JPH0723372B2 - 複素環式化合物 - Google Patents
複素環式化合物Info
- Publication number
- JPH0723372B2 JPH0723372B2 JP61270813A JP27081386A JPH0723372B2 JP H0723372 B2 JPH0723372 B2 JP H0723372B2 JP 61270813 A JP61270813 A JP 61270813A JP 27081386 A JP27081386 A JP 27081386A JP H0723372 B2 JPH0723372 B2 JP H0723372B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- formula
- compound according
- halogen
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Air Bags (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、複素環式化合物、さらに詳しくはピペリジン
誘導体、およびそれらの化合物を含有するうつ病を治療
するための医薬組成物に関する。
誘導体、およびそれらの化合物を含有するうつ病を治療
するための医薬組成物に関する。
発明の背景 本発明者らによる英国特許公報第2073176B号には、標準
的薬理試験方法において、精神作用薬活性を示し、抗う
つ剤としてかなり有用な一連のピペリジン誘導体が開示
されている。一般に、該化合物は、in vitroおよびin v
ivoにおける５−ヒドロキシトリプタミン再吸収の特異
抑制剤であり、したがって、また、このような薬理特異
性が有益であるいずれの治療用途においても有用であ
る。英国特許公報第2073176B号のピペリジン誘導体は、
式（II）： ［式中、点線は任意の結合;Arは式： （式中、Ｑは酸素、硫黄、−CR7＝CR8−、−Ｎ＝CR8−
および−Ｎ＝Ｎ−；R4、R5およびR6、および存在する場
合のR7およびR8は、各々水素、またはハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、NO2、NH2、
ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミ
ノ低級アルキル、置換アミノ、低級アルコキシカルボニ
ル、シアノ、CONH2、およびヒドロキシから選択された
置換基；さらに、隣接する場合のR4およびR5または隣接
する場合のR6およびR8のいずれか一方は、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、所望により前記の置
換基を１つ以上有する、縮合５または６員の炭素環また
は複素環であってもよい） で示される環系;Rは所望により置換されたアリールまた
はヘテロアリール基または炭素原子数５〜７のシクロア
ルキル基；R1、R2、R3およびR9は各々水素または低級ア
ルキル基;nは０または1;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−Ｏ−ま
たは直接結合およびＺは−CO−または−CH2−を意味す
る。ただし（ｉ）Arが非置換フェニル、R9が水素の場
合、Ｙは−Ｏ−であり、（ii）Ｚが−CH2−、Arが所望
により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基
の場合、R1は水素である］ で示される化合物、その酸付加塩およびその第４級アン
モニウム塩である。
的薬理試験方法において、精神作用薬活性を示し、抗う
つ剤としてかなり有用な一連のピペリジン誘導体が開示
されている。一般に、該化合物は、in vitroおよびin v
ivoにおける５−ヒドロキシトリプタミン再吸収の特異
抑制剤であり、したがって、また、このような薬理特異
性が有益であるいずれの治療用途においても有用であ
る。英国特許公報第2073176B号のピペリジン誘導体は、
式（II）： ［式中、点線は任意の結合;Arは式： （式中、Ｑは酸素、硫黄、−CR7＝CR8−、−Ｎ＝CR8−
および−Ｎ＝Ｎ−；R4、R5およびR6、および存在する場
合のR7およびR8は、各々水素、またはハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、NO2、NH2、
ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミ
ノ低級アルキル、置換アミノ、低級アルコキシカルボニ
ル、シアノ、CONH2、およびヒドロキシから選択された
置換基；さらに、隣接する場合のR4およびR5または隣接
する場合のR6およびR8のいずれか一方は、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、所望により前記の置
換基を１つ以上有する、縮合５または６員の炭素環また
は複素環であってもよい） で示される環系;Rは所望により置換されたアリールまた
はヘテロアリール基または炭素原子数５〜７のシクロア
ルキル基；R1、R2、R3およびR9は各々水素または低級ア
ルキル基;nは０または1;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−Ｏ−ま
たは直接結合およびＺは−CO−または−CH2−を意味す
る。ただし（ｉ）Arが非置換フェニル、R9が水素の場
合、Ｙは−Ｏ−であり、（ii）Ｚが−CH2−、Arが所望
により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基
の場合、R1は水素である］ で示される化合物、その酸付加塩およびその第４級アン
モニウム塩である。
アルキルまたはアルコキシ基に関して用いられる「低
級」なる語は、炭素原子数が１〜６であるような基を意
味する。［置換アミノ］には、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アシルアミノ、例えば、低級アルキルカル
ボニルアミノ、ウレイドまたはスルホニルアミノ、例え
ば、低級アルキルスルホンアミノまたはジ低級アルキル
スルホニルアミノなどの基が包含される。
級」なる語は、炭素原子数が１〜６であるような基を意
味する。［置換アミノ］には、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アシルアミノ、例えば、低級アルキルカル
ボニルアミノ、ウレイドまたはスルホニルアミノ、例え
ば、低級アルキルスルホンアミノまたはジ低級アルキル
スルホニルアミノなどの基が包含される。
式（II）の化合物からなる医薬組成物は、本発明者らに
よる英国特許公報第2108489B号に記載されている。
よる英国特許公報第2108489B号に記載されている。
発明の開示 ｐ−クロロアンフェタミン（pCA）誘発の機能亢進を抑
制する能力および／または脳スライスにおける５−ヒド
ロキシトリプタミン（５−HT）再吸収を抑制する能力に
よる、式（II）の化合物の精神作用薬活性を試験した。
制する能力および／または脳スライスにおける５−ヒド
ロキシトリプタミン（５−HT）再吸収を抑制する能力に
よる、式（II）の化合物の精神作用薬活性を試験した。
本発明者らは、驚くべきことに、前記のいずれの明細書
にも具体的に開示されておらず、Arがナフチルまたはキ
ノリルで、Ｒがキノリルである前記式（II）の少数の化
合物が、pCA誘発症候の極めて強力な抑制剤であること
を見い出した。
にも具体的に開示されておらず、Arがナフチルまたはキ
ノリルで、Ｒがキノリルである前記式（II）の少数の化
合物が、pCA誘発症候の極めて強力な抑制剤であること
を見い出した。
かくして、本発明は、式： ［式中、＝Ｘ−は＝CH−または＝Ｎ−、ＲおよびR1は独
立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ、およびR2
は水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロ低級アルキルから選択された置換基を意味す
る］ で示される化合物を提供する。
立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ、およびR2
は水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロ低級アルキルから選択された置換基を意味す
る］ で示される化合物を提供する。
Ｒ（およびR1）基の例は、水素、フッ素、塩素およびメ
トキシである。R2の例は、水素、フッ素、塩素、トリフ
ルオロメチル、メチルおよびメトキシである。特に好ま
しい式（Ｉ）の化合物は、前記のように、各々、所望に
置換されたピペリジン基と結合したナフタ−２−イルメ
チルまたはキノリン−４または６−イルメチル基を有す
