JPS62149674A - 複素環式化合物 - Google Patents
複素環式化合物Info
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- JPS62149674A JPS62149674A JP61270813A JP27081386A JPS62149674A JP S62149674 A JPS62149674 A JP S62149674A JP 61270813 A JP61270813 A JP 61270813A JP 27081386 A JP27081386 A JP 27081386A JP S62149674 A JPS62149674 A JP S62149674A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分ｌｌｌ。
本発明は、トｕ素環式化合物、さらに詳しくはピペリジ
ン誘導体、それらの化合物の製造方法およびそれらの化
合物を含有する医薬組成物に関する。
ン誘導体、それらの化合物の製造方法およびそれらの化
合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
本発明者らによる英国特許公報第２０７３１７６Ｂ号に
は、標準的薬理試験方法において、精神作用薬活性を示
し、抗うっ剤としてかなり何用な一連のピペリジン誘導
体が開示されている。一般に、該化合物は、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおけろ５−ヒドロキント
リプタミン再吸収の特異抑制剤であり、したがって、ま
た、このような薬理特異性が有益であるいずれの治療用
途においても有用である。英国特許公報第２０７３１７
６Ｂ号のピペリジン誘導体は、式（■）： （ＩＩ） ［式中、点線は任泳の結合；Ａｒは式二（式中、Ｑは酸
素、硫黄、−ＣＲ７＝ＣＲ８−１−Ｎ＝ＣＲ’−および
−Ｎ＝Ｎ−、Ｒ’、Ｒ５およびＲ６、および存在する場
合のＲ７およびＲ８は、各々水素、またはハロゲン、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｎｏ、
、ＮＨ，ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
アミノ低級アルキル、置換アミノ、低級アルコキシカル
ボニル、シアノ、Ｃ０ＮＨ，、およびヒドロキシから選
択された置換基：さらに、隣接する場合のＲ４およびＲ
５または隣接する場合のＲ８およびＲａのいずれか一方
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所
望により前記の置換基を１つ以上有する、縮合５または
６員の炭素環または複素環であってらよい） で示される環系；Ｒは所望により置換されたアリールま
たはへテロアリール基または炭素原子数５〜７のシクロ
アルキル基；ＲＩＳＲ２、Ｒ３およびＲ９は各々水素ま
たは低級アルキル基：ｎはＯまたはｌ：Ｘは＝０または
＝Ｓ＋Ｙは一〇−または直接結合およびＺは−ＣＯ−ま
たは−ＣＨ，−を意味する。ただしく１）Ａｒが非置換
フェニル、Ｒ９が水素の場合、Ｙは一〇−であり、（ｉ
ｉ）Ｚが−ＣＨ，−１Ａｒが所望により置換されていて
もよいフェニルまたはピリジル基の場合、Ｒ１は水素で
ある］で示される化合物、その酸付加塩およびその第４
吸アンモニウム塩である。
は、標準的薬理試験方法において、精神作用薬活性を示
し、抗うっ剤としてかなり何用な一連のピペリジン誘導
体が開示されている。一般に、該化合物は、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおけろ５−ヒドロキント
リプタミン再吸収の特異抑制剤であり、したがって、ま
た、このような薬理特異性が有益であるいずれの治療用
途においても有用である。英国特許公報第２０７３１７
６Ｂ号のピペリジン誘導体は、式（■）： （ＩＩ） ［式中、点線は任泳の結合；Ａｒは式二（式中、Ｑは酸
素、硫黄、−ＣＲ７＝ＣＲ８−１−Ｎ＝ＣＲ’−および
−Ｎ＝Ｎ−、Ｒ’、Ｒ５およびＲ６、および存在する場
合のＲ７およびＲ８は、各々水素、またはハロゲン、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｎｏ、
、ＮＨ，ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
アミノ低級アルキル、置換アミノ、低級アルコキシカル
ボニル、シアノ、Ｃ０ＮＨ，、およびヒドロキシから選
択された置換基：さらに、隣接する場合のＲ４およびＲ
５または隣接する場合のＲ８およびＲａのいずれか一方
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所
望により前記の置換基を１つ以上有する、縮合５または
６員の炭素環または複素環であってらよい） で示される環系；Ｒは所望により置換されたアリールま
たはへテロアリール基または炭素原子数５〜７のシクロ
アルキル基；ＲＩＳＲ２、Ｒ３およびＲ９は各々水素ま
たは低級アルキル基：ｎはＯまたはｌ：Ｘは＝０または
＝Ｓ＋Ｙは一〇−または直接結合およびＺは−ＣＯ−ま
たは−ＣＨ，−を意味する。ただしく１）Ａｒが非置換
フェニル、Ｒ９が水素の場合、Ｙは一〇−であり、（ｉ
ｉ）Ｚが−ＣＨ，−１Ａｒが所望により置換されていて
もよいフェニルまたはピリジル基の場合、Ｒ１は水素で
ある］で示される化合物、その酸付加塩およびその第４
吸アンモニウム塩である。
アルキルまたはアルコキシ基に関して用いられる「低級
」なる語は、炭素原子数が１〜６であるような基を意味
ずろ。［置換アミノ］には、アルキルアミノ、ノアルキ
ルアミノ、アシルアミノ、例えば、低級アルキルカルボ
ニルアミノ、ウレイドまたはスルボニルアミノ、例えば
、低級アルキルスルポンアミノまたはノ低扱アルキルス
ルボニルアミノなとの基か包含される。
」なる語は、炭素原子数が１〜６であるような基を意味
ずろ。［置換アミノ］には、アルキルアミノ、ノアルキ
ルアミノ、アシルアミノ、例えば、低級アルキルカルボ
ニルアミノ、ウレイドまたはスルボニルアミノ、例えば
、低級アルキルスルポンアミノまたはノ低扱アルキルス
ルボニルアミノなとの基か包含される。
式（Ｉｌ）の化合物からなる医薬組成物は、本発明片ら
による英１ｍ特許公報第２１０８４８９ ｒ３ 号（こ
λ己載されている。
による英１ｍ特許公報第２１０８４８９ ｒ３ 号（こ
λ己載されている。
発明のロゼＲ
ｐ−クロロアンフェタミン（ｐＣＡ）誘発の機能亢進を
抑制する能力および／または脳スライスにおけろ５−ヒ
ドロキントリプタミン（５−ＨＴ）再吸収を抑制する能
力による、式（ＩＩ）の化合物の精神作用薬活性を試験
した。
抑制する能力および／または脳スライスにおけろ５−ヒ
ドロキントリプタミン（５−ＨＴ）再吸収を抑制する能
力による、式（ＩＩ）の化合物の精神作用薬活性を試験
した。
本発明者らは、驚くべきことに、前記のいずれの明細書
にも具体的に開示されておらず、Ａ「がナフチルまたは
キノリルで、Ｒがキノリルである前記式（ＩＩ）の少数
の化合物が、ｐＣＡ誘発症候の極めて強力な抑制剤であ
ることを見い出した。
にも具体的に開示されておらず、Ａ「がナフチルまたは
キノリルで、Ｒがキノリルである前記式（ＩＩ）の少数
の化合物が、ｐＣＡ誘発症候の極めて強力な抑制剤であ
ることを見い出した。
かくして、本発明は、式・
（Ｄ
［式中、＝Ｘ−は＝ＣＨ−または−Ｎ−１ＲおよびＲ１
は独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキン、およ
び１Ｎ２は水素またはハロゲン、低級アルギル、低、及
アルコギノまたはハロ低級アルキルから選択されｌこ置
換基をは味するｊで示されろ化合物を提供”・４゛る。
は独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキン、およ
び１Ｎ２は水素またはハロゲン、低級アルギル、低、及
アルコギノまたはハロ低級アルキルから選択されｌこ置
換基をは味するｊで示されろ化合物を提供”・４゛る。
Ｉｔ（および［えり基の例は、水素、フッ素、塩素およ
びメ）・キノである。Ｒ２の例は、水素、フッ素、塩素
、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキンである。
びメ）・キノである。Ｒ２の例は、水素、フッ素、塩素
、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキンである。
特に好ましい式（１）の化合物は、前記のように、各々
、所望に置換されたピペリジン基と結合したナフタ−２
−イルメチルまｆこはキノリン−４または６−イルメチ
ル括を有する。最ら好ましくは、該化合物は６−フルオ
ロナフタ＝２−イルメチルまたは非置換キノリン−６−
イルメチル括を何ずろ。
、所望に置換されたピペリジン基と結合したナフタ−２
−イルメチルまｆこはキノリン−４または６−イルメチ
ル括を有する。最ら好ましくは、該化合物は６−フルオ
ロナフタ＝２−イルメチルまたは非置換キノリン−６−
イルメチル括を何ずろ。
また好ましくは、尿素官能基が前記のように所望により
置換されたキノリン−４または６−オイル基により置換
された化合物である。最も好ましくは、尿素官能基が非
置換キノリン−６−オイル基で置換されていることであ
る。
置換されたキノリン−４または６−オイル基により置換
された化合物である。最も好ましくは、尿素官能基が非
置換キノリン−６−オイル基で置換されていることであ
る。
本発明の好ましい化合物は、Ｎ−［［［１−（２−ナフ
タレニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボ
ニル］−６−キノリンカルボキシアミド（Ａ）Ｎ−［［
［１−（キノリン−６−イルメチル）−４＝ピペリノニ
ル］アミノコカルポニルコー６−キノリンカルボキンア
ミド（Ｂ） およびＮ−［［［１（６−フルオロ−２−ナフタレニル
メチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニルコー
６−キノリンカルボキシアミド（Ｃ）である。
タレニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボ
ニル］−６−キノリンカルボキシアミド（Ａ）Ｎ−［［
［１−（キノリン−６−イルメチル）−４＝ピペリノニ
ル］アミノコカルポニルコー６−キノリンカルボキンア
ミド（Ｂ） およびＮ−［［［１（６−フルオロ−２−ナフタレニル
メチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニルコー
６−キノリンカルボキシアミド（Ｃ）である。
以下に記載の標準方法により、ラットにおけるｐＣＡ誘
発症候を抑制する能力について、本発明の代表的化合物
を試験した。
発症候を抑制する能力について、本発明の代表的化合物
を試験した。
ｐ−クロロアンフェタミン（ｐＣＡ）誘発常開の抑制ビ
ヒクルまたは薬剤（５用攪レベル）を、１群６〜８匹の
雄のスブラギュー・ダウレイラット（Ｓ ｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）（３００〜４００９）
の６群に経口投与し、つついて、９０分後、ｐＣＡ（Ｉ
Ｑ７＋９／に９、腹腔内）を投与した。ついて、動物を
個々の観察ヂャンバーに入れ、ｐＣＡ投与の３０分後、
ｐＣＡ誘発の５−１−（Ｔ症候の激しさを、次の評点ン
ステムに従って評価した： ２または３ 振せん ０（無）またはｌ（有）その結果、
各動物についての最大評点はＩＯであった。
ヒクルまたは薬剤（５用攪レベル）を、１群６〜８匹の
雄のスブラギュー・ダウレイラット（Ｓ ｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）（３００〜４００９）
の６群に経口投与し、つついて、９０分後、ｐＣＡ（Ｉ
Ｑ７＋９／に９、腹腔内）を投与した。ついて、動物を
個々の観察ヂャンバーに入れ、ｐＣＡ投与の３０分後、
ｐＣＡ誘発の５−１−（Ｔ症候の激しさを、次の評点ン
ステムに従って評価した： ２または３ 振せん ０（無）またはｌ（有）その結果、
各動物についての最大評点はＩＯであった。
各々の用量レベルに関するｐＣＡ誘発誘発会同制を、次
のように算定する （Ｃは、ｐＣＡ投与３０分における対照群の総評点であ
り、 ′ｒは、ｐＣＡ投与３０分における処理群の総評点であ
る。） 各用量について、％効果を算定する。
のように算定する （Ｃは、ｐＣＡ投与３０分における対照群の総評点であ
り、 ′ｒは、ｐＣＡ投与３０分における処理群の総評点であ
る。） 各用量について、％効果を算定する。
薬剤の５つのンαなる用ｍレベルを用いる試験から得ら
れた結果により、 Ｅ Ｄ ｓ ｏ値（すなわち、ｐＣ
Ａ誘発誘発会同０％抑制するのに必要な用量）を算定す
る。
れた結果により、 Ｅ Ｄ ｓ ｏ値（すなわち、ｐＣ
Ａ誘発誘発会同０％抑制するのに必要な用量）を算定す
る。
前記の試験において、代表的化合物（Ａ）、（Ｂ）およ
び（Ｃ）は、用ｍ−依存であり、ｐＣＡ誘発誘発会同抗
し、次のＥＤＳｏ値を示した。
び（Ｃ）は、用ｍ−依存であり、ｐＣＡ誘発誘発会同抗
し、次のＥＤＳｏ値を示した。
式（１）の化合物 Ｅ Ｄ 、ｏ（ｍ９／ ｋｇ
）（Ａ） ２．７ （Ｂ） ６．５ （Ｃ） ２．１ 該試験は、化合物（Ｃ）以外、遊離塩基で行ない、化合
物（Ｃ）はマレイン酸塩形で試験し、その結果を活性物
質の量に修正した。
）（Ａ） ２．７ （Ｂ） ６．５ （Ｃ） ２．１ 該試験は、化合物（Ｃ）以外、遊離塩基で行ない、化合
物（Ｃ）はマレイン酸塩形で試験し、その結果を活性物
質の量に修正した。
これらの値は、英国特許公報第２０７３１７６Ｂ号の明
細書に開示されている化合物に関する値よりも、昔しく
強力である。５０ ｍ９／に９で、化合物（Ａ）、（Ｂ
）および（Ｃ）は、症候の９９％抑制を示した。
細書に開示されている化合物に関する値よりも、昔しく
強力である。５０ ｍ９／に９で、化合物（Ａ）、（Ｂ
）および（Ｃ）は、症候の９９％抑制を示した。
同様の試験において、英国特許公報第２０７３１７６Ｂ
号の最も好ましい化合物のＩっ、すなわち、ｌ−ベンゾ
イル−３−［１−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリド
−４−イル］尿素（パヌラミン）は、１６．２〒＋ｇ／
に９のＥ Ｉ） 、。を示した（活性成分量に修正され
たモノ塩酸塩）。５０Ｈ／ｋｇで、この化合物は、症候
の約７８％抑制を示した。
号の最も好ましい化合物のＩっ、すなわち、ｌ−ベンゾ
イル−３−［１−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリド
−４−イル］尿素（パヌラミン）は、１６．２〒＋ｇ／
に９のＥ Ｉ） 、。を示した（活性成分量に修正され
たモノ塩酸塩）。５０Ｈ／ｋｇで、この化合物は、症候
の約７８％抑制を示した。
さらに本発明の化合物はまた、ｐＣＡ症候の激しさを緩
和するにおいて、長い活性持続性を何することかＰｌ＋
明した。１＃８匹の雄のスプラギュー・ダウレイラット
に、６ｖｒｇ／ｋｇの用ｍレベルで化合物（Ｃ）を経口
的に投与する試験において、５−ＨＴ抑制剤投与後の種
々の時間におけろｐＣＡ誘発誘発会同抑制（前記方法に
従い評価され１′−、）は、次のとおりであった。
和するにおいて、長い活性持続性を何することかＰｌ＋
明した。１＃８匹の雄のスプラギュー・ダウレイラット
に、６ｖｒｇ／ｋｇの用ｍレベルで化合物（Ｃ）を経口
的に投与する試験において、５−ＨＴ抑制剤投与後の種
々の時間におけろｐＣＡ誘発誘発会同抑制（前記方法に
従い評価され１′−、）は、次のとおりであった。
５−ＨＴ投与後の時間 ｐＣＡ誘発誘発会同抑制２
