DE2413233A1 - Heterocyclische imidazoderivate - Google Patents
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-
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Description
Heterocyclische Imidazoderivate
Priorität: 22. März 73 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Imidazoderivate,
welche antidepressive Eigenschaften besitzen.
Gemäß der Erfindung werden heterocyclische Imidazoderivate der Formel
"Wn
vorgeschlagen, worin R für ein Wasserstoffatom, ein unsubstituiertes
Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridy!radikal
oder ein Phenylradikal steht, das durch 1 oder
409839/1052
2 Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy- und Alkyl
thioradikal en mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-
und Acylaminoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlen-
stoffatomen und Nitroradikalen; R für ein Radikal der Formel
R CO oder ein Radikal der Formel:
R5
OR6
steht, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylradikal
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein Thienylradikal oder ein ggf. durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal
ist, R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu ο Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal
rait bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ein Alkenylradikal mit bis zu δ Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkyl-^ oder Acylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
istj R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, und η für 1 oder 2 steht. Gemäß der Erfindung werden weiterhin die pharmazeutisch
zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen vorgeschlagen.
Es wird darauf hingewiesen, daß die heterocyclischen Imidazoderivate
der vorliegenden Erfindung 1, 2 oder 3 asymmetrische
Kohlenstoffatome besitzen können. So ist bei-
spielsweise das Kohlenstoffatom, an welches R gebunden ist, asymmetrisch. Wenn R etwas anderes als ein Wasserstoffatom
ist, dann ist das Kohlenstoffatom, an welches
- 2 409839/1052
ρ es gebunden ist, asymmetrisch. Wenn R für ein Radikal der
Formel " ■ ,.
R" η
II
steht, worin R und R^ unterschiedlich sind, dann ist das
4 5
Kohlenstoffatom, an welches R und Rr gebunden sind, asymmetrisch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb in 1, 2 oder 4 stereoisomeren Formen existieren, und
jede raceinische Form kann in zwei optisch aktive enantiome re Formen getrennt werden. Die Anzahl der möglichen Isomeren
kann wie folgt summiert werden:
| Anzahl der asymme trischen Kohlen stoff atome |
Anzahl der race- mischen stereo isomeren Formen |
Anzahl der optisch enantiomeren Formen |
| 1 2 3 |
1 2 4 |
2 4 8 |
Das Ausmaß, in welchem diese racemischen Isomere und optisch aktiven Enantiomere die brauchbaren Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen besitzen, wie sie weiter unten erörtert werden, kann unterschiedlich sein. Es wird deshalb
darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jedes racemische Stereoisomer und jede optisch aktive enantiomere
Form umfaßt, die eine solche brauchbare Eigenschaft besitzt.
1 2 .Es ist auch festzuhalten, daß R und R von der gleichen
Seite oder von entgegengesetzten Seiten des Imidazorings vorspringen können. In dieser Beschreibung werden diese
stereochemischen Anordnungen mit eis bzw. trans bezeichnet.
409839/105?
Somit besitzt die folgende Verbindung die trans-Konfigura-
,1
R-
R2--
JJ.
Wenn keine spezielle stereochemische Anordnung in den Formeln dieser Beschreibung angedeutet ist, dann ist darauf
hinzuweisen, daß es sich dann um das cis-Isomer, das transisomer oder um ein Gemisch der eis- und trans-Isomere handeln
kann.
"5 5 ΐ/enn in dieser Beschreibung Rr und R Wasserstoffatome
a
sind und R etwas anderes als ein Viasserstoff atom ist, dann werden die möglichen stereochemischen Anordnungen der Substituenten als erythro- und threo-Isomere bezeichnet:
sind und R etwas anderes als ein Viasserstoff atom ist, dann werden die möglichen stereochemischen Anordnungen der Substituenten als erythro- und threo-Isomere bezeichnet:
OR
' erythro
409839/10S2
Ein Isomerenpaar kann durch Prüfung seiner NMR-Spektren
in d/-DMSO-Lösung bestimmt werden. Das erythro-Isomer besitzt
eine KQpplungskonstante zwischen den Wasserstoffen E^ und H-g (Jag) von 3-4 Cyclen per Sekunde (cps), während
das threo-Isomer einen J.„-Wert von ungefähr 6 cps aufweist.
¥enn R ein Methylradikal ist, dann erscheint es im erythro-Isoiner
als Methyl-Doublet auf niedrigem Feld und das threo-Isomer als Methyl-Doublet auf hohem Feld.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen wird durch diejenigen
gebildet,
ander stehen.
ander stehen.
1 2
gen gebildet, in denen R und R in trans-Stellung zuein-
gen gebildet, in denen R und R in trans-Stellung zuein-
Sine weitere spezielle Gruppe von Verbindungen wird durch
2
diejenigen gebildet, in denen R ein Radikal der Formel
diejenigen gebildet, in denen R ein Radikal der Formel
R5 '
R" -i- .... II .
R" -i- .... II .
Ein spezieller Wert für einen Substituenten an R , sofern
R ein Phenylradikal ist, ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder ein Methyl-, Isopropyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-,
Methylthio-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Nitroradikal. Innerhalb dieser Gruppe ist ein besonders
brauchbarer Substituent ein 4-Dimethylamino-, 4-Bromo-,
3-Trifluoromethyl- oder 3,4-Dichlorosubstituent.
3in spezieller Wert für R ist ein Wasserstoffatom oder
ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-3utyl-, Vinyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorophenyl- oder Thienylradikal.
Ein spezieller Wert für R-7 ist ein Wasserstoffatom oder
ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Vinyl- oder Benzylradikal.
- 5 409839/10^
Ein spezieller Wert für R ist ein Wasserstoffatom oder
ein Methyl-, Allyl-, Benzyl-, Aroyl- (bis zu 8 Kohlenstoffatomen),
wie z.B. ein Benzoyl-, oder ein Alkanoyl- (bis zu 6 Kohlenstoffatomen), beispielsweise ein Acetyl-, -radikal.
Ein spezieller Wert für R ist ein Wasserstoffatom oder
ein Methyl- oder-Äthylradikal.
ρ Ein besonders geeigneter Wert für R ist ein 1-Hydroxy-
äthyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxy-n-propyl-,
1-Hydroxy-1-methyl-n-butyl-, 1-Äthyl-1-hydroxy-n-propyl-
oder 1-Hydroxy-i-vinylprop-2-enyl-radikal.
Spezielle Verbindungen der Erfindung sind trans-6-(i-Hydroxy-1-methyl-n-butyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol,
trans-5-(4-Dimethylaminophenyl)-6-(threo-1-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol,
trans-6-(1-Äthyl-1-hydroxy-n-propyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetra-hydroimidazo/2,1-b/thiazol,
trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(1-äthyl-1-hydroxy-n-propyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1
-b_7-thiazol, cis-5- (3,4-Dichlorophenyl) -6- (1 äthyl-1-hydroxy-n-propyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
und trans-6-(i-Äthinyl-1-hydroxyprop-2-inyl)-5-( 3,4-dichlor ophenyl) -2,3,5,6-tetr ahydroimidazo/2,1 -b_7-thiazol.
Sin geeignetes Säureadditionssalz für die erfindungsgemäßen heterocyclischen Imidazoderivate ist beispielsweise
ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Oxalat, Methansulfonat, Toluol-p-sulfonat,
Tartrat, Haleat, Gluconat oder Resinat.
Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Imidazoderivate können durch an sich bekannte Verfahren für die Herstellung
von chemisch analogen Verbindungen hergestellt werden, wie z.B. dadurch, daß man
- 6 409839/10&2
: 2
(a) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel
R CO. steht, R·^ für ein Wasserstoff atom steht und R
und R in trans-Stellung zueinander stehen, eine Verbindung der Formel
' Ζ'
R1-HC=C-R7 III
R1-HC=C-R7 III
1 7
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R' für ein Radikal der Formel R CO steht, wobei R die oben angegebene
Bedeutung besitzt, und Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, mit einer Verbindung der Formel
CC1H2)
2 η . IV
worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; (Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin,
in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, •ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von
Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.)
(b) eine Verbindung der Formel
worin R , R und R-^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel X(CH2)J1+1Y, worin
X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, für ersetzbare Halogenatome, wie z.B. Chlor- oder Bromatome,
- 7 409839/105.7
oder Arensulfonyloxy- oder Alkansulfonyloxyradikale, wie
z.B. Toluol-p-sulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyradikale
stehen, umsetzt; (Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt
oder zu Ende geführt werden.)