る。最も好ましくは、該化合物は６−フルオロナフタ−
２−イルメチルまたは非置換キノリン−６−イルメチル
基を有する。
トキシである。R2の例は、水素、フッ素、塩素、トリフ
ルオロメチル、メチルおよびメトキシである。特に好ま
しい式（Ｉ）の化合物は、前記のように、各々、所望に
置換されたピペリジン基と結合したナフタ−２−イルメ
チルまたはキノリン−４または６−イルメチル基を有す
る。最も好ましくは、該化合物は６−フルオロナフタ−
２−イルメチルまたは非置換キノリン−６−イルメチル
基を有する。
また好ましくは、尿素官能基が前記のように所望により
置換されたキノリン−４または６−オイル基により置換
された化合物である。最も好ましくは、尿素官能基が非
置換キノリン−６−オイル基で置換されていることであ
る。
置換されたキノリン−４または６−オイル基により置換
された化合物である。最も好ましくは、尿素官能基が非
置換キノリン−６−オイル基で置換されていることであ
る。
本発明の好ましい化合物は、Ｎ−[[[1−（２−ナフタレ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニ
ル］−６−キノリンカルボキシアミド（Ａ） Ｎ−[[[1−（キノリン−６−イルメチル）−４−ピペリ
ジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボキ
シアミド（Ｂ） およびＮ−[[[1−（６−フルオロ−２−ナフタレニルメ
チル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６
−キノリンカルボキシアミド（Ｃ） である。
ニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニ
ル］−６−キノリンカルボキシアミド（Ａ） Ｎ−[[[1−（キノリン−６−イルメチル）−４−ピペリ
ジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボキ
シアミド（Ｂ） およびＮ−[[[1−（６−フルオロ−２−ナフタレニルメ
チル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６
−キノリンカルボキシアミド（Ｃ） である。
以下に記載の標準方法により、ラットにおけるpCA誘発
症候を抑制する能力について、本発明の代表的化合物を
試験した。
症候を抑制する能力について、本発明の代表的化合物を
試験した。
ｐ−クロロアンフェタミン（pCA）誘発常同の抑制 ビヒクルまたは薬剤（５用量レベル）を、１群６〜８匹
の雄のスプラギュー・ダウレイラット（Sprague−Dawle
y rats）（300〜400g）の６群に経口投与し、つづい
て、90分後、pCA（10mg/kg、腹腔内）を投与した。つい
で、動物を個々の観察チャンバーに入れ、pCA投与の30
分後、pCA誘発の５−HT症候の激しさを、次の評点シス
テムに従って評価した： その結果、各動物についての最大評点は10であった。
の雄のスプラギュー・ダウレイラット（Sprague−Dawle
y rats）（300〜400g）の６群に経口投与し、つづい
て、90分後、pCA（10mg/kg、腹腔内）を投与した。つい
で、動物を個々の観察チャンバーに入れ、pCA投与の30
分後、pCA誘発の５−HT症候の激しさを、次の評点シス
テムに従って評価した： その結果、各動物についての最大評点は10であった。
各々の用量レベルに関するpCA誘発常同の抑制を、次の
ように算定する： （Ｃは、pCA投与30分における対照群の総評点であり、 Ｔは、pCA投与30分における処理群の総評点である。） 各用量について、％効果を算定する。
ように算定する： （Ｃは、pCA投与30分における対照群の総評点であり、 Ｔは、pCA投与30分における処理群の総評点である。） 各用量について、％効果を算定する。
薬剤の５つの異なる用量レベルを用いる試験から得られ
た結果により、ED50値（すなわち、pCA誘発常同を50％
抑制するのに必要な用量）を算定する。
た結果により、ED50値（すなわち、pCA誘発常同を50％
抑制するのに必要な用量）を算定する。
前記の試験において、代表的化合物（Ａ）、（Ｂ）およ
び（Ｃ）は、用量−依存であり、pCA誘発常同を拮抗
し、次のED50値を示した。
び（Ｃ）は、用量−依存であり、pCA誘発常同を拮抗
し、次のED50値を示した。
式（Ｉ）の化合物 ED50（mg/kg） （Ａ） 2.7 （Ｂ） 6.5 （Ｃ） 2.1 該試験は、化合物（Ｃ）以外、遊離塩基で行ない、化合
物（Ｃ）はマレイン酸塩形で試験し、その結果を活性物
質の量に修正した。
物（Ｃ）はマレイン酸塩形で試験し、その結果を活性物
質の量に修正した。
これらの値は、英国特許公報第2073176B号の明細書で開
示されている化合物に関する値よりも、著しく強力であ
る。50mg/kgで、化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）
は、症候の99％抑制を示した。
示されている化合物に関する値よりも、著しく強力であ
る。50mg/kgで、化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）
は、症候の99％抑制を示した。
同様の試験において、英国特許公報第2073176B号の最も
好ましい化合物の１つ、すなわち、１−ベンゾイル−３
−［１−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリド−４−イ
ル］尿素（パヌラミン）は、16.2mg/kgのED50を示した
（活性成分量に修正されたモノ塩酸塩）。50mg/kgで、
この化合物は、症候の約78％抑制を示した。
好ましい化合物の１つ、すなわち、１−ベンゾイル−３
−［１−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリド−４−イ
ル］尿素（パヌラミン）は、16.2mg/kgのED50を示した
（活性成分量に修正されたモノ塩酸塩）。50mg/kgで、
この化合物は、症候の約78％抑制を示した。
さらに本発明の化合物はまた、pCA症候の激しさを緩和
するにおいて、長い活性持続性を有することが判明し
た。１群８匹の雄のスプラギュー・ダウレイラットに、
6mg/kgの用量レベルで化合物（Ｃ）を経口的に投与する
試験において、５−HT抑制剤投与後の種々の時間におけ
るpCA誘発常同の％抑制（前記方法に従い評価された）
は、次のとおりであった。
するにおいて、長い活性持続性を有することが判明し
た。１群８匹の雄のスプラギュー・ダウレイラットに、
6mg/kgの用量レベルで化合物（Ｃ）を経口的に投与する
試験において、５−HT抑制剤投与後の種々の時間におけ
るpCA誘発常同の％抑制（前記方法に従い評価された）
は、次のとおりであった。
５−HT投与後の時間 pCA誘発常同の％抑制 2 約79％ 6 82.8 12 56.9 16 57.6 関連試験（評点を一部変更した）において、15mg/kgの
投与レベルでパヌラミンは、２時間後に65.1％抑制を、
16時間後に12.2％抑制を与え、活性持続性がかなり短か
いことを示した。長い活性持続性は、投与が頻繁でなく
なり、したがって、特に１日あたり１回に減少すれば、
投与法に対する患者の承諾が一般に容易になるという利
点がある。
投与レベルでパヌラミンは、２時間後に65.1％抑制を、
16時間後に12.2％抑制を与え、活性持続性がかなり短か
いことを示した。長い活性持続性は、投与が頻繁でなく
なり、したがって、特に１日あたり１回に減少すれば、
投与法に対する患者の承諾が一般に容易になるという利
点がある。
ラットにおける５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン誘
発の行動症候を強化する、化合物（Ｂ）および（Ｃ）の
能力についてもまた試験した。試験方法を次に記載する
（英国特許公報第2073179B号の記載より）。
発の行動症候を強化する、化合物（Ｂ）および（Ｃ）の
能力についてもまた試験した。試験方法を次に記載する
（英国特許公報第2073179B号の記載より）。
５−ヒドロキシトリプトファン（５−HTP）誘発行動の
強化 ビヒクルまたは薬剤を、１群10匹の雄のスプラギュー・
ダウレイラット（310〜360g）数群に経口投与した。90
分後、５−HTP（50mg/kg皮下的に）を投与し、動物を個
々の観察チャンバーに入れた（５−HTP投与の60分前
に、カルビドーパ（corbidopa）を25mg/kg腹腔内に投与
することにより、末梢脱カルボキシル化を防いだ）。５
−HTP投与後のヘッドシェイク（head shake）を、30〜4
5分にわたって計数し、その後直ちに、前記のpCA方法で
記載したシステムを用い、５−HT症候の激しさを評価し
