JPS59212469A - 医薬としてのピロリン誘導体とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式１ 〔式中　Ｂｌ及びＢ２は同−又は界なる基であって置換
基を有し５る芳香環を表わし　Ｒ３は直鎖又は分枝鎖の
低級炭化水素基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル又はイソプロピル基を表わし、Ｂ４は一般式■ （式中、ｎは２又は乙に等しく、モしてＢ５及びＲ６は
同−又は異なる基であって、独立に水素、又はそれらか
結合している窒素原子と共に、さらに別のへテロ原子を
含みうる環を形成する）を有するアミノアルキル基を表
わす〕を［スル２−フルキルチオ−１−アミノアルキル
−２−ビロリン−ろ−カルがニトリルならびに薬剤とし
て許容される七の酸付加塩に関する。

一般式ｌの化合物及び薬剤として許容されるその境は、
式中のＲ１及びＲ２がフェニル、ジメチルアミノフェニ
ル又はピリジル環を表わし　Ｒ３が直鎖又は分枝鎖のｃ
ｌ〜３アルキル基を表わし、そしてＲ４が一般式■ （式中、ｎは２又は６に等しく、そしてＢ５及びＢ１６
が同−又は異なる基であって、水素、メチル、エチル、
プロピルもしくはイソゾロピル基ヲ表ゎベラジノ基を表
わす）のアミノアルキル基ヲ表わすものであるのが望ま
しい。

式ｌの化合物は、適当な溶剤中、強塩基の存在下におい
て、一般式■ Ｈ （式中　Ｂｌ及びＢ２は同−又は異なる基であってフェ
ニル、置換フェニル又はピリジル環を表わし、そしてＲ
３は直鎖又は分枝鎖の低級炭化水素基を表わす）の２−
ピロリン−３−カルボニトリルを一般式■ （式中、ｎは２又は乙に等しく、同−又は異なる基であ
るＲ５及びＢ６は、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
基であるか、又はそれらが結合している窒素原子と共に
、さらに別のへトロ原子を含みうる環を形成し、またＲ
５及びＲ６のうちの一つは水素原子であってよく、モし
てＸはハロゲン原子を表わす）の化合物と反応させるこ
とによって製造され、所望により、得られた一般式１の
化合物は、引般つづいて薬剤として許容されるその堵に
変換される。

溶剤には極性のプロトン形溶剤と、双極性の非プロトン
形溶剤とが含まれる。低級アルコール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、又は環式エーテル、例えばジオ
キナンもしくはテトラヒドロフランが好ましい溶剤であ
る。アルキル化反応には強塩基が存在しなくてはならな
い。極性プロトン形溶剤を用いる場合の塩基は、ナトリ
ウムメチレート及びナトリウムメチレートであり、双極
性非プロトン形溶剤を用いる場合の塩基は水素化ナトリ
ウムであるのが望ましい。反応時間は２〜２４時間であ
る。

アルキル化に用いられる一般式■のアルキル化剤は、そ
の塩化−又は臭化水素酸塩の形態で用いるのが望ましい
。この場合、２モル当量の塩基を用いてアルキル化を行
う。溶剤としてジオキナン又はテトラヒドロフランが用
いられ、そして塩基として水素化ナトリウムが用いられ
る場合、一般式■を有する遊離の塩基を用いてアルキル
化を行うのが好ましい。

一般式Ｉを有する反応生成物は、沈殿したアルカリ金属
ハロゲン化物を濾別した後の濾液から直接結晶させるか
、あるいはまた、反応混合物を濃縮した後、残渣を水と
、水に非混和性の有機溶剤、例えば鳴化メチレンとに分
配し、有機溶剤を蒸発させてから適当な溶剤で結晶させ
ることによって得られる。

結晶させにくい塩基は、適当な酸付加嶋に変換する。こ
の種の塩には、有機及び無機の酸、例えば塩酸、硫酸、
燐酸、臭化水素酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、修酸
、こはく酸の塩が含まれる。