(c) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel
Rn -C- II
• OR6
steht, wobei R ein Wasser stoff atom ist und R-3 ein Alkylradikal
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu β Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, eine Verbindung der Formel
,1
-N (CH0L
yi
1 3 4
worin R , Fi. , R und η die oben angegebenen Bedeutungen be-
worin R , Fi. , R und η die oben angegebenen Bedeutungen be-
O Q
sitzen, mit einer Verbindung der Formel R Li oder R MgZ,
worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und Z die obige Bedeutung besitzt,
umsetzt; (Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie 'z.B. Äther oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden, und sie
kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.)
- 8 4Q9839/1OS?
(d) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel . ^
,I · Ii '
R -C-
. OR6 .
5 6
steht, wobei R und R beide Wasserstoffatome sind, eine
steht, wobei R und R beide Wasserstoffatome sind, eine
Verbindung der Formel
1 ■* 4
worin R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen be
sitzen, beispielsweise mit Natriumborohydrid, einem Meerwein-Pondorf-Reagenz,
wie z.B. Diisonorbornyl-aluminiumisopropoxid, oder mit Kalium-tri-s-butyl-borohydrid, Dicyclohexylboran
oder Lithium-aluminium-hydrid umsetzt;(Die
Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol
(für Natriumborohydrid), Toluol (für Diisonorbornyl-aluminium-isopropoxid) oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden.)
(für Natriumborohydrid), Toluol (für Diisonorbornyl-aluminium-isopropoxid) oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden.)
(e) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel
R —Γ1 — J-J-
ÜR6
steht, worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der Formel
oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der Formel
.- 9 409839/1052
-c — OH '
N^ ^S
VII
R-
worin R , R , R , - R und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der Formel R°X, worin
R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein
Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und
X die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt; (Die Base kann beispielsweise aus Natriumhydrid
oder Natriumäthoxid bestehen, und "die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, ausgeführt
werden.)
(f) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel
R-
-C-
II
0Rv
steht, wobei^R ein Acylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
ist, eine Verbindung der Formel
α .
VII
OH
worin R , R
R'
, it , it und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Saure oder einem Acylierungsmit-
10
tel, das sich von einer Säure der Formel R CO.OH ableitet,
worin R10 für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit
- 10 409839/10S2
bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt; (Ein besonders geeignetes Acylierungsmittel ist ein solches der Formel
R10COCl oder (R10CO)2O. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, ausgeführt
werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.)
(g) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel _
.I
0Rc
-C- >6
steht, worin R und R gleich sind und für Alkylradikale
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkinylradikale
mit bis zu 6.Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylradikale
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, eine Verbindung der Formel
(?H2V ' ' VIII1
13
.worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besit-
.worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besit-
11
zen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel R12MgZ oder R12Li, worin R12 für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-•alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; (Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die
zen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel R12MgZ oder R12Li, worin R12 für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-•alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; (Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die
- 11 409839/1052
Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.)
(h) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der For-
— O— J-J-
OR6
4 5 6
steht, worin R , Br und R alle Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der Formel
steht, worin R , Br und R alle Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der Formel
viii·
13 11
worin R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem komplexen Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, reduziert; (Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.) oder
worin R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem komplexen Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, reduziert; (Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.) oder
(i) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel R CO steht und R* für ein Alkylradikal mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen steht, ein Anion dert Formel
R1 " ■■". ·
X[ N Wn IX
1 4
worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel R Z, worin
- 12 409839/1052
R 3 für ein Alkylradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
steht und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; (Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid
oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden, und sie wird vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
).
Die so erhaltenen heterocyclischen Imidazoderivate können als Gemisch von Stereoisomeren und/oder als Gemisch von
optischen Isomeren erzeugt werden. Wenn ein spezielles Isomer gewünscht wird, dann kann es durch Trennen des Gemischs
der Isomere durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III für die Verwendung '
bei der Verfahrensvariante (a) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel
Λ Z Z
R1HC-CHR7
(ihre Herstellung erfolgt aus dem entsprechenden ungesättigten Keton) mit einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder
Natriumacetat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, umsetzt. Die Reaktion kann zweckmäßig in situ vor
der Reaktion"des Produkts mit einer Verbindung der Formel
IV durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V für die*Verwendung
bei der Verfahrensvariante (b) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel
«1
JiH
mit Ammonium-thiocyanat oder Thioharnstoff umsetzt.
- 13 409839/1052
ff
Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII für die Verwendung bei den Verfahrensvarianten (g) und (h) können dadurch hergestellt
werden, daß man eine Verbindung der Formel
Z Z
(welche selbst aus dem entsprechenden ungesättigten Ester erhalten wird) mit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in
einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, umsetzt und hierauf das erhaltene Produkt, welches eine Verbindung der Formel
1 11
R1HC=C-CO2R1'
ist, mit einer Verbindung der Formel
IV
in einer Weise umsetzt, die genau der bei der Verfahrensvariante (a) beschriebenen analog ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei Warmblütlern
antidespressive Eigenschaften, was durch die Umkehrung einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen
demonstriert werden kann, ein Standardtest, der gegenwärtig hauptsächlich für die Bestimmung der relativen antidepressiven Aktivität bei einer Reihe von verwandten Verbindungen
verwendet wird (Askew. Life Sciences, 1963, Bd. 2, S. 725).
Der Test, der als RHL-Test bekannt ist, wird wie folgt ausgeführt
:
Jedem Mitglied von mehreren Gruppen aus jeweils 6 Mäusen
- 14 409839/1052
wird Reserpin verabreicht (2 mg Base je kg Körpergewicht
als Phosphat; subkutane Verabreichung). 17 st später wird die Magentemperatur (TQ) einer jeden Maus mit Hilfe einer
oral eingeführten Sonde gemessen, welche mit einem elektrischen Thermometer verbunden ist, das in C kalibriert ist
und das mit einer Genauigkeit von 0,05 C abgelesenwerden kann. Unmittelbar nach der Temperaturmessung wird den Mäusen
oral die Testverbindung oder eine Kochsalzlösung (Vergleich) verabfolgt, wobei jede Maus in einer Sechsergruppe
"den gleichen Stoff erhält. Die Magentemperaturen werden dann wieder 4 st später gemessen (T,). Die Wirkung der Testverbindung
wird aus dem mittleren kumulativen Anstieg der Temperatur nach 4 st errechnet. Der mittlere kumulative
Unterschied der Temperatur (C) ist somit definiert als der Mittelwert (der aus den Resultaten bei 6 Mäusen errechnet
wird) der Summe
Die Wirkung der Testverbindung wird mit der Dosis in Beziehung gesetzt. Bei einer geeigneten Dosierung kann eine
Dosis einer Verbindung definiert werden, die einen mittleren kumulativen Anstieg der Temperatur von 3°C mehr ergibt,
als es bei den Vergleichsmäusen der Fall ist. Diese Dosis wird als ED^ bezeichnet und in mg/kg Körpergewicht angegeben.
Alle in dieser Beschreibung genannten Verbindungen sind
beim RHL-Test bei einer Dosis (ED7) gl.eich oder weniger
als 100 mg/kg aktiv, wobei diese Dosen aber keinerlei Toxizitätsanzeichen ergeben. Der LD^Q-Wert wurde für eine Anzahl
von Verbindungen dadurch bestimmt, daß Gruppen von ,4 Mäusen oral dosiert wurden und die Todesfälle innerhalb
24 st ermittelt wurden. Das LD5Q/ED,-Verhältnis liegt bei
den getesteten Verbindungen im Bereich von 70 bis über 3000.
- 15 409839/1052
Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen
vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes heterocyclisches Imidazoderivat gemeinsam
mit einem.nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise eine für orale oder parenterale Verabreichung geeignete
Form aufweisen. Für diesen Zweck können sie durch in der Technik an sich bekannte Maßnahmen in die Form von beispielsweise
Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen,injizierbaren wässrigen
oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder disper- · gierbaren Pulvern gebracht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch zusätzlich zu dem heterocyclischen Imidazoderivat
oder einem Salz davon ein oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthalten: neuroleptisch-sedative Mittel, wie
z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin und Haloperidol; andere sedative Mittel und Beruhigungsmittel,
wie z.B. Chlordiazepoxid, Phenobarbiton und Amylobarbiton; ß-adrenergische Blockierungsmittel, wie z.B. Propranolol;
Mittel, die bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit
verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; und andere antidepressive Mittel, wie z.B. Imipramin, Desipramin, Amitrip- ·
tylin, Nortriptylin, Mittel der Amphetamintype und Monoaminoxidase-Inhibitoren,
wie z.B. Phenelzin und Mebanazin.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindungen sind solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsformen
eignen, wie z.B. Tabletten und Kap-'seln, die zwischen 20 und 200 mg von dem aktiven Bestandteil
enthalten, oder die sich für intravenöse oder intramuskuläre Injektion eignen, wie z.B. sterile wässrige Lösungen,
die zwischen 0,5 und 4 % (G/G) von dem aktiven Be-
- 16 409839/105?
standteil enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
werden normalerweise an den Menschen für die Behandlung oder Prophylaxe von depressiven Krankheiten verabreicht,
und zwar in solchen Dosen, daß jeder Patient täglich eine gesamte orale Dosis zwischen 50 und 400 mg von dem aktiven
Bestandteil oder eine gesamte intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 80 mg erhält, wobei die Zusammensetzung
2- bis 3mal täglich verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
worin die Beispiele 23, 25, 26, 27, 28 und 40 die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben.