約７９％ １２ ５６．９ １６ ５７．６ 関連試験（評点を一部変更した）において、１５ｍｇ／
ｋｇの投与レベルでパヌラミンは、２時間後に６５．１
％抑制を、１６時間後に１２，２％抑制を与え、活性持
続性がかなり短かいことを示した。
約７９％ １２ ５６．９ １６ ５７．６ 関連試験（評点を一部変更した）において、１５ｍｇ／
ｋｇの投与レベルでパヌラミンは、２時間後に６５．１
％抑制を、１６時間後に１２，２％抑制を与え、活性持
続性がかなり短かいことを示した。
長い活性持続性は、投与が頻繁でなくなり、したがって
、特に１日あたり１回に減少すれば、投与法に対する患
者の承諾が一般に容易になるという利点がある。
、特に１日あたり１回に減少すれば、投与法に対する患
者の承諾が一般に容易になるという利点がある。
ラットにおける５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン誘
発の行動症候を強化する、化合物（Ｂ）および（Ｃ）の
能力についてもまた試験した。試験方法を次に記載する
（英国特許公報第２０７３１７９Ｂ号の記載より）。
発の行動症候を強化する、化合物（Ｂ）および（Ｃ）の
能力についてもまた試験した。試験方法を次に記載する
（英国特許公報第２０７３１７９Ｂ号の記載より）。
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）誘発行動
の強化 ビヒクルまたは薬剤を、１群１０匹の雄のスプラギュー
・ダウレイラット（３１０〜３６０ｇ）１群に経口投与
した。９０分後、５−ＨＴＰ（５０巧／ｋｇ皮下的に）
を投与し、動物を個々の観察チャンバーに入れた（５−
ＨＴＰ投与の６０分前に、カルビドーパ（ｃｏｒｂｉｄ
ｏｐａ）を２５ｍｇ／に９腹腔内に投与することにより
、末梢膜カルボキシ化を防いだ）。５− ＨＴ Ｐ投与
後のヘッドンエイク（ｈｅａｄｓｈａｋｅ）を、３０〜
４５分にわたって計数し、その後直ちに、ｉｎ記のＩ）
ＣＡ方法で記載したンステムを用い、５−１−［Ｔ症候
の激しさを評価した。症候の５強度を次のように算定し
た： 後肢外転 激しさの程度により、０、ヘン
ドーウービング １．２または３振せん
０（無）またはｌ（存）前足トレッディング ５強度は、次の式から算定した： この試験において、化合物（Ｂ）および（Ｃ）は、各々
、７ 、３ ｍｇ／ ｋｇおよび２ 、４ ｗ９／ ｋ
ｇのＥＤｓｏＧｉを有していた（後者は、活性成分量に
修正した）。
の強化 ビヒクルまたは薬剤を、１群１０匹の雄のスプラギュー
・ダウレイラット（３１０〜３６０ｇ）１群に経口投与
した。９０分後、５−ＨＴＰ（５０巧／ｋｇ皮下的に）
を投与し、動物を個々の観察チャンバーに入れた（５−
ＨＴＰ投与の６０分前に、カルビドーパ（ｃｏｒｂｉｄ
ｏｐａ）を２５ｍｇ／に９腹腔内に投与することにより
、末梢膜カルボキシ化を防いだ）。５− ＨＴ Ｐ投与
後のヘッドンエイク（ｈｅａｄｓｈａｋｅ）を、３０〜
４５分にわたって計数し、その後直ちに、ｉｎ記のＩ）
ＣＡ方法で記載したンステムを用い、５−１−［Ｔ症候
の激しさを評価した。症候の５強度を次のように算定し
た： 後肢外転 激しさの程度により、０、ヘン
ドーウービング １．２または３振せん
０（無）またはｌ（存）前足トレッディング ５強度は、次の式から算定した： この試験において、化合物（Ｂ）および（Ｃ）は、各々
、７ 、３ ｍｇ／ ｋｇおよび２ 、４ ｗ９／ ｋ
ｇのＥＤｓｏＧｉを有していた（後者は、活性成分量に
修正した）。
これらの値はまた、化合物バヌラミン塩酸塩で見られる
値よりも著しく小さく、該塩酸塩は同様な試験において
、２７．４ｍｇ／ｋｇのＥＤｓｏｌｍ（塩基Ｍに修正）
であった。
値よりも著しく小さく、該塩酸塩は同様な試験において
、２７．４ｍｇ／ｋｇのＥＤｓｏｌｍ（塩基Ｍに修正）
であった。
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける試験は、式（１）の化合物が
また、３ Ｈ−ノルアドレナリンの吸収に関連する、５
− ｔ［Ｔのラットの脳ノナブス本体への吸収抑制にお
いて、著しい選択性を有していることを示した。該試験
方法には、ウッド（Ｗｏｏｄ）およびワイリー（Ｗｙｌ
ｌｉｅ）＊＊により修飾された、グレイ（Ｇｒｅｙ）お
よびライタンカー（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ） ＊の方法に
従い、雄のスプラギュー・ダウレイラットからシナプス
本体調製物を得ることら含まれる。ついでシナプス本体
調製物の一部を、トリヂュレートされたノルアドレナリ
ン（ＮＡ）または５−ＨＴと共に３７°Ｃの温度で４分
間インキユヘートした。ラベルした基質の活性シナプス
本体蓄積を、濾過およびシンチレーション計数により測
定した。試験化合物の一連の濃度での作用により、ＩＣ
６゜値および選択性比を算定することが可能となった。
また、３ Ｈ−ノルアドレナリンの吸収に関連する、５
− ｔ［Ｔのラットの脳ノナブス本体への吸収抑制にお
いて、著しい選択性を有していることを示した。該試験
方法には、ウッド（Ｗｏｏｄ）およびワイリー（Ｗｙｌ
ｌｉｅ）＊＊により修飾された、グレイ（Ｇｒｅｙ）お
よびライタンカー（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ） ＊の方法に
従い、雄のスプラギュー・ダウレイラットからシナプス
本体調製物を得ることら含まれる。ついでシナプス本体
調製物の一部を、トリヂュレートされたノルアドレナリ
ン（ＮＡ）または５−ＨＴと共に３７°Ｃの温度で４分
間インキユヘートした。ラベルした基質の活性シナプス
本体蓄積を、濾過およびシンチレーション計数により測
定した。試験化合物の一連の濃度での作用により、ＩＣ
６゜値および選択性比を算定することが可能となった。
（＊）グレイおよびウィタッカー、ジャーナル・オブ・
アナトロミー（Ｊ 、Ａｎａｔ、）９６．７９（＋９６
（＊＊）ウッドおよびワイリー、ジャーナル・オブ・ニ
ューロケミストリー（Ｊ 、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、３７．７９５（１９８１） 化合物（Ｂ）および（Ｃ）、およびパヌラミンで測定さ
れた値を次に示す・ Ｂ Ｏ，０４３８，９２０７ ＣＯ，０８２３７，０４５０ バヌラミン ０．０６３ ８．５ １３５本発明
の化合物は、本発明者らによる英国特許公報第２０７３
１７６Ｂ号に記載されているいずれかの適当な一般方法
により製造できる。
アナトロミー（Ｊ 、Ａｎａｔ、）９６．７９（＋９６
（＊＊）ウッドおよびワイリー、ジャーナル・オブ・ニ
ューロケミストリー（Ｊ 、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、３７．７９５（１９８１） 化合物（Ｂ）および（Ｃ）、およびパヌラミンで測定さ
れた値を次に示す・ Ｂ Ｏ，０４３８，９２０７ ＣＯ，０８２３７，０４５０ バヌラミン ０．０６３ ８．５ １３５本発明
の化合物は、本発明者らによる英国特許公報第２０７３
１７６Ｂ号に記載されているいずれかの適当な一般方法
により製造できる。
特に本発明の化合物は、式：
［式中、Ｘ、ＲおよびＲ＋は前記と同じ、およびＷはハ
ロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、有機スルホ
ニロキシ基（例えばトシロキシ、メシロキシ）のような
離脱基または式： ％式％ （式中、Ｒ３は （すなわち、ｌ？
冨 硫酸塩）を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式（■）： ｔ ［式中、Ｒ２は前記と同じ］ て示される化合物と反応させることで製造できる。
ロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、有機スルホ
ニロキシ基（例えばトシロキシ、メシロキシ）のような
離脱基または式： ％式％ （式中、Ｒ３は （すなわち、ｌ？
冨 硫酸塩）を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式（■）： ｔ ［式中、Ｒ２は前記と同じ］ て示される化合物と反応させることで製造できる。
この反応は、塩基の存在下、例えばＫ ２ ＣＯ３のよ
うな炭酸アルカリ金属、またはトリエチルアミンまたは
ジイソプロピルエチルアミンのようなアミンの存在下で
行なうことが好ましく、別法として、該反応は、例えば
、トルエンのような不活性溶媒の存在下で加熱すること
によっても行なうことかできる。
うな炭酸アルカリ金属、またはトリエチルアミンまたは
ジイソプロピルエチルアミンのようなアミンの存在下で
行なうことが好ましく、別法として、該反応は、例えば
、トルエンのような不活性溶媒の存在下で加熱すること
によっても行なうことかできる。
本発明の化合物を製造する別法は、式＝Ｕ式中、Ｘ、Ｒ
およびＲ１は前記と同じ］で示される化合物を、式。
およびＲ１は前記と同じ］で示される化合物を、式。
［式中、Ｒ２は前記と同じコ
て示される化合物と反応させることからなる。この反応
は通常、室温にて、不活性溶媒中で行なわれる。出発物
質（Ｖ）は、英国特許明細舎弟１３４５８７２号に記載
されている方法により製造できろ。
は通常、室温にて、不活性溶媒中で行なわれる。出発物
質（Ｖ）は、英国特許明細舎弟１３４５８７２号に記載
されている方法により製造できろ。
本発明の化合物のさらに異なる製造方法は、出発物質（
Ｖ）を、式 ［式中、Ｒ２は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることからなる。
Ｖ）を、式 ［式中、Ｒ２は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることからなる。
通常、この反応は、例えば、トルエン、ピリジン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはノ
オキサン、好ましくは、ピリジンのような適当な不活性
溶媒の存在下で行なわれる。
レン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはノ
オキサン、好ましくは、ピリジンのような適当な不活性
溶媒の存在下で行なわれる。
該反応は、完了するまで、加熱還流で行なうことが好ま
しい。
しい。
本発明の化合物のさらに異なる製造方法は、式［式中、
Ｒ，Ｒ’およびＸは前記と同じ］て示される化合物を、
式 ［式中、Ｒ２は首記と同じ］ で示される基を含有するアシル化剤でアシル化ずろこと
からなる。
Ｒ，Ｒ’およびＸは前記と同じ］て示される化合物を、
式 ［式中、Ｒ２は首記と同じ］ で示される基を含有するアシル化剤でアシル化ずろこと
からなる。
例は、ペプチド化学に用いられるような酸無水物、混酸
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどのキノ
リンカルボン酸の反応誘導体でめろ。アシル化の他の方
法は、カルボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカル
ボジイミドのようなカップリング試薬を用いるごとく、
当該分野においてよく知られている。
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどのキノ
リンカルボン酸の反応誘導体でめろ。アシル化の他の方
法は、カルボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカル
ボジイミドのようなカップリング試薬を用いるごとく、
当該分野においてよく知られている。
本発明の化合物はまた、式：
［式中、Ｂはアニオン、例えばハロゲン化物イオンを意
味する］ で示される、対応する化合物を還元することによっても
製造できる。例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒の
存在下での接触水素添加により、本発明の化合物を得る
。この還元はまた、本発明者らによる英国特許明細書第
１５４２１３７号に記載されている方法によっても行な
うことができろ。
味する］ で示される、対応する化合物を還元することによっても
製造できる。例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒の
存在下での接触水素添加により、本発明の化合物を得る
。この還元はまた、本発明者らによる英国特許明細書第
１５４２１３７号に記載されている方法によっても行な
うことができろ。
このような還元方法には、炭素原子数が３〜５である第
２扱アルカノール中、例えば、イソプロパツール中で、
水素化ホウ素アルカリ金属を用いる。
２扱アルカノール中、例えば、イソプロパツール中で、
水素化ホウ素アルカリ金属を用いる。
他に、メタノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用
いて式（Ｘ）の化合物を還元すると、式（ＩＸ）のデヒ
ドロピペリジン化合物か得られる。
いて式（Ｘ）の化合物を還元すると、式（ＩＸ）のデヒ
ドロピペリジン化合物か得られる。
本発明の化合物のさらに別の製造方法は、式（■）の化
合物（式中、Ｗはヒドロキシ基を意味する）を触媒、例
えばラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在下、式
（ＩＶ）の化合物と反応させることよりなる。
合物（式中、Ｗはヒドロキシ基を意味する）を触媒、例
えばラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在下、式
（ＩＶ）の化合物と反応させることよりなる。
いずれの而記の方法においてら、本発明の化合物は、遊
離塩基の形態または塩、例えば酸付加塩として単離てき
る。ピペリジン環の第３級窒素原子の第４級化は、所望
により、例えば、アルキルまたはアリール低級アルキル
ハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンノルを
用いろ後の工程で行なうことができろ。
離塩基の形態または塩、例えば酸付加塩として単離てき
る。ピペリジン環の第３級窒素原子の第４級化は、所望
により、例えば、アルキルまたはアリール低級アルキル
ハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンノルを
用いろ後の工程で行なうことができろ。
酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、
マロン酸、ギ酸およびマレイン酸付加塩のような、医■
上許容される酸との塩が挙げろれる。
水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、
マロン酸、ギ酸およびマレイン酸付加塩のような、医■
上許容される酸との塩が挙げろれる。
本発明はさらに、医薬上許容される担体と組み合わせた
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
る医薬組成物を提供する。い矛れの適当な担体ら、医薬
組成物の製造に用いることができる。このような組成物
において、担体は一般に、固体または液体または固体と
液体の混合物である。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
る医薬組成物を提供する。い矛れの適当な担体ら、医薬
組成物の製造に用いることができる。このような組成物
において、担体は一般に、固体または液体または固体と
液体の混合物である。
固体形態の組成物には、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、生薬
およびペッサリーが挙げられる。
（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、生薬
およびペッサリーが挙げられる。
固体担体は、例えばフレーバー、滑剤、可溶化剤、沈殿
防止剤、充填剤、グライダント、圧縮助剤、結合剤また
は錠剤−崩壊剤としても作用することのできる１つ以上
の物質であってもよく、それはまたカプセル化物質であ
ってらよい。粉末において担体は、微細化した固体で、
微細化した活性成分と混合される。錠剤において、活性
成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混
合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉体お
、Ｌび錠剤は、９９％まで、例えば０．０３〜９９９６
、好ましくは、１〜８０％の活性成分を含有することか
望ましい。適当な固体担体には、例えば、リン酸力ルノ
ウム、ステアリン酸マクネノウム、タルク、ンヨ助、乳
糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メヂ
ルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム
、ポリビニルビ〔ｌリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂が包含される。
防止剤、充填剤、グライダント、圧縮助剤、結合剤また
は錠剤−崩壊剤としても作用することのできる１つ以上
の物質であってもよく、それはまたカプセル化物質であ
ってらよい。粉末において担体は、微細化した固体で、
微細化した活性成分と混合される。錠剤において、活性
成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混
合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉体お
、Ｌび錠剤は、９９％まで、例えば０．０３〜９９９６
、好ましくは、１〜８０％の活性成分を含有することか
望ましい。適当な固体担体には、例えば、リン酸力ルノ
ウム、ステアリン酸マクネノウム、タルク、ンヨ助、乳
糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メヂ
ルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム
、ポリビニルビ〔ｌリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂が包含される。
「組成物」なる語には、活性成分と、担体としてのカプ
セル化物質とを処方し、活性成分（担体と共に、または
なしで）が該カプセル化担体で囲まれ、かくして担体と
組み合わされたカプセル剤を包含する。同様に、カンニ
ーも包含される。
セル化物質とを処方し、活性成分（担体と共に、または
なしで）が該カプセル化担体で囲まれ、かくして担体と
組み合わされたカプセル剤を包含する。同様に、カンニ
ーも包含される。
液体形態の組成物には、例えば溶液、懸濁液、ンロソプ
、エリキシルおよび加圧組成物が包含される。活性成分
は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬上
許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶
かし、または悲劇させろことができる。液体担体は、可
溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバー
、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤
または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を含
有することもできる。経口および非経口投与用の液体担
体の適当な例には、水（特に、前記のような添加物、例
えばセルロース誘導体を含有する、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（−
価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセロー
ルおよびグリフールを含有する）およびその誘導体、お
よび油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が包含され
る。非経口投与用の担体はまた、オレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルであ
ってもよい。滅菌液体＠体は、非経口投与用の滅菌液体
形態の組成物で用いられる。
、エリキシルおよび加圧組成物が包含される。活性成分
は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬上
許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶
かし、または悲劇させろことができる。液体担体は、可
溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバー
、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤
または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を含
有することもできる。経口および非経口投与用の液体担
体の適当な例には、水（特に、前記のような添加物、例
えばセルロース誘導体を含有する、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（−
価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセロー
ルおよびグリフールを含有する）およびその誘導体、お
よび油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が包含され
る。非経口投与用の担体はまた、オレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルであ
ってもよい。滅菌液体＠体は、非経口投与用の滅菌液体
形態の組成物で用いられる。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば
、筋肉内、腹腔内または皮下注射で用いることができる
。滅菌溶液はまた静脈内に投与することらできろ。化合
物が、経口的に活性である場合、液体または固体のいず
れかの組成物形で経口的に投与することができる。
、筋肉内、腹腔内または皮下注射で用いることができる
。滅菌溶液はまた静脈内に投与することらできろ。化合
物が、経口的に活性である場合、液体または固体のいず
れかの組成物形で経口的に投与することができる。
医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤のような単
位投与形であることが好ましい。このような形態におい
て、組成物が適当な量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割され、該単位投与形を、例えば、包装された粉
末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたンリン
ジまたは液体を含有するサノノエのような包装組成物と
することもできる。中位投与形は、例えば、それ自体カ
プセル化剤または錠剤であってもよいし、また包装形態
である適当数のこのようないずれの組成物であってもよ
い。組成物の投与におけろ活性成分の量は、特に必要性
のある時および活性成分の活性度に従って、変えること
ら、また０ 、 ５ ｍｇから７５０、ｖｇ以下または
以上に調整することもできる。
位投与形であることが好ましい。このような形態におい
て、組成物が適当な量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割され、該単位投与形を、例えば、包装された粉
末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたンリン
ジまたは液体を含有するサノノエのような包装組成物と
することもできる。中位投与形は、例えば、それ自体カ
プセル化剤または錠剤であってもよいし、また包装形態
である適当数のこのようないずれの組成物であってもよ
い。組成物の投与におけろ活性成分の量は、特に必要性
のある時および活性成分の活性度に従って、変えること
ら、また０ 、 ５ ｍｇから７５０、ｖｇ以下または
以上に調整することもできる。
本発明はまた、化合物か単位投与形である、担体の存在
しない化合物ら包含ずろ。
しない化合物ら包含ずろ。
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
Ｎ−［［［１−（２−ナフタレニルメチル）−４−ピペ
リジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボ
キシアミド ピリジン７ ｃｍ３中、４−アミノ−１−（２−ナフタ
レニルメチル）ピペリジン１．＝１ｇ（５，８３ミリモ
ル）およびＮ−アミノカルボニル−６−キノリンカルボ
キシアミドＩ 、０８ｇ（５，０２ミリモル）の懸澗液
を７時間還流する。該混合物を室温で一夜放置し、つい
で、さらに４−アミノ−１−（２−ナフタレニルメチル
）ピペリジン０．３ｊ７（１，４ミリモル）を加え、還
流を５時間続ける。不溶性固体を、該熱混合物から濾過
し、濾液を水８ ａｍ３で希釈し再び濾過する。濾液を
さらに水で希釈し、水冷する。沈澱固体を合し、乾燥し
く０．４６９）、ついで、エタノール５０ＣＩＩ＋３か
ら再結晶して表記化合物０３０ｇを得る。融点２１１〜
２１３℃。
リジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカルボ
キシアミド ピリジン７ ｃｍ３中、４−アミノ−１−（２−ナフタ
レニルメチル）ピペリジン１．＝１ｇ（５，８３ミリモ
ル）およびＮ−アミノカルボニル−６−キノリンカルボ
キシアミドＩ 、０８ｇ（５，０２ミリモル）の懸澗液
を７時間還流する。該混合物を室温で一夜放置し、つい
で、さらに４−アミノ−１−（２−ナフタレニルメチル
）ピペリジン０．３ｊ７（１，４ミリモル）を加え、還
流を５時間続ける。不溶性固体を、該熱混合物から濾過
し、濾液を水８ ａｍ３で希釈し再び濾過する。濾液を
さらに水で希釈し、水冷する。沈澱固体を合し、乾燥し
く０．４６９）、ついで、エタノール５０ＣＩＩ＋３か
ら再結晶して表記化合物０３０ｇを得る。融点２１１〜
２１３℃。
元素分析：ｃ２？）（２６Ｎ４ｏｔとして計算値（％）
：Ｃ，７３，９５；Ｈ，５，９８；Ｎ、１２．７８測定
値（％）：Ｃ，７３，７９；Ｈ，６，０７；Ｎ、１２．
６４ｉ！１１１定（直（％）：Ｃ，７３，７９；１１．
６．０７；Ｎ、１２．６４実塵例２ Ｎ−１［［１−（キノリン−６−イルメチル）−１−ピ
ペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカル
ボキシアミド ピリノン６．１Ｑ中、４−アミノ−１−（６−キラリニ
ルメチル）ピペリジン１．、０９（４、ｌ ５ミリモル
）およびＮ−アミノカルボニル−６−キノリンカルボキ
シアミド０．７９Ｃ３，２Ｇミリモル）の懸ＥＪ液を、
速やかに６時間還流する。さらに４−アミノ−１−（６
−キラリニルメチル）ピペリジン０゜２９（０，８３ミ
リモル）を加え、さらに６時間還流を続ける。該混合物
を少し冷却し、酢酸エチル１０ｒｔｔＱで痛釈し、つい
で水冷する。沈澱固体を合し、酢酸エチルで十分洗浄し
乾燥する（０．９７ｇ）。
：Ｃ，７３，９５；Ｈ，５，９８；Ｎ、１２．７８測定
値（％）：Ｃ，７３，７９；Ｈ，６，０７；Ｎ、１２．
６４ｉ！１１１定（直（％）：Ｃ，７３，７９；１１．
６．０７；Ｎ、１２．６４実塵例２ Ｎ−１［［１−（キノリン−６−イルメチル）−１−ピ
ペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリンカル
ボキシアミド ピリノン６．１Ｑ中、４−アミノ−１−（６−キラリニ
ルメチル）ピペリジン１．、０９（４、ｌ ５ミリモル
）およびＮ−アミノカルボニル−６−キノリンカルボキ
シアミド０．７９Ｃ３，２Ｇミリモル）の懸ＥＪ液を、
速やかに６時間還流する。さらに４−アミノ−１−（６
−キラリニルメチル）ピペリジン０゜２９（０，８３ミ
リモル）を加え、さらに６時間還流を続ける。該混合物
を少し冷却し、酢酸エチル１０ｒｔｔＱで痛釈し、つい
で水冷する。沈澱固体を合し、酢酸エチルで十分洗浄し
乾燥する（０．９７ｇ）。
生成物を、沸騰酢酸エチルで半時間トリデユーレートし
、熱、混合物から合し、表記化合物０８５９を得る。融
点２０２〜２０４℃。
、熱、混合物から合し、表記化合物０８５９を得る。融
点２０２〜２０４℃。
元素分析：Ｃ２ｅＨ２ｓＮｓ０２・ｌ／４１（，０とし
て計算値（％）：Ｃ，７０Ｊ３；Ｈ，５，７９；Ｎ、１
５．７７測定値（％）：Ｃ，７Ｑ、［１５；Ｈ２Ｓ。９
３；Ｎ、１５．５９表記化合物のマレイン酸塩・ｔ／４
Ｈ２０の融点１９０〜１９１ ℃。
て計算値（％）：Ｃ，７０Ｊ３；Ｈ，５，７９；Ｎ、１
５．７７測定値（％）：Ｃ，７Ｑ、［１５；Ｈ２Ｓ。９
３；Ｎ、１５．５９表記化合物のマレイン酸塩・ｔ／４
Ｈ２０の融点１９０〜１９１ ℃。
実施例３
Ｎ−［［［＋−（６−フルオロ−２−ナフタレニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド Ｎ −［［（４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］
−６−キツリンカルボキシアミド１．４．９ｇ（５ミリ
モル）を、乳鉢と乳棒で粉砕し、無水ＤＭＦ１５ｍＱ中
に＠澗させ、ついで、ジイソプロピルエチルアミン０．
６５９（５，０４ミリモル）を加える。乾燥ＤＭＦ５ｉ
ｆ７中、２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレンｌ
、３２！？（５，０２ミリモル）の溶液を、この撹拌
混合物に１時間にわたって加える。
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−
キノリンカルボキシアミド Ｎ −［［（４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］
−６−キツリンカルボキシアミド１．４．９ｇ（５ミリ
モル）を、乳鉢と乳棒で粉砕し、無水ＤＭＦ１５ｍＱ中
に＠澗させ、ついで、ジイソプロピルエチルアミン０．
６５９（５，０４ミリモル）を加える。乾燥ＤＭＦ５ｉ
ｆ７中、２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレンｌ
、３２！？（５，０２ミリモル）の溶液を、この撹拌
混合物に１時間にわたって加える。
さらに１時間、混合物を撹拌した後、乾燥Ｄ Ｍ ＰＱ
ｍＱ中の２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン０
．１７（０，３８ミリモル）をさらに加える。
ｍＱ中の２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン０
．１７（０，３８ミリモル）をさらに加える。
該混合物を室温で一夜撹拌し、ついて水４０１Ｑで希釈
し、固体を沈澱させて、該固体を集め、水で十分に洗浄
し、ン／ターで乾燥する。これをジエチルエーテルで十
分に洗浄し、クロロホルムに溶かし、該溶液をＭｇ５ｏ
４で乾燥させ、蒸発させて固体２３８ｇを得る。
し、固体を沈澱させて、該固体を集め、水で十分に洗浄
し、ン／ターで乾燥する。これをジエチルエーテルで十
分に洗浄し、クロロホルムに溶かし、該溶液をＭｇ５ｏ
４で乾燥させ、蒸発させて固体２３８ｇを得る。
該生成物を、！Ｉｌ′８騰エタノール３５２ρに懸濁さ
せ、マレイン酸０．６４ｇ＜５．５２ ミリモル）を加
える。
せ、マレイン酸０．６４ｇ＜５．５２ ミリモル）を加
える。
混合物を室温まで冷却すると同時に、３時間撹拌し、マ
レイン酸塩として表記化合物を集め、乾燥、Ｐる１、８
Ｎ？。融点２００〜２０１℃（軟化）。
レイン酸塩として表記化合物を集め、乾燥、Ｐる１、８
Ｎ？。融点２００〜２０１℃（軟化）。
元素分析：Ｃ２，１Ｉ２５ＰＮ４０２・Ｃ、Ｈ、Ｏ，と
して計算値（％）：Ｃ，６５，０３；ＩＩ 、５．ｌＯ
；Ｎ 、９．７８測定値（％）：Ｃ，６５，Ｑ２；Ｈ，
５，２６；Ｎ、９．８６実施例４ Ｎ−［［［１−’：（６−フルオロ−２−ナフタレニル
メチル）−４−ピペリンニル］アミノ］カルホニル］−
６−キラリンカルボキノアミド 塩化メヂレノ２０ｍＱ中、６−イツキノリノイルイソノ
アネート４．１６ｇ（５％過剰）の溶液を、大気水分か
ら保護した塩化メチレン１００１中、４−アミノ−１−
Ｃ（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メヂル］ピペリ
ジン５．２ｇ（２０ミリモル）の撹拌溶液に滴下する。
して計算値（％）：Ｃ，６５，０３；ＩＩ 、５．ｌＯ
；Ｎ 、９．７８測定値（％）：Ｃ，６５，Ｑ２；Ｈ，
５，２６；Ｎ、９．８６実施例４ Ｎ−［［［１−’：（６−フルオロ−２−ナフタレニル
メチル）−４−ピペリンニル］アミノ］カルホニル］−
６−キラリンカルボキノアミド 塩化メヂレノ２０ｍＱ中、６−イツキノリノイルイソノ
アネート４．１６ｇ（５％過剰）の溶液を、大気水分か
ら保護した塩化メチレン１００１中、４−アミノ−１−
Ｃ（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メヂル］ピペリ
ジン５．２ｇ（２０ミリモル）の撹拌溶液に滴下する。
添加終了後、該反応溶液をさらに１時間撹拌し、ついで
蒸発させる。残渣をエタノールから結晶させて、表記化
合物を得る。融点２００〜２０ピＣ（マレイン酸塩、軟
化）。
蒸発させる。残渣をエタノールから結晶させて、表記化
合物を得る。融点２００〜２０ピＣ（マレイン酸塩、軟
化）。
実施例５
Ｎ−［［［１−［（６−フルオロ−２−ナフタレニルメ
ヂル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６
−キツリンカルボキノアミド 塩化６−キツリノイル４．７７ｙ（２２ミリモル）、Ｎ
−［［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−
４−ピペリジニル］尿素６．０２ｇ（２０ミリモル）、
無水ピリジン２ 、５ ｔｔｔＱおよび１，２−ジクロ
ロエタン３０ｔＱの混合物を、■８時間還八ツ撹拌する
。
ヂル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６
−キツリンカルボキノアミド 塩化６−キツリノイル４．７７ｙ（２２ミリモル）、Ｎ
−［［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−
４−ピペリジニル］尿素６．０２ｇ（２０ミリモル）、
無水ピリジン２ 、５ ｔｔｔＱおよび１，２−ジクロ
ロエタン３０ｔＱの混合物を、■８時間還八ツ撹拌する
。
ついて、溶液を冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
、乾燥し、蒸発させる。残渣をエタノールから結晶させ
、表記化合物を得る。融点２００〜２０１°Ｃ（軟化、
マレイン酸塩）。
、乾燥し、蒸発させる。残渣をエタノールから結晶させ
、表記化合物を得る。融点２００〜２０１°Ｃ（軟化、
マレイン酸塩）。
実施例６
Ｎ−［［［１−［（６−フルオロ−２−ナフタレニルメ
ヂル）−１−ピペリジニル］アミノコカルボニル］−６
−キノリノカルボキノアミド ２−ブ〔７モ、メチル−６−フル才ロナフタレン１２ｇ
（５０ミリモル）を、ジメチルポルムアミド５０７（Ｑ
中、Ｎ−［［：４−ピリノル］アミノｊカルボニル］−
６−キノリンカルボキシアミド１４．９ｇ（５０ミリモ
ル）の溶液に一度に加える。該混合物を２時間撹拌し、
ついで水＋００ｕＣて希釈して、臭化Ｎ−［［１−ＥＣ
６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピリ
ノニウム」アミノ］カルボニル］−６−キツリンカルボ
キシアミドを沈澱させる。
ヂル）−１−ピペリジニル］アミノコカルボニル］−６
−キノリノカルボキノアミド ２−ブ〔７モ、メチル−６−フル才ロナフタレン１２ｇ
（５０ミリモル）を、ジメチルポルムアミド５０７（Ｑ
中、Ｎ−［［：４−ピリノル］アミノｊカルボニル］−
６−キノリンカルボキシアミド１４．９ｇ（５０ミリモ
ル）の溶液に一度に加える。該混合物を２時間撹拌し、
ついで水＋００ｕＣて希釈して、臭化Ｎ−［［１−ＥＣ
６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピリ
ノニウム」アミノ］カルボニル］−６−キツリンカルボ
キシアミドを沈澱させる。
前記生成物をイソプロパツール（１００ＴＩ１２）に悲
劇させ、水素化ホウ素ナトリウム６ｇ（１８０ミリモル
）を加え、該混合物を１６時間還流で撹拌する。溶媒を
蒸発させ、残渣を水でトリチュレートする。沈澱した生
成物を集め、エタノールから結晶させ、表記化合物を得
る。融点２００〜２０１０Ｃ（軟化、マレイン酸塩）。
劇させ、水素化ホウ素ナトリウム６ｇ（１８０ミリモル
）を加え、該混合物を１６時間還流で撹拌する。溶媒を
蒸発させ、残渣を水でトリチュレートする。沈澱した生
成物を集め、エタノールから結晶させ、表記化合物を得
る。融点２００〜２０１０Ｃ（軟化、マレイン酸塩）。
Claims (10)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、＝Ｘ−は＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ＲおよびＲ＾
１は独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ、
およびＲ＾２は水素またはハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロ低級アルキルから選択された置
換基を意味する］ で示される化合物またはその塩。 - （２）ＲおよびＲ＾１が、水素、フッ素、塩素およびメ
トキシから選択される前記第（１）項の化合物。 - （３）ピペリジン窒素原子に結合する基が、ナフタ−２
−イルメチル、キノリン−４−イルメチルまたはキノリ
ン−６−イルメチルである前記第（１）項または第（２
）項の化合物。 - （４）尿素官能基に結合する基が、キノリン−４−オイ
ルまたはキノリン−６−オイルである前記第（１）項〜
第（３）項いずれか１つの化合物。 - （５）Ｎ−［［［１−（２−ナフタレニルメチル）−４
−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリン
カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩である
前記第（１）項の化合物。 - （６）Ｎ−［［［１−（キノリン−６−イルメチル）−
４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−６−キノリ
ンカルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩であ
る前記第（１）項の化合物。 - （７）Ｎ−［［［１−（６−フルオロ−２−ナフタレニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］
−６−キノリンカルボキシアミドまたはその医薬上許容
される塩である前記第（１）項の化合物。 - （８）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ＾１は後記と同じ、およびＷは
離脱基または式： −ＯＳＯ＿２ＯＲ＾３ （式中、Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼を
意味す る） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾２は後記と同じ］ で示される化合物と反応させるか、 （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ＾１は後記と同じ］で示される
化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾２は後記と同じ］ で示される化合物、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾２は後記と同じ］ で示される化合物と反応させるか、 （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒは後記と同じ］ で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を含有するアシル化剤でアシル化するか、 （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂはアニオン、およびＸ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ
＾２は後記と同じ］ で示される化合物を還元するか、 （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ＾１は後記と同じ］で示される
化合物を、前記の式（IV）の化合物と、ニッケル触媒の
存在下反応させ、 （ｆ）式（ I ）の塩基化合物を、酸付加塩または第４
級アンモニウム塩に変え、あるいは （ｇ）式（ I ）の化合物の酸付加塩を遊離塩基形に変
えることを特徴とする ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、＝Ｘ−は＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ＲおよびＲ＾
１は独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ、
およびＲ＾２は水素またはハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロ低級アルキルから選択された置
換基を意味する］ で示された化合物またはその塩の製造方法。 - （９）前記第（１）項〜第（７）項いずれか１つの式（
I ）の化合物、その医薬上許容される酸付加塩または
その第４級アンモニウム塩および医薬上許容される担体
とからなることを特徴とする医薬組成物。 - （１０）錠剤またはカプセル化剤の形である前記第（９
）項の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8528234 | 1985-11-15 | ||
| GB858528234A GB8528234D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | Heterocyclic compounds |
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|---|---|
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| JPH0723372B2 JPH0723372B2 (ja) | 1995-03-15 |
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| KR (1) | KR940008288B1 (ja) |
| AT (1) | ATE72814T1 (ja) |
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| CA (1) | CA1285945C (ja) |
| DE (1) | DE3684009D1 (ja) |
| DK (1) | DK170643B1 (ja) |
| ES (1) | ES2041644T3 (ja) |
| FI (1) | FI85700C (ja) |
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| HU (1) | HU197738B (ja) |
| IE (1) | IE59660B1 (ja) |
| IL (1) | IL80642A (ja) |
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| FR2816940A1 (fr) * | 2000-11-23 | 2002-05-24 | Lipha | Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation |
| TWI245761B (en) | 2001-03-01 | 2005-12-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| CA2817619A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
| US9097030B1 (en) * | 2009-12-23 | 2015-08-04 | Susan Jennings Manterfield | Devices, methods, systems and kits for reversibly converting a non-dwelling portion of a structure into a dwelling portion of a structure |
| WO2012007500A2 (de) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
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| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
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| GB1573066A (en) * | 1977-09-08 | 1980-08-13 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidylureas and thioreas |
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| NL7908031A (nl) * | 1979-11-01 | 1981-06-01 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| CA1173037A (en) * | 1980-03-01 | 1984-08-21 | John L. Archibald | Piperidino ureas as antidepressants |
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