これらの境は、公刊の方法によって塩基と、対応する有
機及び無機酸とを反応させることによって得られる。

本発明の化合物を製造する別の方法は、適当な溶剤中、
強塩基の存在下において、一般式■（式中　Ｂｌ及びＲ
２は同−又は異なる基であってフェニル、置換フェニル
又はピリジル基を表わし、そしてＲ３は直鎖又は分枝鎖
の低級炭化水素基を表わす）を有する２−ビロリン−６
−カルボニトリルな、一般式Ｖ Ｘ−（ＣＨ２，）−Ｘ’　　　Ｖ （式中、ｎは２又は乙に等しく、そして同−又は異なる
基であってよいＸ及びＸ′はハロゲン原子を表わす）の
化合物と反応させ、得られた一般式（１） の化合物Ｖ適当な溶剤中において、一般式■（式中のＢ
５及びＢ６は前記と同義である）のアルキルアミンと反
応させヤ一般式１の化合物を得るか、あるいはまた、一
般式■ １ （式中のＢｌ　、　Ｂ２　、Ｒ３及びｎは前記と同義で
あり、そしてＺは酸を用いる公知の方法によって分離さ
れる保護基を有するアミノ基である）を有する化合物火
分解させて一般式ｌの化合物を得ることからなる。

一般式■を有する化合物を製造すると昶の溶剤には、ジ
オキナン又は子トラヒドロフランが特に好適である。こ
の場合、塩基として水素化ナトリウムを用い、そして１
０倍過剰の一般式Ｖを有するアルキル化剤を用いる。反
応後、沈殿したアルカリ金属ハロゲン化物を濾別し、溶
剤及び過剰のアルキル化剤を減圧下に除去する。残渣を
適当な溶剤から結晶させる。

一般式■の化合物と一般式■のアミンとの反応は、ジオ
キナン又はエタノール中、過剰のアミンの存在下におい
て室温で行うのが好ましい。

反応時間は１２〜２４時間である。溶剤を除去した後、
反応生成物をシリカゲル上においてクロマトグラフで処
理する。

一般式■の化合物としては、例えばベンジリデン−アミ
ノ基、フェニルカルボニル−アミノ基、ヘキサメ千レン
チトラアンモニウムカチオン又はトリフェニルメチル−
アミノ基のごとくペデチＰ化学Ｋ　オいて常用される保
護基で護られたアミノ基Ｚを含むものが用いられる。

この種の化合物の製造法は、当業界において周知である
（例えば１．ｒ、　Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、　１９８３　。

４８．２４〜３１頁参照）。

ヘキナメチレン子トラ了ンモニウムカチオンを有する化
合物Ｖｌ１１は、クロロホルムのごと微極性溶剤中にお
いて、ヘキＶ−メチレンテトラミンと、一般式■の化合
物とを反応させることによって得られる。

一般式■の化合物の分ｗ１＝は、濃喝酔とエタノール又
は６λ臭化水素酸とエタノールとの混合物を用いて行う
。ｔＴ４Ｃ圧下で酸／アルコール混合物を除去した後、
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、所望の
両分を蒸発後に結晶させる。出発原料として有用な一般
式■１の化合物は、西独公開特許出願第３２１２５９．
７号明細書に記載されている。本発明の方法で製造可能
な一般式ｌの化合物は、新規であって薬剤として価値あ
る性質を有している。特に、これらの化合物は栓球（ｔ
ｈｒｏｍｂｏｃｙｔ、ｅ　）凝集抑制作用を有する。ｆ
　タ、本発明の化合物は、消炎効果や解熱効果を有し、
抗分泌性（ａｎｔｉｓｅｃｒｅｔＯｒｙ　）であり、そ
して潰瘍予防効果を有する。これらの化合物は、良好な
経口的相容性（ｏｒａｌ　ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ
　）を有する。

従って、本発明のさらに別の目的は、一般式ｌの化合物
を血栓症の予防及び治療に用いることである。

本発明による一般式１の化合物は、液体又は固体の形態
で経口又は腸管外投与を行うことができる。注射液とし
ては、注射液に普通用いられる添加剤、例えば安定側、
■溶化剤又はバッファーを含すせた水が溶剤として特に
用いられる。

そのよ５な添加剤の例は、酒石酸基及びくえん酸のよう
なバッファー、エタノール、錯形成剤（例えば、エチレ
ンジアミン−テトラ酢酸及びその無毒な＠）ならびに粘
度調節用の高分子ポリマー（例えば、液体ポリエチレン
オキシド）である。

固体のキャリヤー物質の例は、殿粉、ラクトース、マン
ニトール、メチルセルロース、タルク、高度に分散され
た珪酸、高分子量の脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、
ゼラチン、アーが−−アーが−、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動植物脂、固形高分子量ポリマ
ー（例えば、？リエチレングリコール）である。所望に
より、経口投与に好適な組成物には、付加的な香味剤及
び（又は）甘味剤を含ませることかで救る。

り下実施例を示し、本発明の説明を行う。

例　　１ ルー１−（２−ピペリジノエチル）−２−ピロリン−６
−カルボニトリル堪酸切（１） ２００’ｍｌの無水エタノールに１．３８　ｇのナトリ
ウムを溶解し、該溶液に９．６ｇの２−エチルチオ−５
−オキ：／−４，４−ジフェニル−２−ピロリン−６−
カルボニトリルを加え、還流下に６０分加熱する。その
後、エタノール６０ｒｕｌ巾Ｎ−（２−クロロエチル）
ピペリジン５．５ｇの溶液を１５分以内に滴状添加して
からさらに２時間沸騰させる。

反応混合物を蒸発させ、残留物をエーテルと水とに分配
する。硫酸ナトリウム上でエーテル層を乾燥し、最後に
塩化水素のエーテル溶液と混合する。

沈殿物を吸引濾過し、イソゾロパノールかう結晶させる
。無色の結晶１０．５ｇを得る。ｍｐ　２　Ｉ　Ｑ’Ｏ
（分解）。

同じような方法で次の化合物を得た： ロリンー３−カルｆニトリル塩酸堪（’；ｉ！１　、収
率７６％、ｍｐ１８７°Ｃ（分解）。

２−エチルチオ−１−（６−ジメチルアミノプロピル）
−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ピロリン−３
−カルボニトリル塙酸聰（３）、収率４６％、ｍｐ　１
８８°Ｃ（分解）。

２−エチルチオ−１−（６−シメチルアミノメチル）−
５−オキノー４．４−ジフェニル−２−ピロリン−６−
カルがニトリル（４）、収率３８％、ｍｐ１２８°Ｃ０ ２−エチルチオ−１＝（３−モルホリノプロピル）−５
−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ピロリン−３−カ
ルボニトリル（５）、収率５３％、ｍｐ　９７°Ｃ０２
−イソプロピルチオ−１−（６−シメチルアミノデロぎ
ル）−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ピロリン
−３−カルがニトリル（８１、ジオキサン１５０　ｍｌ
由に１　［１，０，９の２−イソプロピルチオ−５−オ
キソ−４，４−ジフェニル−２−ピロリン−３−カルが
ニトリル及び０．９ｇの水素化ナトリウム（８０％）を
加えた懸濁液を攪拌しながら１時間沸騰させた。その後
、さらに０．９ｇの水素化ナトリウムと５．２ｇの堵化
ジメチルアミノプロピル塙酸喘とを加え、さらに３０時
間沸騰させた。

反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、クロロホルム
／メタノール（１０：１）を溶離剤とし、得られた残渣
をシリカデル上でクロマトグラフで処理した。無色の結
晶６．７ｇを得る。ｍｐ　９２℃。

例　　６ ｌ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−オキソ−ロリ
ン−６−カルボニトリル（９） ２［１０ｍＡ！のジオキサンに１０−０ｇの５−オキソ
−４，４−ジフェニル−２−７’ロピルチオ−２−ピロ
リン−３−カルボニトリル及び０．９９の水素化ナトリ
ウム（８０％）を加えた懸濁液を還流下に１時間加熱す
る。その後、ジオキサン２〇−中温化ジエチルアミノエ
チル５．８ｇの溶液を滴状添加し、さらに６時間還流下
に沸騰させる。反応混合物を沖過し、濾液を乾燥固化し
て得られた残留物をイソゾロパノールから結晶させる。

無色の結晶８６６ｇを得る。ｍｐ　５５℃。

同じようにして下記の化合物を得る： １−（２−ジメチルアミノプロピル）−２−メチルチオ
−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ｍｐ　１０６
℃。

１−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチルチオ−
５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ピｍｐ　８６℃
。

１−（２−ジエチルアミノエチル）−２−インプロピル
チオ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−％、ｍｐ　６
６℃。

２−メチルチオ−１−（３−モルホリノプロピル）−３
−カルボニトリル（１１）、収率４５％、ｍｐ１３９℃
。

リン−３−カルボニトリル（１２）、１１又率５０％、
ｍｐ　１２４００ ノー３−カルボニトリル（１３＼収率４３％、ｍｐ　９
７℃。

％、ｍｐ　９８℃。

ｍｐ　１９９°Ｃ（分解）。

１−（、り一ジェチルアミノデロビル）−２−エチルナ
オー５−オキソ−４，４−ジフエニル−２−４９％、ｍ
ｐ　１９７°Ｇ（分解）。

２８％、ｍ９１７８°Ｃ（分解）。

例　　４ ２５０ｄの無水エタノール中ナトリウム２，１ｇの溶液
に１４．１ｇの２−エチルチオ−５−オキソ−４，４−
ビス（２−ピリジル）−２−ビロリン−３−カルボニト
リルを加え、還流下に１０分間加熱する。エタノール８
０ｍ１中Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン堵酸塩８
．６ｇの溶液を前記の溶液に滴下し、さらに１時間沸騰
させる。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化エチレンと
水とに分配する。有機鳴を蒸発乾固し、残渣をエタノー
ルから結晶させる。無色の結晶９．９ｇを得る。Ｉｎｐ
１３９’Ｏ。

同じようにして下記の化合物を得る。

２−エチルチオ−１−（ろ−ジ°メチルアミノゾロ率５
８％、ｍｐ１ｒ１１℃。

チオ−５−オキソ−４，４−ビス（２−ピリジル）−収
率４２％、ｍｐ　１５　Ｑ℃。

例　　５ ｌ−（３−アミノプロピル）−２−エチルチオ−５−オ
キソ−４，４−ジフェニル−２−ビロリン−ろ−カルボ
ニトリル塩酸＠　（１７ａ）方法Ａ： ５００　ｍｌの無水ジオキナン中２−エチルチオ−５−
オキソ−４，４−ジフェニル−２−ビロリン−３−カル
ボニトリル１５．０．！ｉ’の溶液に１．４ｇの水素化
ナトリウム（流動パラフィン中８Ｄ％）を加え、還流下
に１時間沸騰させる。少し冷却してから１００．Ｏｇの
１．３−ジブロモプロパンを加えてさらに４８時間沸騰
させる。その後で反応混合物を濾過し、水ボンデ減圧下
において溶剤及び過剰１のジブロモプロパンを留去し、
残渣をジイソプロピルエーテルと研和り、　　１４．０
９の１−（６−ブロモプロピル）−２−エチルチオ−５
−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ビロリン−３−カ
ルボニトリルを得る。ｍｐ　９７°Ｇ。

８．７ｇの１−（３−ブロモプロピル）−２−エチルチ
オ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ビロリン−
６−カルボニトリル及び２．８ｇのウロトロビンを６０
−のクロロホルム中、室温で８日間攪拌する。得られた
沈殿を濾過し、若干量のクロロホルムで洗ってから乾燥
する。この沈殿を８０　ｍｌのエタノールと２０ｍ１の
濃塩酸との混合液に溶解し、室温で６日間梢、拌する。

溶剤をストリップし、残留物ｔクロロホルムと水とに分
配する。

有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗った後、塩酸のエー
テル溶液と混合する。溶剤を除去した後の残留物に対し
、クロロホルム／メタノール（１０／１）ケ溶離側とし
て用い、シリカゾル上でクロマトグラフ処理を施ス。エ
タノール／エーテルから主要画分を結晶させ、ＩＪ、９
の無色の結晶を得る。

ｍｐ　１８４°ｃ。

方法Ｂ； ２５０　ｍｌのジメチルスルホキシド中２−エチルチオ
−５−」キン−４，４−ジフエニルー２−ピロリン−ろ
−カルボニトリル１６．０ｇの溶液に１．５ｇの水素化
ナトリウム（流動パラフィン中８０％）を加える。１５
分間攪拌した後、１０ｄの無水ジメチルスルホキシド中
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）　−１−７°ロ
ピルプロマイド１３．１９の溶液を滴下する。反応混合
物を周囲温度で１６時間攪拌した後、さらに７０°Ｃで
６時間攪拌する。次に減圧下で溶剤を除去し、溶離剤と
してクロロホルムを用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フ処理を残留物に対して施した。

酢酸エチル／ｎ−ヘキナンから主要画分を結晶させ、１
０．６９の１−（３−ｔ、−デトキシカルボニルアミノ
デロビル）−２−エチルチオ−５−オキソ−４，４−ジ
フェニル−２−ビロリン−３−カルボニトリルを得る。

ｍｐ　８３℃。

得られた前記の生成物９．５ｇを環化水素飽和エタノー
ル２０ｍ１中に懸濁させる。次に混合物を周囲温度で５
０分間攪拌する。懸濁混合物は徐々に溶解し、そして暫
らくして沈殿を生じる。ジエチルエーテルで希釈してか
ら沈殿を吸引濾過する。

エタノールから結晶させ、５．７９の１−（６−アミツ
デロビル）−２−エチルチオ−５−オキソ−４゜４−ジ
フェニル−２−ｖロリン−６−カルボニトリル（ｎｎｐ
　１８５°Ｃ）を得る。

例　　６ ８．８ｇの１−（３−デロモデロピル）−２−エチルチ
オ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−ビロリン−
６−カルボニトリル及び３．０９のエチルアミンを６０
０ゴのジオキナン中、室温で２日開棺・拌する。回転蒸
発器上で溶剤を除去し、残渣をクロロホルムと希重曹溶
液とに分配する。有機相を蒸発させた後の残渣に対し、
トルエン／エタノール（Ｉ　ｎ／１　）を溶離剤とする
シリカゾル上のクロマトグラフ処理を行う。得られた塩
基をエタノール溶液中で塩酸のエーテル溶液と混合して
対応する堵酸虐に蛮え、無色の結晶１．０ｇを得る。

ｍｐ　１７３°〜１７４°Ｇ（分Ｍ）。

例　　７ ４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メチルチオ
−５−オキソ−４−（３−ピリジル）−２−ビロリン−
６−カルがニトリル６．５ｇ及び水素化ナトリウム（流
動パラフィン中８０％）０−３９の懸濁液ｌ’１時間還
流させる。次に２５−の無水ジオキサン中塩化ジメチル
アミノゾロビル１．３ｇの溶液を１０分以内に前記懸濁
液に滴下し、さらに６時間沸騰させる。冷却後、反応混
合つな濾過し、回転蒸発器を用いて溶剤を除鎗、得られ
た残留物に対し、クロロホルム／メタノール（１０／１
）を溶離剤に用いたシリカゲル上のクロマトグラフ処理
を施す。イソゾロパノールから主要画分を結晶させ、無
色の結晶１．８ｇを得る。ｍｐ　９０゜〜９１°Ｃ０ 急性毒作用に関する調査 方法： 体重１８〜２３．Ｓｌの雄のマウス〔米国海軍医学研究
所（ＮＭＲＩ　）系〕を用いて急性毒作用の測定な行っ
た。調査を開始する前の２０時間、全供試動物を絶食さ
せた。水は自由に飲ませた。各投与量ごとに４匹の動物
を用いた。対数的に投与間隔を設定した。水溶液又は０
．８％メトセル中の懸濁液として試験物質を投与した。

投与量は、皮下注射の場合には体重１　ｋｇ当り１０ｍ
Ａ’とし、経口投与の場合に瞥ｉ体重１　ｋｇについて
２０献とした。合計７日間に亘って動物観察を行った。

結果： マウスにおける７日間の＠件桁作用 ト） 方法： ＢＯＴ’ｌＮ　（Ｎａｔｕｒｅ　、　１９４　、９２７
〜９２９頁。

１９６２年）の方法に従って試験を行った。供血動物と
し℃体重２００ｇのスプレーグ・〆ウレー（８ｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）のＳＩＶ　５０ラツトを用％、
％た。

エーテルで麻酔をかけ、眠窩後方静詠群ハ・ら採血した
。血液９部と６．８％（重量／容し）のくえん酸トリナ
トリウムとを混合した。室温で混合物を低速遠心分離し
た後、血水板富化血漿（ｐｐｐ、赤血球を含まない上澄
み液に相当する）を取出し、４　［）　０．［１００’
／μにの標準濃度に調節した。測定装置トして、エツペ
ンドルフ光度計１１００Ｍ（ハンデルグのＮｅｔｈｅｌ
ｅｒ　ａｎｄ、ＨｉｎＺ製）と組合わせたユニパーナル
・アブリボメーター（メルズンｒンのＥｌｒａｕｎ製）
を用いた。試験に当っては、７００μにのＰＰＰをアブ
リボメーターの中で５分間、３７°Ｃで平衡化させた後
、５８μ形の検体溶液又は０．９％Ｎａ（Ｊ溶液（ブラ
ンクに相当する）と混ぜ合わす。６分間のインキュベー
ションを行った後、６５μにのコラ−ダン懸濁液（ミュ
ンヘンのＨｏｒｍｏｎ　Ｃｈｅｍｉｅ製のコラーゲン試
薬ＨＯＲＭ■）を加えて凝集を開始させる。次の１５分
間における透過（ｔｒａｎｓ…１ｓｓｉｏｎ　）の変化
を補償記録装置（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ　ｒｅｃｏ
ｒｄｅｒ　）に記録させる。

この期間における透過の最大変化を凝集曲線のアンプリ
チュード（Ａｍｐ　）と名づけだ。凝集抑制物質は、こ
のアンプリチュードを低下させる。物質についての抑制
作用ｆｇｌは、次の式に従って計算される： Ｅ＝［（Ａｍｐプ５７ｚ　　Ａｍｐ供ｇ物質）／Ａｍｐ
−ｙ＊＝ｙり〕Ｘ１００ＦＧ投与量−作用曲線を作図し
、それを基にして供は、アンデリチュードを５０％低下
させへる試験系内の物質の最終濃度を示す。

結果： 試験管内におけるコラーデン誘発栓球凝集（ラット） 表に示す化合物は、顕著な凝集抑制力を示し、巾でも化
合物１７ａが最も有効である。

ラットのカラデー二ン浮腫に対する消炎作用に関する調
査 実験動物は体重１１０〜１６０ｇの雄のラット（ＳＩＶ
５０）であって、２０時間絶食させた。水は自由に与え
ておいた。右の後脚の容積を正確に測定した後、Ｄ、８
％メトセル中の懸濁液として供試物質を経口投与した。

１種類の薬剤ごとに１０匹ずつの動物を用いた。投与量
は体重１　ｋｐについて２０ｒｎｌとした。脚の容積を
測定するには、血管内血量計を用いた。試験物質を経口
投与してから６０分後に、０，１ｒｎｌの１％カラｒ−
二ノン溶液右後脚の足底の皮下に注射した。

カラチー二ンを注射してから１時間及び６時間後に、浮
腫を生じた脚の容積を測定した。６時間後における物質
投与動物の脚の容積増加量な対照動物のそれと比較し、
供試物質による脚の浮腫抑制力をその百分率として計算
した。

結果： ラットのカラｒ−ニン浮腫に対する消炎作用方法： 体重が１１５〜１６５ｇである、２０時間絶食させた雄
のラツ）　（ｓ工ｖ　５０　）を実験動物に用りまた。

体温を上昇させるため、供試物質を投与する１８時間前
に、乾燥イーストの１２％懸濁液ケ体重１　ｋ５７当り
２０ｍ１の割合で２〜６個所に皮下投与した。対照動物
群に対し℃は、同じ容量の生理的食申水を皮下注射した
。各薬剤ごとに１０匹ずつの動物を用いた。実験当日、
６０分置き［３回体温の予備測定を行った後、イースト
で処理した動物に供試物質の経口投与を行った。体重１
　ｋｇについて２０ｍ１を投与した。イーストで処理し
た第２対照群ならびに前日生理的食塩水で処理した対照
群には、供試物質の代りに相当する賦形剤を与えた。物
質を投与した後、３０分後、６０分後、次いでいずれの
場合にも１時間ごとに合計−５時間、実験動物の直腸内
体温を熱電対センナ−で測定した。

結果： これらの化合物の解熱作用は顕著であり、イーストａを
起こさせなかった動物の体温よりもさらに体温を低下さ
せた。

方法： 体重が１５０〜２００ｇであり、２０時間絶食させた雄
のラツ）（ＳＩＶ５０）を実験動物に用いた。水は自由
に与えておいた。インドメタシンと供試物質と！体重１
　ｋ１７当り４０〜の投与量にて、０．８％メトセル中
の懸濁液として同時に経口投与した。対照動物に対して
は、インドメタシンの相当量のみを投与した。１実験群
ごとに１０匹ずつの動物を用いた。投与量は体重１　ｋ
ｇ当り１０ｄであった。投与後５時間で動物を殺害した
。胃を適用して大彎曲部を切開してから、立体拡大鏡を
用−１で潰ｍの存在ｔｔ調ヘタ。エム自シャウモンテッ
）　　（Ｍ＋　Ｃｈａｕｍｏｎｔｅｔ　　）　　ら　（
Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、＋２Ｂ、２１１９．
１９７８）によって提案されたポイントヌキーム（ｐｏ
ｉｎｔ　ｓｃｈｅｍｅ　）に従って潰瘍についての試験
を行った。その紗果から潰瘍指数（ｕｌｃｅｒ　１ｎｄ
ｅｘ　）を求めた。インドメタシン及び゛　　供試物質
で処理した動物の潰瘍指数をインドメタシンのみで処理
した対照動物の潰瘍指数と比較しその結果から潰瘍抑制
率ｒｄを計算した。

結果： インドメタシンで誘発させたラットの胃潰瘍に対する潰
瘍予防効果 潰瘍予防効果にらいては、化合物、４６５が最も有効で
あり、まだ同時にこの化合物は治療率（ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃ　ｑｕｏｔｉｅｎｔ　）　においても最も好ま
しい。

、　　　　ｌ（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４０７１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１４ ０７１００ ２１３１００　） ＠ｌ！　　明者　　ヨハネス・ハルテンスタインドイツ
連邦共和国ステゲンーヴ イテンタル・フオーレンビュー ル２３ ０発　明　者　ゲルハルト・サツトジンガードイツ連邦
共和国デンズリンゲ ン・イム・マツテンビュールア ０発　明　者　エドガー・フリツツキ ドイツ連邦共和国セント・ピー タ−・アム・シエウエルバルト ０発　明　者　フォルカー・ガンサー ドイツ連邦共和国フライブルグ ・ザルツバーガーストラーセ２２ ０光　明　者　ホルストーディエトマー・タウスケル ドイツ連邦共和国エラテンハイ ム・ヒンテルドルフストラーセ ９ ０発　明　者　ギュンター・ヴオルフ ドイツ連邦共和国フライブルグ ・ヴイルトタルストラーセ４０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式ｌ 〔式中　Ｂｌ及びＲ２は同−又は異なる基であって、。 置換基を有しうる芳香環を表わし　Ｒ３は直鎖又は分枝
   鎖の低級炭化水素基を表わし　Ｒ４は一般式■ （但し、ｎは２又はろに等しく、そしてＲ５及びＢ６は
   同−又は異なる基であって、独立に水素、直鎖もしくは
   分枝鎖の低級アルキル基を表わすか、又はそれらが結合
   している窒素原子と共に、さらに別のへテロ原子を含み
   うる環を形成する）を有する了ミノアルキル基を表わす
   〕を有することを特徴とオる２−アルキルチオ−１−ア
   ミノアルキル−２−ビロリン−３−カルボニトリルなら
   びに薬剤として許容されるその酸付加塩。 （２１Ｒ１及びＢ２が低級Ｎ−アルキルアミノ基で置換
   されていてもよいフェニル環を表わすか、又はピルジル
   環を表わし　Ｒ３が直鎖又は分枝鎖のＣ１〜３アルキル
   基を表わし、そして−が一般式１（式中、ｎは２又は乙
   に等しく、セしてＢ５及びＲ６は同−又は異なる基であ
   って水素、メチル、エチル、ゾロぎルもしくはイソゾロ
   ぎル基を゛表わすか、又はそれらが結合している窒素原
   子と共にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくは
   ピペラジノ基を表わす）を有するアミノアルキル基を表
   わす一般式ｌに対応することを特徴とする特許請求の範
   囲（１）に記載の化合物ならびに薬剤として許容される
   その塩。 （３）　　一般式ｌ Ｒ４ 〔式中　Ｂｌ及びＢ２は同−又は異なる基であって置換
   基を有しうる芳香環を表わし　Ｒ３は直鎖又は分枝鎖の
   低級炭化水素基を表わし　Ｒ４は一般式■ （式中、ｎは２又は６に等しく、モしてＲ５及びＢ６は
   同−又は異なる基であって、直鎖又は分枝鎖の低級アル
   キル基を表わし、あるいはＢ５及びＲ６はそねらが結合
   している窒素原子と共に、さらに別のへテロ原子を含み
   うる環を形成することができ、そして基Ｂ５及びＲ６の
   うちの一つは水素原子であってよい）のアミノアルキル
   基を表わす〕を有する化合物を製造する方法において、
   有機溶剤中、塩基の存在下において一般式■（式中、Ｂ
   １１Ｒ２、Ｂ３は前記と同伴である）を有する化合物を
   一般式■ （式中　Ｒ５及びＲ６は前記と同義であり、そしてｘ　
   ｔ−ｔ　ハＯｒン原子を表わす）のアルキル化剤ト反応
   させ、そして所望により、得られた一般式ｌを有する化
   合物を薬剤として許容されるその塩に変換することを特
   徴とする前記の方法。 （４）一般式ｌ １ 〔式中　Ｂｌ　、Ｂ２　、Ｂ３は前記と同義であり、そ
   してＢ４は一般式■ （式中、ｎは２又は乙に等しく、そして同−又は異なる
   基であるＢ５及びＢ６は、水素又は直鎖もしくは分枝鎖
   の低級アルキル基である）を有するアミノアルキル基で
   ある〕を有する化合物を製造する方法において、 適当な溶剤中、適当な塩基の存在下において一般式■ Ｉ （式中、Ｂ１、Ｒ２及びＢ３は前記と同義である）を有
   する化合物を一般式Ｖ Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ’　　　　　Ｖ （式中、Ｘ及びＸ′は同−又は異なる基であってハロゲ
   ン原子を表わす）を有するアルキル化剤と反応させ、そ
   して一般式■ １ を有する化合物を適当な溶剤中において、一般式（式中
   、］Ｂ５びＲ６は前記と同義である）を有するアルキル
   アミンと反応させ、そして所望により、得られた一般式
   ｌの化合物を薬剤として許容されるその塩に変換するこ
   とを特徴とする前記の方法。 （５）一般式ｌ １ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ３及びＲ４は前記と同義である
   が　Ｂ５及びＲ６は水素夕表わす）を有する化合物を製
   造する方法において、 一般式■ １ （式中　ＢＩ　ＸＢ２及びＲ３・は前記と同義であり、
   そして２は保護基で保護されたアミノ基であるが、該保
   護基シー酸による公知の方法で分離される）を有する化
   合物を分解させること、を特徴とする前記の方法。 （６）極性プロトン形溶剤又は双極性非プロトン形溶剤
   を用いることを特徴とする特許請求の範囲（３）又は（
   ４）に記載の方法。 （７）　　４ｆｊ性ｒロトン形溶剤としてメタノール又
   はエタノールを用い、また双極性非プロトン形溶剤とし
   てジオキサン又はテトラヒドロフランを用いるとしてナ
   トリウムメチレート又はナトリウムメチレートを用い、
   また双極性非プロトン形溶剤を用いる場合には、填塞と
   して水素化ナトリウムを用いることｔ特徴とする特許請
   求の範囲（６）又は（７）に記載の方法。 （９）　　へキナメチレンテトラミン又はｔ−ブトキシ
   カルボニル基を保護基として用い、そしてエタノールと
   製塩化水素又は臭化水素酸との混合物な酸として用いｂ
   ことを特徴とする特許請求の範囲（５）に記載の方法。 ｎｏ＋　　％許請求の範囲（１）又は（２）に記載の一
   般式ｌを有する化合物を血栓症の予防及び治療に利用す
   ることを特徴とする方法。 （１１）　　特許請求の範囲（１）又は（２）に記載の
   化合物を少なくとも１種含むことを特徴とする製薬調剤
   。