | 1972-06-14 | 1977-02-15 | Merck & Co Inc | Procedimiento para la preparacion de derivados de oxazolo(4,5-b)-piridinas |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| CA1260474A (en) * | 1984-12-03 | 1989-09-26 | Raymond A. Stokbroekx | Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives |
-
1983
- 1983-12-16 GB GB838333514A patent/GB8333514D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 ES ES538305A patent/ES8604603A1/es not_active Expired
- 1984-12-11 AT AT0392484A patent/AT391701B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 US US06/680,566 patent/US4624956A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 GR GR81233A patent/GR81232B/el unknown
- 1984-12-11 CH CH5893/84A patent/CH660739A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AU AU36517/84A patent/AU568894B2/en not_active Ceased
- 1984-12-11 DE DE19843445192 patent/DE3445192A1/de active Granted
- 1984-12-11 CS CS852669A patent/CS244145B2/cs unknown
- 1984-12-11 NZ NZ210519A patent/NZ210519A/en unknown
- 1984-12-11 GB GB08431161A patent/GB2153816B/en not_active Expired
- 1984-12-12 CA CA000469943A patent/CA1244827A/en not_active Expired
- 1984-12-12 SE SE8406338A patent/SE455096B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 IL IL73810A patent/IL73810A/xx unknown
- 1984-12-12 FI FI844900A patent/FI77248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 DK DK598284A patent/DK598284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-13 IT IT24039/84A patent/IT1221007B/it active
- 1984-12-14 JP JP59263149A patent/JPS60146893A/ja active Granted
- 1984-12-14 KR KR1019840007963A patent/KR910009213B1/ko not_active Expired
- 1984-12-14 SU SU843824691A patent/SU1364240A3/ru active
- 1984-12-14 NL NL8403801A patent/NL8403801A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-12-14 PH PH31585A patent/PH21312A/en unknown
- 1984-12-14 NO NO845038A patent/NO165595C/no unknown
- 1984-12-14 PT PT79681A patent/PT79681B/pt unknown
- 1984-12-14 FR FR8419145A patent/FR2556725B1/fr not_active Expired
- 1984-12-14 ZA ZA849770A patent/ZA849770B/xx unknown
- 1984-12-14 HU HU844680A patent/HU193724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 BE BE0/214166A patent/BE901278A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0268956B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same | |
| RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
| US4435406A (en) | Imidazole derivatives | |
| IE46652B1 (en) | 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| JP2006077023A (ja) | 多環式グアニン誘導体ホスホジエステラーゼｖ阻害剤 | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| SK45096A3 (en) | Alkoxy alkyl carbamates from imidazo (1,2-a)pyridines, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| NO311672B1 (no) | Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling | |
| CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
| JPH0253430B2 (cs) | ||
| EP0129258A1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| US4859679A (en) | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives | |
| CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| IE46318B1 (en) | Oxydiazolopyrimidine derivatives | |
| KR100837785B1 (ko) | 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 포함하는염증관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 | |
| JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4801591A (en) | 2-alkenylene-thieno-1,2-thiazole derivatives with lipid-lowering activity | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity |