DE3116416A1 - "verwendung von substituierten derivaten der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure als arzneimittel" - Google Patents

"verwendung von substituierten derivaten der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure als arzneimittel"

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DE3116416A1 DE19813116416 DE3116416A DE3116416A1 DE 3116416 A1 DE3116416 A1 DE 3116416A1 DE 19813116416 DE19813116416 DE 19813116416 DE 3116416 A DE3116416 A DE 3116416A DE 3116416 A1 DE3116416 A1 DE 3116416A1
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Description

Die Erfindung betrifft als Arzneimittel substituierte Derivate der 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure.
Zahlreiche an dem Phenylkern substituierte Derivate der 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure sind chemisch bekannt, ebenso wie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bestimmte dieser Derivate werden in der PR-PS 2 2 70 856 als mit anorexigenen Eigenschaften ausgestattet beschrieben. Weiterhin werden bestimmte dieser Derivate in der US-PS 2 562 208 als mit antiinfektiösen, insbesondere fungistatischen Eigenschaften ausgestattet, beschrieben.
Anmeldungsgemäß wurde nun gefunden," daß bestimmte an dem Phenylkern substituierte Produkte der 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure mit sehr interessanten Eigenschaften auf dem Gebiet der.Erkrankungen des Verdauungskanals ausgestattet sind. Sie zeigen insbesondere eine bedeutende Antiulcuswirksamkeit. Überdies hat man an diesen Produkten eine gastro-antisekretorische Aktivität ermittelt und nachaewiesen.
Diese Eigenschaften, die sich eindeutig von den für die Produkte des gleichen Typs angegebenen unterscheiden, rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie, insbesondere auf dem Gebiet der Erkrankungen des Verdauungsapparats.
Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I1)
j- CE=CH Cj Qi
(D
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' und R'2, die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R' ein Wasserstoffatom bedeutet und R' eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom darstellt oder R' und R'p, die von 2 benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, gemeinsam einen Methylendioxyrest bilden sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I1), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die Pro- · dukte der allgemeinen Formel (I1) der allgemeinen Formel (I)
(D
worin R wie vorstehend definiert ist und R^ und R„, die gleich oder verschieden sein können, beide einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R. ein Wasserstoffatom "bedeutet und R„ einen Trifluormethylrest, eine Nitrogruppe oder ein.Halogenatom dar-
CH=CH C OR ·
stellt sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso- · butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest bezeichnen.
Die Bezeichnung Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kann einen Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxyrest bezeichnen.
Die Bezeichnung Halogenatom kann ein Chlor-, Brom- oder Fluor atom bezeichnen.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel (I1), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Natrium-, Kalium-, Lithium-oder Calciumsalze seine
Die Aminsalze der Produkte der Formel (I1), worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, sind Salze üblicher Amine. Unter den üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine, wie zum Beispiel Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie a.B. Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylaminc, wie das Triäthylamin nennen. Man kann gleichfalls 'das Piperi-' din, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Produkte der Formel (I1) können in Form der geometrischen eis- oder trans-Isomeren vorliegen und es versteht sich, daß diese verschiedenen Isomeren in den Bereich der Erfindung fallen. . . ■ ■
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Die vorstehend definierten Arzneimittel der Formel (T), die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) Jv1 und R1 beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen odor
ein Halogenatom darstellen oder R-1 ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluoratom darstellt und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
Die vorstehend definierten Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R^ und R~ beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten oder R.. ein Wasserstoffatom bedeutet und R„ eine Trifluormethylgruppe bedeutet und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel,vor allem als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungskanals und ganz besonders als Arzneimittel mit Antiulcuswirksamkeit die Produkte der vorstehenden Formel (I), worin R^ und R2 beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, insbesondere die Produkte der vorstehenden Formel (I), worin R^ und R2 beide einen Methoxyrest bedeuten und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und unter diesen die (E)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und die,(E)-4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure' sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze. ■
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die Produkte der vorstehenden Formel (D, worin R^, und Rp beide ein Halogenatom bedeuten und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und insbesondere die (E)-4-(3 ,4-Dichlor-phenyl)-4-oxo-2-butensäure und ihre · ." pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze.
_ 9 —
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel, vor allem als Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen des Verdauungstrakts und ganz besonders als Arzneimittel mit Anti-Ulcus-Wirksamkeit,die Produkte der vorstehenden Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und FU ein Halogenatotn darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt , ganz besonders (E)4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butensäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze»
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellen erfindungsgemäß sehr wertvolle Arzneimittel für die Humantherapie, insbesondere für die Behandlung von Hyperchlorhy-.drie, Magengeschwüren, Hiatushernien, gastroduodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, dar.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der zur Rede stehenden Erkrankung variabel ist, kann sich beispielsweise zwischen 0,05 und 2 g je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung erstrecken.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden in der Weise formuliert, daß sie über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelliapseln Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können· hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi Arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat y~ Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel I1 und ihre Salze, die nicht bekannt waren, können nach Methoden hergestellt v/erden, die denjenigen analog sind, die für die Herstellung der bekannten Produkte der Formel.I1 und ihrer Salze beschrieben werden.
Die Produkte der Formel I1 können beispielsweise durch Kondensation von Glyoxylsäure mit einem an dem Phenylkern substituierten Acetophenon in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei etwa 130°e gemäß einem Verfahren analog"dem in der Japanischen Patentanmeldung 77 39020, veröffentlicht am 3. Oktc 1977 (CA. .88 : 37442 p) oder in J.Med.Chem.,1972,VoI 15,n°9., 918-22 beschriebenen, hergestellt werden. ' .
Wie in J.Med.Chem. 1972, VoI 15 n°9, 918-22 angegeben, kann man auch in 2 Stufen arbeiten, wobei titan' eine an. den Phenylkern substituierte Phenyl-4-oxo-4-hydroxy-2-butansäure durch Kondensation von Glyoxylsäure mit einem an dem Phenylkern substituierten Acetophenon bei etxva 80 C und Dehydratation des erhaltenen Produkts herstellt. Die Produkte der Formel I' wurden auch hergestellt, indem man die Kondensation bei etwa 95°C bewirkte und das erhaltene Produkt mit einer Säure in der Wärme dehydratisierte. Derartige Herstellungsbeispiele werden nachstehend in dem experimentellen Teil gezeigt.
Die Produkte der Formel I1 in Form der cis-Isomeren, die nicht bekannt waren, können ausgehend von den.entsprechenden trans-Isomeren durch Bestrahlung wie in J.Org.Chem. 13_, 1948;S .284-296 angegeben, hergestellt werden.
Die Alkali-,· Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I1 können, wenn sie nicht bekannt sind, auf übliche Weise durch Umsetzung dieser Produkte der Formel I1 mit den entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Äthanol, Aceton oder Äthylacetat durchgeführt.
Die Produkte der Formel I1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die nicht bekannt waren, können hergestellt werden, indem man auf übliche Weise die entsprechende Säure der Formel I1 mit einem Alkohol der Formel ROH, vorzugsweise in saurem Milieu, umsetzt. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung der Produkte der Formel I
Beispiel 1 : (E)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure Methode A
Man erwärmt 14,8 g Glyoxylsäure von 50 Gew.% in Wasser unter vermindertem Druck zur Entfernung des überwiegenden Anteils des vorhandenen Wassers (80%) und bringt dann in das Reaktior milieu ein:
36 g 3,4-Dirr.ethoxyacetophenon
3
40 cm' Essigsäure
Man erwärmt darauf diese Lösung 20 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt das Reaktionsmilieu auf Raumtemperatur ab, leitet die Kristallisation ein und beläßt die erhaltene Suspension eine Stunde bei 15 C. Der gebildete Niederschlag wird darauf filtriert, durch Anteigen mit 10 cm Essigsäure gewaschen und danach unter Vakuum bei 80 C getrocknet. Man isoliert so 11,2 g (E)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure. F = 181 il°C. " .
3 Das Filtrat nach der Destillation unter Vakuum von 10 cm
Essigsäure wird erneut bei einem zweiten Arbeitsgang mit 14,8 g Glyoxylsäure von 50 Gew.% in Wasser, die zuvor im Vakuum auf etwa 80 bis 83% konzentriert worden war, und 18 g 3,4-Dimethqxyacetophenon verwendet. Nach den gleichen Behandlungen isoliert man 21,6 g des erwarteten Produkts, Έ = 1810C
Mikroanalyse: Cl2H12°5 (236I2O) Berechnet:' C 61,01 H 5,12 % Gefunden": 61,1 -5,2..
Physikalische Analysen
NMR Spektrum — in Lösung in Aceton D6 in Gegenwart von Dimethyl sulfOxyd D6 " ·
° - 3,82"ppm, 2s, getrennt durch 1 Hz, 6H1-OCH3 -
^= 6,66 ppm, d, J =16 Hz, IH, -CH=CH-
^= 7,8 ppm, d, J = 16 Hz, IH, -CH=CH- ■ .
° = 6,8" ppm, d, IH, JH5H5 = 8 Hz, aromatisch
° = 7,42 ppm, d, IH, JHpHg = XHz, aromatisch
0= 7,6 ppm, q, IH, JHgHc- = 8 Hz, aromatisch
JHgH2 = 1 Hz
Acidimetrie: 100% der Theorie
Methode B
Stufe 1: 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butansäure.
Man erwärmt 52 g Glyoxylsäure in Lösung von 50 Gew.-% in Wasser unter vermindertem Druck, um den überwiegenden Teil des vorhandenen Wassers (80 %) abzudestillieren und gibt dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur 126 g 3,4-Dimethoxyacetophenon zu.
Man erwärmt danach 3 Stunden unter Vakuum auf 90°C.
Nach Abkühlen des Reaktionsmilieus auf Raumtemperatur gibt
3
man 250 cm Wasser, enthaltend 20,3" g Natriumcarbonat und
3 ··
50 cm Athyläther zu.
Man dekantiert die wäßrige Phase mit Äther und danach die organische Phase mit Wasser. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden darauf mit halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH a 1 angesäuert und danach mit Äthylacetat extrahiert.
Man erhält so 91 g der erwarteten Säure in kristalliner Form.
Stufe 2: (E)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure«.
Die in der vorangegangenen Stufe erhaltene Säure wird 150 Minuten zum Rückfluß erwärmt in:
100 cm Essigsäure
3
10 cm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure d = 1,18
Die erhaltene Suspension wird darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend nach einigen Stunden Stehenlassen der gebildete kristallisierte Niederschlag abfiltriert,mit einigen
3
cm Essigsäure gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet. Man erhält so 55 g (E)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure. F =« 181 + 1°C.
Mikroanalyse: ci2H12°5 β 236»20 Berechnet: OS 61,01 K% 5,12 Gefunden: 61,1 5,2
Diese Säure ergibt bei Behandlung mit Methanol unter Rückfluß in Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure-Monohydrat den (E )-4-(3 ,4-Dirnethoxy-phenyl)-4-oxo-2-butensäure-methylester in einer Ausbeute von 80%. P » 92 + 1°C.
Mikroanalyse: ci3Hi4°5 ='250,25 Berechnet: C% 62,39 H% 5,64 Gefunden: . 62,4 5,7
Beispiele 2 bis 6
Indem man gemäß der Methode B der Herstellung des Produkts von Beispiel .1 arbeitete, stellte man die folgenden Produkte her:
(E)-4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butensäure (E)-4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butensäure (E)-4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-oxo-2-butensäure
(E)-4-(2-Nitrophenyl)-4-oxo-2-butensäure · . ■
(E)-4-(4-Trifluormethylphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Erste Stufe (Zwischenprodukt) Beispiel
Nr.		 Produkt Schmelz
punkt		 Zweite Stufe (Endprodukt) Schmelz
punkt
< 2 4- (4-Chlorphenyl )-4-oxo-
2-hydroxy-butansäure		 1370C,' a 1590C1 b
3 4-(4-Eluorpheny1)-4-oxo-
2-hydroxy-butansäure		 127°C, a .Produkt 1340C, a
4 4-(3,4-.Dichlorphenyl)-4-
oxo-2-hydroxy-butansäure		 '1460C, b (E)-4-(4-Chlorphenyl)-4-
r oxo-2-butensäure		 1430C, a
5 ' 4- (.2-Ni trophenyl )-4-oxo-
2-hydroxy-butansäure		 1080C, :a (E )-4-(4-Fluorphenyl)-4-
oxo-2-butensäure		 17O0C, b
6 j
I
. L		 4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-
4-oxo~2-hydroxy-butansäure		 1190C^a (E)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-
4-oxo-2-butensäure		 1550C, b
(E)-4-(2-Nitrophenyl)-.
4-ox^-2-butensäure
(E)-4-(4-Trifluormethyl-
phenyl )-4-oxo-2-butensäure
KristalLisationslösungsmittel =
a) 1,2-Iichloräthan
b) Äth"'lace tat
Beispiel 7: (E)-4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure. Stufe At 4- ( 2,5-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butansäure.
Man erwärmt 22,2 g Glyoxylsäure von 50 Gew.-% in Wasser unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von ca« 80 % des vor-■ handenen Wassers und bringt dann nach Abkühlung in das Reaktionsmilieu 54 g 2,5-Dimethoxy-acetophenon entsprechend einem Überschuß von 100 % der Theorie ein.
Man erwärmt 150 Minuten unter vermindertem Druck auf 95°C, wobei man gleichzeitig das verbliebene restliche Wasser abdestilliert.
Anschließend nach Abkühlen des Reaktionsmilieus auf Raumtemperatur bringt man ein:
60 cm Äther,
3
100 cm destilliertes Wasser, enthaltend 8,7 g Natriumcarbonat
in reiner und trockener Form.
Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Äther und säuert danach die vereinigten wäßrigen Phasen mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH β 1 an. Man extrahiert anschließend das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach dem Waschen, Trocknen und Entfernen des Extraktionslösungsmittels unter Vakuum isoliert man das gewünschte Produkt in Form eines Öls, das spontan durch Abkühlen kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren in 1,2-Dichloräthan erhält man die erwartete 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butansäure. F ~ 89°C.
Stufe B; (E)-4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4—oxo-2-butensäure.
Man erwärmt zum Rückfluß ein Gemisch, enthaltend: 13 g der in Stufe A erhaltenen Säure
15 cm Essigsäure
3 1,5 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsaure.
Die erhaltene Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und nach einigen Stunden Stehenlassen wird dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Man erhält so 8,8g Rohprodukt (P η 150°C). Nach dem Umkristallisieren in 50 cm3 Äthylacetat erhält man 7 g des erwarteten Produkts. F =» 151°C.
Analyse: ci2Hl2°5
Berechnet: C% 61,01 U% 5,12
Gefunden: 61,2 5,3
Beispiel 8: (E )-4-(3 ,4-Methylendioxyphenyl )-4-oxo-2-but;cn.':;..iuro
Man erwärmt 44,4 g Glyoxylsäure von 50 Gew.~% in Wasser unter vermindertem Druck,um den überwiegenden Anteil des vorhandenen Wassers (80%) zu entfernen und bringt dann in das Reaktionsmilieu ein:
49,2 g 3'; 4'-Methylendioxy-acetophenon
3 100 cm Essigsäure
Man erwärmt darauf diese Lösung 20 Stunden zum Rückfluß, kühlt dann das Reaktionsmilieu ab und das gebildete Produkt kristallisiert aus. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Essigsäure erhält man 20,3 g Rohprodukt, das nach der Umkristallisation aus Essigsäure 18,1 g des erwarteten Produkts ergibt.
P a 207 C. C11P I8O5 00 (220, 2 )
Analyse: C% 60, 3 H% 3 ,66
Berechnet: 60, 3 ,7
Gefunden:
Pharmazeutische Formulierungen; Beispiel 9: Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Excipient q.s. für eine Tablette mit einem Gewicht von 300 mg (Bestandteile des Excipienten: Laktose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiums tearat, Talk).
Beispiel 10: Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Excipient q.s. für eine Gelkapsel mit einem
Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Excipienten: Talk, Magnesiumstearat, Ärosil).
Pharmakologische Untersuchungen:
1) Bestimmung der Antiulcus-Aktivität
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroentero- !ogy, 5_, 43, (1945) beschrieben.
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten Geschwüre im Magenbereich durch Pylorusligatur herbeizuführen.
Die Tiere werden mit Äther anästhesiert. Man nimmt eine longitudinale Inzision etwa 1 cm unterhalb des Sternums vor, legt den glandulären Teil des Magens und den Zwölffingerdarm frei und nimmt eine Ligatur einige mm unterhalb des Pylorus'- vor.
Die Muskelebene wird, so wie sie ist, belassen und die Haut
- 19 -
mit zwei Klammern zusammengehalten.
Die Tiere erhalten unmittelbar darauf das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende Substanz auf buccalem Weg und werden ohne Nahrung und ohne Getränk bis zu ihrer Tötung durch Ausblutenlassen durch Karotidenschnitt gehalten, die etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt.
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Cardia vorgenommen.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um deren pH-Wert zu messen.
Der Magen wird darauf entlang der großen Kurvatur geöffnet, mit physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeterpapier ausgebreitet, um ihn unter einer binokularen Lupe zu untersuchen.
Man bewertet makroskopisch die Schwere der Läsionen, die für jeden Magen mit 0 bis 4 bewertet wird«
Man bestimmt für jede Gruppe von Ratten die mittlere Intensität der Geschwürbildungen und berechnet den Schutz, indem man den mittleren Index der behandelten Gruppe zum mittleren Index der Vergleichsgruppe bestimmt.
Man bestimmt gleichfalls die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere.
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
9 * «ir*
■ 2 • 3 • 6 Dosis
(mg/kg)		 0 —· eit
Ver
gleichs-
tiere		 Geschwürbildunq
Produkt
von
Beispiel		 20 pH der Magen- 2,2 % Schutz in Bezug
auf die Vergleichs
tiere
1 4 flüssiqk
behan
delte
Tiere		 1,7 100
4 7 - 0,8 4,3 "2,2 ■ 83
25 2,6 . 2,0 - 0
5 5 2,9 1,8 100
t 5,6 2,6 57
8 10 3,0 2,5 0
2 3,0 2,7 100
0,4 4,0 2,6, 43
20 2,8 2,7 20
. 4 3,1 . 2,7 ■ 71
20 . 4,1 2,5 14
•4 3,T 2,6 100
100 4,3 2,6 . 19
20 3,3 1,8 98
4 6,3 1,2 67
0,8 2,8 2,3 55
50 2,3-; 1,6 ■ 20
10 1,4 2,3 . 100
2 4,2 1,8 " 88
0,4 3 1,4 93
50 2,8 1,8 0
10 3 1,4 100
2 5,4 2,6 " 60
3,3 33 .
3,2
2) Bestimmung der akuten Toxizität
Man bestimmte die letale Dosis LD^0 der Derivate der Beispiele 1 bis 5 nach Verabreichung auf oralem Weg an Mäuse.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel LD50 (mg/kg)
1 isr 500
2 » 200
3 i3 300 ·
4 » 500
S5 500
. 6 « 600
7 Ä 300
8 »400

Claims (1)

  1. Patentansprüche I./Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I1)
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' und R'2,die gleich oder verschieden sein können, beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R' ein Wasserstoffatom bedeutet und R'? einen Trifluormethylrest, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet odor R' und R'.,,· die von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein V/a s s er s to ff atom bedeutet.
    2. Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I1) gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)
    J i i ο 4 ι O
    CK C OR
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, beide eine AIkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder beide ein Halogenatom bedeuten oder R. ein Wasserstoffatom bedeutet und R„ eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
    3. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R- und Rp beide einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen oder R^. ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein "Wasser stoff a torn bedeutet. · · ·
    4. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R^ und Rp beide eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein jHalogenatom darstellenoder R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp eine Trifluormethylgruppe bedeutet und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R ein Wasser- ; stoffatom bedeutet.
    5. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) gemäß-Anspruch 2, worin R^, und Rp beide eine Alkoxygruppe mit 1
    bis 3- Kohlenstoffatomen bedeuten und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser ' Produkte der Formel (D, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet.
    6. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R^ und Rp jeweils eine Methoxygruppe bedeuten und in 3— und 4-Stellung vorliegen und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    7. Als Arzneimittel die (E)-4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)~4-oxo-2-butensäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze.
    8. Als Arzneimittel· für die Behandlung von Krankheiten des Verdauungskanals eines der Arzneimittel gemäß den Ansprüchen
    ' 5 bis 7.
    .9. Als Arzneimittel mit Antiulcuswirksamkeit eines der Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 5 bis 7.
    10. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R^ und R2 beide ein Halogenatom bedeuten und die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    11. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R>. ein Wasserstoff atom bedeutet und Rp einen Trifluormethylrest darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    12. Als Arnzeimittel die (E)-4-(4-iL'rif luormethyl-phenyD-4-oxo-
    r « ■
    • *
    J 1 ! ϋ f i O
    2-butensäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze. .
    13. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I1) gemäß Anspruch 1, worin R' und R' , die von 2 "benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, gemeinsam einen Methylendioxyrest "bilden sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I')i worin E. ein Wasser st off atom bedeutet. .
    14. Als Arzneimittel die (E) 4-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-4-oxo-■ 2-butensäure und ihre·pharmazeutisch verträglichen Alkali-,
    Erdalkali- und Aminsalze.
    15. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R-1 ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp ein Halogenatom darstellt sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    16. Als Arzneimittel die (E)-4-(4-]?luor-pheny:0-4-oxo-2-butensäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze.
    17. Als Arzneimittel für die Behandlung von Krankheiten des Verdauungskanals eines der Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 15 oder 16.
    18. Als Arzneimittel mit Antiulcusaktivität eines der Arzneimittel gemäß Anspruch 15 oder 16. "
    19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines .der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 enthalten.
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