CS244815B2 - Production method of 2-alkylthio-1-aminoalkyl-5-oxo-2-pycarbonitrilles - Google Patents
Production method of 2-alkylthio-1-aminoalkyl-5-oxo-2-pycarbonitrilles Download PDFInfo
- Publication number
- CS244815B2 CS244815B2 CS843308A CS330884A CS244815B2 CS 244815 B2 CS244815 B2 CS 244815B2 CS 843308 A CS843308 A CS 843308A CS 330884 A CS330884 A CS 330884A CS 244815 B2 CS244815 B2 CS 244815B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- solvent
- pyrroline
- animals
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-4,6-dinitrophenolate Chemical compound [O-]C1=C([N+]#N)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 methanol or ethanol Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEWISHUSBIXYPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenyl-1-(2-piperidin-1-ylethyl)pyrrole-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCSC1=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCN1CCCCC1 IEWISHUSBIXYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHDJJIQWDKRFMG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(ethylamino)propyl]-2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenylpyrrole-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=C(SCC)N(CCCNCC)C(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QHDJJIQWDKRFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJHDGDUAGLJUPY-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-5-oxo-1-(2-piperidin-1-ylethyl)-4,4-dipyridin-2-ylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CCSC1=C(C#N)C(C=2N=CC=CC=2)(C=2N=CC=CC=2)C(=O)N1CCN1CCCCC1 CJHDGDUAGLJUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYRLHBVWYZYHF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylsulfanyl-5-oxo-4-pyridin-3-ylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C(SC)=C(C#N)C1(C=1C=NC=CC=1)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 IWYRLHBVWYZYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AGNKUNNRBDLKST-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCCBr)C(SCC)=C(C#N)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AGNKUNNRBDLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMNFKYSAIYBER-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propyl]-2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenylpyrrole-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CCCN(CC)CC)C(SCC)=C(C#N)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WVMNFKYSAIYBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRVJLLFKWNRCG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-dipyridin-2-ylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C(SCC)=C(C#N)C1(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 FLRVJLLFKWNRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQYQCBYYNXHIG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-5-oxo-4,4-diphenyl-2-propylsulfanylpyrrole-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CCCN(C)C)C(SCCC)=C(C#N)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCQYQCBYYNXHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVLOSKCMXPFQO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenyl-1-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyrrole-3-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCSC1=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 HBVLOSKCMXPFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRZVEABMHCOQU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenyl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(SCC)=C(C#N)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQRZVEABMHCOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYESFHRXCYTTNU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-5-oxo-4,4-dipyridin-2-yl-1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(SCC)=C(C#N)C1(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 IYESFHRXCYTTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGWVWIQEXVOSI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-oxo-4,4-diphenyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CSC1=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCN1CCCC1 RIGWVWIQEXVOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Způsob výroby 2-alkylthis-l-minsalkyl-5-sxo-2-pprrrSin-3-karbosiirilů obecného vzorce I
/1/, jakož i jejich farmOcologicky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačuUící se tm, že se sloučenina obecného vzorce III
/III/, nechá reagovat v organická rozpouUtědle v přítorniooti 'silné zásady se sloučeninou obecného vzorce IV ' ,,·'5
X - /CK2/n - Κζ' a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se pak popřípadě převede ve svou farmakologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnoosi. . Zejména mjí inhibiční účinek na srážení krevních destiček. Kromě toho jsou tyto sloučeniny aitiflogistické, antipyretické, antisekretorické a m^í ochranné účinky proti žaludečním vředům.
Vynález se týká způsobu výroby 2~alkylthio-l-aminoalkyl-5“Oxo-2-pyrrolin-3-karlx)nitrllů obecného vzorce I
/1/, ve kterém každý ze symbolů r1 a R2, které jsou shodné nebo různé, znamená fenytový nebo yyridylový zbytek popřípadě substituovaný N-atkytaminoskuyinou s 1 až 3 atomy uhlíku, r3 znamená . atkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, r4 znamená aminoalkytovou skupinu obecného vzorce II
/11/,
Λ ve kterém n znamená 2.nebo 3 a každý ze symíolů R5 a R6, které jsou shodné neto různé znamená vodík nebo metylovou, ethylovou, ^o^lovou nebo í-sopro^lovou skupinu, nebo R5 a R6 spotečně s atomem dus^u,, na nějž jsou vázány, tvoří pyrrolidlnový, piperidinový, moofolinový nebo piperazinový kruh, jakož i jejich farmako logicky vhodných adíěních solí s kysetinami.
Výhodnými s]^o^uCeni^r^a^:i obecného vzorce I, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou ty,
2 u nichž každý ze symbolů Rx a R* znamená fenytový, methylaminofenytový nebo pyridylový kruh, r3 zna^^ná přmou nebo rozvětvenou a^^ovou sapinu s 1 až 3 atomy uhHku a R4 znamená aminoalkylovot skupinu obecného vzorce II, ve kterém n, R5 a R6 mají výše uvedený význam, jakož i jejich faimakologicky vhodné adiční soli s kyselinami.
Způsob podle vynálezu k výrobě stoučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se 2-yyrrolir-3-karboortril obecného vzorce III ť V ” TÝ /1X1/.
О^'Ч-яЗ
H ve kterém
3
R , R a R* maaí výše uvedený význam, nechá reagovat v organickém rozpou^ěd^ v přítomno! i silné zásady se stoučeňinou obecného vzorce IV
/IV/, ve kterém ·
6 '
R* a R* maaí výše uvedený význam a
X znamná atom hatogenu, a v.zniklá sloučenina obecného vzorce I se pak popřípadě převede ve svou farmakologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Jako rozpouŠtěd^ přicházejí v úvahu polární ' protéká nebo dipolární aprotická rozpnutědla. Výhodně sě používá nižších atkoholů, jako je napříktad mthanol nebo ethanol, popřípadě dioxanu nebo tetrahydroftrjnt. .
Alkylační reakce vyžaduje přítomnost silných zásad. Jako zásad se při práci v polárních pretických rozpouštědel použije natriummethoxidu a natriumethoxj.du, při práci v dipolárních aprotických rozpouštědlech se použije hydridu sodíku. Reakční doby jsou mezi 2 a 24 hodinami.
Alkylačních činidel obecného vzorce IV, které slouží pro výše uvedenou alkyláci, se výhodně používá v podobě jejich hydrochloridů nebo hydrobromidů. V tomto případě se při uvedené alkylaci použije 2 molámích ekvivalentů zásady.
Při použití dioxanu nebo tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědla a hydridu sodíku jakožto zásady se při alkylaci výhodně použije volné zásady obecného vzorce IV.
Reakční produkty obecného vzorce I vykrystalují po odfiltrování vyloučeného halogenidu alkalického kovu přímo z filtrátu nebo se získají po zahuštění reakční směsi a rozdělení zbytku mezi organické rozpouštědlo němísici se s vodou, jako je například methylenchlorid, a vodu a po zahuštění organické fáze a vykryštelování z vhodného rozpouštědla.
Nesnadno krystalující zásady se převedou ve vhodné adiční soli s kyselinami. Jako tyto soli přicházejí v úvahu soli organických a anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová nebo kyselina jantarová.
- Tyto soli se připraví známým způsobem reakcí uvedených zásad s příslušnými organickými· & anorganickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou nové a vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mají zejména inhibiční účinek na srážení krevních destiček. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu antiflogistické, antipyretické, antisekretorické a mají ochranné účinky proti žaludečním vředům. Orální snášenlivost těchto sloučenin je velmi dobrá. Vynález proto zahrnuje i použití sloučenin obecného vzorce I při profylaxi a therapii thrombotických stavů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat v kapalné nebo tuhé podobě orálně nebo parenterálně. Jako injekčního roztoku se používá především vody, která obsahuje přísady obvyklé u injekčních roztoků, jako jsou stabilizátory, pomocné rozpouštěcí prostředky nebo pufry.
Takovými přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky /jako je kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli/ jakož i vysokomolekulární polymery /jako je kapalný polyetylenoxid/ к regulování viskozity.
Tuhými nosiči jsou například Škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, výšemolekulární mastné kyseliny /jako je kyselina stearová/, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, tuhé vysokomolekulární polymery /jako je polyethylenglykol/ι přípravky pro orální aplikaci mohou popřípadě navíc obsahovat chuťové látky a/nebo sladidla.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Přikladl
Hydrochlorid 2-ethylthio-5-oxo-4,4-difenyl-l-/2-piperidinoethyl/-2-pyrrolin-3-karbonitrilu /1/
1,38 g sodíku se rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu, přidá se 9,6 g 2-ethylthio-5-oxo-4,4-difenyl-2-pyrrolin-3-karbonitrilu a směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Pak se během 15 minut přikape roztok 5,5 g hydrochloridu N-/2-chlorethyl/-piperidinu v 60 ml
244815 4 ethanolu a směs se zahřívá k varu další 2 hodiny. Reakční směs se pak odjpří a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherická fáze se vysuěí sí raním sodným a přidá se roztok chlorovodíku v etheru. Vyloučená sraženina se odsaje a nechá vykrystalovat z isopropanolu. Výtěžek činí 10,5 g bezbarných krys Italů o teplotě tání 210 °C /za rozkladu/.
Analogicky se připraví:
HyydooClorid l-/2-dlethylminoethyy/-2-ethylthio-5-oxo-4,4-difenyl-2-pyrrolin-3-karbonitrilu /2/, výtěžek 73 %, teplota tání 187 °C /za rozkladu/» hydrochlorid 2-ethylthio-l-33-dOшϊlhylminopropyl/-5-oxo-4,4-difenyl-2-pyrrolin-3-kařbonitrilu /3/, výtěžek 46 », teplota tání 188 °C /za rozkladu/»
2“ettyУttio-l-/-ddmetlylaminnюthlУ/-5--ooχo-,44-dieenУ--2-yrrr0ln-з-.kalrюontriУ /4/, výtěžek 38 », teplota tání 128 °C,
2-etlylttio-l-/--morfolinюproρyУ/-5-oxoo-,4-ddfennУ-2-pyyroOin-3-kalrюontril /5/, výtěžek 53 %, teplota tání 97 °C.
Píklad 2
2-IsopгooyУthio-l-/ЗddimettyllmLnoproppУ/-5-oxo-4,4-difenylpyrroOin-3-kaαboontriУ /8/
Suspenze 10,0 g 2-isopropylthio-5-oxχo-r44-dfenyУι2-pprrrOin-3-kalr:юontrilu a 0,9 g hydridu sodíku /80 %/ ve. 150 ml dioxanu se za míchání zahřívá k varu 1 holinu. Pak se přidá dalších 0,9 g hydridu sodíku a 5,2 g hydrochloridu dimthylaminoprooyychloridu a směs se zahřívá 30 hodin k varu.
Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za pouití směsi /10 + 1/ chlorofomu s fenolem jako elučního činidla. Získá se 3,7 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 92 °C.
Příklad 3 . l l-/2-DietlylαmincюthlУ/-5-ooχo-,4--dienny-l2“prroylthlo-·---prrr0ln-3-kaαl:юonttil /9/
Suspenze 10,0 g 5-oxχo-,4--dfennУ-2-prooyУthlo-2-ρpyrrOin-3-kalboonirilu a 0,9 g hydridu sodíku /80 %/ ve 200 ml dioxanu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se přikape roztok 5,8 g di^et^h^yl^cM^in^f^thj^lcl^^lorl^du ve 20 ml dioxanu a směs se zahřívá dalších 6 hodin pod zpětným chladičem.
Reakční směs se poté zfiltruje, filtrát se odpaaí do sucha a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek činí 8,6 g bezbarvých krys Italů o teplotě tání 55 °C. .
Analogicky se připraví:
l-/2ddimethylmlnopropyl-2-mthylthio-5-oxo-4,4-difeayl-2-ρyrro0ia-3-kalboontril /6/, výtěžek 76 %, teplota tání 106 °C> ’ l-/2-dielhylamiaoettyУ/-2-methlУthlo-5-oooo4,4--dieenУ--2-yrrr0la-3--aαbooitril /7/, výtěžek 50 %, teplota tání 86 °C»
1- /2-dietlylaminoothl,У/-2-isopropyltlio-5-oxo-‘-,4-difenyl-2-íprrrroin-3-kkarbontril /10/, výtěžek 56 % teplota tání 66 °C,
2- methlrthio-l-/3-^)rfoliaopropyr/-5-oxoo-,4’~dieear~22-prrr0la-3-kaαboniarii /11/, výtěžek 45 %, teplota tání 139 °C>
2-methylthio-5-охо-4,4-difenyl-l-/3-piperidinopropyl/-2-pyrrolin-3-karbonitril /12/, výtěžek 50 %, teplota tání 124 °c.
2-methylthío-5-oxo-4,4-difenyl-l-/2-pyrrolidinoethyl/-2-pyrrolin-3-karbonitril /13/, výtěžek 43 %, teplota tání 97 °C;
1- /2-dilsopropylaminoethyl/-2-methylthio-5‘-oxo-4,4-difenyl-2-pyrrolin-3-karbonltril /14/, výtěžek 40 %, teplota tání 98 °C;
šfcavelan 2-ethylthio-5-oxo-4,4-difeny1-1-/3-piperidinopropyl/-2-pyrrolin-3-karbonitrilu /15/, výtěžek 60 %, teplota tání 199 °C;
hydrochlorid l-/3-diethylaminopropyl/-2-ethylthio-5-oxo-4,4-difenyl-2-pyrrolin-3-karbonitrilu /16/, výtěžek 49 %, teplota tání 197 °C /za rozkladu/;
hydrochlorid l-/3-dimethylaminopropyl/-5-oxo-4,4-difenvl-2-propylthio-2-pyrrolin-3-karbonitrilu /17/, výtěžek 28 %, teplota tání 178 °C /za rozkladu/.
Příklad 4
2- Ethylthio-5-oxo-l-/2-piperidinoethyl/-4,4-bis/2-pyridyl/-2-pyrrolin-3-karbonitril /18/
2, 1 g sodíku se rozpustí ve 250 ml bezvodého ethanolu, přidá se 14,1 g 2-ethylthio-5-oxo-4,4-bis/2-pyridyl/-2-pyrrolin-3-karbonitrilu a směs se zahřívá 10 minut pod zpětným chladičem. Pak se přikape roztok 8,3 g hydrochloridu N-/2-chlorethyl/-piperidinu v 80 ml ethanolu a směs se zahřívá po další 1 hodinu.
Potě se reakční směs zahustí a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se překrvstaluje z ethanolu. Výtěžek činí 9,9 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 139 °C.
Analogicky se připraví:
2-Ethylthio-l-/3-dimethylaminopropyl/-5-oxo-4,4-bis/2-pyridyl/-2-pyrrolin-3-karbonitril /20/, výtěžek 58 %, teplota tání 101 °C;
fumarát l-/2-diethylaminoethyl/-2-ethylthio-5-oxo-4,4-bis/2-pyrrolin-3-karbonitrilu /19/, výtěžek 42 %, teplota tání 150 °C.
Příklad 5
Hydrochlorid l-/3-ethylaminopropyl/-2-ethylthio-5-oxo-4,4-difenyl-2-pyrrolin-3-karbonitrilu /17b/
8,8 g l-/3-brompropyl/-2-ethylthio-5-oxo-4,4-difenyl-2-pvrrolin-3-karbonitrilu se míchá ve 300 ml dioxanu se 3,0 g ethylaminu 2 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odstraní v rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi chloroform a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi /10 + 1/ toluenu s ethanolem jakožto elučního činidla. Takto získaná báze se převede v ethanolickém roztoku přidáním roztoku chlorovodíku v etheru v příslušný hydrochlorid. Získá se 1,0 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 173 až 174 °C /za rozkladu/.
Příklad 6
4-/4-Dimethylaminofenyl/-l-/3-dimethylaminopropyl/-2-methylthio-5-oxo-4-/3-pyridyl/-2-pyrrolin-3-karbonitril /21/
Suspenze 3/5 g 4-/4-dimethylaminofenyl/-2-methylthio-5-oxo--4-/3-pyridyl/-2-pyrrolln-3-karbonitrilu a 0/3 g hydridu sodíku /80 % v bílém oleji/ se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se к ní během 10 minut přikape roztok 1,3 g 3-dimethylaminopropylchloridu ve 25 ml bezvodého dioxanu a směs .se zahřívá ještě 6 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi /10 + 1/ chloroformu s methanolem jakožto elučního činidla.
Vykrystalováním hlavní frakce z isopropanolu se získá 1,8 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 90 až 91 °C.
Stanovení akutní toxicity
Metoda
Stanovení akutní toxicity se provádí na samečcích myši /NMRI/ o tělesné hmotnosti 18 až 23 g. Všechna pokusná zvířata se před započetím pokusů ponechají 20 hodin bez potravy, avšak množství pitné vody není omezeno.
Ke každé dávkové skupině patří 4 pokusná zvířata. Sled dávkování je logaritmický. Zkoumané sloučeniny se aplikují bu3 v podobě vodných roztoků/nebo jako suspenze v 0,8% methocelu.
Aplikační objem činí při subkutánní aplikaci 10 ml/kg tělesné hmotnosti, při intragastrální aplikaci 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Pokusná zvířata se pozorují celkem 7 dní.
Výsledky: ·
Akutní toxicita na myši /hodnoty stanovené po uplynutí 7 dní od aplikace/
| sloučenina | ZpŮ8Ob | LD50 |
| č. | aplikace | |
| 1 | intragastrálně | 1 600 |
| 5 | intragastrálně | > 1 600 |
| 6 | intragastrálně | 1 200 |
| 8 | tmtragastrálně | 1 400 |
| 12 | intragastrálně | > 1 600 |
| 15 | intragastrálně | 700 |
| 21 | intragastrálně | 1 200 |
Kolagenem, vyvolané shlukování krevních destiček in vitro /krysa/
Metoda:
Tento test se provádí podle Borna /Nátuře, 194, str. 927 až 929, 1962/. Jako dárci krve slouží samečci krysy Sprague Dawley SIV 50 o tělesné hmotnosti 200 g. Krev se odebírá narkotizovaným zvířatům z rektoorbitálního žilního plexu.
К 9 dílům krVe se přidá 1 díl 3,8% /hmotnost/objem/ roztoku trinatriumcitrátu. Směs se pak odstředí za nízkého počtu otáček při teplotě místnosti a plazma obohacená krevními destičkami /PRP, odpovídající kapalné fázi prosté Červených krvinek/ se odebere a upraví na standardní koncentraci 400 000 ^ul.
Jako měřicího přístroje se použije univerzálního agregometru /Braun/, spojeného s fotometrem /Eppendorf 1 100 M /Netheler-а Hinz, Hamburk//.
Při pokusu se vždy 700 /11 plazmy obohacené krevními destičkami ekvilibruje po dobu 5 minut v agregometru při teplotě 37 °C, načež se k nim přidá 58yul roztolcu ztoumané sloučeniny popřípadě 0,9% roztoku chloridu sodného /slepý pokus/.
Po lnkubační době 3 minut vyvolá přídavek 35 yul kolagenové suspenze /kolagenová reagencie H0RMR, Hormon Chemie, Mnictov/ shlukování krevních destiček. Komparační zapisovač regi struje v následujících 15 minutách změnu transmise.
Největší změna transmise, k níž během tohoto časového období dojde, se označí jako amplituda /Amp/ agregační křivky. Látky inhibující shlukování krevních destiček způsobují snížení této amplitudy: inhiblční účinnost /Е/ látky se vypočte podle vztahu E - C/AmPslepý pokus ^Ptestovaná látkaZ Z ^Pslepý pokus] x 100
Sestrojí se křivky závislosti účinku na dávce, z nichž lze vypočíst hodnoty C . Hodnota C50 odpovídá konečné koncentraci látky v testovací soustavě, jež vede ke snížení amplitudy o 50 %.
Výsledky
Kolagenem vyvolané shlukování krevních destiček in vitro /krysa/
| sloučenina č. | počet pokusů | hodnoty C50 /mmoly/1/ | |
| aritm. | průměr - S.D | ||
| 3 | 5 | 0,15 | - 0,04 |
| 6 | 5 | 0,19 | - 0,04 |
| 8 | 5 | 0,27 | i 0,05 |
| 12 | 6 | 0,15 | 0,02 |
| 16 | 6 | 0,14 | - 0,06 |
| 21 | 6 | 0,16 | - 0,02 |
V tabulce uvedené sloučeniny vykazují výrazné vlastnosti inhibující shlukování krevních destiček. ‘
Stanovení antiflogistické účinnosti na karrageninovém edému krysy
Metoda:
Pokusnými zvířaty jsou samečci krysy /SIV 50/ o tělesné hmotnosti 110 až 160 g, ponechaní posledních 20 hodin před zahájením pokusu bez potravy. Pitná voda je k dispozici podle libosti. Po určení výchozí hodnoty objemu tlapy pravé zadní končetiny se testované látky aplikují intragastrálně jako suspenze v 0,8% methocelu.
U každé dávky se použije 10 zvířat. Aplikační objem činí 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Objem'tlapy se měří pStShyeInomeSricky. 60 minut po intragastrální aplikaci testovaných látek se subplantárně vstřikne 0,1 ml 1% karrageninového roztoku do pravé zadní tlapy.
a 3 hodiny po injekci karrageninu se měří objem edematózní tlapy. Přírůstek objemu tlapy zvířete, jemuž byla podána testovaná látka, se po 3 hodinách porovná s přírůstkem * objemu tlapy kontrolních zvířat a z výsledků se pak vypočte inhibice zvětšení otoku tlapy v procentech působením testované látky.
Výsledky:
Antiflogistická účinnost, stanovená na karrageninovm edému krysy
| sloučenina č. | dávka /mg/kg/ aplikovaná ^trage^^^ě | inhibice otoku tlapy krysy /%/ |
| 1 | 125 | 36 x |
| 5 | 37,5 / 75 | 22 / 45 |
| 6 | ' 125 | 36 |
| 15 | 150 | 39 |
Stanoveni antipyreiické účinnosti na horečce krysy, vyvolané kvasnicemi
Meeoda:
Pokusnými zvířaty jsou samečci krysy /SIV 50/ o tělesné hmoOtnoti 115 až 165 g, ponechaní posledních 20 hodin před zahájeno pokusů bez potravy. K vyvoláni zvýšené tělesné teploty se zvířaůó 18 hodin před podáním testovaných látek subkutánně aplikuje ve 2 až 3 místech 20 ml/kg tělesné hmoonnoti 12% suspenze sušených kvasnic.
Koonrolní skupině zvířat se subkutánně injikuje příslušné objemové minoství fyziologického roztoku chloridu sodného. Po každou dávku se použije 10 zvířat. Po 3 předběžných mmřeních tělesné teploty v den pokusu ve 30 minutových intervalech se zvířaům, která dostala injekci kvasnic, ^trage^^^ě aplikuje testovaná látka.
Appikační objem činí 20 ml/kg tělesné hmotnost. Druhé skupině kontrolních zvířat, která dostala v předchááející den injekci fyziologického roztoku chloridu sodného místo injekce kvasnicové suspenze, se místo testované látky aplikuje příslušný nosič.
Tělesná teplota pokusných zvířat se mměí rektálně pomocí čidel teimoČlánků po uplynutí 30 minut, 60 minut a pak vždy každou hodinu až do uplynutí celkem 5 hodin po aplikaci testované látky.
Výsledky:
Atipyretická účinnost, stanovená na horečce krysy, vyvolané kvasnicemi
| látka | 30 | tělesná te^ota /°C/ po uplynut:! | |||||
| 60 | 120 minut po | 180 aplikaci | 240 | 300 | |||
| Nad | 20 ml/kg subkutánně | 36,9 | 36,7 | 36,7 | 36,6 | 36,6 | 36,7 |
| mmthocel | 20 ml/kg intragastrálně | ||||||
| 12 % suspenze | 20 ml/kg | 38,3 | 38,1 | 38,0 | 37,8 | ||
| kvasnic | subkutánně | 38,3 | 38,2 | ||||
| me thocel | 20 ml/kg intragastrálně | ||||||
| 12 % suspenze | 20 ml/kg | 35,2 | 34,7 | 35,1 | 35,6 | ||
| kvasnic | subkutánně | 37,0 | 36,0 | ||||
| /Go 4775/ | 250 ml/kg | ||||||
| slouče- | intra- | ||||||
| nina č. 6 | gastrálně | ||||||
| Naci | 20 ml/kg subkutánně | 36,8 | 36,9 | 36,9 | 36,9 | 37,0 | |
| oothocel | 20 ml/kg intragastrálně | ||||||
| 12 % suspenze | 20 ml/kg | ||||||
| kvasnic | subkutánně | - | 38,6 | 38,6 | 38,5 | 38,5 | 38,6 |
| mmthocel | 20 ml/kg intragastrálně | ||||||
| 12 % suspenze | 20 ml/kg | ||||||
| kvasnic | subkutánně | - | 36,6 | 35,8 | 35,9 | 36,4 | 37,0 |
| slouče- | 150 mg/kg | ||||||
| nina č. 15 | intragastrálně |
Uvedené sloučeniny vykazuji zřetelný antipyretický účinek, přičemž dochází ke snížení tělesné teploty pod hodnoty, naměřené u zvířat bez horečky vyvolané kvasnicemi.
Stanovení ochranné účinnosti proti vzniku žaludečních vředů krysy, vyvolaných podáním indometauinu №t(^(^<a:
Pokusnými zvířaty jsou samečci krysy /SIV 50/ o tělesné hmoonnoti 150 až 200 g, ponechaní 20 hodin před započetím pokusu bez potravy, přičemž voda k pití je k dispozici podle libosti . Zvířatům se současně intragastrálně podá 40 mg/kg indomeeazinu a testovaná látka v podobě suspenze v 0,8% mmehocelu.
Koottolní zvířata dostanou jen přísUušnou dávku indomeeazinu. Pro každý pokud se pouuije skupiny po 10 zvířatech. Aplikační objem činí 10 ml/kg tělesné fanotnnsSi. Po uplynutí 5 hodin po aplikaci se zvířata usmrtí.
Po vyjmiiuí žaludků a jejich otevření na Cuuvatura ma^or se žaludky prohlížejí stereolupou, aby se zjistil výskyt žaludečních vředů. Vředy se posuzují podle bodového schématu sestaveného Chaumooteneo a spolupracovníky Mrzneim.-Foorch., 28, str. 2119, 19788·
Z toho se vypočte vředový index. Vředový index zvířat, jimž byl podán indomoeazin a testovaná látka, se porovná s indexem zvířat, jimž byl podán pouze indomreazin, a z tohoto poměru se vypočte inhibiční účinek proti vzniku vředů, vyjádřený v procentech.
I
Výsledky:
Ostaranná účinnost proti vzniku žaludečních vředů u krysy, vyvolaných podáním indometazlnu
| sloučenina | dávka /mg/kg/ | inhibice vředů |
| č. | podaná intra- | /%/ |
| gastrálně | ||
| 5 | 1OO | 52 |
| 9 | 250 | 29 |
| 15 | 150 | 29 |
Sloučenina č. 5 je, pokud jde o ochrannou účinnost, nejúčinnějšta zástupcem sloučenin ptolle vynálezu a současně sloučeninou s nejpříznivějšm therapeutCkkým indexem.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
1 2 každý ze symbolů R* a R*, které jsou shodné nebo různé, znamená fenylový nebo pyridylový zbytek popřípadě substituovaný N-alkylaOTlnoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v přmém nebo rozvětvrném řetěze:!, R4 znamená rm.ι^¢м^:Lkrlovot sapinu otecného vzorce II
R5 ve kterita
-/CH2/n- 6 \r® /гл n znamená 2 nebo 3 * a každý ze ipdbJlů R3 a R6, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík neto m>thylovou, ethylovou, propylovou nebo ísoprop^ovou . stopiny nebo R3 a R6 mohou společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořit pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, , a jejich faraakologicky vhodných edičních solí s kyselinami, vyznač^ící se tím, že se sloučenlna obecného vzorce III я1· 6 ve kter<m r1, r2 a R3 výěe uvedený význam, nechá reagovat v oragnickta rozpouštědle v přítoranoti silné zásady se sloučeninou obecného vzorce IV ,RS * ’ /СКЛ /IV/1 ve kterém n znamená 2 nebo 3,
R5 a mají výše uvedený význam a
X znamená atom halogenu, a vzniklá sloučenina obecného vzorce X se popřípadě převede ve svou íarmakólogloky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
1. Způsob výroby 2-alkylthio-l’-aminoalkyl-5«-3xx-2--prrolin-3--arronittriů obecného vzorce I /I/.
ve kterém
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím »
P°u t dla nebo dlpolárního aprotlckdho rozpouštědla ββ Ρ°“ϊ1ίβ P°lárnřtl° protlckáho rozPoužlle ₽Ο01β b°dU 2' *>«β«β«^ί ее tím, že se 4 v th*n°lu nebo ethanolu a jako dinolé™^ ^ako P01***^ protiukáho rozpouštědla Oxanu nebo tetrahydrofuranu. ° aProt^c^ého rozpouštědla se použije Mha 4‘ гРйв°Ь POdl” Мй 2 a 3' vmaíujťcí se tím , rozpouštědla ae jako zásady použila nai-r( ' ** V ***₽“<*$ použití polárního proticPoužití-dlpolámího aprotlckdho rozpouštědla a^J™,etř,Oxldu nebo natrlumetlioxldu я v případě jelto zásady použije hydrldu sodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833317653 DE3317653A1 (de) | 1983-05-14 | 1983-05-14 | 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS330884A2 CS330884A2 (en) | 1985-09-17 |
| CS244815B2 true CS244815B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=6199021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843308A CS244815B2 (en) | 1983-05-14 | 1984-05-04 | Production method of 2-alkylthio-1-aminoalkyl-5-oxo-2-pycarbonitrilles |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499089A (cs) |
| EP (1) | EP0125684B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59212469A (cs) |
| AT (1) | ATE28189T1 (cs) |
| AU (1) | AU2798884A (cs) |
| CS (1) | CS244815B2 (cs) |
| DD (1) | DD222305A5 (cs) |
| DE (2) | DE3317653A1 (cs) |
| DK (1) | DK239084A (cs) |
| ES (3) | ES8502868A1 (cs) |
| GR (1) | GR82094B (cs) |
| HU (1) | HUT34158A (cs) |
| SU (1) | SU1251800A3 (cs) |
| YU (1) | YU83284A (cs) |
| ZA (1) | ZA843615B (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL176372B (nl) * | 1952-02-26 | Salvat Editores | Werkwijze voor het bereiden van drukinkt alsmede werkwijze voor het bereiden van een preparaat om aan drukinkt te worden toegevoegd. | |
| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| NZ182264A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| DK75779A (da) * | 1978-03-13 | 1979-09-14 | Du Pont | 4,5-diaryl-2- (substitueret thio) pyrroler og sulfoxider og sulfoner deraf samt fremgangsmaader til deres fremstilling og anvendelse |
| DE3212591A1 (de) * | 1982-04-03 | 1983-10-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-05-14 DE DE19833317653 patent/DE3317653A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-05-04 CS CS843308A patent/CS244815B2/cs unknown
- 1984-05-10 GR GR74677A patent/GR82094B/el unknown
- 1984-05-10 US US06/608,828 patent/US4499089A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-11 DD DD84262957A patent/DD222305A5/de unknown
- 1984-05-11 ES ES532445A patent/ES8502868A1/es not_active Expired
- 1984-05-11 SU SU843737938A patent/SU1251800A3/ru active
- 1984-05-11 HU HU841851A patent/HUT34158A/hu unknown
- 1984-05-11 ES ES532438A patent/ES532438A0/es active Granted
- 1984-05-11 YU YU00832/84A patent/YU83284A/xx unknown
- 1984-05-11 JP JP59093126A patent/JPS59212469A/ja active Pending
- 1984-05-11 ES ES532446A patent/ES8502421A1/es not_active Expired
- 1984-05-14 AT AT84105457T patent/ATE28189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-14 EP EP84105457A patent/EP0125684B1/de not_active Expired
- 1984-05-14 DK DK239084A patent/DK239084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-14 AU AU27988/84A patent/AU2798884A/en not_active Abandoned
- 1984-05-14 DE DE8484105457T patent/DE3464601D1/de not_active Expired
- 1984-05-14 ZA ZA843615A patent/ZA843615B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU83284A (en) | 1986-10-31 |
| DE3464601D1 (en) | 1987-08-13 |
| HUT34158A (en) | 1985-02-28 |
| ES8502867A1 (es) | 1985-02-01 |
| ES532438A0 (es) | 1985-02-01 |
| US4499089A (en) | 1985-02-12 |
| SU1251800A3 (ru) | 1986-08-15 |
| ES532446A0 (es) | 1985-01-01 |
| CS330884A2 (en) | 1985-09-17 |
| EP0125684B1 (de) | 1987-07-08 |
| DD222305A5 (de) | 1985-05-15 |
| ES8502421A1 (es) | 1985-01-01 |
| AU2798884A (en) | 1984-11-15 |
| JPS59212469A (ja) | 1984-12-01 |
| ES532445A0 (es) | 1985-02-01 |
| EP0125684A1 (de) | 1984-11-21 |
| DK239084A (da) | 1984-11-15 |
| DE3317653A1 (de) | 1984-11-15 |
| ZA843615B (en) | 1984-12-24 |
| GR82094B (cs) | 1984-12-13 |
| ATE28189T1 (de) | 1987-07-15 |
| DK239084D0 (da) | 1984-05-14 |
| ES8502868A1 (es) | 1985-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU640289B2 (en) | New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4999362A (en) | 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO300546B1 (no) | Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0552292B1 (en) | Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines | |
| US4346097A (en) | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| US4161529A (en) | Phenoxy phenyl pyrrolidine compounds, compositions and methods of use | |
| EP0230334B1 (en) | A indenothiazole derivative and process for preparing the same | |
| DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
| SE446267B (sv) | Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| US4104388A (en) | 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| JPH0378854B2 (cs) | ||
| CS248720B2 (en) | Production method of quinolines | |
| CS244815B2 (en) | Production method of 2-alkylthio-1-aminoalkyl-5-oxo-2-pycarbonitrilles | |
| NO830388L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolidinderivater | |
| US4104387A (en) | 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4732986A (en) | Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4077956A (en) | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| EP0198190B1 (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1195902A3 (ru) | Способ получени производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей |