SU1195902A3 - Способ получени производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей - Google Patents

Способ получени производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1195902A3
SU1195902A3 SU833570563A SU3570563A SU1195902A3 SU 1195902 A3 SU1195902 A3 SU 1195902A3 SU 833570563 A SU833570563 A SU 833570563A SU 3570563 A SU3570563 A SU 3570563A SU 1195902 A3 SU1195902 A3 SU 1195902A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carbonitrile
oxo
pyrrolin
general formula
pyridyl
Prior art date
Application number
SU833570563A
Other languages
English (en)
Inventor
Барт Губерт
Фритши Эдгар
Ганзер Фолькер
Хартенштейн Иоганнес
Геррманн Манфред
Затцингер Гергард
Original Assignee
Гедеке Аг.(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гедеке Аг.(Фирма) filed Critical Гедеке Аг.(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1195902A3 publication Critical patent/SU1195902A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Способ получени  производных 2-пирролин-З-карбонитрила общей формулы, RI . Р I ,.CN М if O TS -S-AIK-Н где Кд и R- одинаковые или различные и фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно атомом галоида, С -С -алкоксилом, С -Сд-диалкиламиногруппой в каждой алкильной группе и.пи трифторметилом, пиридил или тиенил. Alk - пр ма  или разветвленна  алкиленова  цепь с г -Г i. -4 Z - Н, или,когда Alk - пр ма  алкиленова  цепь, аминогруппа общей формулы Rt где Rj и R - одинаковые или различные Н, пр мой или разветвленный С з -алкил или вместе с i N, с которым они св заны , образуют пирро (Л лидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, или их солей, отличающийс   тем, что соединение общей формулы . fey ,СТ iN. О; QD СП НО о to Н где R и R, - имеют указанные значени  , подвергают взаимодействию с алкогол том натри , или кали , или гидроокисью или карбонатом-кали  в среде растворител , полученное при этом соединение общей формулы R,f-r I Н

Description

где R и R2 имеют вьшеуказанные значени  ,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
X - Atk - Z
где Z и Alk имеют указанные значени  ;
X - галоид,
с последующим выделением целевого прод:кта в свободном виде или в виде соли.
Изобретение относитс  к области получени  новых производных 2-пирролин-3-карбонитрила общей формулы RI + 0 N S-A1K-I где R и R,j - одинаковы или различны и означают фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно атомом га лоида, С -Сц.-алкокси . лом, Ц-СX-диалкиламиногруппой в каждой алкильной группе или трифторметилом, пиридил или тиенил; Alk - пр ма  или разветвлен на  алкиленова  цепь с Z - Н или, когда Atk - пр ма  алкиленова  цепь. аминогруппа общей формулы -1.Нз в которой RJ и - одинаковы или различны и означают tt, пр мо или разветвленный ,-алкил или вместе с N, с которым они св заны, образу пирролидин, пиперидин , морфолин или пиперазин , или их солей, обладающих противо звенным действием. Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Пример 1. 2-(2-Дизтила,миноэтилтио )-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил . 10,2 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-З-пирролин-З-карбонитрила и 9,7 г безводного карбоната кали  в 250 мл этанола нагревают с обратным pionoдильником в течение 20 мин. Затем добавл ют капл ми раствор 6,0 г гидрохлорида 2-диэтш1амино-этш1хлорида в 50 мл этанола в течение 10 мин и кип т т в течение 1 ч. Реакционную смесь подают на лед, фильтруют полученный осадок и перекристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 11,-9 г (87%) 2-(2-диэтиламиноэтш1тио)-4 ,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов , т.пл. 15б-157С. Аналогично получают следующие соединени : 4,4-дифенил-5-оксо-2-(2-пиперидИноэтилтио )-2-пирролин-3-карбонитрил , т. пл. 177-178°С; 2-(2-диметиламинопропилтио)-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3- карбонитрил , т. пл.250°С (разл.); 4,4-дифенш1-2-этилтио-5-оксо-2-пирролйн-3-карбонйтрил , т.пл. 4,4-дифенш1-2-(2-морфолиноэтилтио )-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т,пл. . П р и м е р 2. 4-(4-Хлорфенил)-4- (4-диметиламинофенш1)-2-этилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрш1 . 3 25,9 г 4-(4-хлорфенил)-5-(4-дим тиламинофенил)-5-окси-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и 19,3 г безводного карбоната кали  в 400 м этанола нагревают в течение 40 мин Затем добавл ют по капл м раствор 7,6 г этилбромида в 40 мл этанола в течение 15 мин и кип т т в течение 1 ч. После сгущени  реакционной смеси остаток распредел ют меж ду метнленхлоридом и водой, отдел  ют органическую фазу, удал ют раст воритель в вакууме и кристаллизуют ,остаток..из этанола. Получают 18 г 4-(4-хлорфенил)-4-(4-диметиламино; фенил)-2-этш1ТИО-5-оксо-2-пирролин -3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, Т.Ш1. 195 С. Аналогично получают следующие соединени : 4-(4-хлорфенш1)-4-(4-диметиламинофенил ) -2- (морфолиноэтилтио) -5-оксо-2-пирролин-3-карбониТрил , т. пл. 215С; 4-(4-хлорфенил)-4-(4-диметиламинофенил )-5-оксо-2-(2-пиперидиноэтилтио )-2-пирролин-карбонитрил т.пл. (разл.)|; 4-(4-хлорфенил)-2-(2-диэтиламиноэтилтио )-4-(4-диметиламинофенил )-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил , т. пл. 196-198°С; 4-(4-хлорфенил)-2-(З-диметилами нопропилтио)-4-(4-диметиламинофенил )-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил , т.пл. 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4 диметиламинофенил ) -5-оксо-4-фенил-2-пирролин-З-карбонитрил , т.пл , 4-(4-диметиламинофенилтио)-2-(2 -морфолиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-2-пирролин-З-карбонитрил , т. шт. 2-(2-диметиламиноэтилтио)-4-(4-димeтилaминoфeнил )5-oкco-4-фeнил ш ppoлин-3-карбонитрил, т.пл. 172 . 4-(4-диметш1аминофенш1)-2-(2-пиперидиноэтилтио )-5-оксо-4-фенш -2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 4,4-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-диэтилaминoэтшIтиo )-5-oкco-2-пиppoлин-3-карбонитрил , т.пл. 2-(2-диэтш1аминоэтш1тио)-4,4-бис- (4-метоксифенил)-5-оксо-2-пи ролин-3-карбонитрил, т.. гш. 2 4 Пример 3. 2-(2-Диэтш1аминоэтилтио )-5-оксо-4-фенил-4-(3-трифторметилфенил )-2-пирродин-З-карбонитрил . 19,5 г З-трифторметилбензила, 7,0 г циантиоацетамида, 0,5 мл пиперидина и 400 мл хлороформа размешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Желтую суспензию сгущают до 100 мл и отсасьгоают желтый осадок, промьшают и сушат. Получают 24,0 г желтого продукта, т. пл. 200С (разл.). 10,8 г желтого продукта конденсации и 8,3 г карбоната кали  в 250 мл этанола кип т т при размешивании в течение 1 ч. Затем добавл ют в течение 10 мин капл ми раствор 5,2 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 50 мл этанола, 1сип т т еще полчаса и сгущают на ротационном испарителе. Остаток распредел ют между метиленхлоридом и водой, затем сушат органическую фазу. После сгущени  получают. 17,5 г масл нистого основани . 12,6 г основани  раствор ют в 350 мл эфира и медленно добавл ют раствор 2,5 г щавелевой кислоты в 50 мл эфира. Выпадающий бесцветный осадок отсасывают и перекристаш1и зовывают из этанола. Получают 7,.6 г 2-(2-дйэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенш1-4- (3-трифторметилфенил)-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов,, т.пл. 126°С. Аналогично получают 2-(2-диэтиламино э тилтио)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-4-фенил-2-пирролин-3-карбо- нитрил. 16,0 г 4-фторбензила и 7,0 г ... циантиоацетамида дают 21,7 г желтого продукта конденсации с т.пл. 170 . После кристаллизации масл нистого основани  из этанола 10,8 г продукта конденсации дают 11,6 г бесцветных кристаллов, т.пл. 127С. Пример 4. 2-2-(диэтш1аминоэтилтио )-4-(4-диметиламинофенил)-5-ок-со-4- (3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил Х4а). 2.|3 г натри  раствор ют в 300 мл этанола, добавл ют 16,8 г 5-(4-диметиламинофенил )-5-окси-4-(3-пиридил )-2-тиоксо-2-пирролин-3-карбонитрила и нагревают в течение 30 мин до кипени . Затем добавл ют капл ми раствор 8,6 г гидрохлорида ди 5 этиламиноэтилхлорида в 50 мл этано ла и кип т т еще 1 ч. Потом сгущаю добавл ют к масл нистому остатку воду и экстрагируют метиленхлоридом . Органическую фазу сгущают и остаток кристаллизуют из этанола в присутствии активного угл . Полу чают 14,6 г 2-(2-диэтиламиноэтилтио )-4-(4-диметш1аминофенил)-5-оксо-4- (3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил в виде бесцветных кри таллов, т.пл. . В качестве исходного продукта используемый 5-(4-диметиламинофени -5-окси-4-(3-пиридил)-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрил получают следующим образом. Суспензию 93,5 г З-пиридил-4-диметиламинофенилглиоксал , 35 г циантиоацетамида и 2 мл пиперидина в 1 л метанола размешивают в течение 20 ч при комнатной температуре Красный осадок отсасывают, хорошо .промывают метанолом и перекристал лизовывают из этанола. Выход 105,6 г красных кристаллов, т.пл. 191с (разл.). Аналогично получают следующие соединени : 4-(4-диме иламинофенил) -2-(2-морфолиноэтилтио )-5-ОКСО-4-(3-пи ридил)-2-пирролин-3-карбонитрш1, т. пл. 9°С (46); 4-(4-диметштаминофенил)-2-(3-диметиламинопропилтио )-5-ОКСО-4- (3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил , т.пл. (4 в); 4-(4-диметиламинофенил)-2-(2-пиперидиноэтилтио )-5-оксо-4-(3-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитри т.пл. (4г)} 4-(4-диметиламинофенил)-2-(2-пирролидиноэтилтио )-5-оксо-4-(3-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитри т. пл. (4 д); 4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо -2-(диизопропиламиноэтилтио)-4-(3 -пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрнл , т.пл. 157°С (4 е); 2-(2-диметиламиноэтилтио)-4-(4 -диметиламинофенил)-5-оксо-4-3-пи ридил)-2-пирр6лин-3-карбонитрил; т. пл. 190«С (4 ж); 4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо -2-пропилтио-4-(3-пиридил)-2-пирролин 3-карГ )онитрил, т.пл. 19 ( 4 з); 26 4-(4-диметиламинофенил)-2-метилтио-5-оксо-4- (3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил , т. пл. 206 С (4 и); 4-(4-диметиламинофенил)-2-(3-морС-олинопропилтио ) -5-оксо-4-(3-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. (4 и); 2-(3-диэтиламинопропилтио)-4-(4-диметиламинофенил )-5-оксо-4-(3-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитрил, 134С (4 к); 4-(4-диметиламинофенил)-5-ОКСО-2- (2-пиперазиноэтилтио)-4-(3-пиридш1 ).-2-пирролин-3-карбонитрил, оксалат , т. пл. (4 л); 4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2- (3-пиперидинопропилтио)-4-(3-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. (4м); 2-этилтио-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4- (3-пиридш1)-2-пирролин-3-карбонитрил , т.пл, 213С (4 н); 2-(2-аминоэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил )-5-ОКСО-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил , т. пл. 205206 С (4 о); 2-(3-аминопрошттио) -4-(4-диметиламинофенил )-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил , т. пл. 205208С (разл.) (4 п) . Пример 5. Гидрохлорид 2-(2-диэтиламиноэтш1тио )-4-(4-фторфенил)-5-ОКСО-4- (3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрила . 27,2, г 4-фторфенил-З-пиридилглиоксал , 10,0 г циантиоацетамида, 10 капель пиперидина и 500 мл хлороформа размешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Выпадающии желтый продукт отсасывают, промывают хлороформом и сушат при 60°С. Выход 28,2 желтого продукта, т. пл. 170-172с (разл.). 2,2 г натри  раствор ют в 250 мл абсолютного этанола, добарл ют 15,0 г продукта конденсации 4-фторфенил-З-пиридил глиоксал  и циантиоацетамида , нагревают 15 минут до кипени . Затем добавл ют по капл м раствор 8,3 г гидрохлорида диэтиламиноэтилхлорида в 50 мл этанола в течение 15 мин и-нагревают с обратным холодильником еще 4 ч. После охлаждени  удал ют растворитель и остаток распредел ют между хлороформом и водой. Высушенную хлороформовую фазу сгущают досуха, масл нистый остаток раствор ют в абсолютном эфире/эта 7
ноле и насьпцают этот раствор сухим хлористым водородом.. Вначале выпавший осадок снова переходит в раствор через некоторое врем . Растворитель удал ют и остаток растирают с эфиром. Затвердевший продукт кристаллизуют сначала из изопропанола и затем еще раз из этанола при добавлении нескольких капель воды. Получают 5,1 г гидрохлорида 2-2(диэтш1аминоэтилтио )-4-(4-фторфенил)-5-оксо-4- (3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов , т.пл. .
Аналогично получают следующие соединени .
2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-4-(4-метоксифенил )-5-оксо-4-(3-пиридш1) -2-пирролин-3-карбонитрш1.
Из 12,0 г 4-метоксифенил-З-пиридилоксал  и 5,0 г циантиоацетамида получают 15,8 г продукта оранжевого цвета, т.пл. 200С (разл.).
После кристаллизации из метанола 10,0 г продукта конденсации получают 7,8 г бесцветных кристаллов т.пл. 133С.
2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4- (3-пиридил)-2-пирр6лин-3-карбонитрил .
Из 20,0 г фенил-З-пиридилглиоксап  и 9,5 г циантиоацетамида получают 23,7 г желтого продукта конденсации , т.пл. (разл.). После кристаллизации из этанола 11,7 г продукта конденсации получают 10,5 г бесцветных кристаллов, т. гш. 133°С.
2-(2-Диэтш1аминоэтилтио)-4-(3,4-диметоксифенил )-5-оксо-4-(3-пиридил )-2-пирролин-3-карбонитрш1.
Из 24,5 г 3,4-диметоксифенш1-3-пиридилглиоксал  и 8,8 г циантиоацетамида получают 30,0 г желтого продукта конденсации, т.пл. 175180°С (разл.) (этанол). После кристаллизации из изопропанола 15,0 г продукта конденсации получают 10,5 бесцветных кристаллов, т.пл. 133135С .
Оксалат 2-(2-диэтиламиноэтш1тио) -5-оксо-4-(3-пиридил)-4-(3-трифторметил-фенил )-2-пирролин-З-карбонитрила .
После 12 ч реакции 22,9 г 3-пиридил-3-трифторметилфенилглиоксал  и 7,0 г циантиоацетамида получают 19,3 г желтого продукта конден-
959028
сации, т. Ш1. (разл.). Из 19,0 г продукта конденсации получают 14,0 г масл нистого основани , которое в эфирном растворе перевод т в соль щавелевой кислоты . Выход 14,2 г бесцветных кристаллов, т. Ш1. 115С (разл.) (этанол).
Пример 6. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио )-5-оксо-4-фенил-4-(2-ти0 енил)-2-пирролин-3-карбонитрил (6а). 29,5 г бенз-2-тенила, 13,4 циантиоацетамида , 0,5 МП пиперидина и 500 мл хлористого метилена размешивают в течение 20 ч при комнатной
15 температуре. Осажденный продукт отсасьшают и кристаллизуют из этанола. Получа(от 29,6 г зеленоватых кристаллов , т. пл. 187-189 G 14,9 г продукта конденсации бе з-2-тенила
20 и циантиоацетамида совместно с 13,8 г карбоната кали  в 300 мп этанола нагревают с обратным холодильником при размешивании в течение 1 ч. В течение 10 мин добавл  5 ют капл ми раствор 8,, 6 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 100 мл этанола и кип т т еще 45 мин. Реакционную смесь сгущают, добавл ют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу сгущают и остаток кристаллизуют из этанола . Получают 15,3 F 2-(2-диэтиламиноэтилтио )-5-оксо-4-фенш1-4- (2-тиенил)-2-пирролин-3-карбонит- 35 рила в виде бесцветных кристаллов, т. Ш1. .
Аналогично получают следующие соединени :
2-(2-этилтио)-5-оксо-4-фенил-4- (2-тиенйл)-2-пирролин-З-карбонитрил , т. пл. 115°С (6 б);
2-(2-морфолиноэтилтйо)-5-оксо-4-фенил-4- (2-тиешш)-2-пирролин-3 -карбонитрил, т. гш. 185-186°С (6в);
2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4- (2-тиенил)-2-пирролин-З-карбопитрил , т. пл. 180°С (6 г);
2-(3-диэ тиламинопропилтио)-550 -оксо-4-фенил-4-(2-тиенил)-2-пирролин-3-карбонитрил , т. пл. (6 д), 5-oкco-4-фeншI-2-(2-пиppoлидинoэтилтиo )-4-(2-тиeншl)-2-пиppoлин55 -3-карбонитрш1 (бе) .
П р и м е р 7. 2-(3-Диметиламинопропилтио )-5-ОКСО-4,4-бис(2-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитрил. 10,2 г 5-окси-4,5-бис(2-пиридил )-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбони рила и 8,4 г безводного карбоната кали  в 250 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. По капл м добавл ют раствор 4,8 г гидрохлорида 3-диметиламинопропил5шорида в 30 мл этанола и кип т т еще 1 ч. Сгущают на ротадионном испарителе, в остаток добавл ют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фаз сушат над сульфатом натри . Раство ритель удал ют и масл нистый остат кристаллизуют из этанола. С 63%-ны выходом получают 2-(3-диметиламино пропилтио)-5-ОКСО-4,4-бис(2-пириди -2-пирролини-З-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 184185°С . В качестве исходного продукта использованный 5-окси-4,5-бис (2-пиридил)-2-тиоксо-3-пирроли -З-карбонитрил получают следующим образом. 11,0 г 2,2 -пиридила и 5,0 г диантиоацетамида раствор ют в 200 абсолютного этанола, добавл ют 5 капель пиперидина и нагревают с ратным холодильником полчаса. Охла дают до , отсасывают выпавший осадок, промывают этанолом и перекристаллизуют из этанола. Кристалл сушат в течение 12 ч при и 0,1 торр. Выход 9,8 г, т. пл. 188 ( разл.). Аналогично получают следуюпще соединени : 5-оксо-2-(2-пиперидиноэтилтио)-4 ,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин -3 -карбонитрил, т. пл. 203-204 С; 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-окео -4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил , т. пл. 135-13б С; 2-(2-этилтио)-5-оксо-4,4-бис(2-пиридил )-2-пирролин-З-карбонитрил т. пл. 180°С. Пример 8.4,4-Дифенил-2-изопропш1тио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил .. . -1,2 г натри  раствор ют в 150 м этанола, добавл ют 15,2 г .5-окси-4 ,5-дифенш1-2-тиоксо-3-пирролин-3 -карбонитрила и нагревают до кипени  в течение 20 мин. Затем добавл ют в течение 10 мин по капл м раст вор 7,0 г изопропилбромида в 25 мл абсолютного этанола и нагревают с обратным холодильником еще 3 ч. 210 После охлаждени  удал ют растворитель на ротационном испарителе и остаток растирают со 100 мл воды. Осадок отсасывают и кристаллизуют из этанола. Получают 11,1 г (64%) 4,4-дифенил-2-изопропилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитр ша в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 160 С. В качестве промежуточного продукта образовавшийс  5-оксо-4,4-дифенш1-2-тиоксопирролидин-3-карбонитрил указанной формулы получают следующим образом. 13,8 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиокси-3-пирролин-З-карбонитрила в 300 мл этанола и 12, 4 г карбоната кали  кип т т при размешивании в течение 15 мин. Сначала темножелтый раствор становитс  светлее и почти бесцветным. После охлаждени  суспензию вливают при размешивании в 1 л лед ной воды, осторожно подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Вьшавший осадок отсасьшают и перекристаллизуют из толуола . Выход 10,4 г желтоватых кристаллов , т.пл. 70°С (разл.). Пример 9. 4,4-Дифенил-2-изопропш1тио-5 .-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил . 1,2 г натри  раствор ют в 150 мл этанола, добавл ют 15, 2 г 5-окси-4 ,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и нагревают до кипени  в течение 20 мин. Затем добавл ют капл ми в течение 10 мин раствор 7,0 г изопропилбромида в 25 мл абсолютного этанола и нагревают еще 3 ч с обратным холодильником . После охлаждени  удал ют растворитель на ротационном испарителе и остаток растирают со 100 мл воды. Осадок отсасывают и кристаллизуют из этанола. Получают 11,1 г (64%) бесцветных кристаллов с т.пл. 160°С. Аналогично получают 2-бутилтио-4 ,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил . Выход 76%. . Пример 10. 4,4-Дифенил-2- (1-метил-пропилтио)-5-оксо-2-пирроЛин-3-карбонйтрил . 0,8 г натри  раствор ют в 150 мл абсолютного этанола, добавл ют 10,0 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и нагревают в течение 30 мин до кипени . Затем удал ют на ротационном испарителе растворитель и остаток подают в 11 100 мл диметилформамида. Добавл ют 5,1 г втор, бутилбромида, размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, добавл ют еще раз 3,0 г алкилирующего агента и размешивают оп ть в течение 24 ч. Затем отгон ют растворитель в вакуум получаемом с помощью водоструйного насоса, и остаток растирают с водой . Осадок отсасывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола. Получают 7,0 г бесцветных кристаллов с т. пл. 155-15бс. Пример 11. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио )-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4- (3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил . 1,1 г гидроокиси кали  раствор ют в 50 мл метанола, добавл ют 3,3 5-(4-диметиламинофенш1)-5-окси-4- (3-пиридил)-3-тиоксо-2-пирролин-3-карбонитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем капл ми добавл ют раствор 1,8 г диэтиламиноэтилхлорид в виде гидрохлорида в 10 мл метанола и кип т т еще в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии и охлаждают при размешивании . Выпавший продукт отсасывают , промывают холодным метаноло и сушат на воздухе. Получают 2,7 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 153°С. Соединени  указанной общей формулы обладают активностью, представл ющей собой новый принцип лечени  воспалений или  звенной болезни . До насто щего времени тормоз щие воспалени вещества типа нестероидных противовоспалительных пр паратов часто вызьшают образование  зв. В отличие от известных соедин НИИ новые соединени  защищают от возникновени   зв при отличной пер носимости и хорошей степени торможени  воспалений. Таким образом, данные соединени   вл ютс  пригодными дл  лечени  воспалений без про влени  ка ких-либо желудочно-кишечных побочных действий, которые имеют извест ные соединени . Новые соединени   вл ютс  также пригодными дл  лечени ,  звенных заболеваний, так как защита от образовани   зв благопри тно дополн  2 етс  действием, тормоз щим воспалени . Благодар  хорошей переносимости в зависимости от степени заболевани  соединени  примен ют в дозах приблизительно 50-100 мг при оральном или парентеральном однократном приеме . Суточна  доза приблизительно 100-2000 мг. При оральном или парентеральном применении соединени  могут быть применены в жидком или твердом виде. В качестве инъекционного раствора примен ют главным образом водный раствор, содержащий обычные добавки , как стабилизатор, растворитель или буферные вещества. Исследование острой токсичности. Провод т на мьш1ах-самцах весом 18-23 г.За 20 ч до начала опыта прекращают кормление подопытных жи вотных. Воду дают в неограниченном количестве. Кажда  группа состоит из 4 животных. Последовательность доз логарифмическа . Исследуемое вещество в виде суспензии в 1%-ной трагант-слизи дают внутрижелудочно. Объем применени  20 мп/кг веса тела. Животные наход тс  7 дней под наблюдением . Ниже указаны значени  после 7-дневного наблюдени  животных (вид аппликации: внутрижелудочно). мг/кг Соединение примера 4 а800 4 б400 4 г1600 4 д-JieOO 4 ж1600 4 4 к300 6 бе71600 Исследование противовоспалительного действи  на вызываемый каррагенин .ом отек крысы. Подопытными животньми  вл ютс  20 ч голодающие крысы-самцы весом 110-160 г. Вода по желанию . После установлени  исходного объема правой задней лапы дают внутрижелудочно испытуемые вещества в виде суспензии в 1%-ной трагантной слизи. Каждую дозу дают 10 животным. Объем аппликации 20 МП/кг веса тела. Объем лапы измер ют посредством вытеснени  ртути . 60 мин после внутрижелудочной аппликации испытуемого вещества впрыскивают в подошву правой задней лапы 0,1 МП 1%-ного раствора каррагенина , через 1-3 ч измер ют объем отечной лапы. Увеличение объема лап у животных через 3 ч сравнивают с контрольными животными и рассчитывают процент торможени  отека лапы испытуемым веществом. Результаты опыта сведены в табл. 1.
Таблица 1
Приведенные в табл. 1 соединени  про вл ют нар ду с хорошей оральной переносимостью противовоспалительные свойства, особенно эффективными  вл ютс  соединени  примеров 4а и 4д.
Исследование вли ни  на секрецию желудочного сока у крыс. Крыс-самцов весом 160-200 г прекращают кормить за 48 ч перед началом опыта.
Вода по желанию. Испытуемые вещества дают внутрижелудочно в виде суспензии в 1%-ной трагантной слизи. Объем аппликации 10 мл/кг веса тела. На каждую подопытную группу используют § животных. По истечении 1 ч после аппликации вещества накладывают при легком эфирном наркозе
лигатуру привратника. По истечении 4 ч животных умерщвл ют. Экстирпированный желудок вскрывают вдоль .главной курватуры, измер ют объем секрета и сравнивают с данными контрольной группы. Результаты опыта сведены в табл. 2.
Таблица 2
По данным табл. 2 видно, что соединени  про вл ют выраженное, зависимое от дозы торможение секреции желудочного сока.
Исследование противо звенного действи  на примере вызьшаемой . индометацином  звы желудка у крысы. Подопытными животными  вл ютс  голодающие 20 ч крысы-самцы весом 170220 г. Вода по желанию. Животным внутрижелудочно дают одновременно 40 мг/кг индометацина и испытуемое вещество в виде суспензии в 0,8%-ном метоцеле. Контрольным животным дают только соответствующую дозу индометацина . В каждой подопытной группе используют 10 животных. Объем аппликации 10 мл/кг веса тела. Через 5 ч после аппликации животных умерщвл ют. После удалени  желуд ка и вскрыти  его по главной курватуре наличие  зв. определ ют с помощью стереолупы. Оценку степени образовани   зв производ т по шкале М.Жамонтэ , по которой вычисл ют коэффициент образовани   зв у животных, обработанных индометацином и испытуемым веществом, сравнивают с коэффициентом образовани   зв контрольных животных, обработанных только индометацином и по полученным дан151195902
ным вычисл ют торможение образовани   зв в процентах. Результаты опыта сведены в табл. 3.
Таблица 3
16
Продолжение табл.3
50
4 к
33
94
100
Приведенные в табл. 3 соединени  обладают противо звенными свойствами, причём на основании хорошей переносимости дл  соединени  примера 4 вычисл етс  особенно благопри тное терапевтическое частное.

Claims (2)

  1. Способ получения производных
  2. 2-пирролин-З-карбонитрила общей формулы^ ' ,
    R1 .
    O^N^S-Alk-7
    I Н где и Rj - одинаковые или различные и фенил, незамещенный или замещенный . одно- или многократно атомом галоида, С,,-Сц.-алкоксилом, С^-С^-диалкиламиногруппой в каждой алкильной группе или трифторметилом, пиридил или тиенил,
    Aik - прямая или разветвленная алкиленовая цепь с СП~С4;
    Z - Н, или,когда Aik - прямая алкиленовая цепь, аминогруппа общей формулы
    -N<R3 где R3 и R4 - одинаковые или различные Н, прямой или разветвленный С^-Cj-алкил или вместе с N, с которым они связаны, образуют пирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы
    CN где R1 и R2 - имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия, или калия, или гидроокисью или карбонатом·калия в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы
    SU .1195902 >
    где и R? имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    X - Aik - Z где Z и Aik имеют указанные значения ;
    X - галоид, с последующим выделением целевого пр од;кта в свободном виде или в виде соли.
SU833570563A 1982-04-03 1983-04-01 Способ получени производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей SU1195902A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823212591 DE3212591A1 (de) 1982-04-03 1982-04-03 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1195902A3 true SU1195902A3 (ru) 1985-11-30

Family

ID=6160255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833570563A SU1195902A3 (ru) 1982-04-03 1983-04-01 Способ получени производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4517185A (ru)
EP (1) EP0091045B1 (ru)
JP (1) JPS58185560A (ru)
AT (1) ATE18209T1 (ru)
AU (1) AU1310283A (ru)
CA (1) CA1191135A (ru)
DD (1) DD209620A5 (ru)
DE (2) DE3212591A1 (ru)
DK (1) DK149083A (ru)
ES (1) ES520876A0 (ru)
FI (1) FI831051L (ru)
HU (1) HU187883B (ru)
SU (1) SU1195902A3 (ru)
YU (1) YU67483A (ru)
ZA (1) ZA831904B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3317653A1 (de) * 1983-05-14 1984-11-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende
DE3804221A1 (de) * 1987-09-18 1989-03-30 Ruetgerswerke Ag Haarfaerbemittel
US20110136711A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Chevron Oronite Company Llc Highly overbased magnesium alkytoluene sulfonates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL83557C (ru) * 1952-02-26
GB1427945A (en) * 1973-08-22 1976-03-10 Lepetit Spa Aminopyrrole derivatives
NZ182263A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions
US4329343A (en) * 1981-01-26 1982-05-11 Sanofi Pyrrole amides and therapeutic use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 583 и ел. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3212591A1 (de) 1983-10-13
ES8401461A1 (es) 1983-12-16
US4598076A (en) 1986-07-01
DK149083A (da) 1983-10-04
US4517185A (en) 1985-05-14
AU1310283A (en) 1983-10-06
JPS58185560A (ja) 1983-10-29
DD209620A5 (de) 1984-05-16
EP0091045B1 (de) 1986-02-26
HU187883B (en) 1986-02-28
FI831051L (fi) 1983-10-04
DK149083D0 (da) 1983-03-30
YU67483A (en) 1986-02-28
FI831051A0 (fi) 1983-03-28
ES520876A0 (es) 1983-12-16
CA1191135A (en) 1985-07-30
DE3362243D1 (en) 1986-04-03
ATE18209T1 (de) 1986-03-15
EP0091045A1 (de) 1983-10-12
ZA831904B (en) 1983-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4412992A (en) 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith
US4720493A (en) Thienylthiazole compounds
US4356184A (en) Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4377588A (en) 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4036964A (en) Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
SU1195902A3 (ru) Способ получени производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей
US2416258A (en) 3-(5-ethoxy-3-indolyl)-propyl compounds
FI79524C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat.
HU186857B (en) Process for the production of new phenylaliphatic carboxilic acid derivatives
US4207329A (en) Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
JPH0378854B2 (ru)
HU194244B (en) Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof
JPH0667919B2 (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
EP0259085A1 (en) 2-Guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
US4223142A (en) Amino derivatives of pyrido(2,3-d)pyridazine carboxylic acids and esters
US4361579A (en) Organogermanium compounds
US3975535A (en) Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
US4093627A (en) 3-[(4-Chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones
JPS6340190B2 (ru)
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
US4454155A (en) Pharmaceutical compositions containing a mono-substituted derivative of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, and methods of using them in treating gastric and gastroduodenal ailments
US5140020A (en) Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition thereof