JPH01275558A - ４―アリール―４―アリールオキピペリジンの１―カルボニル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式■ （式中、Ａｒは場合によっては１またはそれ以上の低級
アルキル、低級アルコキシ、）１０ゲンまたはトリフル
オロメチル基によって置換されていてもよいフェニルで
あり、Ａｒ１は場合によっては１またはそれ以上のノー
ロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチル基に
よって置換されていてもよいフェニルであり、Ａは酸素
または硫黄でありセしてＲは水素、低級アルキル、アリ
ール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アミ
ン、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは
アリールアミノである）の４−アリール−４−アリール
オキシビイリジンの１−カルボニルおよび１−チオカル
ボニル誘導体に関するものであり、この化合物は、単独
でまたは１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体と
組み合わせて、苦痛を軽減しそしてけいれんを治療する
のに有用である。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、与え
られた化学式または化学名は、その立体的、光学的およ
び幾何学的異性体ならびにそれらの薬学的に許容し得る
酸付加塩および溶媒和物（例えば水和物）を包含する。

本発明の４−アリール−４−アリールオキシピペリジン
の下位の化合物は、 （ａ）　　Ａｒが （式中、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルでありそしてｎは０またＦｉ
ｌの値を有する整数である）であり。

（ｂ）　　Ａｒｔが （式中、Ｙはハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフル
オロメチルでありそしてｍは０または１の値を有する整
数である）であり、 （ｃ）　、　Ａｒ　１が （ａ）　　Ａが酸素であり、 （ｅ）　　Ａが硫黄であり、 （ｒ）　　Ｒが水素であり、 （ｇ）　　Ｒが低級アルキルであり、 （ｈ）　　Ｒがアミノであり、 （１）Ｒが低級アルキルアミノであり、（ｊｌ　　Ｒが
ジ低級アルキルアミノであり、（ｍ　　Ｒがアリールア
ミノであり、 （１）Ｒがアリール低級アルキルであり、そして（（ロ
）　Ｒがヘテロアリール低級アルキルである式■の化合
物である。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる１低級アルキル”なる語は、メチル、エチル、１−
ニア’ロピル、２−７’ロビル、１−ブチル、１−ペン
チル、２−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチルなど
のような不飽和を含有せずそして式−ＣｘＨ２ｘ＋、（
式中、Ｘは１〜７の値を有する整数である）を有する直
鎖状または有枝鎖状の非環式炭化水素基を意味する。

１低級アルコキシ”なる語は、メトキシ、エトキシ、１
−および２−ｆロボキシ、１，２−ジメチルエトキシ、
１−ブトキシ、１−および２−ペントキシ、３−ヘキソ
キシ、４−ヘプトキシなどのような式−０ＣＸＨ２ｘ＋
１（式中、Ｘは１〜７の値を有する整数である）の非環
式有機基を意味する。′ハロゲン”なる語は、弗素、塩
素、臭素および沃素からなる群の１種を意味する。

１アリール１なる語は、場合によってはノ・ロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチル
からなる群から選択された１またはそれ以上の置換分に
よって置換されていてもよいフェニル基を意味する。′
アリール低級アルキル″なる語は、アリール置換分を有
する低級アルキル基を意味する。“ヘテロアリール”な
る語は、例えば場合によってはハロゲン、低級アルキル
および低級アルコキシからなる群から選択された１また
はそれ以上の置換分によって置換されていてもよいピリ
・ジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル
、チヱニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイソキ
サゾリルなどのような芳香族複素環式の単または二環式
基を意味する。１ヘテロアリ一ル低級アルキル”なる語
は、ヘテロアリール置換分を有する低級アルキル基を意
味する。１アミノ”なる語は、式−ＮＨ２の基を意味す
る。“低級アルキルアミノ”なる語は、窒素原子におい
て低級アルキル基によって置換されているアミノ基を意
味する。“アリールアミノ”なる語は、窒素原子におい
てアリール基によって置換されているアミノ基を意味す
る。

本発明の化合物は、次の反応図式に示されたいくつかの
方法の何れかによって製造することができる。

置 式中・Ｘ、Ｙ、Ｒ，Ａ、ｎおよびｍは前述した通りであ
る 例えば、英国特許出願Ｃ）Ｂ２０６０６１９Ａ　１頁１
４〜５７行に記載されている方法と同様な方法において
、４−ヒｒロキシー４−７エニルピペリジンのカルボニ
ル誘導体ユをアルカリ金属の水素化物または有機リチウ
ム化合物（例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、
ジチルリチウムなど。水素化ナトリウムが好適）で処理
しそして得られたアニオンをアリールハライド２と反応
させて式■の化合物）を得る。カルボニル誘導体１とア
ルカリ金属の水素化物または有機リチウム化合物との反
応に対して適当な溶剤は、例えば、ジメチルホルムアミ
Ｐ、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルスルホキシｒ
など（ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ
Ｐが好適）のような極性の非プロトン性溶剤を包含する
。反応は、一般に約２５〜１００℃好適には約７０〜８
５℃の温度で行われる。アリールハライド？との次の反
応は、普通アニオン中間体を単離することなしに約５〜
５０℃の温度で行われる。

または、この上うＫする代りＫ、本発明の式！の化合物
は、４−アリール−４−アリールオキシピペリジン乙の
カルボニル化によって得られる。カルボニル化は、多数
の合成操作によって達成することができる。例えば、式
！の化合物（但し、式中Ｒは低級アルキルアミノまたは
アリールアミノである）は、適当な溶剤巾約５〜１００
℃好適には約２５〜７０℃の温度で、４−アリール−４
−アリールオキシピペリジン丘を式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまた
はＲ−Ｎ＝Ｃ＝８（式中Ｒは低級アルキルまたはアリー
ルである）のイソシアネートまたはイソチオシアネート
と反応させることＫよって製造される。この反応に対す
る適当ｔｘ　ｇ　剤は、例えばベンゼン、キシレン、ト
ルエンなど（ベンゼンが好適）のような芳香族炭化水素
を包含する。

ピペリジン乙とニトロ尿素との反応は、アミノカルボニ
ル置換を行う有利な手段を提供する。

ピペリジン４とニトロ尿素との反応は、典壓的には、非
反応性有機溶剤（アルカノール例えばエタノール、メタ
ノール、１−および２−プ四ノノール、２−メトキシエ
タノールなど。エタノールが好適）中において約５〜１
００℃好適には約２５〜８０℃の温度で行われる。

１−ホルミルピペリジン３を与えるためには非反応性有
機溶剤（例えばジエチルエーテル、テトラヒＰロフラン
、１．２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチ
ル）エーテルなどのエーテル性溶剤。ジエチルエーテル
が好適）中において、約５〜５０℃好適には約２５〜５
５℃の温度で、ピペリジン４をギ酸および酢酸無水物と
反応させる。

ピペリジン丘のカルボニル化は、またピペリジｙ４と弐
ＲＣ（０）ＺまたはＲＣ（８）Ｚ　（式中、Ｒは低級ア
ルキル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
アリールアミノ、アリール低級アルキルまたはへテロア
リール低級アルキルでありモして２はハロゲン好適には
塩素である）のハライドとの反応によって達成すること
もできる。この反応は、一般に適白な塩基（例えば炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミンなどのようなアルカリ金属の炭酸塩または
重炭酸塩、第３級アミンなど）の存在下において約０〜
５０℃好適には約５〜２５℃の温度で行われる。ノーロ
ゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素など）が、この反応に対する代表的な適当
な溶剤である。クロロホルムおよびジクロロメタンが好
適である。特定の反応剤の溶解度によって、反応は適当
な共溶剤（例えば水）の存在下で行うことができる。

また、式■の化合物（但し、式中Ｒはへテロアリール低
級アルキルである）は、ピペリジン４を例えばクロロア
セチルクロライＰと反応させそして得られた中間体を所
望のへテロ芳香族化合物（例えばイミダゾール、ピラゾ
ール、インドール、イソインＰ−ルなと）で処理して１
−へテロアリール低級アルキルカルボニルピペリ・クン
５を得ることができる。反応は、一般に前述したような
双極性の非プロトン性溶剤（ジメチルホルムアミＰが好
適）中において約５〜１００℃好適には約１０〜８５℃
の温度で行われる。

本発明の化合物は例えば次の化合物を包含する。

１−ベンジルカルボニル−４−フェニル−４−（３−）
リフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン １−アセチル−４−７二ノキシー４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペリジン１−アセチル−４−（４
−メチルフェニル）−４−フェノキシピペリジン １−アミ７カルボニルー４−（６−メチルフェニル）−
４−フエノキクヒ−＜Ｉ）Ｉｙ４−（３−クロロフェノ
キシ）−４−（５−クロロフェニル）−１−（Ｎ−７１
チルアミノ）カルボニルピペリジン ４−７二ノキシー４−フェニル−１−（Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノコカルボニルピペリジ
ン ４−　（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−４−フ二二ルー１−チオホルミルピペリ・ジン ４−フェニル−１−チオアセチル−４−（３−トリフル
オロメチルフェノキシ）ピペリジン１−ベンジルチオカ
ルボニル−４−フェノキシ−４−フェニルピペリ、ジン １−（Ｎ−メチルアミン）チオカルボニル−４−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フ
ェニルピペリジン ４−　（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルアミノ）チオ
カルボニルピペリ・ジン １−アミノチオカルボニル−４−（２，５，４，５゜６
−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジ
ン ４−　（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（Ｎ、Ｎ
　−）メチルアミノ）チオカルボニル−４−フェニルピ
ペリジン １−（２−（イミダゾール−１−イル）チオアセチル）
　−４−（２，５，４，５，６−ベンタフルオｏ７エ／
キシ）−４−フェニルピペリジンおよび １−（Ｎ−メチルアミノ）チオカルボニル−４−（４−
ニトロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン。

本発明の化合物は、補乳動物における苦痛を軽減する能
力のためＫ、鎮痛剤として有用である。鎮痛有効性を測
定するために使用された操作は、無痛覚に対する標準試
験であるマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン身
もだえ試験ｒ　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｒｐｔｌ、　
Ｂｉｏ、　Ｍａｄ、　９５巻７２９頁（１９５７年）の
変形法である。この変形操作によって、フェニル−ｐ−
ベンゾキノン（Ｅａｓｔｍａｎ　ｒ１２．５ダ）を９５
％エタノール５ｄＫ溶解しそして溶液を蒸溜水で１００
ｄの容量に５すめる。この溶液を体重１ゆ当り１０ゴの
投与量で腹腔内的に被検体マウスに投与する。１または
それ以上の足を内部へ回転して、胴のよじれおよび屈曲
、腹部壁の縮小、を柱前彎お−よび背中の弓なりを引起
す特有の１身もだえ２を示す。

体重１８〜３０Ｆの全体で２８匹の雄のマウス（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　ＣＤ−１）を、時間応答に対し
て使用する。被試験動物に自由に餌および水を与える。

試験化合物は蒸溜水に溶解するかまたはＴｗｅｅｎ　−
８０のような適当な表面活性剤１滴を含有する蒸溜水に
懸濁する。

５匹の動物からなる４つの群（２０匹の動物）Ｋ、フェ
ニル−ｐ−キノン投与の１５．３０．４５および６０分
前に、試験化合物を皮下的（ｓ、ｃ、）または経口的（
ｐ−ｏ−）に投与する。比較対照群（１群当り２匹の動
物）Ｋ、等容量のベヒクルを与、ｔ６゜フェニル−ｐ−
キノンの投与後、マウスを別々に１１のビーカーに入れ
そして５分後に、１０分観察する。それぞれの動物の身
もだえの数を記録する。次の式を使用して阻止％を計算
する。

もっとも大なる阻止％を有する時間を、ピーク時間とみ
なす。

本発明の化合物のいくつかの化合物に対するフェニル−
ｐ−キノン身もだえ試験の結果は、第１表に示される通
りである。

第　　１　　表 フェニルピペリジン 鎮痛作用は、本発明の化合物を、１日につき体重１ｋｇ
当り０．１〜５０ダの有効な経口的、非経口的または静
脈内的投与量で治療を必要とする被検体に投与した場合
に達成される。

本発明の化合物は、また哺乳動物における化合物の抗け
いれん活性のために抗けいれん剤として有用である。抗
けいれん活性は、Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　９２巻９７〜１ｏ７頁（１
９５２年）に記載された超最大電撃ショック（ｓｕｐｒ
ａｍａｘｉｍａｌ　ｅｌｅｃｔｒｏ−ｓｈｏｃｋ）　（
ＳＥＳ）試験およびＪ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅ
ｘｐ、　Ｔｈｅｒ。

８１巻４０２頁（１９４４年）に記載されているメトラ
ゾール致死試験（ＭＴＺ）によって雄のマウスにおいて
測定される。

体重１８〜３０ｆの雄のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌ
ｖｅｒ。

ＣＤ−１）の群をｓＥｓ試験に使用する。試験化合物は
蒸溜水に溶解するかまたは不溶性である場合はＴｗｅｅ
ｎ　−８０のような表面活性剤１滴を含有する水に懸濁
する。一般に、試験化合物は動物体重１にｇ当り溶液ま
たは懸濁液１０ｄの投与量で腹腔内的に投与する。３Ｑ
Ｑ　ｍ５ｅｃに対して２０６ボル）　ｒｍｓを与えるＡ
、Ｃ，ショツカーの出力端子を動物の両眼に交差してお
きそして電極ペーストコーティングを使用して端子と両
眼との接触を確保する。試験化合物を投与しそしてその
後試験動物にショックを与える。

試験化合物は、もしマウスが伸筋緊張を示さない場合は
保護を与えるとみなされる。保護はベヒクル比較対照に
対する標準化された抑制％として示される。

時間応答は、１群当り６匹の動物を使用して実施する。

動物は薬剤投与後３０．６０および１２０分後において
試験する。もし先の試験によって示される場合は、追加
的時間を試験する。

投与ｌ範囲測定は一般に試験を遂行した時間で使用した
スクリーニング投与量において約４５〜５５％以上けい
れんを阻止する化合物について保持する。ピーク活性時
間が測定されたときに、投与量応答をこの時間において
１群当り１０匹の動物を使用して示す。

体重１８〜３０Ｆの雄のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌ
ｖｅｒＣＤ−１）の群をメト２ゾール致死試験に使用す
る。試験化合物は蒸溜水に溶解するか、または不溶性で
ある場合は、水に懸濁しそしてこれに表面活性剤を添加
する。試験化合物は、経口的に使用する。投与する投与
量は、動物体重１ゆ当り溶液または懸濁液１０−に溶解
または懸濁する。比較対照動物（１群当り２匹のマウス
）に対しては、試験化合物の投与のためのベヒクルであ
る水または水および表面活性剤を与える。

メトラゾール（ペンチレンチトラゾール）は水に溶解（
溶液１〇−当りメトラゾール２２５りの濃度）しそして
試験化合物の投与後１５．３０．６０．９０または１２
０分の１回またはそれ以上の間隔で５匹の動物の群に皮
下的に投与する。メトラゾールによる処理後１５分後に
生存している動物の数を測定しそして記録する。次式を
使用してメトラゾール致死からの保護％を計算す実質的
に時間応答測定と同じ操作によって、投与量範囲測定を
遂行する。投与量範囲測定において、１群当り１０匹の
動物からなる５つの群を使用する。この測定は、一般に
使用したスクリーニング投与量において７０％以上致死
から保護する化合物について保持する。

ｓｇｓおよびＭ’ｒＺ試験操作に対する本発明の化合物
のいくつかの化合物の抗けいれん活性は、第２表に示す
通りである。

第　　２　　表 フエノパルビタール　　　　　１６．９　　　　　　８
．４抗けいれん活性は、本発明の化合物を１日につき体
重１にｇ当り１０〜１００■の有効な経口的、非経口的
または静脈内的投与量で治療を必要とする被検体に投与
した場合に達成される。

特定の患者に対する鎮痛および抗けいれん活性に関する
前述した投与量は、個々の必要性および前述した化合物
の投与を管理または監督する者の専門的判断によって調
節しなければならないということは理解されるべきであ
る。更に前述した投与量は単に例示でありそして本発明
の範凹または実施を限定するものでないということは理
解されるべきである。

本発明の化合物の有効量は糧々な方法の何れかＫよって
例えばカプセルまたは錠剤として経口的Ｋ、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非蛙口的にそしである場合において
は滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与することがで
きる。本発明の化合物は、それ自体で有効であるけれど
も安定性、便利さ、増大された可溶性などのために薬学
的に許容し得る酸付加塩の形態で製剤化および投与する
ことができる。

好適な薬学的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸例えば塩酸
、硫酸、硝酸などの塩、例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸などのよ５な一塩基性カルボン酸の塩を包含する
。

本発明の化合物の有効量は１例えば、不活性希釈剤また
は可食担体とともに経口的に投与することができる。こ
れらはゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮
することができる。

経口的治療投与のために前述した化合物を賦形剤と混合
しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁
液、シロップ、ウエノ−−ス、チューインガムなどの形
態で使用することができる。これらの製剤は、活性化合
物を少なくとも０．５％含有しなければならないけれど
も、特定の形態によって変化することができそして有利
には単位の重量の約４〜７０％の間にある。

このような組成物中における活性化合物の量は、適当な
投与量が得られるよ５な量である。本発明による好適な
組成物および製剤は、経口的投与単位形態が活性化合物
ｔＯ〜３００　ｓＦを含有するようｋ、製造される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また次の成分
を含有することができる。微小結晶性セルロース、トラ
ガカントがムまたはゼラチンのような結合剤、殿粉また
はラクトースのよ’ＩＭ うな賦形剤、アルーン酸、ブロモゲル　、とうもろこし
殿粉などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムま
たはステロテックスのような滑沢剤、コロイＰ二酸化珪
素のような滑走剤およびシュクロースまたはサッカリン
のような甘味剤またはハツカ、サリチル酸メチルまたは
オレンジ風味料のような風味剤。投与単位がカプセルで
ある場合は、それは前述した型の物質のほかに脂肪油の
ような液状担体を含有することができる。他の投与単位
形態は１例えば被膜のような投与単位の物理的形態を変
性する他の植種な物質を含有゛することができる。この
ように、錠剤またはピルは糖、シェラツクまたは他の腸
溶性被覆剤で被覆することができる。シロップは活性化
合物のほかにシュクロースおよび（または）風味料を含
有することができる。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用される
量で非毒性でなければならない。

非経口的治療投与のために、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液に混合することができる。これらの製剤は
、活性化合初歩なくとも０．１％を含有しなければなら
ないけれどもその重量の０．５〜約５０％の間に変化す
ることができる。このような組成物中の活性化合物の量
は適当な投与量が得られるような量である。本発明によ
る好適な組成物および製剤は非経口的投与単位が活性化
合物０．５〜１００ダを含有するように製造される。

溶液または懸濁液は、また次の成分を含有することがで
きる。注射用の水、生理学的食塩溶液、不揮発性油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶剤のような滅菌希釈剤、ペン・ジ
ルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、ブ
スコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウムのような酸化
防止剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤、
酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝剤、およ
び塩化す）　ＩＪウムまたはデキストロースのよ５な張
度調整剤。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック
からつくられたアンプル、使い捨て注射器またはノ４イ
アル瓶中に封入することができる。

実施例 以下の実施例は説明のためＫのみ与えるものであり本発
明を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例　１ １−アセチル−４−フェニル−４−（４−）リフルオロ
メチルフェノキシ）ビベＩＪ　−、’ン・ジメチルホル
ムアミド５０ｄ中の水素化ナトリウム（油中６０％、２
．　Ｏｆ　）の攪拌懸濁液をジメチルホルムアミド５０
ｄ中の１−アセチル−４−ヒＰロキシー４−フェニルピ
ペリジン９８ｔの溶液で処理しそして次ＩＣ７０℃で１
時間加熱する。室温に冷却した後、ジメチルホルムアミ
ｒ２０ｓｔＪ中の４−フルオロペンゾトリフルオライｙ
８．ｏ６ｔの溶液を滴加しそして反応を２５時時間桁さ
せる。次に、反応混合物を氷水４００ｄに注加しそして
水性懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃
縮して油を得る。この油の高速液体クロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン中の酢酸エチルの１０％
溶液で溶離）によって融点９６〜１００℃の１−アセチ
ル−４−フェニル−４−（４−）　りフルオロメチルフ
ェノキシ）ビイリジｙ５．５ｆを得た。

Ｃ２ｏＨ２ｏＦｓＮＯ２１ｃ対する分析値：計算値：Ｃ
６６，１２％　Ｎ５．５１％　Ｎ　５．８６％実測値：
　Ｃ６６，０９％　Ｎ５．２１％　Ｎ　＆８１％実施例
　２ １−アセチル−４−フェニル−４−（３−１リフルオロ
メチルフエノキシ）ピペリ・ジンジメチルホルムアミド
５５ｔｎｌ中の、水素化ナトリウム（油中６０％、１８
？）の攪拌懸濁液をジメチルホルムアミド５０ｄ中の１
−アセチル−４−ヒドロキシ−４−フェニルヒヘリシン
９００ｔの溶液で処理しそしてガスの発生が止むまで７
０℃で加熱する。ジメチルホルムアミＰ２０＋ｗＪ中の
３−フルオロペンゾトリフルオライ）’７．３８ｆの溶
液を滴加しそして反応を７０℃で２０時時間待させる。

次に反応混合物を氷／水混合物に注加しそして水性懸濁
液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水
の硫歎マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油
を得る。この油の高速液体クロマドグ２フイー（シリカ
ゲル、５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｋよって、
融点１００〜１０３℃の１−アセチル−４−フェニル−
４−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン
！１．１１　？　（２０，９０％）を得た。

Ｃ２０Ｈ２ｏＦ３ＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ６
＆１１％　Ｎ５．５１％　Ｎ３．８７％実測値：Ｃ６＆
１５％　）！　５．７９％　Ｎ　３．７５％実施例　３ １−アセチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−４−フ
ェニルピペリジン ジメチルホルムアミｙｓｏｔｔｔ中の水素化ナトリウム
（油中６０％、１００ｆ）の攪拌懸濁液をジメチルホル
ムアミｒ　ｔｏｏ　ａｔ中の１−アセチル−４−ヒＰロ
キシー４−フェニルピペリジン４．０１の溶液で処理す
る。混合物をガスの発生が止むまで７０℃で加熱する。

水浴温度に冷却した後、ジメチルホルムアミｒａ　ｏｗ
中の１−フルオロ−４−ニド日ベンゼン２．ｑｂｔｃｖ
溶液を潤油しそして反応を２０時時間桁させる。次に、
反応混合物を氷水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油を得る。この
油の高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％
酢散エチル／ジクロロメタン）によって、融点１４５〜
１５０・℃の１−アセチル−４−（４−ニトロフェノキ
シ）−４−７ｘニルピペリジン４．７５ｆ（７７，２９
％）を得た。

ｃｌ　？Ｈ２ＯＮ２Ｏ４に対する分析値：計算値：Ｃ６
７，０６％　）！　５．８８％　Ｎ８．２４％実測値：
（，６＆９１％　Ｈ５，９１％　Ｎ８．２２％実施例　
４ １−アセチル−４−（３−クロロフェノキシ）−４−フ
ェニルピペリジン ジメチルスルホキシ１ｏａｄ中の水素化ナトリウ・ム（
油中６０％、五２８２）の攪拌懸濁液をガスの発生が止
むまで７０℃で加熱する。室温に冷却した後、ジメチル
スルホキシド４ｏ−中の１−クロロ−３−フルオロベン
ゼン１α７０ｆの溶液を潤油しそして反応混合物を７０
℃で７時間攪拌する。次に、反応混合物を氷水に注加し
そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出する。

有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、−過しそして濃縮する。濃縮の高速液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）Ｋよって油
として１−アセチル−４−（３−クロロフェノキシ）−
４−７二二ルビベリジン２．１１Ｆ（８，６％）を得た
。

Ｃ１９Ｈ２ｏｃｆｆｉ０２に対すル分析値：計算値：Ｃ
６９，１９％　Ｈ６，１１％　Ｎ　、４．２５％実測値
：　Ｃ６８，７９％　Ｈ６４２％　Ｎ４．１９％実施例
　５ ｌ−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−４−（４−ニト
ロンエノキシ）−４−フェニルピペｙ、）ン ベンゼン５０ｄ中の４−（４−ニトロフェノキシ）−４
−フェニルピペリジン４．９ｆの攪拌溶液Ｋ、ベンゼン
１５ｓｕ中のメチルイソシアネ−）（Ｌ９１Ｆの溶液を
潤油する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。揮発性
物質を蒸発して固体を得、この固体を高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／−）クロ
ロメタンで溶離）によって精製して、融点１１０〜１１
５℃の１−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−４−（４
−ニトロフェノキシ）−４−７二二ルビベリジン＆０５
ｆを得た。

Ｃ１９Ｈ２１ＮｘＯ４に対する分析値：計算値：　Ｃ６
４，２５％　Ｈ５，９２％　Ｎ１１８３％実測値二〇　
６４．１０％　Ｈ５，９９％　Ｎ　１１８５％実施例　
６ １−アミノカルボニル−４−（４−ニトロフェノキシ）
−４−フェニルピペリジン ９５％エタノール５０ｄ中の４−（４−ニトロフェノキ
シ）−４−フェニルピペリジン４．０ｔの攪拌溶液に９
５％エタノール５〇−中のニトロ尿素ｔ６８ｆを加える
。反応混合物を２時間還流しそして次に水２００ｔＪＫ
注加する。水性懸濁液をジクロロメタンで抽出する。有
機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し
、−過しセして次に濃縮する。残留する固体を高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／−
）クロロメタンで溶離）によって精製して、融点２０３
〜２０６℃の１−アミノカルボニル−４−（４−ニトロ
フェノキシ）−４−フェニルピペリジン４．０４ｔＣ９
１，２０％）を得り。

Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０４に対する分析値：計算値：Ｃ６五
３４％　Ｎ５．５７％　Ｎ１２．３２％実測値：Ｃ６２
，８７％　Ｎ５．５６％　Ｎ１２．２１％実施例　７ ｌ−（Ｎ−メチルアミン）カルボニル−４−フェニル−
４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン ベンゼン２５ｄ中の４−フェニル−４−（４−トリフル
オロメチルフェノ−ｊＰ７）ピペリジン５．８９ｆの溶
液にベンゼン２５ＷＬｌ中のメチルイソシアネー）０．
６８ｆの溶液を加える。反応混合物を室温で４時間攪拌
する。揮発性物質を蒸発して固体を得そしてこの固体を
高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸
エチル／ジクロロメタンで溶離）によって精製する。３
０％へキサン／イソゾロビルエーテルから再結晶させ【
、融点１１８〜１２０℃（７）１−　（Ｎ−メチルアミ
ノ）カルボニル−４−フ二二＃−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）ピペリジン２．４６ｆ（５４，１
９％）を得た。

Ｃ２ｏＨ２１Ｆ３Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　
Ｃ６３，４９％　Ｅ（５，５５％　Ｎ７．４１％実測値
：　Ｃ’　６３．６６％　Ｎ５．６８％　Ｎ７．５０％
実施例　８ １−７ミノカルボニルー４−フェニル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェノキシ）ピペリジンエタノール１０
０ｄ中の４−フェニル−４−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）ピペリジン３．７０Ｆの攪拌溶液にニトロ
尿素１．５１　Ｆを加える。

反応混合物を３時間還流しそしてそれから水に注油する
。、水性懸濁液を酢酸エチルで抽出する。

有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、炉通し次に濃縮する。得られた固体を高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／・ジク
ロロメタンで溶離）によって精製して融点１６２〜１６
６℃の１−アミノカルボニル−４−７エニルー４−　（
４−）　ＩＪフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン３
．０Ｏｒ（６８，６５％）を得た。

ＣＩ　９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２０２に対する分析値：計算値：
　Ｃ６２，６５％　Ｈ５，２６％　Ｎ７．６８％実測値
：　Ｃ６２，７５％　Ｎ５．２５％　Ｎ　７．５８％実
施例　９ １−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル−４−フ
ェニル−４−（４−）　ＩＪフルオロメチルフェノキ７
）ピペリ、ジン 水５０ｄ中の炭酸カリウム１０ｆの攪拌溶液に、クロロ
ホルム５０ｗｊ中の４−フェニル−４−（４−）　！Ｊ
　フルオロメチルフェノキシ）ピペリジン４．Ｏｆの溶
液を加える。クロロホルム３０ｄ中の一りメチルアミノ
カルボニルクロライド２．５ｄの溶液の潤油後、反応を
２０時間進行させる。

次に有機層を分離し、水で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、−過し次に濃縮する。

この濃縮物を高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル
、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離）により精
製して、融点１５８〜１６０℃の１−　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）カルボニル−４−フェニル−４−（４−）
　ＩＪフルオロメチルフェノキシ）ピペリ・ジン４．１
８ｆ（８８，９４％）を得た。

０２１Ｈ２３Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値；計算値：　
Ｃ６４，２９％　Ｈ５，８７％　Ｎ７．１４％実測位；
０６五８９％　Ｈ５，９９％　Ｎ７．０５％実施例　１
０ １−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−４−フェニル−
４−（３−）　１７フルオロメチルフエノキシ）ピペリ
リン ベンゼン５０ｄ中の４−７エールー４−（３−トリフル
オロメチルフェノキシ）キペリジン２−２２１の溶液に
メチルイソシアネートα４０９を加える。反応混合物を
室温で２．５時間攪拌する。

揮発性物質を蒸発して油を得そしてこれを高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／−）
クロロメタンで溶離）により精製して、融点１２４〜１
２７℃の１−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−４−フ
ェニル−４−（５−トリフルオロメチルフェノキシ）ピ
ペリジン２．０４ｆ（７７％）を得た。

Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２０２に対する分析値：計算値；Ｃ
６五４９％　）１５．５５％　Ｎ７．４１％実測値：Ｃ
６１０７％　Ｈ５，６６％　Ｎ７．２５％実施例　ｊｌ １−アミノカルボニル−４−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリ　　う
２　ン 工　糧　　　　１ 乾燥ジメチルホルムアミｙｓ　ｏｔｔｔｔ中の水素化ナ
トリウム（油中６０％、＆４ｔ）の懸濁液を、乾燥ジメ
チルホルムアミｒ１ｏｏｙ中の４−ヒＰロキシー４−フ
ェニルぎベリジン２．５？、の溶液で１０分にわたって
処理する。５０℃で３０分加熱した後、混合物を５℃に
冷却しそして乾燥・クメチルホルムアミＰ１００ＩＩｄ
中のへキサフルオロベンゼン１１３．６−の溶液を３０
分にわたって潤油する。次に反応混合物を周囲温度で２
０時間攪拌し、水５００ｄに注油しそして酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ｐ遇しそして濃縮して４−　（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニ
ルピペリジン２１Ｆ（４４％）を得る。

工程　２ ４−　（２ｔＬ４＋５＋６−　’ンタフルオロフェノキ
シ）−４−フェニルピペリジン４．８９ｆ、９５％エタ
ノール５０ｍ１およびニトロ尿素２，１ｆの混合物をガ
スの発生が止むまで７０℃で還流する。

更に３０分還流した後、混合物を冷却し、水２００　ｄ
で処理し次にジクロロメタンで抽出する。

有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、Ｆ遇し次に濃縮する。この濃縮物を高速液体クロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）により
精製して、融点１５５〜１６０℃の１−アミノカルボニ
ル−４−（２，３゜４．５．６−ペンタフルオロフェノ
キシ）−４−７エニルピペリジン′！ｈ、５Ｆ（６４，
８１％）を得た。

Ｃ１１１Ｈ１５Ｆ５Ｎ２０２１ｔｅ対スル分析値：計算
値：　Ｃ５５，９６％　Ｈｉ８９％　Ｎ７．２５％実測
値：Ｃ５６，００％　Ｈ４，０９％　Ｎ７．１５％実施
例　１２ １−（Ｎ−メチルアミン）カルボニル−４−（２，３，
４，５，６−（ンタフルオロフエノキシ）−４−フェニ
ルピペリジン ベンゼン５０ｄ中の４−　（２，５，４，５，６−ベン
タフルオ筒フェノキシ）−４−フェニルピペリジン５．
Ｏｆの溶液をベンゼン２〇−中のメチルイソシアネー）
０．９ｆの溶液で１０分にわたつて処理する１次に反応
混合物を周囲温度で２時間攪拌する。揮発性物質を蒸発
して固体を得そしてこの固体を高速液体クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ジクロロメタン
で溶離）により精製して、融点８７〜８９℃の１−（Ｎ
−メチルアミン）カルボニル−４−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピ４す
・ジン４．　Ｏｆ　（６９％）を得り。

Ｃ１ｐＨ１７Ｆ５Ｎ２０５に対する分析値：計算値：Ｃ
５７，００％　）（４，２８％　Ｈ７，００％実測値：
Ｃ５７，０６％　Ｈ４，４５％　Ｎ６．９９％実施例　
１３ １−　（Ｎ、Ｎ　−−，７メチルアミノ）カルボニル−
４−（２１３１４１５１６−４７タフルオロフエノキシ
）−４−フェニルピペリジン 水５０ａｌ中の炭酸カリウム１０？の溶液に、クロロホ
ルム５０ｄ中の４−　（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン４．Ｏｆ
を加える。得られた混合物をクロロホルム３０ｉｄ中の
ジメチルアミノカルボニルクロライＰ２．５−の溶液で
処理しそして室温で２０時間攪拌する。次に有機層混合
物を分離し、水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、戸遇し次に濃縮する。この濃縮物を高速液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／−
）クロロメタンを溶離剤として使用）によって精製して
融点９２〜９６℃の１−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）
カルボニル−４−（２，３，４゜５．６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン４．ＩＰ（８
２，５％）を得た。

Ｃ２０Ｈ１９Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　
Ｃ５７，９８％　Ｈ４，５９％　Ｎ　６．７６％実測値
：Ｃ５７，６５％　Ｈ４，５６％　　Ｎ　６．６３％実
施例　１４ ４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルアミノ）カル
ボニルピペリジン ベンゼン４０ｓＥ／中の４−　（２，５，４，５，６−
ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン
５．Ｏｆの溶液を、ベンゼン１０ｄ中のフェニルイソシ
アネート２．１−の溶液で処理しセして次に室温で５時
間攪拌する。蒸発によって油を得そしてこれを高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ジ
クロロメタンで溶離）によって精製して、４−　（２，
３，４，５゜６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−７
二二ルー１−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルピペリ
ジン２．２９（５２％）を得た。

Ｃ２４Ｈ１９Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　
Ｃ６２，３３％　Ｈ４，１４％　Ｎ　６．０６％実測値
：Ｃ６２，１７％　Ｈ４，３４％　Ｈ５，９４％゛実施
例　１５ １−アセチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−４−フェニルピヘＩＪ　、７ンジメ
チルホルムアミｙｓ　ａｙ中の水素化ナトリウム（油中
６０％、１．６９　）の攪拌懸濁液をジメチルホルムア
ミド１００ｄ中の１−アセチル−４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン７、Ｏ２で処理する。ガスの発生が
止んだ後、混合物を水浴温度に冷却しそしてジメチルホ
ルムアミ）’５０ａ＃中のへキサフルオロベンゼン６８
８ｆの溶液を潤油する。周囲温度で２０時間攪拌した後
、混合物を氷水に注油しそして次に酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、テ過し次に濃縮する。この濃縮物を、高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／
・ジクロロメタンで溶離）によって精製して、融点１１
５〜１２０℃の１−アセチル−４−（２，５，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリ
ジン９．０６　ｆ　（７五５％）を得た。

ＣＩ　９Ｈ１６Ｆ５ＮＯ２に対する分析値；計算値：　
Ｃ５９，２２％　Ｈ４Ａ６％　Ｎ５．６４％実測値：Ｃ
５９，１２％　Ｆ１ａ、０５％　Ｎ　３．６３％実施例
　１６ １−（２−（イミダゾール−１−イル）アセチル）　−
４−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）−４−フェニル−ベリシン 工程　１ ジクロロメタン５〇−中の４−　（２，Ｓ、４．５．６
−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジ
ン４．０ｔおよびトリエチルアミン２．４ｄの冷却溶液
を、ジクロロメタン１〇−中のクロロアセチルクロライ
Ｐｔ４−の溶液で処理しそして次に周囲温度で４時間攪
拌する。混合物を酢酸エチル１００　ｄでうすめ、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉遇しそして蒸発して
油として１−（２−クロロアセチル’）　−４−（２゜
３．４，５．６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フ
ェニルピペリジン５．Ｏｆを得る。

工程　２ １−り四ロアセチル−４−（２，３，４，５，６−ペン
タフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン５．
Ｏｆ、イミダゾール４．Ｏｆおよび乾燥ジメチルホルム
アミ）’６０ｄの混合物を８０℃で５時間攪拌しそして
次に水２００ｍ＃に注油する。

水性懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして
蒸発して油を得る。この油の精製を高速液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ンで溶離）Ｋよって達成する。得られた油をイソプロピ
ルエーテルとともＫすりつぶして固体を得、これをイソ
プロピルエーテル／メタノール（１０：　１）から再結
晶して融点１２０〜１２２℃の１−（２−（イミダゾー
ル−１−イル）アセチル〕−４−（２，３，４，５，６
−ベンタフルオロフ１ツキ″）−４−フェニルピペリジ
ン２．１ｆｔｉだ。

Ｃ２２Ｈ１ａＦｓＮ３０２に対する分析値：計算値：　
Ｃ５８，５４％　Ｈ４，０２％　Ｎ９３１％実測値：　
Ｃ５Ｂ、２７％　Ｈ３，９２％　Ｎ９０９％実施例　１
７ １−ホルミル−４−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−４−フェニルピ（リジンギ酸ｔ５−
および酢酸無水物１５ｄの混合物を、５５℃で１時間攪
拌し、冷却し次にジエチルエーテル５〇−中の４−　（
２，３１４，５，６−−ｅンタフルオロフエノキシ）−
４−フェニルピペリジン４．０１の溶液で処理する。周
囲温度で３時間攪拌した後、反応混合物を水１００ｍ１
Ｋ注加し、重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にし
て約１０の−となしそして酢酸エチルで抽出する。

有機層を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、Ｆ遇し次に濃縮して油を得る。この油の高速液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルによる溶離
）によって固体を得、これをインプロビルエーテル／ヘ
キサン（１：２）から再結晶して融点１１８〜１１９℃
の１−ホルミル−４−（２，５，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）　−４−フェニルピペリジン２．１
ｆＣ６４％）を得た。

０１８Ｈ１４Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計算値：　０
５８．２２％　Ｈ！ｔ、８０％　Ｎ５．７７％実測値：
０５８．１８％　Ｈ五９５％　Ｎ　”、、７６％実施例
　１８ １−（トメチルチオカルボニル）　−４−（２，３，４
，５゜６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニル
ビイリジン ４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−４−フェニルピペリジン４．Ｏｆおよびメチルイ
ソチオシアネート１．５　ａｔの混合物を、周囲温度で
２時間攪拌しそして次に濃縮する。この濃縮物の高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジク
ロロメタン（１：３）で溶離）によって固体を得、これ
をイソプロピルエーテル／メタノール（１０：１）から
再結晶して融点１７２〜１７３℃の１−（Ｎ−メチルチ
オカルボニル）　−４−（２，３，４，５，６−ペンタ
フルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン３．０
？（６２％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａｒは場合によつては１またはそれ以上の低級
   アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
   ロメチル基によつて置換されていてもよいフェニルであ
   り、Ａｒ＾１は場合によつては１またはそれ以上のハロ
   ゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチル基によ
   つて置換されていてもよいフェニルであり、Ａは酸素ま
   たは硫黄でありそしてＲは水素低級アルキル、アリール
   低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アミノ、
   低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはアリ
   ールアミノである）の化合物またその薬学的に許容し得
   る酸付加塩。 ２）Ａｒがフェニルである請求項１記載の化合物。 ３）Ａが酸素である請求項２記載の化合物。 ４）Ａｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルで
   ありそしてｍは０または１の値を有する整数である）で
   ある請求項３記載の化合物。 ５）Ａｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項３記載の化合物。 ６）１−アセチル−４−フエニル−４−（４−トリフル
   オロメチル−フェノキシ）ピペリジンまたはその薬学的
   に許容し得る酸付加塩である請求項４記載の化合物。 ７）１−アセチル−４−（３−クロロフェノキシ）−４
   −フェニルピペリジンまたはその薬学的に許容し得る酸
   付加塩である請求項４記載の化合物。 ８）１−（メチルアミノ）−カルボニル−４−（４−ニ
   トロフェノキシ）−４−フェニルピペリジンまたはその
   薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項４記載の化合
   物。 ９）１−〔２−（イミダゾール−１−イル）アセチル〕
   −４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
   シ）−４−フェニルピペリジンまたはその薬学的に許容
   し得る酸付加塩である請求項５記載の化合物。 １０）活性成分として請求項１記載の化合物およびそれ
   に対する適当な担体からなる薬学的組成物。 １１）鎮痛および（または）抗けいれん活性を有する医
   薬の製造に対する請求項１記載の化合物の使用。 １２）（ａ）式￥１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ （式中、Ｒ、ＡおよびＡｒは前述した通りである）の化
   合物をアルカリ金属の水素化物または有機リチウム化合
   物と反応させそして得られたアニオンを式￥２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ （式中、Ｙはハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフル
   オロメチルでありそしてｍは０または１である）のアリ
   ールハライドと反応させるか、または （ｂ）式￥４￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥４￥ （式中、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
   またはトリフルオロメチルであり、ｎは０または１であ
   り、Ｙはハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロ
   メチルでありそしてｍは０または１である） の化合物を （ｂ１）式Ｒ′−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＲ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （式中Ｒ′は低級アルキルまたはアリールである）のイ
   ソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させて式
   I （但し、式中Ａは酸素または硫黄でありそしてＲは低級
   アルキルアミノまたはアリールアミノである）の化合物
   を得、または （ｂ２）式▲数式、化学式、表等があります▼のニトロ
   尿素と反応させて式 I （但し、式中Ａは酸素でありそしてＲはＮＨ＿２であ
   る）の化合物を得、または （ｂ３）ギ酸および酢酸無水物の混合物と反応させて式
   I （但し、式中、Ａは酸素でありそしてＲは水素である
   ）の化合物を得、 または （ｂ４）式▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは低級アル
   キル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ア
   リールアミノ、アリール低級アルキルまたはヘテロアリ
   ール低級アルキルでありそしてＺはハロゲンである）の
   ハライドと反応させて式 I （但し、式中、Ａは酸素または硫黄でありそしてＲは前
   述した意義を有する）の化合物を得、または （ｂ５）クロロアセチルクロライドと反応させそして得
   られた中間体をヘテロ芳香族化合物で処理して式 I （但し、式中、Ａは酸素でありそしてＲはヘテロアリー
   ルメチルである）の化合物を得そして場合によつては、
   慣用の方法でその薬学的に許容し得る酸付加塩を製造す
   ることからなる請求項１記載の化合物の製法。