た。症候の％強度を次のように算定した： 後肢外転 激しさの程度により、０、 ヘッド‐ウービング １、２または３ 振せん ０（無）または１（有） 前足トレッディング ％強度は、次の式から算定した： この試験において、化合物（Ｂ）および（Ｃ）は、各
々、7.3mg/kgおよび2.4mg/kgのED50値を有していた（後
者は、活性成分量に修正した）。
強化 ビヒクルまたは薬剤を、１群10匹の雄のスプラギュー・
ダウレイラット（310〜360g）数群に経口投与した。90
分後、５−HTP（50mg/kg皮下的に）を投与し、動物を個
々の観察チャンバーに入れた（５−HTP投与の60分前
に、カルビドーパ（corbidopa）を25mg/kg腹腔内に投与
することにより、末梢脱カルボキシル化を防いだ）。５
−HTP投与後のヘッドシェイク（head shake）を、30〜4
5分にわたって計数し、その後直ちに、前記のpCA方法で
記載したシステムを用い、５−HT症候の激しさを評価し
た。症候の％強度を次のように算定した： 後肢外転 激しさの程度により、０、 ヘッド‐ウービング １、２または３ 振せん ０（無）または１（有） 前足トレッディング ％強度は、次の式から算定した： この試験において、化合物（Ｂ）および（Ｃ）は、各
々、7.3mg/kgおよび2.4mg/kgのED50値を有していた（後
者は、活性成分量に修正した）。
これらの値はまた、化合物パヌラミン塩酸塩で見られる
値よりも著しく小さく、該塩酸塩は同様な試験におい
て、27.4mg/kgのED50値（塩基量に修正）であった。
値よりも著しく小さく、該塩酸塩は同様な試験におい
て、27.4mg/kgのED50値（塩基量に修正）であった。
in vitroにおる試験は、式（Ｉ）の化合物がまた、3H−
イルアドレナリンの吸収に関連する、５−HTのラットの
脳シナプス体部への吸収抑制において、著しく選択性を
有していることを示した。該試験方法には、ウッド（Wo
od）およびワイリー（Wyllie）**により修飾された、グ
レイ（Grey）およびウェタッカー（Whittaker）*の方法
に従い、雄のスプラギュー・ダウレイラットからシナプ
ス本体調製物を得ることも含まれる。ついでシナプス体
体調製物の一部を、トリチュレートされたノルアドレナ
リン（NA）または５−HTと共に37℃の温度で４分間イン
キュベートした。ラベルした基質の活性シナプス本体蓄
積を、濾過およびシンチレーション計数により測定し
た。試験化合物の一連の濃度での作用により、IC50値お
よび選択性比を算定することが可能となった。
イルアドレナリンの吸収に関連する、５−HTのラットの
脳シナプス体部への吸収抑制において、著しく選択性を
有していることを示した。該試験方法には、ウッド（Wo
od）およびワイリー（Wyllie）**により修飾された、グ
レイ（Grey）およびウェタッカー（Whittaker）*の方法
に従い、雄のスプラギュー・ダウレイラットからシナプ
ス本体調製物を得ることも含まれる。ついでシナプス体
体調製物の一部を、トリチュレートされたノルアドレナ
リン（NA）または５−HTと共に37℃の温度で４分間イン
キュベートした。ラベルした基質の活性シナプス本体蓄
積を、濾過およびシンチレーション計数により測定し
た。試験化合物の一連の濃度での作用により、IC50値お
よび選択性比を算定することが可能となった。
（＊）グレイおよびウィタッカー，ジャーナル・オブ・
アナトロミー（J.Anat.）96、79（1962） （＊＊）ウッドおよびワイリー，ジャーナル・オブ・ニ
ューロケミストリー（J.Neurochemistry）、37、795（1
981） 化合物（Ｂ）および（Ｃ）、およびパヌラミンで測定さ
れた値を次に示す： 本発明の化合物は、本発明者らによる英国特許公報第20
73176B号に記載されているいずれかの適当な一般方法に
より製造できる。
アナトロミー（J.Anat.）96、79（1962） （＊＊）ウッドおよびワイリー，ジャーナル・オブ・ニ
ューロケミストリー（J.Neurochemistry）、37、795（1
981） 化合物（Ｂ）および（Ｃ）、およびパヌラミンで測定さ
れた値を次に示す： 本発明の化合物は、本発明者らによる英国特許公報第20
73176B号に記載されているいずれかの適当な一般方法に
より製造できる。
特に本発明の化合物は、式： ［式中、Ｘ、ＲおよびR1は前記と同じ、およびＷはハロ
ゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、有機スルホニ
ロオキシ基（例えばトシロキシ、メシロキシ）のような
離脱基または式： −OSO2OR3 （式中、R3は （すなわち、 硫酸塩）を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式（IV）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより製造できる。
ゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、有機スルホニ
ロオキシ基（例えばトシロキシ、メシロキシ）のような
離脱基または式： −OSO2OR3 （式中、R3は （すなわち、 硫酸塩）を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式（IV）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより製造できる。
この反応は、塩基の存在下、例えばK2CO3のような炭酸
アルカリ金属、またはトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンのようなアミンの存在下で行なうこ
とが好ましく、別法として、該反応は、例えば、トルエ
ンのような不活性溶媒の存在下で加熱することによって
も行なうことができる。
アルカリ金属、またはトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンのようなアミンの存在下で行なうこ
とが好ましく、別法として、該反応は、例えば、トルエ
ンのような不活性溶媒の存在下で加熱することによって
も行なうことができる。
本発明の化合物を製造する別法は、式： ［式中、Ｘ、ＲおよびR1は前記と同じ］ で示される化合物を、式： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることからなる。この反応
は通常、室温にて、不活性溶媒中で行なわれる。出発物
質（Ｖ）は、英国特許明細書第1345872号に記載されて
いる方法により製造できる。
は通常、室温にて、不活性溶媒中で行なわれる。出発物
質（Ｖ）は、英国特許明細書第1345872号に記載されて
いる方法により製造できる。
本発明の化合物のさらに異なる製造方法は、出発物質
（Ｖ）を、式： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることからなる。
（Ｖ）を、式： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることからなる。
通常、この反応は、例えば、トルエン、ピリジン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジ
オキサン、好ましくは、ピリジンのような適当な不活性
溶媒の存在下で行なわれる。該反応は、完了するまで、
加熱還流して行なうことが好ましい。
レン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジ
オキサン、好ましくは、ピリジンのような適当な不活性
溶媒の存在下で行なわれる。該反応は、完了するまで、
加熱還流して行なうことが好ましい。
本発明の化合物のさらに異なる製造方法は、式： ［式中、Ｒ、R1およびＸは前記と同じ］ で示される化合物を、式： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される基を含有するアシル化剤でアシル化すること
からなる。
からなる。
例は、ペプチド化学に用いられるような酸無水物、混酸
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどのキノ
リンカルボン酸の反応誘導体である。アシル化の他の方
法は、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのようなカップリング試薬を用いるごとく、
当該分野においてよく知られている。
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどのキノ
リンカルボン酸の反応誘導体である。アシル化の他の方
法は、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのようなカップリング試薬を用いるごとく、
当該分野においてよく知られている。
本発明の化合物はまた、式： ［式中、Ｂはアニオン、例えばハロゲン化物イオンを意
味する］ で示される、対応する化合物を還元することによっても
製造できる。例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒の
存在下での接触水素添加により、本発明の化合物を得
る。この還元はまた、本発明者らによる英国特許明細書
第1542137号に記載されている方法によっても行なうこ
とができる。このような還元方法には、炭素原子数が３
〜５である第２級アルカノール中、例えば、イソプロパ
ノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用いる。他
に、メタノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用い
て式（Ｘ）の化合物を還元すると、式（IX）のデヒドロ
ピペリジン化合物が得られる。
味する］ で示される、対応する化合物を還元することによっても
製造できる。例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒の
存在下での接触水素添加により、本発明の化合物を得
る。この還元はまた、本発明者らによる英国特許明細書
第1542137号に記載されている方法によっても行なうこ
とができる。このような還元方法には、炭素原子数が３
〜５である第２級アルカノール中、例えば、イソプロパ
ノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用いる。他
に、メタノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用い
て式（Ｘ）の化合物を還元すると、式（IX）のデヒドロ
ピペリジン化合物が得られる。
本発明の化合物のさらに別の製造方法は、式（II）の化
合物（式中、Ｗはヒドロキシ基を意味する）を触媒、例
えばラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在下、式
（IV）の化合物と反応させることよりなる。
合物（式中、Ｗはヒドロキシ基を意味する）を触媒、例
えばラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在下、式
（IV）の化合物と反応させることよりなる。
いずれの前記の方法においても、本発明の化合物は、遊
離塩基の形態または塩、例えば酸付加塩として単離でき
る。ピペリジン環の第３級窒素原子の第４級化は、所望
により、例えば、アルキルまたはアリール低級アルキル
ハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルを
用いる後の工程で行なうことができる。
離塩基の形態または塩、例えば酸付加塩として単離でき
る。ピペリジン環の第３級窒素原子の第４級化は、所望
により、例えば、アルキルまたはアリール低級アルキル
ハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルを
用いる後の工程で行なうことができる。
酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、
マロン酸、ギ酸およびマレイン酸付加塩のような、医薬
上許容される酸との塩が挙げられる。
水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、
マロン酸、ギ酸およびマレイン酸付加塩のような、医薬
上許容される酸との塩が挙げられる。
本発明はさらに、医薬上許容される担体と組み合わせた
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
るうつ病を治療するための医薬組成物を提供する。いず
れの適当な担体も、医薬組成物の製造に用いることがで
きる。このような組成物において、担体は一般に、固体
または液体または固体と液体の混合物である。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
るうつ病を治療するための医薬組成物を提供する。いず
れの適当な担体も、医薬組成物の製造に用いることがで
きる。このような組成物において、担体は一般に、固体
または液体または固体と液体の混合物である。
固体形態の組成物には、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、坐薬
およびペッサリーが挙げられる。固体担体は、例えばフ
レバー、滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、グライ
ダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤としても
作用することのできる１つ以上の物質であってもよく、
それはまたカプセル化物質であってもよい。粉末におい
て担体は、微細化した固体で、微細化した活性成分と混
合される。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必
要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状およ
び大きさに圧縮される。粉体および錠剤は、99％まで、
例えば0.03〜99％、好ましくは、１〜80％の活性成分を
含有することが望ましい。適当な固体担体には、例え
ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワッ
クスおよびイオン交換樹脂が包含される。
（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、坐薬
およびペッサリーが挙げられる。固体担体は、例えばフ
レバー、滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、グライ
ダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤としても
作用することのできる１つ以上の物質であってもよく、
それはまたカプセル化物質であってもよい。粉末におい
て担体は、微細化した固体で、微細化した活性成分と混
合される。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必
要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状およ
び大きさに圧縮される。粉体および錠剤は、99％まで、
例えば0.03〜99％、好ましくは、１〜80％の活性成分を
含有することが望ましい。適当な固体担体には、例え
ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワッ
クスおよびイオン交換樹脂が包含される。
「組成物」なる語には、活性成分と、担体としてのカプ
セル化物質とを処方し、活性成分（担体と共に、または
なしで）が該カプセル化担体で囲まれ、かくして担体と
組み合わされたカプセル剤を包含する。同様に、カシェ
ーも包含される。
セル化物質とを処方し、活性成分（担体と共に、または
なしで）が該カプセル化担体で囲まれ、かくして担体と
組み合わされたカプセル剤を包含する。同様に、カシェ
ーも包含される。
液体形態の組成物には、例えば溶液、懸濁液、シロッ
プ、エリキシルおよび加圧組成物が包含される。活性成
分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬
上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に
溶かし、または懸濁させることができる。液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバ
ー、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化
剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を
含有することもできる。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例には、水（特に、前記のような添加物、
例えばセルロース誘導体を含有する、好ましくはカルボ
キシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセ
ロールおよびグリコールを含有する）およびその誘導
体、および油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が包
含される。非経口投与用の担体はまた、オレイン酸エチ
ルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステ
ルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅
菌液体形態の組成物で用いられる。
プ、エリキシルおよび加圧組成物が包含される。活性成
分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬
上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に
溶かし、または懸濁させることができる。液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバ
ー、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化
剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を
含有することもできる。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例には、水（特に、前記のような添加物、
例えばセルロース誘導体を含有する、好ましくはカルボ
キシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセ
ロールおよびグリコールを含有する）およびその誘導
体、および油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が包
含される。非経口投与用の担体はまた、オレイン酸エチ
ルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステ
ルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅
菌液体形態の組成物で用いられる。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射で用いることができ
る。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。化
合物が、経口的に活性である場合、液体または固体のい
ずれかの組成物形で経口的に投与することができる。
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射で用いることができ
る。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。化
合物が、経口的に活性である場合、液体または固体のい
ずれかの組成物形で経口的に投与することができる。
医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤のような単
位投与形であることが好ましい。このような形態におい
て、組成物が適当な量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割され、該単位投与形を、例えば、包装された粉
末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたシリン
ジまたは液体を含有するサッシェのような包装組成物と
することもできる。単位投与形は、例えば、それ自体カ
プセル化剤または錠剤であってもよいし、また包装形態
である適当数のこのようないずれの組成物であってもよ
い。組成物の投与における活性成分の量は、特に必要性
のある時および活性成分の活性度に従って、変えること
も、また0.5mgから750mg以下または以上に調整すること
もできる。本発明はまた、化合物が単位投与形である、
担体の存在しない化合物も包含する。
位投与形であることが好ましい。このような形態におい
て、組成物が適当な量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割され、該単位投与形を、例えば、包装された粉
末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたシリン
ジまたは液体を含有するサッシェのような包装組成物と
することもできる。単位投与形は、例えば、それ自体カ
プセル化剤または錠剤であってもよいし、また包装形態
である適当数のこのようないずれの組成物であってもよ
い。組成物の投与における活性成分の量は、特に必要性
のある時および活性成分の活性度に従って、変えること
も、また0.5mgから750mg以下または以上に調整すること
もできる。本発明はまた、化合物が単位投与形である、
担体の存在しない化合物も包含する。
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−[[[1−［（２−ナフタレニルメチル）−４−ピペリ
ジニル］アミノ］カルボニル］−３−キノリンカルボキ
シアミド ピリジン７cm3中、４−アミノ−１−（２−ナフタレニ
ルメチル）ピペリジン1.4g（5.83ミリモル）およびＮ−
アミノカルボニル−６−キノリンカルボキシアミド1.08
g（5.02ミリモル）の懸濁液を７時間還流する。該混合
物を室温で一夜放置し、ついで、さらに４−アミノ−１
−（２−ナフタレニルメチル）ピペリジン0.3g（1.4ミ
リモル）を加え、還流を５時間続ける。不溶性固体を、
該熱混合物から濾過し、濾液を水８cm3で希釈し再び濾
過する。濾液をさらに水で希釈し、氷冷する。沈澱固体
を合し、乾燥し（0.46g）、ついで、エタノール50cm3か
ら再結晶して表記化合物0.30gを得る。融点211〜213
℃。
ジニル］アミノ］カルボニル］−３−キノリンカルボキ
シアミド ピリジン７cm3中、４−アミノ−１−（２−ナフタレニ
ルメチル）ピペリジン1.4g（5.83ミリモル）およびＮ−
アミノカルボニル−６−キノリンカルボキシアミド1.08
g（5.02ミリモル）の懸濁液を７時間還流する。該混合
物を室温で一夜放置し、ついで、さらに４−アミノ−１
−（２−ナフタレニルメチル）ピペリジン0.3g（1.4ミ
リモル）を加え、還流を５時間続ける。不溶性固体を、
該熱混合物から濾過し、濾液を水８cm3で希釈し再び濾
過する。濾液をさらに水で希釈し、氷冷する。沈澱固体
を合し、乾燥し（0.46g）、ついで、エタノール50cm3か
ら再結晶して表記化合物0.30gを得る。融点211〜213
℃。
元素分析：C27H26N4O2として 計算値（％）:C,73.95;H,5.98;N,12.78 測定値（％）:C,73.79;H,6.07;N,12.64 測定値（％）:C,73.79;H,6.07;N,12.64 実施例２ Ｎ−[[[1−（キノリン−６−イルメチル）−４−ピペリ
ジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボキ
シアミド ピリジン6ml中、４−アミノ−１−（６−キノリニルメ
チル）ピペリジン1.0g（4.15ミリモル）およびＮ−アミ
ノカルボニル−６−キノリンカルボキシアミド0.7g（3.
26ミリモル）の懸濁液を、速やかに６時間還流する。さ
らに４−アミノ−１−（６−キノリニルメチル）ピペリ
ジン0.2g（0.83ミリモル）を加え、さらに６時間還流を
続ける。該混合物を少し冷却し、酢酸エチル10mlで希釈
し、ついで氷冷する。沈澱固体を合し、酢酸エチルで十
分洗浄し乾燥する（0.97g）。
ジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボキ
シアミド ピリジン6ml中、４−アミノ−１−（６−キノリニルメ
チル）ピペリジン1.0g（4.15ミリモル）およびＮ−アミ
ノカルボニル−６−キノリンカルボキシアミド0.7g（3.
26ミリモル）の懸濁液を、速やかに６時間還流する。さ
らに４−アミノ−１−（６−キノリニルメチル）ピペリ
ジン0.2g（0.83ミリモル）を加え、さらに６時間還流を
続ける。該混合物を少し冷却し、酢酸エチル10mlで希釈
し、ついで氷冷する。沈澱固体を合し、酢酸エチルで十
分洗浄し乾燥する（0.97g）。
生成物を、沸騰酢酸エチルで半時間トリチューレート
し、熱混合物から合し、表記化合物0.85gを得る。融点2
02〜204℃。
し、熱混合物から合し、表記化合物0.85gを得る。融点2
02〜204℃。
元素分析：C26H25N5O2・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,70.33;H,5.79;N,15.77 測定値（％）:C,70.05;H,5.93;N,15.59 表記化合物のマレイン酸塩・1/4H2Oの融点190〜191℃。
実施例３ Ｎ−[[[1−（６−フルオロ−２−ナフタレニルメチル）
−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノ
リンカルボキシアミド Ｎ−[[(4−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド1.49g（５ミリモル）を、乳
鉢と乳棒で粉砕し、無水DMF15ml中に懸濁させ、つい
で、ジイソプロピルエチルアミン0.65g（5.04ミリモ
ル）を加える。乾燥DMF5ml中、２−ブロモメチル−６−
フルオロンフタレン1.32g（5.02ミリモル）の溶液を、
この攪拌混合物に１時間にわたって加える。さらに１時
間、混合物を攪拌した後、乾燥DMF2ml中の２−ブロモメ
チル−６−フルオロナフタレン0.1g（0.38ミリモル）を
さらに加える。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水
40mlで希釈し、固体を沈澱させて、該固体を集め、水で
十分に洗浄し、シンターで乾燥する。これをジエチルエ
ーテルで十分に洗浄し、クロロホルムに溶かし、該溶液
をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて固体2.38gを得る。
−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノ
リンカルボキシアミド Ｎ−[[(4−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド1.49g（５ミリモル）を、乳
鉢と乳棒で粉砕し、無水DMF15ml中に懸濁させ、つい
で、ジイソプロピルエチルアミン0.65g（5.04ミリモ
ル）を加える。乾燥DMF5ml中、２−ブロモメチル−６−
フルオロンフタレン1.32g（5.02ミリモル）の溶液を、
この攪拌混合物に１時間にわたって加える。さらに１時
間、混合物を攪拌した後、乾燥DMF2ml中の２−ブロモメ
チル−６−フルオロナフタレン0.1g（0.38ミリモル）を
さらに加える。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水
40mlで希釈し、固体を沈澱させて、該固体を集め、水で
十分に洗浄し、シンターで乾燥する。これをジエチルエ
ーテルで十分に洗浄し、クロロホルムに溶かし、該溶液
をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて固体2.38gを得る。
該生成物を沸騰エタノール35mlに懸濁させ、マレイン酸
0.64g（5.52ミリモル）を加える。混合物を室温まで冷
却すると同時に、３時間攪拌し、マレイン酸塩として表
記化合物を集め、乾燥する1.81g。融点200〜201℃（軟
化）。
0.64g（5.52ミリモル）を加える。混合物を室温まで冷
却すると同時に、３時間攪拌し、マレイン酸塩として表
記化合物を集め、乾燥する1.81g。融点200〜201℃（軟
化）。
元素分析：C27H25FN4FO2・C4H4O4として 計算値（％）:C,65.03;H,5.10;N,9.78 測定値（％）:C,65.02;H,5.26;N,9.86 実施例４ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド 塩化メチレン20ml中、６−イソキノリノイルイソシアネ
ート4.16g（５％過剰）の溶液を、大気水分から保護し
た塩化メチレン100ml中、４−アミノ−１−［（６−フ
ルオロ−２−ナフタレニル）メチル］ピペリジン5.2g
（20ミリモル）の攪拌溶液に滴下する。添加終了後、該
反応溶液をさらに１時間攪拌し、ついで蒸発させる。残
渣をエタノールから結晶させて、表記化合物を得る。融
点200〜201℃（マレイン酸塩、軟化）。
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド 塩化メチレン20ml中、６−イソキノリノイルイソシアネ
ート4.16g（５％過剰）の溶液を、大気水分から保護し
た塩化メチレン100ml中、４−アミノ−１−［（６−フ
ルオロ−２−ナフタレニル）メチル］ピペリジン5.2g
（20ミリモル）の攪拌溶液に滴下する。添加終了後、該
反応溶液をさらに１時間攪拌し、ついで蒸発させる。残
渣をエタノールから結晶させて、表記化合物を得る。融
点200〜201℃（マレイン酸塩、軟化）。
実施例５ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド 塩化６−キノリノイル4.77g（22ミリモル）、Ｎ−[[(6
−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリ
ジニン］尿素6.02g（20ミリモル）、無水ピリジン2.5ml
および1,2−ジクロロエタン30mlの混合物を、18時間還
流で攪拌する。ついで、溶液を冷却し、炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をエタノー
ルから結晶させ、表記化合物を得る。融点200〜201℃
（軟化、マレイン酸塩）。
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド 塩化６−キノリノイル4.77g（22ミリモル）、Ｎ−[[(6
−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリ
ジニン］尿素6.02g（20ミリモル）、無水ピリジン2.5ml
および1,2−ジクロロエタン30mlの混合物を、18時間還
流で攪拌する。ついで、溶液を冷却し、炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をエタノー
ルから結晶させ、表記化合物を得る。融点200〜201℃
（軟化、マレイン酸塩）。
実施例６ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド ２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン12g（50ミ
リモル）を、ジメチルホルムアミド50ml中、Ｎ−[[[4−
ピリジル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボ
キシアミド14.9g（50ミリモル）の溶液に一度に加え
る。該混合物を２時間攪拌し、ついで水100mlで希釈
し、臭化Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニ
ル）メチル］−４−ピリジニウム］アミノ］カルボニ
ル］−６−キノリンカルボキシアミドを沈澱させる。
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド ２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン12g（50ミ
リモル）を、ジメチルホルムアミド50ml中、Ｎ−[[[4−
ピリジル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボ
キシアミド14.9g（50ミリモル）の溶液に一度に加え
る。該混合物を２時間攪拌し、ついで水100mlで希釈
し、臭化Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニ
ル）メチル］−４−ピリジニウム］アミノ］カルボニ
ル］−６−キノリンカルボキシアミドを沈澱させる。
前記生成物をイソプロパノール（100ml）に懸濁させ、
水素化ホウ素ナトリウム6g（180ミリモル）を加え、該
混合物を16時間還流で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣
を水でトリチュレートする。沈澱した生成物を集め、エ
タノールから結晶させ、表記化合物を得る。融点200〜2
01℃（軟化、マレイン酸塩）。
水素化ホウ素ナトリウム6g（180ミリモル）を加え、該
混合物を16時間還流で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣
を水でトリチュレートする。沈澱した生成物を集め、エ
タノールから結晶させ、表記化合物を得る。融点200〜2
01℃（軟化、マレイン酸塩）。
Claims (9)
- 【請求項１】式： ［式中、＝Ｘ−は＝CH−または＝Ｎ−、ＲおよびR1は独
立して、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ、および
R2は水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロ低級アルキルから選択された置換基を意味
する］ で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】ＲおよびR1が、水素、フッ素、塩素および
メトキシから選択される特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項３】ピペリジン窒素原子に結合する基が、ナフ
タ−２−イルメチル、キノリン−４−イルメチルまたは
キノリン−６−イルメチルである特許請求の範囲第１項
または第２項記載の化合物。 - 【請求項４】尿素官能基に結合する基が、キノリン−４
−オイルまたはキノリン−６−オイルである特許請求の
範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｎ−[[[1−（２−ナフタレニルメチル）−
４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリ
ンカルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｎ−[[[1−（キノリン−６−イルメチル）
−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノ
リンカルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】Ｎ−[[[1−（６−フルオロ−２−ナフタレ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニ
ル］−６−キノリンカルボキシアミドまたはその医薬上
許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項８】式： ［式中、＝Ｘ−は＝CH−または＝Ｎ−、ＲおよびR1は独
立して、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ、および
R2は水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロ低級アルキルから選択された置換基を意味
する］ で示される化合物、その医薬上許容される酸付加塩また
はその第４級アンモニウム塩と、医薬上許容される担体
とからなることを特徴とするうつ病を治療するための医
薬組成物。 - 【請求項９】錠剤またはカプセル化剤の形である特許請
求の範囲第８項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8528234 | 1985-11-15 | ||
| GB858528234A GB8528234D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62149674A JPS62149674A (ja) | 1987-07-03 |
| JPH0723372B2 true JPH0723372B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=10588306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61270813A Expired - Lifetime JPH0723372B2 (ja) | 1985-11-15 | 1986-11-13 | 複素環式化合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778802A (ja) |
| EP (1) | EP0234098B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0723372B2 (ja) |
| KR (1) | KR940008288B1 (ja) |
| AT (1) | ATE72814T1 (ja) |
| AU (1) | AU589466B2 (ja) |
| CA (1) | CA1285945C (ja) |
| DE (1) | DE3684009D1 (ja) |
| DK (1) | DK170643B1 (ja) |
| ES (1) | ES2041644T3 (ja) |
| FI (1) | FI85700C (ja) |
| GB (2) | GB8528234D0 (ja) |
| GR (1) | GR3004534T3 (ja) |
| HU (1) | HU197738B (ja) |
| IE (1) | IE59660B1 (ja) |
| IL (1) | IL80642A (ja) |
| PH (1) | PH22656A (ja) |
| PT (1) | PT83716B (ja) |
| ZA (1) | ZA868556B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806552A (en) * | 1980-03-01 | 1989-02-21 | John Wyeth & Brother, Limited | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof |
| FR2816940A1 (fr) * | 2000-11-23 | 2002-05-24 | Lipha | Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation |
| TWI245761B (en) | 2001-03-01 | 2005-12-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| CA2817619A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
| US9097030B1 (en) * | 2009-12-23 | 2015-08-04 | Susan Jennings Manterfield | Devices, methods, systems and kits for reversibly converting a non-dwelling portion of a structure into a dwelling portion of a structure |
| WO2012007500A2 (de) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2456911A (en) * | 1945-05-04 | 1948-12-21 | Wyeth Corp | Disubstituted acetamidyl derivatives of amino quinolines |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1573066A (en) * | 1977-09-08 | 1980-08-13 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidylureas and thioreas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| ES482438A0 (es) * | 1978-07-18 | 1980-04-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 2-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroquinoleina. |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
| NL7908031A (nl) * | 1979-11-01 | 1981-06-01 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| CA1173037A (en) * | 1980-03-01 | 1984-08-21 | John L. Archibald | Piperidino ureas as antidepressants |
| GB2106108B (en) * | 1981-09-10 | 1985-05-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| FI823156L (fi) * | 1981-09-16 | 1983-03-17 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya polycykliska polyazaheterocykler |
-
1985
- 1985-11-15 GB GB858528234A patent/GB8528234D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-11 ZA ZA868556A patent/ZA868556B/xx unknown
- 1986-11-11 PT PT83716A patent/PT83716B/pt unknown
- 1986-11-12 US US06/930,596 patent/US4778802A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 CA CA000522791A patent/CA1285945C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 AU AU65059/86A patent/AU589466B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 PH PH34477A patent/PH22656A/en unknown
- 1986-11-13 JP JP61270813A patent/JPH0723372B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 HU HU864707A patent/HU197738B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 FI FI864642A patent/FI85700C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 ES ES198686308900T patent/ES2041644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 KR KR1019860009617A patent/KR940008288B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 DE DE8686308900T patent/DE3684009D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 AT AT86308900T patent/ATE72814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 GB GB8627302A patent/GB2182935B/en not_active Expired
- 1986-11-14 IE IE301686A patent/IE59660B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 DK DK546286A patent/DK170643B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 EP EP86308900A patent/EP0234098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 IL IL80642A patent/IL80642A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-07 GR GR920400872T patent/GR3004534T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0234098B1 (en) | 1992-02-26 |
| IL80642A (en) | 1990-07-12 |
| CA1285945C (en) | 1991-07-09 |
| KR940008288B1 (ko) | 1994-09-10 |
| FI864642A (fi) | 1987-05-16 |
| ATE72814T1 (de) | 1992-03-15 |
| DK546286A (da) | 1987-05-16 |
| ZA868556B (en) | 1988-06-29 |
| US4778802A (en) | 1988-10-18 |
| GB8528234D0 (en) | 1985-12-18 |
| IE863016L (en) | 1987-05-15 |
| IL80642A0 (en) | 1987-02-27 |
| FI85700B (fi) | 1992-02-14 |
| HU197738B (en) | 1989-05-29 |
| FI864642A0 (fi) | 1986-11-14 |
| EP0234098A1 (en) | 1987-09-02 |
| ES2041644T3 (es) | 1993-12-01 |
| PT83716B (pt) | 1989-06-30 |
| DE3684009D1 (en) | 1992-04-02 |
| GB2182935A (en) | 1987-05-28 |
| AU6505986A (en) | 1987-05-21 |
| JPS62149674A (ja) | 1987-07-03 |
| KR870004962A (ko) | 1987-06-02 |
| AU589466B2 (en) | 1989-10-12 |
| PH22656A (en) | 1988-10-28 |
| GB8627302D0 (en) | 1986-12-17 |
| PT83716A (en) | 1986-12-01 |
| DK170643B1 (da) | 1995-11-20 |
| HUT43057A (en) | 1987-09-28 |
| GR3004534T3 (ja) | 1993-04-28 |
| FI85700C (fi) | 1992-05-25 |
| IE59660B1 (en) | 1994-03-09 |
| GB2182935B (en) | 1989-09-27 |
| DK546286D0 (da) | 1986-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2093798C (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| US4971969A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-(mono- or bis(trifluoromethyl)-2-pyridinyl)piperazines | |
| CS196290B2 (en) | Process for preparing new compounds | |
| JPS6155907B2 (ja) | ||
| CZ277698B6 (en) | Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof | |
| JPH07113013B2 (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0172029B1 (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| JPH0723372B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| US4711901A (en) | 1-6-naphthyridine derivatives useful in the treatment of blood vessel diseases | |
| CZ236294A3 (en) | Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use | |
| JPS6257606B2 (ja) | ||
| US3530140A (en) | Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines | |
| US4443461A (en) | N-[2-[[1-[1H-Indolylalkyl- or oxoalkyl]-4-piperidinyl]-amino]-2-oxoethyl]-arylcarboxamide derivatives | |
| US4772617A (en) | Indole derivatives | |
| EP0184841A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4576953A (en) | Quinoline derivatives | |
| US4801595A (en) | Quinoline carboxamides and anti-hypertensive compositions thereof | |
| JPH0723371B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| JPH04288073A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US3881016A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with carboxamidine compounds | |
| CA1178960A (en) | Pyrimidone derivatives | |
| EP0165032A2 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |