SE451838B - Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa - Google Patents

Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa

Info

Publication number
SE451838B
SE451838B SE8102220A SE8102220A SE451838B SE 451838 B SE451838 B SE 451838B SE 8102220 A SE8102220 A SE 8102220A SE 8102220 A SE8102220 A SE 8102220A SE 451838 B SE451838 B SE 451838B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compounds
formula
hydrogen atom
pharmaceutically acceptable
alkaline earth
Prior art date
Application number
SE8102220A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8102220L (sv
Inventor
Y Christidis
R Fournex
C Tournemine
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE8102220L publication Critical patent/SE8102220L/sv
Publication of SE451838B publication Critical patent/SE451838B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

\J1 lO 451 838 vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l - kolatomer, och R'l och R'2 som är lika eller olika, betecknar båda två en alkoxigrupp med l - 3 kolatomer eller betecknar båda två en wfluoratom, eller betecknar R'l en väteatom och Rt2 en trifluorometylgrupp, en 2- -nitrogrupp eller en fluoratom, eller bildar R'l och R'2, som uppbäres av två närliggande kol, tillsammans en metylendioxigrupp, samt de farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkalí- eller aminsalterna av de förening- ar med formeln (I'), vari R betecknar en väteatom.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel de före- ningar med den allmänna formeln (I'), som har den all- männa formeln (I): ' Bl ____a(/ R2--1: vari R har ovan angiven betydelse, och Rl och H2, som är lika eller olika, betecknar båda en alkoxigrupp med l - 5 kolatomer eller betecknar båda en fluoratom, eller betecknar R] en väteatom och R2 en trifluoro- metylgrupp, en 2-nitrogruppeller en fluoratom, samt de farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom.
Uttrycket alkyl med l - 5 kolatomer kan betecknar en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, iso- butyl-, t-butyl-,pentylgrupp.
Uttrycket alkoxi med l - 3 kolatomer kan beteckna en metoxí-, etoxi-, n-propyloxi-, ísopropyloxigrupp. Ut- trycket halogenatom kan beteckna en klor-, brom-, fluoratom. .ty 50 451 838 Alkali- eller jordalkalísalterna av de föreningar med formeln (IW, vari R betecknar en väteatom, kan vara natrium-, kalium-, litium- eller kalciumsalterna.
Aminsalterna av de produkter med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, är de vanliga aminsalterna. Bland de vanliga aminsalterna kan man nämna monoalkylaminerna såsom t.ex. metylamin, etylamin, propylamin, dialkyl- aminerna, såsom t.ex. dimetylamin, dietylamín, di-n- propylamin, trialkylaminerna, såsom trietylamin. Man kan även nämnda piperidin, morfolin, piperazin och pyrrolidin.
Produkterna med formeln (I') kan föreligga i form av geometriska cis- eller trans-isomerer, och dessa Olika isomerer faller naturligtvis inom uppfinningens ram; Uppfinningen avser i synnerhet: - de läkemedel, som definieras ovan, och som har den allmänna formeln (I), kännetecknade av att i formeln a(I) betecknar både R1 och R2 en alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer eller en halogenatom, eller betecknar R1 en väteatom och H2 en trifluorometylgrupp eller en fluoratom, och de farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalterna av de föreningar med for- meln (I), vari R betecknar en väteatom; - de läkemedel, som definierats ovan, kännetecknade av att i formeln (I) betecknar både Rl och R2 en alkoxi- grupp innehållande l - 5 kolatomer eller en halogen- atom, eller betecknar Rl en väteatom och R2 betecknar en trifluorometylgrupp samt de farmaceutiskt godtagba- ra alkali-, jordalkali- och aminsalterna av de före- ningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel i synner- 55 451 838 het såsom läkemedel för behandling av sjukdomar i mat- smältningskanalen och i synnerhet såsom antiulcerösa lä- kemedel de föreningar med formeln (I) ovan, vari Rl och R2 båda betecknar en alkoxigrupp med l - 3 kolatomer, i synnerhet de föreningar med formeln (I) ovan, vari Rl och H2 var och en betecknar en metoxigrupp, och de far- maceutiskt godtagbara a1kali-,jordalkali- och amínsal- terna av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, och bland dessa, (E) U-(3,U-dimetoxi- fenyl)-U-oxo-2-butensyran och (E) H-(2,5-dimetoxifenyl)- 4-oxo-2-butensyran samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalter därav.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel de före- ningar med formeln (I) ovan, vari Rl och R2 båda be- tecknar en halogenatom, och de farmaceutiskt godtagbara' alkali-, jordalkali- och amínsalterna av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, och i synnerhet (E) H-(3,M-dikloro-fenyl)-U-oxo-2-butensyran samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalter därav.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel de före- ningar med formeln (I) ovan, vari Rl betecknar en väte- atom, och H2 betecknar en trifluorometylgrupp samt far- maceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsal- ter av de föreningar med formeln (I) vari R betecknar en väteatom, och i synnerhet (E) 4-(U-tFíflu0rOm6tylf@nyl)- 4-oxo-2-butensyran och farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkalí- och aminsalter därav.
Uppfinníngen avser även i synnerhet såsom läkemedel de föreningar med formeln (I') ovan, vari H'l och R'2, som bärs av närliggande kol, tillsammans bildar en metylen- dioxigrupp, samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalter av de föreningar med formeln (I'), vari R betecknar en väteatom, och i synnerhet (E) 451 838 4-(5, -metylendioxifenyl)-Ä-oxo-2-butensyran och farma- ceutiskt godtagbara alkalí-, jordalkali- och amínsalter därav.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel för be- handling av sjukdomar i matsmältníngskanalen och i syn- nerhet såsom antiulcerösa läkemedel de föreningar med formeln (I) ovan, vari Rl betecknar en väteatom och R betecknar en fluoratom, 2 samt farmaceutiskt godtagbara alkalí-, jordalkali- och aminsalter av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, í synner- het (E) U-(4-fluorofenyl)-U-oxo-2-butensyran och farma- ceutískt godtagbara alkalí-, jordalkali- och aminsalter därav.
Gruppen av de produkter, som definierats ovan, utgör en- ligt uppfinningen mycket användbara läkemedel inom hu- manterapin, i synnerhet för behandling av hyperklor- hydrier, magsår, herniae hiatus, gastroduodenala åkom- mor åtföljda av hyperaciditet i magen.
Den dagliga dosen varierar beroende på den använda pro- dukten och âkomman ifråga och kan t.ex. sträcka sig mellan 0,05 och 2 g per dag hos den vuxne vid oral ad- ministrering.
Föreliggande uppfinning avser vidare farmaceutiska kom- positioner, som såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett av de nämnda läkemedlen. Dessa kompositioner framställes på sådant sätt att de kan administreras via matsmältningen eller parenteralt.
De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i de far- maceutiska former, som ofta användes inom humanmedici- nen, såsom t.ex. enkla eller överdragna tabletter, kaps- lar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar.
De framställes med de vanliga metoderna.
BO 451 838 Den aktiva beståndsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummiarabikum, laktos, stärkelse, magnesiumstea- rat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, fet- ter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraf- finderivat, glykoler, våt-, disperger- eller emulger- medel, konserveríngsmedel.
De föreningar med formeln (I') och salter därav, som in- te skulle vara kända, kan framställas med metoder ana- loga med de, som beskrives för framställningen av de kända föreningarna med formeln (I') och deras salter.
Produkterna med formeln (I') kan framställas t.ex. ge- nom kondensatíon av glyoxylsyra med en acetofenon, sub- stituerad på fenylkärnan,i närvaro av ättiksyraanhydrid vid 1300 C enligt ett förfarande analogt med det, som beskrives i det japanska patentet 77 39020 publicerat den tredje oktober 1977 (C.A. 88: sid. 57Uü2) eller i J. Med. Chem. 1972, volym 15 nr 9, 918 - 22.
Såsom angivits i J. Med. Chem. 1972 volym 15 nr 9, 918 - 22 kan man även arbeta i två steg genom att framställa en H-fenyl-U-oxo-2-hydroxi-butansyra substituerad på fenylkärnan genom kondensation av glyoxylsyra med en acetofenon, substituerad på fenylkärnan, vid 800 C och dehydratisering av den erhållna produkten. Föreningarna med formeln (I') har framställts sålunda genom att kon- densationen utförts vid 950 C och genom att den erhållna produkten dehydratíserats med en syra i värme. Exempel på sådana framställningar återges nedan i den experi- mentella delen.
De produkter med formeln (I') i form av cis-isomerer, som inte skulle vara kända, kan framställas utgående från motsvarande trans-isomerer genom bestrâlning såsom an- BO 451 838 ges i J. ord. Chem. 13, 19H8 sid. 28M - 296.
Alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av föreningarna med formeln (I') kan framställas, när de inte är kända, på vanligt sätt genom inverkan av motsvarande baser på föreningarna med formeln (I').
Reaktionen genomföres företrädesvis i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten, etyl- eter, etanol, aceton eller etylacetat.
De föreningar med formeln (Il), vari R betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, som inte skulle vara kända, kan framställas på vanligt sätt genom inverkan av en alkohol med formeln ROH på motsvarande syra med formeln (I'), företrädesvis i sur miljö. Syran kan t.ex. vara saltsyra eller fosforsyra.
Följande icke begränsande exempel visar hur föreliggande uppfinning kan utövas i praktiken.
Framställning av produkter med formeln (I) Exempel l: (E) 4-(3,H-dimetoxi-fenyl)-U-oxo-2-butensyra MGEOÉ ä* Man värmer 14,8 g glyoxylsyra 50-viktprocentig i vatten under sänkt tryck för att eliminera den största delen av föreliggande vatten (80 %), varefter man i reaktions- blandningen satsar: - 36 g 3,H-dimetoxi-acetofenon - M0 ml ättiksyra. 451 858 Man värmer därefter denna lösning 20 timmar under åter- loppskokning. Man kyler reaktionsblandningen till rums- temperatur, ympar kristallisationen och låter den er- hållna suspensionen stå 1 timme att vila vid 150 C. Den bildade fällningen filtreras därefter, tvättas genom ut- rörning till en deg med 10 ml ättiksyra, torkas därefter under vakuum vid 800 C. Man isolerar sålunda 11,2 g (E) 4-(3,Ä-dimetoxi-fenyl)-U-oxo-2-butensyra. Smältpunkt 181 ¿1° c.
Filtratet efter destíllation under vakuum av 10 ml ättik- syra återanvändes vid ett andra förfarande med lü,8 g glyoxylsyra 50-viktprocentig i vatten, som tidigare kon- centrerats under vakuum till cirka 80 - 83 % och 18 g 3,ü-dimetoxi-acetofenon. Efter samma behandlingar isole- ras 21,6 g av den önskade syran. Smältpunkt = 1810 C.
Mikroanalïsz Cl2Hl2 05 = 236,20 beräknat: C % 61,01 H % 5,12 funnet: 61,1 5,2 Fysikaliska analyser NMR-spektrum i lösning i aceton D6 i närvaro av dimetylsulfoxid D6 4 = 3,82 ppm, 2§ separerade av 1 Hz, 6H, -OCH3 ¿= 6,66 ppm, Q, i = 16 Hz, IH, -CH = CH- á = 7,8 ppm, g, ¿ 16 Hz, 1H, -CH = CH- S = 6,8 ppm, Q, lH, ÄHSH6 = 8 Hz, aromatisk å = 7,u2 ppm, g, 1H, g H2H6 = 1 Hz, aromatisk <§= 7,6 ppm, 3, 1H, §H6H5 = 8 Hz, aromatisk ¿H6H2 = 1 Hz Syramätning: 100 % av det teoretiska värdet Steg l: 4-(3,U-dimetoxifenyl)-H-oxo-2-hydroxibutansyra.
.«', H 50 451 838 Man värmer 52 g glyoxylsyra i 50 viktprocentig lösning i vatten under sänkt tryck för att destillera huvudmäng- den av föreliggande vatten (80 %), och efter kylning till rumstemperatur tillsättes 126 g 3,Ä-dimetoxi~acetofenon.
Därefter värmes 3 timmar under vakuum vid 950 C.
Efter kylning av reaktionsblandningen till rumstemperatur tillsättes 250 ml vatten innehållande 20,3 g natrium- karbonat och 150 ml etyleter.
Man dekanterar, tvättar vattenfasen med eter, sedan de organiska faserna med vatten. De förenade vattenfaserna surgöres därefter vid pH = l med saltsyra till hälften, varefter extraheras med etylacetat.
Man erhåller sålunda 9l g av den önskade kristalliserade syran.
Steg 2: (E) U-(3,U-dimetoxifenyl)-H-oxo-2~butensyra.
Den syran, som erhölls i det föregående steget, åter- loppskokas 150 minuter i: - lO0 ml ättiksyra - 10 ml koncentrerad saltsyra d = l,l8 Den erhållna suspensíonen kyles därefter till rumstempe- ratur och efter några timmars vila filtreras den bildade ß kristalliserade fällningen, tvättas med några ml ättik- syra och torkas slutligen under sänkt tryck vid 800 C.
Man erhåller sålunda 55 g (E) U-(3,4-dimetoxifenyl)-N- oxo-z-butensyra. smältpunkt = 181 _+_1° c.
Míkroanalys: C12 H12 05 = 236,20 C % 61,01 H % 5,12 61,1 5,2 beräknat: funnet: \1I 451 838 Senna syra, behandlad med metanol under âterloppskok- ning i närvaro av monohydratiserad para-toluensulfon- syra ger (E) P-(3,H-dimetoxi-fenyl)-fl-oxo-2-metylbuten- øatet med ett utbyte på 80 z. smältpunkt 92 ¿1° c.
Mikroanalys: C15 Hlu 05 = 250,25 beräknat: C % 62,39 H % 5,6Ä funnet: 62,H 5,7 Exemgel 2 - 4 Genom användning av framställningsmetoden B för produk- ten i exempel 1 har följande produkter framställts: - (E) 4~(4-fluorofenyl)-4-oxo-2-butensyra - (E) 4-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-butensyra - (E) 4-(4-trifluorometylfenyl)-4-oxo-2-butensyra 'a H 451 sas pmumumfiæum ^n CNww|OLOfiXHUIN~H Am n Hwwwšwwcflcwnfimcofiummflflflmuwflpx Q «o ommfi wnæwcwpsnrmnoxou m q z 0 omflfi mhæmcwusnlflxomwzsuwxoxouz |^fl>:wmH>pmEomo:fi@flLu|:v|: Åmv Afiæcmmfiæpwsonosfiwflmu :V = .11 v Q no ooßfl maæmcmp:@|w m .o oæofi mn>m:muzn|fixoLc»: \oxo«:|^Hæcmmonuwc\NV|z fimv |m|oxo|=1^Hæcmwompflcnmvua m c «u o:nfl mLzm:w»:n|m m .U oßwfl mL>mcm@:n|fixoLU>s :ox 1 1 > 1- | o : AH cwwopozfiu :Q z Amv 1m|oxo|=|^H>cmwoLo:Hm|:vn: N uxsvoam uxcsaufimsw uxsøopa .p:.xw Qzzzagfimšm ^~zßïoL;@:~wv uwwwßm mnøcm ^px:woLn:mHHmEv | pmwmpw wuwnmu \JI |'\) C) 50 451 858 12 D) ïëfipêl 52 (3) U-(2,5-dímetoxifenyl)-U-oxo-2-butensvra. §teg_A¿ H-(2,5-dimetoxifenyl)-4-oxo-2-hydroxi-butansyra. 22,2 g glyoxylsyra 50 viktprocentig i vatten värmes un- der sänkt tryck tills cirka 80 % av föreliggande vatten eliminerats, varefter man efter kylning till reaktions- blandningen sätter SH g 2,5-dimetoxi-acetofenon eller ett 100-procentigt teoretiskt överskott.
Man värmer 150 minuter i 950 C under sänkt tryck under samtidig destillation av föreliggande restvatten.
Efter kylning av blandningen till rumstemperatur införes: - 60 ml eter, - 100 ml destíllerat vatten innehållande 8,7 g rent och tmwtnmrmmæfimmt.
FW, Man dekanterar, tvättar den organiska fasen med eter, varefter de förenade vattenfaserna surgöres till pH = 1 med 6N saltsyra. Man extraherar därefter den önskade produkten med etylacetat. Efter tvättning, torkning och eliminering under vakuum av extraktionslösningsmedlet isoleras den önskade produkten i form av olja, som spon- tant kristalliserar genom kylning.
Efter omkristallisation i 1,2-dikloro-etan, erhåller man den önskade N-(2,5~dimetoxifenyl)-ü-oxo-2-hydroxi-butan- syran. Smältpunkt = 890 C. §tÉg_B¿ (E) U-(2,5-dimetoxifenyl)-H-oxo-2-butensyra.
Man återloppskokar en blandning innehållande: - 13 g av den syra, som erhölls i steg A, - 15 ml ättiksyra, kr 451 838 13 - 1,5 ml koncentrerad saltsyra.
Den erhållna lösningen kyles därefter till rumstempera- tur och efter några timmars vila filtreras den bildade kristalliserade fällningen. Man erhåller sålunda 8,8 g rå produkt (smältpunkt = 1500 C). Efter omkristallisa~ tion i 50 ml etylacetat erhålles 7 g av den önskade pro- dukten. smältpunkt = 151° c. ênalïâz C12 H12 05 (236,2) beräknat: C % 61,01 H % 5,12 funnet: 61,2 5,2 Exempel 6: (E) N-(5,H-metylendioxifenyl)~U-oxo-2-buten- syra.
Man värmer UU,H g glyoxylsyra 50-viktprocentig i vatten under sänkt tryck för att eliminera den största mängden föreliggande vatten (80 %2, varefter man i reaktions- blandníngen satsar: - 49,2 g 3',ë'-metylendioxi-acetofenon, - 100 ml ättiksyra.
Man återloppskokar därefter denna lösning 20 timmar, varefter man satsar reaktionsblandningen och den bildade produkten krístalliserar. Efter filtrering och tvätt- ning av ättiksyran erhåller man 20,3 g rå produkt, som efter omkristallisation i ättiksyra ger 18,1 g av den önskade produkten. smäitpunkt = 2o7° c.
Analys: C11 H8 05 (22o,2) beräknat: c % 6o,oo H % 3,66 funnet: 50,3 3,7 Farmaceutiska former. g...~. kf". l5 55 451 838 lü Exempel 7: Tabletter Tabletter med följande sammansättning har framställts: - (E) U-(3,U-dimetoxi-fenyl)-U-oxo-2-butensyra 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en kapsel upp till 300 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, säd- stärkelse, behandlad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk).
Exempel 8: Kapslar Kapslar med följande sammansättning har framställts: - (E) H-(H-fluorofenyl)-U-oxo-2-butensyra 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en kapsel upp till 300 mg (exempel på utdrygningsmedel: talk, magne- šfâí siumstearat, aerosil) Farmakologisk undersökning 1) Bestämning av antiulcerös aktivitet.
Den använda tekniken beskrives av SHAY et al i Gastroenterology, §, H3, (l9U5).
Tekniken enligt SHAY består i att hos råttor inducera ulcera i magsäcken genom pylorusligatur.
Djuren söves med eter. Ett longitudinellt snitt göres cirka l cm under sternum, magsäckens körtelparti och duodenum frilägges, och en lígatur göres några mm under pylorus. Muskelskiktet lämnas som det är och huden su- tureras med två agraffer.
Djuren får omedelbart efteråt det spridande medlet el- ler den substans, som skall undersökas, oralt i en volym M l0 451 838 av 0,5 ml/100 g och hålles utan föda eller dryck tills de dödas genom åderlåtning via halspulsâdern, vilket sker cirka 16 timmar efter behandlingen.
Innan magsäcken tages ut göres en lígatur under kardia.
Magsaften utvinnes för att mäta pH-värdet.
Magsäcken öppnas därefter utmed kurvatura major, sköl- jes i fysiologiskt serum och bredes ut på mm-papper för undersökning under bínokulär lupp.
Graden av skadorna utvärderas mikroskopiskt och upp- skattas från 0 till H för varje magsäck.
Man bestämmer för varje grupp av råttor medelintensïte- ten av sårbildníngarna och beräknar skyddet i form av medelindexet för gruppen i förhållande till medel- M indexet för kontrollgruppen.
Man bestämmer även pH-värdena på magsafterna för de behandlade djuren och kontrolldjuren.
Man har erhållit följande resultat: 451 838 16 produkt dos pH i magsaften sårbildning enligt (mg/kg) behandlade kontroll- % skydd i förh. exempel djur djur till kontrollerna 81 20 h,3 2,2 1oo H 2,6 1, 83 0,8 , 2, 0 2 10 LI,O 2,5 100 2,8 2,7 H3 0,11 3,1 2,6 20 3 2Ü 93 255 100 u 3,5 2,6 19 4 100 6,3 2,6 98 2,8 1,8 67' H 2,3 1,2 55 0,8 1,u 2,3 20 50 U,2 1,6 100 3 2,3 88 2,8 l,8 93 (ha 3 lan O 6 50 5,1; 1,8 lOO 3, 1,” 60 2 3:2 236 % 451 858 17 2) Bestämning av den akuta toxiciteten Man har utvärderat den dödliga dosen LD50 för derivaten enligt exemplen 1 - 8 efter oral administrering till mus.
Följande resultat har erhållits: produkt från exempel LDSO (mg/kg) R 500 300 500 600 300 400 R R 0'\U1J>~L»J!U-' R |1 Q ä!

Claims (19)

10 15 20 25 30 35 451 838 18 Patentkrav
1. l. Föreningar till användning som läkemedel. k ä n n e - t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln (I'): vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, och R'l och R'2, lika eller olika. betecknar båda en alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer, eller betecknar de båda en fluoratom, eller betecknar R'l en väteatom, och R'2 en trifluorometylgrupp. en 2-nitrogrupP. en fluoratom eller bildar R'l och R'2. som bärs av närliggande kol. tillsammans en metylendioxigrupp, samt farmaceutiskt godtag- bara alkali-. jordalkali- eller aminsalter av de föreningar ;m med formeln (I), vari R betecknar en väteatom. I
2. Föreningar till anvädning som läkemedel med den allmänna formeln (I') enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln (1): (I) Rz-r-g c-cH=cH-c-oR vari R har den i krav 1 angivna betydelsen, och R1 och R2. lika eller olika, betecknar båda en alkoxigrupp ned l - 3 kol- atomer, eller betecknar båda en fluoratom, eller betecknar Rl en väteatom och R2 en trifluorometylgrupp. en 2-nitro- gruPP. en fluoratom samt farmaceutiskt godtagbara a1kal1~. jordalkali- eller aminsalter av de föreningar med formeln (I). vari R betecknar en väteatom. #3 10 15 20 25 30 35 451 838 19
3. Föreningar till användning som läkemedel enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att i formeln (I) betecknar R och R2 båda en alkoxigrupp med l - 3 kolatomer eller en fluoratom, eller betecknar Rl en väteatom och R2 en tri- fluorometylgrupp eller en fluoratom, och farmaceutiskt godtag- bara alkali-, jordalkali- och aminsalter av de föreningar med formeln (I) vari R betecknar en väteatom. l
4. Föreningar till användning som läkemedel enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att i formeln (I) betecknar R och R2 båda en alkoxigrupp med l - 3 kolatoner eller en fluoratom. eller betecknar Rl en väteatom och R2 en tri- jord- alkali- och aminsalter av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom. 1 fluorometylgrupp och farmaceutiskt godtagbara alkali-,
5. Föreningar till användning som läkemedel, definierade med formeln (I) i krav 2. av att R och R2 båda betecknar en alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och amin- salter av de föreningar med formeln (I) vari R betecknar en väteatom. k ä n n e t e c k n a d e 1 ae
6. Föreningar till användning som läkemedel. definierade med formeln (I) 1 krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl och R2 var och en betecknar en metoxigrupp och är placerade i 3- och 4-ställning samt farmaceutiskt godtagbara alkali-. jordalkali- och aminsalter av de föreningar med formeln (I). vari R betecknar en väteatom.
7. (E) 4-(3,4-dimetoxi-fenyl)-4-oxo-2-butensyra enligt krav l och farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsal- ter därav till användning såsom läkemedel.
8. Föreningar enligt krav 5 - 7 till användning som läkemedel för behandling av sjukdomar i matsmältningskanalen.
9. Föreningar enligt kraven 5 - 7 till användning såsom antiulceröst läkemedel. 10 15 20 25 30 35 451 838 20
10. Föreningar till användning såsom läkemedel, definierade med formeln (I) i krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl och R2 båda betecknar en fluoratom samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalter av de förening- ar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom.
11. ll. Föreningar till användning som läkemedel. definierade med formeln (I) enligt krav 2. k ä n n e t e c k n a d e av att Rl betecknar en väteatom och R2 betecknar en trifluoro- metylgrupp. samt farmaceutiskt godtagbara alkali-. jordalka- ll- och aminsalter av de föreningar med formeln (I). vari R betecknar en väteatom.
12. (E) 4-(4-trifluorometyl-fenyl)-4-oxo-2-butensyra enligt krav 1 och farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalter därav till användning såsom läkemedel.
13. l3. Föreningar till användning som läkemedel. definierade med formeln (I') beskriven i krav 1. k ä n n e t e c k n a d e av att R'1 och R'2 1 2-. 3~. 3-. 4-. 4-, 5-. S-, 6-ställ- ning tillsammans bildar en metylendioxigrupp samt farmaceu- tiskt godtagbara alkali-. jordalkali- och aninsalter av de föreningar med formeln (I'), vari R betecknar en väteatom.
14. (E) 4-(3,4-metylendioxi-fenyl)-4-oxo-2-butensyra och farmaceutiskt godtagbara alkali-. jordalkali- och aminsalter därav såsom läkemedel.
15. Föreningar till användning såsom läkemedel. definierad av formeln (I) i krav 2. k ä n n e t e c k n a d e av att RI betecknar en väteaton och R2 betecknar en fluoraton, samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- och aminsalter av de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom.
16. (E) 4-(4-fluoro-fenyl)-4-oxo-2-butensyra och farmaceutiskt godtagbara alkali-. jordalkali- och aminsalter därav till an- vändning såsom läkemedel. I) 10 15 20 25 451 838 21
17. Förening enligt krav l5 eller 16 till användning som läkemedel för behandling av sjukdomar i matsnältningskanalen.
18. Förening enligt något av krav 5 eller 16 till användning såsom antiulcerösa läkemedel.
19. Farmaceutisk komposition. k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening med formeln vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer. och R'l och R'2. lika eller olika, betecknar båda en alkoxigrupp med l - 3 kolatomer. eller betecknar de båda en fluoratom, eller betecknar R'1 en väteatom, och R'2 en trifluorometylgrupp. en 2-nitrogrupp. en fluoratom eller bildar R'l och R'2, som bärs av närliggande kol. tillsammans en metylendioxigrupp. samt farmaceutiskt godtag- bara alkali~, jordalkali- eller aminsalter av de föreningar med formeln (I). vari R betecknar en väteatom.
SE8102220A 1980-04-24 1981-04-07 Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa SE451838B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8009216A FR2481118A1 (fr) 1980-04-24 1980-04-24 Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8102220L SE8102220L (sv) 1981-10-25
SE451838B true SE451838B (sv) 1987-11-02

Family

ID=9241314

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8102220A SE451838B (sv) 1980-04-24 1981-04-07 Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
SE8700714A SE463366B (sv) 1980-04-24 1987-02-20 Anvaendning av substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat foer framstaellning av laekemedel foer behandling av sjukdomar i matsmaeltningskanalen och som antiulceroest laekemedel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8700714A SE463366B (sv) 1980-04-24 1987-02-20 Anvaendning av substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat foer framstaellning av laekemedel foer behandling av sjukdomar i matsmaeltningskanalen och som antiulceroest laekemedel

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4483868A (sv)
JP (1) JPS5726641A (sv)
AU (1) AU543641B2 (sv)
BE (1) BE888540A (sv)
CA (1) CA1179601A (sv)
CH (1) CH649920A5 (sv)
DE (1) DE3116416A1 (sv)
FR (1) FR2481118A1 (sv)
GB (1) GB2075836B (sv)
IT (1) IT1170915B (sv)
NL (1) NL8102005A (sv)
SE (2) SE451838B (sv)
ZA (1) ZA812672B (sv)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2504004A1 (fr) * 1981-04-17 1982-10-22 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques
FR2504127B1 (fr) * 1981-04-17 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2515037A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Roussel Uclaf A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
DE3228842A1 (de) * 1982-08-02 1984-02-02 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, enthaltend aryloxobutensaeurederivate sowie neue aryloxobutensaeurederivate
SE454355B (sv) * 1983-01-24 1988-04-25 Roussel Uclaf Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
FR2567883B2 (fr) * 1983-01-24 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide trans 4-oxo 2-butenoique substitues en 4 par un radical furyle, eventuellement substitue a titre de medicaments, produits industriels nouveaux et procede de preparation
US4649157A (en) * 1986-03-28 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
IT1190340B (it) * 1986-06-06 1988-02-16 Roussel Maestretti Spa Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali
DK49688A (da) * 1987-03-20 1988-09-21 Hoffmann La Roche Propiolophenonderivater
HU198292B (en) * 1987-09-25 1989-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing salicilates and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JPH04235142A (ja) * 1991-01-09 1992-08-24 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トランス−β−アロイルアクリル酸エステル類の製造法
JPH064812U (ja) * 1992-06-29 1994-01-21 オンキヨー株式会社 定電流回路
GB9522617D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB588108A (en) * 1944-10-23 1947-05-14 Roche Products Ltd Manufacture of bacteriostatic substances
US2532579A (en) * 1946-08-06 1950-12-05 Du Pont Pest control compositions containing beta-acyl acrylates
US2562208A (en) * 1947-04-14 1951-07-31 Schering Corp Fungistatic composition
DE1282644B (de) * 1962-09-08 1968-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern
NL6717403A (sv) * 1966-12-30 1968-07-01
BE708617A (sv) * 1966-12-30 1968-06-28
DE2047806A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-06 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs
DE2103749A1 (en) * 1971-01-27 1972-08-10 Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv)
DE2116293A1 (de) * 1971-04-02 1972-10-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3753997A (en) * 1971-06-07 1973-08-21 A Ash Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials
US4017517A (en) * 1971-09-13 1977-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
BE788749A (fr) * 1971-09-13 1973-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation
BE795893A (fr) * 1972-02-28 1973-06-18 Unicler Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique
CH591415A5 (en) * 1972-09-13 1977-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
GB1392100A (en) * 1972-09-13 1975-04-23 Beecham Group Ltd Insecticides
FR2270856B1 (sv) * 1974-01-17 1978-07-21 Screen
US3940404A (en) * 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
US3953463A (en) * 1974-03-06 1976-04-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
JPS5536434A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Sankyo Co Ltd 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation
ES496382A0 (es) * 1979-10-31 1982-03-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Procedimiento para la preparacion de acidos oxocarboxilicos sustituidos
FR2481270A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IT1170915B (it) 1987-06-03
GB2075836B (en) 1985-03-13
DE3116416C2 (sv) 1990-01-18
FR2481118A1 (fr) 1981-10-30
IT8148336A0 (it) 1981-04-23
FR2481118B1 (sv) 1983-05-27
US4483868A (en) 1984-11-20
SE463366B (sv) 1990-11-12
DE3116416A1 (de) 1982-04-01
AU6980381A (en) 1981-10-29
AU543641B2 (en) 1985-04-26
JPS5726641A (en) 1982-02-12
NL8102005A (nl) 1981-11-16
CA1179601A (fr) 1984-12-18
ZA812672B (en) 1982-04-28
SE8700714D0 (sv) 1987-02-20
SE8102220L (sv) 1981-10-25
SE8700714L (sv) 1987-02-20
GB2075836A (en) 1981-11-25
JPH0227326B2 (sv) 1990-06-15
BE888540A (fr) 1981-10-23
CH649920A5 (fr) 1985-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
FI66368C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat
CH533098A (fr) Procédé de préparation de benzopyrones
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l&#39;ostéoporose et des affections inflammatoires
SE453493B (sv) Nya alifatiska fenylkarboxylsyror sett for framstellning derav, anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem
EP0104959A1 (en) 4-Quinolone derivatives
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
HU207858B (en) Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
JPS6072843A (ja) ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含む組成物
US4402978A (en) Gastro-protecting activity of substituted derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid
US4436752A (en) Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids
US3963758A (en) 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids
SU1080743A3 (ru) Способ получени производных диалуровой кислоты
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
EP1507523A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
US4254126A (en) 4-Carbethoxy-carbonilamino-pyrimidines and a process for their preparation
US3973033A (en) Compositions and methods for producing a vasodilatory effect with a naphthyl tetrahydrofurfuryl amino-ester
JPH03106870A (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
DK153403B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-tienylmetylamino)-benzoesyreforbindelser
JPH0121143B2 (sv)
JPH09176153A (ja) 新規なチオフェン化合物及びそれらを含む医薬組成物
JPS59139372A (ja) 抗消火器潰瘍剤
NO881221L (no) Styrylketoner.
EP0120304A2 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8102220-4

Effective date: 19921108

Format of ref document f/p: F