Eine Lösung von 12,3 g des Dibromoderivats, das durch Bromierung
von trans-4-Phenylbut-3-en-2-on erhalten worden ist, 4,1 g 2-Aminothiazolin und 8,2 g Triäthylamin in 50
ml Äthylacetat wird 2 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, Triäthylaminhydrobromid wird abfiltriert,
und das Filtrat wird unter. vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und 2,5n
Salzsäure verteilt, und die wässrige Schicht wird mit 5n
wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird unter vermindertem
Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 80-100°C) umkristallisiert, wobei trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol/2,3-b_7thiazol
mit einem Fp. von 83-890C erhalten wird.
Beis-piel 2
0,3 g Natriumborohydrid werden zu einer Lösung von 0,25 g trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/i>, 1 -b/-thiazol
in 25 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird
- - 17 -
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18 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird durch
Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der
Rückstand, der durch Abdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck erhalten wird, wird aus einem Gemisch von
Aceton und Petroläther (Kp. 60-80°C) umkristallisiert, wobei trans-6-(1-Hydroxyäthyl)-5-phenyi-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 94-96°C erhalten wird.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge des durch Bromierung von trans-4-(3-4-Dichlorophenyl)-but-3-en-2-on
erhaltenen Dibromoderivats anstelle des durch Bromierung von trans-4-Phenylbuten-2-on
erhaltenen Derivats verwendet wird und daß die Reaktion unter Stickstoff ausgeführt wird. Auf diese Weise wird
trans-6-Acetyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -2,3," 5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
als viskoses Öl erhalten.
1,5g Natriimborohydrid und 1,0g Natriumbicarbonat werden
zu 50 ml einer Lösung von trans-6-Acetyl-5-(3,4-dichlorophenyl)
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol in Äthanol
zugegeben, und das Gemisch wird 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird zwischen Äther
und 2n wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit 2n wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der durch Ab-,dampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck erhaltene
Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60-80°C) umkristallisiert, wobei trans-5-(3,4-Dichlorphenyl)-6-(1 -hydroxyäthyl)
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol mit einem
- 18 409839/1052
Fp. von 175-1850C erhalten wird.
Das in Beispiel 3 beschriebene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert,
wobei trans-6-Acetyl-5-(3,4-dichlorophenyl)· 2,3,5*6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol mit einem Fp. von
115-1170C erhalten wird.
Das in Beispiel 2 beschriebene nicht-umkristallisierte Produkt
wird nacheinander aus Äthylacetat und dann Aceton umkristallisiert, wobei trans-6-(threo-1-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
mit einem Fp. von 149-151°C erhalten wird. (NICl in dgDMSO:JAB 6,0
cps, Methyl-Doublet 1,025). Eindampfen des.Äthylacetatfiltrats und Umkristallisation des Rückstands aus Aceton
ergibt trans-6-(erythro-1-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-•tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol,
Fp. 145°C. (NMR in dgDMSO:JAB 3,8 cps, Methyl-Doublet 1,05<£).
Das in Beispiel 4 beschriebene nicht-umkristallisierte Produkt wird aufeinanderfolgend aus Aceton (zweimal) und dann
Äthanol umkr^stallisiert, wobei trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(threo-1-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-b7"thiahol
mit einem Fp. von 190-195°C erhalten wird.
(NMR in dgDMSO:JAB 6,0 cps, Methyl-Doublet 1,08ί). Das
Acetonfiltrat aus der ersten Kristallisation wird zur
Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(erythro-1
-hydroxyäthyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1 -bj7-thiazol
mit einem Fp. von 163-1640C erhalten wird (NMR in
3,2 cps, Methyl-Doublet 1,08^).
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
- 19 409839/1052
wobei eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten 3,4-Dibromobutan-2-on (zweckmäßig hergestellt durch
Bromierung des entsprechenden trans-but-3-en-2-ons) anstelle von 3,4-Dibromo-4-phenylbutan-2-on verwendet wird und
wobei in einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen
Verbindungen erhalten. Die Rf-¥erte sind diejenigen, die auf SiIica-GP-Platten unter Entwicklung mit Äthylacetat
erhalten werden. Ein blauer Fleck wird beim Bespritzen mit Kalium-chloroplatinat-lösung erhalten.
CH3CO
| R | 2-Furyl | Reaktions temperatur |
Rf | Fußnote |
| 2-Thienyl | 200C | 0,3 | 1 | |
| 2,6-Dichlorophenyl | 200C | 0,4 | 1 | |
| 2-Pyridyl | Rückfluß | - | 2 | |
| 4-Methoxyphenyl | 200C | 0,1 | 1 | |
| 1-Naphthyl | Rückfluß | 0,3 | - | |
| 4-Bromophenyl | Rückfluß | 0,3 | - | |
| 4-Nitrophenyl | Rückfluß | .0,4 | 3 | |
| 2-Tolyl | Rückfluß | 0,4 | 4 | |
| 4-Isopropylphenyl | Rückfluß | 0,3 | - | |
| 4-I>ime thy I amino - phenyl |
Rückfluß | 0,4 | - | |
| 4-Methylthio- phenyl |
Rückfluß | 0,25 | — | |
| 4-Fluorophenyl | Rückfluß | 0,5 | 5 | |
| Rückfluß | 0,3 | - |
- 20 -
409839/1057
Reaktions- R temperatur Rf
| 4-Chlorophenyl | Rückfluß | 0,3 | - |
| 2-Methoxyphenyl | Rückfluß | 0,3 | 6 |
| 3-Methoxyphenyl | Rückfluß | 0,4 | 6 |
| 2-Chlorophenyl | Rückfluß | 0,3 | 6 |
| 3-Chlorophenyl | Rückfluß | 0,3 | 6 |
| 4-Ac etamidophenyl | Rückfluß | - | 7 |
| Fußnoten |
1. uas bromierte Keton wird zunächst als Lösung in Methy-'
lendichlorid· bei O0C zugegeben.
2. Fp. 146-147°C bei Umkristallisation aus Aceton.
3. Das bromierte Keton v/ird zuerst allmählich unter Rühren
zugegeben, und dann v/ird das Gemisch 2 st bei 20°C gerührt, bevor auf Rückfluß erhitzt wird.
4. Das bromierte Keton v/ird tropfenv/eise während 1 st
unter Rückfluß zu einer Lösung von 2-Aminothiazolin zugegeben. Es ist kein Triäthylamin anwesend.
5. Das bromierte Keton v/ird mit Triäthylamin 20 min lang
gerührt, bevor das 2-Aminothiazolin zugegeben wird.
6. Sine Lösung des bromierten Ketons wird zunächst tropfenweise
zu der auf Rückfluß gehaltenen Lösung von Triäthylamin und 2-Aminothiazolin zugegeben.
7. Eine Lösung von 1,0 g des bromierten Ketons in Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer auf Rückfluß gehaltenen
Lösung von 0,84 g 2-Aminothiazolin in Tetrahydrofuran als einziges Lösungsmittel zugegeben. Es
ist kein Triäthylamin anwesend. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand v/ird zwischen Äthylacetat
und Wasser verteilt, und die organische Phase wird mit kalter η HCl extrahiert. Die saure Schicht wird angesäuert
und mit Äthylacetat extrahiert, und dieser Extrakt wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton
umlcristallisiert, v/obei das Produkt mit einem Fp. von
154-1620C erhalten wird.
Verschiedene substituierte 4-Phenyl-but-3-en-2-one, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können wie folgt
- 21 . 409839/1052
hergestellt werden:
50 ml einer 7^igen Natriumhydroxidlösung werden tropfenweise
unter Rühren von 100 g 3,4-Dichlorobenzaldehyd in 1,5
Aceton zugegeben, welches in einem Eisbad auf eine Temperatur unter 5 C abgekühlt worden ist. Das Gemisch wird dann
3 st bei 200C gerührt. Hierauf wird 10$6ige Salzsäure zügegeben,
bis das Gemisch sauer ist, und dann werden Wasser und Äthylacetat zugegeben, worauf die organische Phase abgetrennt
wird. Der Extrakt wird eingedampft, und der Rückstand wird destilliert. Die bei Kp. 142-146°C/O,2O mm übergehende
Fraktion wird gesammelt. Das Destillat verfestigt sich. Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 60-80°C) ergibt
trans-4-(3,4-Dichlorophenyl)-but-3-en-2-on mit einem '
Fp. von 58-590C
Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß 2,6-Dichlorobenzaldehyd
anstelle seines 3,4-Isomers verwendet wird und daß 10%ige Natriumhydroxidlösung anstelle der 7i&Lgen
Natriumhydroxidlösung verwendet wird. Das Rühren bei 200C
wird während 40 st ausgeführt. Destillation des Äthylacetatextrakts liefert trans-4-(2,6-Dichlorophenyl)-but-3-en-2-on
mit einem Kp. von 110 C/0,05 mm.
200 ml einer«. 0, 5>6igen (G/V) Lösung von Natriumhydroxid v/erden
allmählich zu einer eiskalten Lösung von 20,0 g 4-Acetamidobenzyldehyd
in 400 ml Keton zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Das Gemisch wird 2 st bei
50C gerührt und dann 1 st bei 200C gerührt. Hierauf wird
es auf 0 C abgekühlt. Filtration der Ausfällung und anschließende Umkristallisation aus Äthanol ergibt trans-4-(4-Acetamidophenyl)-but-3-en-2-on
mit einem Fp. von 184 bis 193°C
Zu einer Lösung von 6,0 g 4-Hethylthiobenzaldehyd in 100 ml
Aceton werden bei 0-5°C 5 ml einer 1n NaOH-Lösung zugegeben, und das Gemisch wird 2 st bei 20°C gerührt. Hierauf
- 22 409839/10 5 2
wird es mit verdünnter HCl angesäuert. Dann werden 100 ml
Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 2mal mit 100 ml extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten v/erden mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 80-1000C) kristallisiert,
wobei trans-4-(4-Methylthiophenyl)-but-3-en-2-on mit einem Fp. von 78-79°C erhalten wird.
Ein Gemisch aus 23 g rohem trans-6-Acetyl-5-(2-furyl)-2,3,5>6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
und 5,0 g Natriumbicarbonat
in 200 ml Äthanol wird 20 min unter Stickstoff · gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, und dann wer-'
den 10,0 g Natriumborohydrid tropfenweise während 1 st zugegeben, worauf dann das Gemisch weitere 2 st bei 20 C gerührt
wird. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird zwischen
Äthylacetat und Wasser verteilt.'Eindampfen der organischen Phase ergibt ein rotes Öl, welches bei Reiben mit Äther
und Umkristallisation der resultierenden Flüssigkeit aus Äthanol trans-5-(2-Furyl)-6-(threo-1-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 178-18O0C ergibt. (NMR^in dgDMSO:JAB 6,0 cps, Methyl-Doublet 0,96£).
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten
2,3,5,6-Tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazols anstelle von
trans-6-Acetyl-5-(2-f uryl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol
als Ausgangsmaterial verwendet wird. Außerdem wird in einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Auf diese Weise
werden die folgenden Verbindungen entweder als Mischung
der erythro- und threo-Isomere oder als gesonderte Isomere,
sofern angegeben, erhalten. Die NMR-Spektren werden in
dgDHSO erhalten.
- 23 409839/1052
CX) Ca)
| R | Re ale ti on s- zeit (st) |
Isomer | Fp. (0C) | Umkristallisa- tionslösungs- mittel |
Methyl- Doublet S |
AL·) ep s |
Fuß note |
| 2-Thienyl | 2 | threo ζ |
160-162 | Aceton/Äther dann Aceton |
1,04 | 6,0 | 1 |
| erythro | 158-159 | Aceton | 1,08 | 3,8 | 2 | ||
| 2,6-Dichloro- phenyl |
3 | threo | 197-213 | Aceton | 0,95 | 5,6 | |
| 2-Pyridyl | 2 | Gemisch | 125-150 | Aceton/Äther | 1 | ||
| threo | 156 | Aceton | 1,02 | 6,0 | 3 | ||
| erythro | 146 | Aceton | 1,05 | 3,8 | 4 | ||
| 4-Methoxy- phenyl |
16 | Gemisch | 165-175 | 1. 5 | |||
| threo | 186-187 | Äthylacetat | 1,04 | 6,2 | 3 | ||
| 1-Naphthyl | 16 | Gemisch | 186-209 | Aceton | 1, 6 | ||
| 4-Bromophenyl | 48 | Gemisch | 132-140 | Äthylacetat | 1 | ||
| threo | 141-145 | Äthylacetat | 1,06 | 6,2 | 3 | ||
| 4-Nitrophenyl | 16 | Gemisch | 220-224 | Äthylacetat | 1, 6 | ||
| 2-Tolyl | 4S | Gemisch | 138-144 | Aceton | 1 | ||
| 4-Isopropyl- phenyl |
48 | Gemisch | 154-162 | Aceton | 1 | ||
| 4-Dimethyl- aminophenyl |
48 | threo | 170-180 | Aceton | 0,99 | 5,8 | 1 |
| erythro | 160-165 | Aceton | 1,08 | 4,0 | 7 |
O CD OO
| Reaktions zeit (st) |
Isomer | Fp. (0C) | Umlcristallisa- tionslösungs- mittel |
Hethyl- Doublet S |
• | 1,06 | JAB cps |
Fuß note |
|
| 4-Acetyl- phenyl |
0,2 | Gemisch | 178-190 | Äthylacetat/ Methanol |
8 | ||||
| 4-Methylthio | 0,2 | Gemisch | 145-160 | Äthyl ac et at/ Petroläther (Kp. 80-1000C) |
0,89 | 8 | |||
| 4-Fluorphenyl | 16 | Gemisch | 145-153 | Äthylacetat | 1,09 | 1, 6 | |||
| threo | 158-161- | Aceton | 1,04 | 1,05 | 6,0 | 3 | |||
| erythro | 138-149 | Aceton | 1,10 | 3,6 | 4 | ||||
| 4-Chloroplienyl | 16 | threo | 141-147 | Aceton | 1,07 | 6,2 | 1 | ||
| 2-Methoxy- phenyl |
16 | Gemisch | 135-140 | Aceton | 1 | ||||
| ' 3-Methoxy- phenyl |
16 | threo | 143-145 | Aceton | 6,0 | 1, 6 | |||
| 2-Chlorophenyl | 16 | Gemisch | 136-141 | Aceton | 1 | ||||
| 3-Chlorophenyl | 16 | threo | 129-133 | Aceton | 6,2 | 1, 6 | |||
| erythro | 110-120 | Äthylacetat | 3,2 | 9 | |||||
| 4-Acetamido- phenyl |
16 | threo | 222-231 | Aceton | 6,0 | 10 |
CO KJ CO CO
Fußnoten
1. Die Äthylacetatlösung des Produkts wird mit η HCl extrahiert,
die Säure wird alkalisch_gemacht, und das
erhaltene Gemisch wird wieder mit Äthylacetat extrahiert .
2. Das Produkt wird durch Umkristallisation des Rückstands
isoliert, der- durch Eindampfen der Aceton/Äther-Kutterflüssigkeiten
des threo-Isomers erhalten wird.
3. Das Produkt wird durch Umlcristallisation des Gemischs
der threo- und erythrc—Isomeren erhalten.
4. Das Produkt wird durch Umkristallisation des Rückstands isoliert, der durch Eindampfen der Mutterflüssigkeiten
der gemischten Isomere erhalten wird.
5· Das gemischte Isomere v/ird erhalten durch Eindampfen
des Athylacetatextrakts auf ein kleines Volumen.
6. Während der Umlcristallisation wird Holzkohle verwendet.
7. Das threo-Isomer wird erhalten durch Eindampfen der
Kutterflüssigkeit der Kristallisation des erythro-Isomers
auf eine kleine Menge.
8. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet durch Zusatz von 100 ml η HCl und 100 ml Äther und Abtrennung der
wässrigen Phase, die dann alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert wird.
9. Isoliert durch Kolonnenchromatografie auf Silica (unter
Verwendung von Äthylacetat/Methanol als Eluiermittel)
des Rückstands, der durch Eindampfen der Hutterflüssigkeiten
des threo-Isomers e.rhalten wird.
10. Es wird kein Natriumbicarbonat verwendet.
CH-.CK
OH
Eine Lösung von 0,3 g trans-6-(threo-1-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b_7thiazol
und 0,11 g
- 26 409839/1052
Essigsäureanhydrid in 1,0 ml Pyridin wird 1 st auf dem
Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wird abgedampft, und Eis/Wasser wird zugegeben. Der pH des Gemischs wird mit η Natriumhydroxidlösung
auf 10 gebracht» und der erhaltene Feststoff wird filtriert. Er wird aus Petroläther (Kp. 60-8O0C) umkristallisiert,
wobei trans-6-(threo-1-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
mit einem Fp. von 128-1300C erhalten wird.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden erythro-Isomers als Ausgangsmaterial
wiederholt, und auf diese Weise wird trans-6-(erythro-1-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,
1-b7thiazol mit einem Fp. von 106-1080C (bei Umkristallisation
aus Petroläther (Kp. 60-800C)) erhalten.
Eine Lösung von 0,4 g trans-5-(4-Chlorphenyl)-'6-(threo-1-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol,
0,14 ml Acetylchlorid und 0,20 ml Triäthylamin in 5 ml Dioxan wird 1 st auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Entfernung
des Dioxans durch Abdampfen werden Eis, Wasser und Äthylacetat
zum Rückstand zugegeben, und das Äthylacetat wird schließlich zur Trockene eingedampft, wobei trans-6-(threo-1-Acetoxyäthyl)-5-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
als Gummi erhalten wird (NMR in CDCl-,:
7,25i (4H,s); 5,02 £ (iH,m) ; 4,3 δ (2H,m); 4,5 ei (2H,m);
3,1 S (2H,m); 1,Ö8<T (3H,s); 1,3J1 (3H,d)).
Das obige Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge Benzoylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt.
Auf diese Weise wird trans-6-(threo-1-Benzoyloxyäthyl)-5-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-bjthiazol
mit einem Fp. von 143-145°C (bei Umkristallisation
aus Cyclohexan) erhalten.
- - 27 -
409839/10Si?
Eine Lösung von 3>4-Dibromobutan-2-on (hergestellt durch
allmähliche Zugabe von 1,0 ml Brom in 10 ml Petroläther (Kp. 40-60 C) unter Rühren zu einer Lösung von 1,4 g Methyl-vinyl-keton
in 10 ml Petroläther (Kp. 40-60°C) unterhalb
O0C) in 20 ml Äthylacetat wird allmählich unter Stickstoff
zu einer gut gerührten Lösung von 2,0 g 2-Aminothiazolin und 5,6 ml Triäthylamin in 20 ml Äthylacetat zugegeben,
vobei die Temperatur unter 00C gehalten wird. Das Gemisch
wird 2,5 st bei 200C gerührt und filtriert, und das FiItrat v/ird zur Trockene eingedampft, wobei 6-Acetyl-2,3,
•5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol erhalten wird. (Rf 0,1
auf mit Äthylacetat entwickelten Silica-GF-Platten. Beim
Bespritzen mit Kalium-chloro-platinat wird ein malvenfarbener Fleck erhalten.
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren v/ird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden Dibromoketons
anstelle von 3,4-Dibromobutan-2-on als Ausgangsmaterial
verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
RCO
| R | Reaktions- temperatur |
Reaktions zeit (st) |
Fp. (0C) | Fuß note |
| Phenjrl 2-Thienyl 4-Chloro— phenyl |
20°C Rückfluß Rückfluß |
1 1 1 |
210-213 225 |
2 1 1 |
409839/1052
Fußnoten
1. Der angegebene Fp. ist derjenige des Hydrochloridsalzes,
welches hergestellt worden ist durch Zugabe von 2n HGl zum filtrierten Reaktionsgemisch und Umkristal-Iisation
der erhaltenen Ausfällung aus Methanol.
2. Rf 0,4 auf Silica-GF-Platten bei Entwicklung mit.Äthylacetat.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten
2,3,5,6-Tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazols anstelle von
trans-6-Acetyl-5τ(2~furyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol
als Ausgangsmaterial verwendet wird, in einer Stickst off atmosphäre gearbeitet wird und anstelle von HCl bei
der Aufarbeitung Wasser verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen entweder als Gemisch der
erythro- und threo-Isomeren oder als gesonderte Isomere, sofern angegeben, erhalten.
- 29 -409839/1052
| φ | • | ν— | Ö | ς* | CM |
| -P | O | O | |||
| O | -P | ■Ρ | |||
| £3 | φ | Q) | |||
| CJ | Φ | O |
O
< |
||
| & | ε | O | |||
| 1 | ο | ||||
| ω | ca | T | |||
| H | ια | ΙΛ | |||
| ο | ■Ρ |
CM
ν- |
|||
| •Η | -H | ||||
| -P | © | O | O | -P | |
| CÖH | ω | CQ | CQ | CO | |
| Ul φ | ο"? | •Η | •Η | -P | |
| •Η -P | -H CQ | a | a | Φ | |
| H-P | 1~ | φ | φ | ϋ | |
| H-H | PJ | Cf | α | cd | |
| co a | O | H | |||
| -ρ ω | -P | ||||
| co ho | Φ | ||||
| •Η fj | O | +> | |||
| τ- | σν | ||||
| τ- | VO | ||||
| S :ο | ι | ||||
| τ- | ω | ||||
| O |
IA
τ- |
||||
| O | |||||
| Ο | pj | CQ | |||
| Φ | Η | Φ | •Η | ||
| U | •Η | a | |||
| Φ | φ | ||||
| -ρ | <*! | I | ο | ||
| CU | CM | ||||
| νθ | τ- | ||||
| T- | |||||
| Η | |||||
| Φ | |||||
| ft | |||||
| O | |||||
| U | |||||
| t —ι | O | ||||
| H | |||||
| S | |||||
| φ | |||||
| S | |||||
Fußnoten
Der durch Eindampfen der
Äthylacetatlösung erhaltene Rückstand wird auf einer Silica-Kolonne chroinatografiert,
wobei Chloroform/ Äthanol als Eluiermittel
verwendet wird. Das threo-Isomer'besitzt
das Methyl-Doublet bei 1,12 S in dgDMSO.
Der durch Eindampfen der Äthylacetatlösung erhaltene Rückstand wird auf einer
Silica-Kolonne unter Verwendung von Chloroform/Methanol
als Eluiermittel chromatografiert.
Das in Beispiel 12' beschriebene Verfahren wird wiederholt,
wobei eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten Dibromoketons (hergestellt
durch Bromierung des entsprechenden oo, ß-ungesättigten Ketons)
anstelle von 3»4-Dibromobutan-2-on als Ausgangsmaterial
verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 30 409839/1057
| Fußnote |
CM
τ- ·* τ- |
| Umkristallisa- tionslösungs- mittel |
Aceton |
|
O
* Pl Ua |
129 |
| Reaktions zeit (st) |
τ- τ- |
| .Reaktions temperatur |
Rückfluß Rückfluß ' |
| C\! | Phenyl Äthyl |
|
T-
tr: |
Phenyl Phenyl |
Fußnoten
Die Äthylacetatlösung wird mit 2n HCl gewaschen, und die saure Lösung wird angesäuert und
mit Äther extrahiert, und der Äther wird abgedampft.
Das Produkt besitzt auf Silica-GF-Platten
unter Verwendung von Toluol/Aceton/Ammoniak (SG 0,88)
in einem Verhältnis von 66:33:1 als Entwicklungslösungsmittel einen R~-Wert von 0,4.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei anstelle
von HCl bei der Aufarbeitung Wasser verwendet wird und wobei eine äquivalente Menge des entsprechend
substituierten 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo/2,1-b_7thiazols
anstelle des trans-6-Acetyl-5-(2-furyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1
-b_7thiazols als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden
Verbindungen entweder als Gemisch der erythro- und threo-Isomere oder als gesonderte Isomere, sofern
angegeben, erhalten.
- 31 -
409839M05?
| Fußnote |
ΙΓ\ ITV
ν- CM |
| Umkristallisa- tionslösungs- mittel |
Äthanol Äthanol Aceton/ Äthanol Aceton Aceton |
|
O
O ft (Xt |
180-220 215 182 175-182 176-177 |
| Isomer | Gemisch threo erythro threo erythro |
|
I
£ -P ο ω •Η -—' -P •3 ti φ φ |
ν-*" CM o- |
|
CM
tu |
Phenyl Äthyl |
| ^cc | Phenyl Phenyl |
Fußnoten
KMR in d5-Pyridin 5 cps.
Erhalten durch Umkristallisation des Rückstands aus den threo-Mutterflüs
sigkeiten.
NMR in dgDIiSO CH3-Triplet
0,79S ; JAB 6,0
cps
in d^DMSO 1 S : i
AB
CH3-Tri-
AB
3,0
plet 0,8
cps.
cps.
Isomer getrennt auf 1 inm-Silica-Platten unter
Verwendung von Toluol/ Ac et on/ Ammoniak (SG 0,88) in einem Verhältnis von 66:33:1
als Entwicklungslösungsmittel .
5,8 ml Triäthylamin werden unter Stickstoff zu einer
auf Rückfluß gehaltenen Lösung von 4,12 g 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin
und 4,7 g 3-Bromo-4-phenyl-3-buten-2-on in 50 ml Acetonitril zugegeben, und das Erhitzen wird v/eitere 1,75
st fortgesetzt. Das kalte Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit kalter
2n HCl extrahiert, und
- 32 -
409839/105?
der saure Extrakt wird mit kalter 2n Natriumhydroxidlösung alkaliseh gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat
extrahiert, und der organische Extrakt wird zur Trokkene eingedampft, wobei trans-7-Acetyl-6-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-imidazo/2,1
-b_7 (1,3) thiazin erhalten v/ird, das auf Silica-GF-Platten und bei Elution mit Äthylacetat
einen R^-Wert von 0,2 ergibt.
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge trans-T-Acetyl-ö-phenyl-2,3
j 6,7-tetrahydro-4H-imidazo/2,1-b7(1,3)thiazin als Ausgangsmaterial
anstelle von trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
verwendet wird. Der Rückstand, der durch Eindampfen des Äthylacetatextrakts erhalten
wird, wird auf 1mm dicken Silica-Platten chromatografiert, welche mit Äthylacetat/Äthanol/Triäthylamin in einem
Verhältnis von 100:40:3 entwickelt werden. Die Hauptbande wird durch Extraktion mit Methanol isoliert und aus Aceton
umkristallisiert, wobei trans-7-(threo-1-Hydroxyäthyl)-6-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-imidazo/2,1-b/
(1,3)thiazin mit einem Fp. von 125-132°C erhalten wird.
2,1 ml Triäthylamin werden unter Stickstoff zu einer Suspension
von 0,99 g 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-hydrochlorid
und 1,88 g 3,4-Dibromo-4-(3,4-dichlorophenyl)-butan-2-on
(hergestellt durch Bromierung des entsprechenden ot,ß-ungesättigten Ketons) in 50 ml Acetonitril zugegeben,
und das Gemisch wird 1 st auf Rückfluß erhitzt. Das Zwischenproduktketon, welches sich bildet, wird nicht isoliert,
sondern das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, 2,0 g
Natriumcarbonat werden zugegeben, und das Rühren wird bei 200C während weiterer 0,5 st fortgesetzt, worauf 1,2 g Na-
' - 33 -
•409839/105?
triumborohydrid zugegeben werden. Das Gemisch wird 18 st
bei 200C gerührt, das Äthanol wird durch Abdampfen entfernt,
und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und HCl verteilt. Der saure Extrakt wird alkalisch gemacht und mit
Äthylacetat extrahiert, und der Rückstand aus diesem Extrakt wird auf 1 mm-Silica-Platten chromatografiert, wobei
Äthylacetat/Ammoniak (SG 0,88) in einem Verhältnis von '
100:1 als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Hauptbande wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert
und aus Aceton umkristallisiert. Dabei wird trans-6-(3,4-Dichlorophenyl)-7-(1-hydroxyäthyl)
2,3,6-7-tetrahydro-4H-imidazo/2,1-b7(i,3)thiazin
mit einem Fp. von 212-215°C als einziges Isomer erhalten.
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 3-Bromo-4-(4-dimethylaminophe
nyl)-but-3-en-2-on als Ausgangsmaterial anstelle von 3,4-Dibromo-4~(3,4-dichlorophenyl)-butan-2-αη
erhalten wird und wobei 2 molekulare Äquivalente von Tfiäthylamin und
nicht 3 wie in Beispiel 19 verwendet werden. Das Erhitzen wird 4,5 st fortgesetzt. Das rohe Produkt wird durch. Chromatografie
apf 1 mm-Silica-Platten isoliert, die mit Äthyl
acetat/Äthanol/Triäthylamin in einem Verhältnis von 100:40:3 entwiekelt werden. Die obere Bande v/ird durch Extraktion
mit Methanol isoliert. Triturierung des Produkts mit Aceton ergibt trans-6-(4-Dimethylaminophenyl)-7-(threo
1-hydrosyäthyl)-2,3,6-7-tetrahydro-4H-imidazo/2,1-b/(1,3) thiazin
mit einem Fp. von 2250C.
Eine Lösung von 0,63 g trans-6-Acetyl-5-(3,4-dichlorophenyl)
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol in 50 ml trok
kenem Tetrahydrofuran wird rasch unter Stickstoff zu einem Grignard-Reagenz zugegeben, welches aus 0,14 g Magnesium
- 34 -409839/105?
und 0,38 ml Methyljodid in Äther erhalten wird. Das Gemisch
wird 1 st bei 200C gerührt, das Lösungsmittel wird durch Abdampfen
entfernt, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und 0,5n Natriumhydroxid verteilt. Das Äthylacetat wird
abgedampft, und der Rückstand wird auf einer Silica-Kolonne
chromatografiert, wobei Äthylacetat/Methanol als Eluiermittel
verwendet wird. Dabei wird trans-6-(i-Hydroxy-1-methyläthyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-2,3,5
>6-tetrahydroimidazo-/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 126-1280C (bei Umkristallisation
aus Petroläther (Kp. 80-1000C)/Aceton) erhalten.
Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wird wiederholt,' wobei eine äquivalente Menge trans-6-Acetyl-5-phenyl-1,3,5,6
tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol als Ausgangsmaterial anstelle von trans-6-AcetylT5-(3,4-dichlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
verwendet wird, eine äquivalente Menge eines Grignard-Reagenzes oder Alkyllithium
anstelle von Methylmagnesiumjodid (sofern zweckmäßig) verwendet
wird und keine Kolonnenchromatografie zur Verwendung gelangt. Dabei werden die folgenden Verbindungen als
einzige Diastereoisomere erhalten.
- 35 409839/105?
| Fußnote | r- CM ΓΑ -Cf |
|
co
ta CH d ω CQ -P :O-P |
ΓΑ ΙΑ ΓΑ HHH O O O ω ω η O O ϋ |
| Me thy1- Singlet |
CO 00 LA ΓΑ CTv O^ "C-OO |
| Umkristallisa- tionslösungs- mittel |
Aceton Aceton Aceton Cyclohexan |
| O O & |
CO ΓΑ ΓΑ VO O VO O LA τ— ν- \— ν- Ι I I I LPi O ΓΑ CM O VO CT> LA |
| -P •H ω N CQ O -P -H CQ ei O cC |
VO VO νθ ΓΑ |
| Methyl Phenyl n-Propyl η-Butyl |
Fußnoten
1. Grignard-Reagenz, hergestellt aus Mg und Methyljodid.
2. Grignard-Reagenz, hergestellt aus Mg und Bromobenzol.
3. Grignard-Reagenz, hergestellt aus Mg und n-Propylbromid.
4. Bei der Reaktion wird n-Butyllithium in Hexan zum Keton
in Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser aufgearbeitet, und der Rückstand aus der organischen
Phase wird auf 1 mra-Silica-Platten unter Verwendung
von Toluol/Aceton/Ammoniak (SG 0,88) in einem Verhältnis von 66:33:1 aufgearbeitet.
Ein Gemisch aus 10 g 2-Aminothiazolin, 25,0 ml Triäthylamin
und 40 ml 2,3-Dibromo-3-phenylpropionsäure-äthylester in Äthylacetat
wird 20 st unter Stickstoff auf Rückfluß gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert,
und das Filtrat wird gut mit Wasser und dann mit η HCl gewaschen.
Der saure Extrakt wird mit 2n Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
Das Äthylacetat wird durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wird auf einer Si-
409839/105
lica-Kolonne unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel
chromatografiert. Dabei wird cis-6-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b_7thiazol
mit einem Fp. von 99°C ("bei ümkristallisation aus Aceton) und trans-6-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-bjthiazol
mit einem Fp. von 98-1020C (bei Umkristallisation
aus Aceton) erhalten.
Nach einer raschen Zugabe von 154 g 2-Aminothiazolin in
3 1 Äthylacetat zu einer Lösung von 555 g 3-(3,4-Dichlorophenyl)-2,3-dibromopropionsäure-äthylester
in 2 1 Äthylacetat unter Stickstoff werden augenblicklich 385 ml Triäthylamin während 10 min zugegeben. Das Gemisch wird 1 st bei
200C gerührt und dann unter Stickstoff 12 st auf Rückfluß
erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, und das FiI-trat wird 3mal mit Wasser gewaschen. Dann werden 1,5 1 η HCl
zur organischen Schicht unter heftigem Rühren zugegeben, und beim Abkühlen auf 100C bildet sich eine Ausfällung. Diese
wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei cis-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/Sji-b/thiazol-hydrochlorid
mit einem Fp. von 226-2300C erhalten wird. Behandlung dieses Salzes mit
einem Alkali ergibt die freie Base mit einem Fp. von 125 bis 13O0C (nach umkristallisation aus Aceton/Petroläther
(Kp. 80-1000C)).
Die Mutterflüssigkeiten der Ausfällung des obigen cis-Isomers
v/erden abgetrennt, und die wässrige Phase wird auf weniger als 10°C abgekühlt, mit 4n Natriumhydroxid alkalisch
gemacht und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand
wird aus Aceton/Petroläther (Kp. 80-1000C) umkristallisiert,
wobei trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-räthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
^it einem Fp. von 65-680C erhalten wird.
- 37 409839/1052
Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge eis- oder trans-6-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
als Alisgangsmaterial anstelle von trans-6-Acetyl-5-(3,4-dichlo
rophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1 -b_7thiazol verwendet
wird, zweimal die äquivalente Menge eines■entsprechenden
Grignard-Reagenzes anstelle von Methyl-magnesium-jodid
verwendet wird und keine Kolonnenchromatografie zur Verwendung
gelangt. Es werden die folgenden Verbindungen erhalten.
- 38 409839/1052
cn co co
| R | Reaktions zeit (st) |
Isomer | Fp. (0C) | Umkristallisations- | Fußnote |
| 4 | lösungsraittel | ||||
| Methyl | 4 | eis | 151-152 | Aceton/Petroläther (Kp. 80-1000C) |
1 |
| Methyl | 2 | trans | 106-108 | Aceton | 1 |
| Äthyl | 2 | eis | 135-140 | Aceton | 2 |
| Äthyl | 2 | trans | 232-245 | Äthanol/Äthylacetat | 2, 3 |
| n-Propyl | 3 | trans | 230-235 | Äthanol | 4, 5 |
| Vinyl | 3 | trans | 140-144 | .. Aceton | 6 |
| Benzyl | trans | 184-187 | Äthanol | 7 |
Fußnoten
1. Das Reaktionsgemisch wird abschließend 2 st auf Rückfluß erhitzt. Der pH wird
vor der Extraktion mit Äther auf 10 eingestellt.
2. Das Grignard-Reagenz wird aus Mg und Äthyljodid hergestellt.
3. Das rohe Produkt wird zunächst aus Aceton kristallisiert, wobei trans-6-(1-Hydroxy-n-propyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 176°C erhalten wird. Die Mutterflüssigkeiten werden mit ätherischer HCl behandelt,
und das ausgefallene Hydrochloridsalz wird umkristallisiert.
4. Das Grignard-Reagenz wird aus Mg und n-Propylbromid hergestellt.
5. Es wird 2 st auf Rückfluß erhitzt. Das rohe Produkt wird in das Hydrochloridsalz
umgewandelt, welches umkristallisiert wird.
6. Das Grignard-Reagenz wird aus Mg und Vinylbromid hergestellt. Das rohe Produkt
wird durch Kolonnenchromatografie auf Silica gereinigt, wobei mit Äthylacetat eluiert
wird.
Das Grignard-Reagenz wird aus Mg und Benzylbromid hergestellt.
Das rohe Produkt wird durch Chromatografie auf 1_mm-Silica-Platten gereinigt, welche mit Chloroform/Äthylacetat
im Verhältnis 1:1 entwickelt werden.
Ein Gemisch aus 8,0 g 3-(3-Trifluoromethylphenyl)-2,3-dibromopropionsäure-äthylester,
2,2 g 2-Aminothiazolin und 4,0 g Triethylamin wird in Äthylacetat 7 st unter Stickstoff
auf Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird auf 100C abgekühlt, und dann werden
40 ml η HCl zugegeben. Das Gemisch wird 15 min gerührt, und der Feststoff wird abfiltriert und mit einem Alkali behandelt,
wobei cis-ö-Äthoxycarbonyl-S-O-trifluoromethylphen3ri)_2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
mit einem Fp. von 120-1220C (nach Umkristallisation aus Petroläther
(Kp. 80-1000C)) erhalten wird.
Das angesäuerte Filtrat wird auf 100C abgekühlt und alkalisch
gemacht, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Petroläther (Kp. 80-1000C) umkristallisiert,
wobei das entsprechende trans-Isomer mit einem Fp. von 111-113°C erhalten wird.
3eispiel 26
Eine Lösung von 1,4 g 2-Bromo-3-(4-dimethylaminophenyl)-acrylsäure-methylester,
0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g 2-Aminothiazolin in 50 ml Dioxan wird 22 st unter Stickstoff
auf Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird zur Trokkene eingedampft, der Rückstand wird zwischen Wasser und
Äthylacetat verteilt, und der Äthylacetatextrakt wird auf Silicagel chromatografiert, wobei Äthylacetat als Eluierlösungsmittel
verwendet wird. Dabei wird trans-5-(4-Dimethylaminophenyl)-6-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydroimid-
- 40 409839/1057
azo/2,1-b7thiazol als Öl erhalten (NT-IR in CDCl^-Lösung:
7,28<f.(2H,.d); 6,7cf(2H,d); 4,8£(iH,d)j 4,6<f(1H,d); 3,75(5"
(3H,s); 2,8c?(4H,m); 2,95 6 (6H,s)) .
Eine Lösung von 175 g 2,3-Dibromo-3-(4-nitrophenyl)-propionsäure-äthylester
in 500 ml Äthylacetat wird unter Stickstoff zu einer Lösung von 53 g 2-Aminothiazolin und
130 ml Triäthylamin in 500 mL Äthylacetat während 0,5 st
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 st bei 20°C gerührt und dann unter Stickstoff 1 st auf Rückfluß erhitzt.
Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird
gut mit Wasser gewaschen und unter 10°C abgekühlt. Dann werden 600 ml η HCl zugegeben, worauf das Gemisch 0,5 st
gerührt wird. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei cis-6-Äthoxycarbonyl-5-(4-nitrophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazolhydrochlorid
mit einem Fp. von 250°C erhalten wird, welches bei Umkristallisation aus Aceton/Petroläther (Kp.
80-1000C) eine freie Base mit einem Fp. von 125-127°C ergibt.
Das wässrige saure Filtrat wird abfiltriert, alkalisch gemacht
und mit Äthylacetat extrahiert. Der durch Eindampfen
des organischen Extrakts erhaltene Rückstand wird auf einer Silica-Kolonne gereinigt, wobei Äthylacetat als Lösungsmittel
verwendet wird. Es wird das entsprechende trans-Isomer als freie Base mit einem Fp. von 115 C. (nach Umkristalli-"
sation aus Aceton/Petroläther (Kp. 80-1000C)) erhalten.
Beis'oiei 28
Ein Gemisch von 96,0 g 2,3-Dibromo-3-(3-nitrophenyl)-propionsäure-äthylester,
28,0 g 2-Aminothiazolin und 70 ml Triäthylamin wird in 1 1 Äthylacetat 6 st unter Stickstoff
auf Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert,
- 41 409839/1052
und das Filtrat wird gut mit Wasser gewaschen und dann mit 300 ml η HCl gerührt. Das gut gerührte Gemisch wird auf
100C abgekühlt, und das Hydrochloridsalz wird abfiltriert
und in die freie Base von cis-6-Äthoxycarbonyl-5-(3-nitrophenyl)-2,3,5»
6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol überführt,
welche einen Fp. von 87-900C (aus Methanol) aufweist.
Das saure wässrige Filtrat wird alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft,
und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das entsprechende trans-Isomer mit einem Fp. von
129-131°C erhalten wird.
Beis-piel 29
Eine Lösung von 1,38 g trans-o-Äthoxycarbonyl-^-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf 00C abgekühlt.
Dann werden 0,1 g Lithium-aluminium-hydri'd zugegeben, und das Gemisch wird 60 st bei 20°C gerührt. Hierauf werden
2 si Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch zur Trockene eingedampft
wird und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt wird. Der organische Extrakt wird zur Tr okkene
eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei trans-6-Hydroxymethyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 155°C erhalten wird.
Das in Beispiel 29 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden 6-Äthoxycarbonyl-derivats
als Ausgangsmaterial anstelle von trans-'6-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol
verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten.
- 42 409839/1052
co
CO (D
tn PO
| R , | Phenyl | Isomer | Reaktions zeit (st) |
Fp. (0C) | Umkristallisa- tionslb'sungs- mittel |
Fuß- note |
| 3,4-Diehloro- phenyl |
eis | 60. | 140-145 | Aceton | ||
| 3,4-Dichloro- phenyl |
trans · | 60 | 184-186 | Aceton/Petrol- äther (Kp. 80-1000C) |
||
| 3-Trifluoro- methylphe- nyl |
eis | 60 | 187-191 | Aceton/Äthanol | ||
| 3-Trifluoro- methylphe- nyl |
trans | 16 | 140-141 | Petroläther (Kp. 80-1000C) |
1 . | |
| 4-Nitrophenyl | eis | 16 | 189-190 | Äthylacetat | 1 | |
| 3-Nitrophenyl | trans | 4 | 218-222 | Äthanol | ||
| trans | 16 | 183-185 | Methanol |
co'
Fußnote
1." Das Reaktionsgemisch wird dadurch aufgearbeitet, daß es auf Eis
gegossen wird, der erhaltene Feststoff abfiltriert wird und der
Feststoff mit Äthylacetat extrahiert wird.
gegossen wird, der erhaltene Feststoff abfiltriert wird und der
Feststoff mit Äthylacetat extrahiert wird.
Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge eines 6-Äthoxycarbonyl-derivats
als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten.
- 44 409839/1052
| R1 | R2 | Isoner | Reaktions zeit (st) |
Salz | Fp. (0C) | Umkristallisa- tionslö'sungs- mittel |
Fuß note |
| 3,4-Dichloro- phenyl |
G2H5 | trans | 3 | Hydrochlo- rid |
225-23O | Äthanol | 1, 2 |
| 3,4-Dichloro- phenyl |
C2H5 | eis | 3 | freie Base | 186-187 | Äthanol/Aceton | 1,2 |
| 3,4-Dichloro- phenyl |
CH5 | trans | 3 | freie Base | 125-128 | Aceton/Petrol- äther (Kp. 80-1000C) |
2, 3 |
| 3,4-Dichloro- phenyl |
CH3 | eis | 3 | freie Base | 145-150 | Aceton/Petrol- äther (Kp. 80-100 C) |
2, 3 |
| 3-Trifluoro- methyl- phenyl |
CH3 | trans | 16 | freie Base | 44-46 | Äther | |
| 3-Trifluoro- methyl- phenyl |
CH3 | eis | 16 | freie Base | 141-142 | Äthylacetat | |
| 4-Dimethyl- aminophenyl |
|||||||
| 3-Tr,ifluoro- methylphenyl |
CH3 | trans | 1 | freie Base | 4 | ||
| 3-Trifluoro- methy!phenyl |
C2H5 | trans | 4 | freie Base | 42-45 | Äther | 1, 5 |
| C2Ii5 | eis | 4 | freie Base | 159-160 | Äthylacetat/ Petroläther (Kp. 80-100 C) |
1, 6 |
Fußnoten
1. Das Grignard-Reagenz wird aus Mg und Äthyljodid hergestellt.
2. Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran/Äther durchgeführt,
und das Reaktionsgemisch wird mit Vfasser/Äther aufgearbeitet. ' .
3. Das Grignard-Reagenz wird aus Mg und Methyljodid hergestellt.
4. Die Reinigung erfolgt durch Chromatografie auf Aluminiumoxid unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel.
Das Produkt besitzt das folgende WM-Spektrum
in CDCl3:
7,24cT(2H,d); 6,68 S (2H.d); 4,28 S (2H.s) ; 3,3<£(4H,m);
2,95<f (6H,s); 2,55 S (OH); 1,28 <f (3H,s); 1,22 S (3H,s).
5. Das rohe Produkt wird auf 1 mm-Silica-Platten gereinigt,
wobei Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird.
6. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter
Stickstoff bei Rückfluß gerührt, bevor es aufgearbeitet wird.
0,51 ml Benzoylchlorid werden zu einer eiskalten Lösung
von 0,93 g trans-6-Hydroxymethyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
und 0,62 ml Triäthylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, worauf das Gemisch
2 st bei 200C gerührt wird. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und
kalter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische
Phase wird eingedampft, und der Rückstand wird auf Silica einer Kolonnenchromatografie unterzogen, wobei Äthylacetat
als Lösungsmittel verwendet wird. Es wird trans-6-(1-Benzoyloxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-b7thiazol
als viskoses Öl erhalten (NMR in dgBMSO: 7,85ö(2H,m); 7,48cT(8H,m); 4,4i(4H,m); 3,30 ^ (4H,m)).
Beis-piel 55
14 ml einer 0,323m Lösung von Diisonorbornyl-aluminium-
- 46 409839/1052
isopropoxid in Toluol wird unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,5 g trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetraliydroiinidazo/2,1-b_7thiazol
in 6 ml trockenem Toluol zugegeben, und das Gemisch wird 60 st bei 200C gerührt. Das Gemisch wird
zu 50 ml einer 5$igen (G/V) Natrium-kalium-tartrat-lösung
zugegeben, dann wird Äthylacetat zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt. Eindampfen des Äthylacetats
ergibt ein Gemisch aus den -Diastereoisomeren von trans-6-(1-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol
(NMR zeigt ein erythro/threo-Verhaltnis von 80:20).
Umkristallisation aus Aceton liefert das reine erythro-Isomer
mit einem Fp. von 142°C.
35 ml einer Lösung von 0,5m Kalium-tri-s-butylborohydrid
in Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung von 2,46 g trans-o-Acetyl-^phenyl^^^otetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 18 st bei 200C gerührt.
Dann werden 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Lösungsmittel abgedampft werden. Der Rückstand wird zwischen
Äthylacetat und η HCl verteilt. Die saure Phase wird alkalisch gemacht und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen
dieses Extrakts ergibt ein Gemisch der Diastereoisomeren von trans-6-(i-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro
imidazo/2,1-b7thiazol (NI-IR zeigt ein erythro/threo-Verhältnis
von 35:65). '
Eine Lösung von 1,23 g trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5»6-■
tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird allmählich unter Stickstoff zu einer eisgekühlten Lösung von Dicyclohexylboran in Tetrahydrofuran
(hergestellt durch Zusatz einer Lösung von 1,01 ml Cyclo-
- 47 409839/1052
hexan in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zu einer 1m Lösung
von Diboran in 5 ml Tetrahydrofuran) zugegeben. Das Reaktionsgeinisch
wird 20 st bei 20°C gerührt. Dann werden 2 ml Wasser zugegeben, worauf das Tetrahydrofuran abgedampft
wird. Der Rückstand wird mit 2n Natriumhydroxidlösung behandelt und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit 2n HCl extrahiert, und die saure Schicht wird abgetrennt und alkalisch gemacht.
Extraktion mit Äthylacetat und Eindampfen des Extrakts ergibt ein Gemisch der Diastereoisomeren von trans-6-(1-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5»
6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
(NMR zeigt ein erythro/threo-Verhältnis von 80:20).
0,048 g Lithium-aluminium-hydrid werden zu einer Lösung
von 1,23 g trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird 20 st bei 200C gerührt. Hierauf
wird Äthylacetat zugesetzt, worauf das Lösungsmittel eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat
und Wasser verteilt. Abdampfen der organischen Phase ergibt ein Gemisch der Diastereoisomeren von trans-6-(i-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,3,5»
6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol
(NMR zeigt ein erythro/threo-Verhältnis von 65:35).
Eine Lösung von 7,6 g 0,O1-Di-p-toluyl-(D)-weinsäure in
100 ml Isopropanol wird zu einer Lösung von 6,2 g racemisch em trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
in 100 ml Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wird geimpft und über Nacht stellen gelassen. Das Gemisch wird filtriert, und der
Feststoff wird aus 50 ml Äthanol kristallisiert, wobei das saure Tartrat des (+)-Isomers mit einem Fp. von 149 C er-
- 48 -409839/10^2
halten wird. Dieses Salz wird mit einem Gemisch aus 100 ml
Ätliylacetat und 80 ml 0,5n Natriumhydroxidlösung geschüttelt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Sirup erhalten
wird, der leicht kristallisiert. Reiben mit Petroläther (Kp. 40-60°C) ergibt (+)-träns-5-(3,4-Dichlorophenyl)·
6-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-b_7thiazol
mit einem Fp. von 135-1360C, /W^5 + 155°C
(c.r2 in Äthylacetat).
Das Isopropanolfiltrat aus der Salztrennung wird eingedampft,
und der zurückbleibende viskose Gummi wird durch Behandlung mit 0,5n Natriumhydroxidlösung und Äthylacetat-,
extraktion in die (-)-reiche Base umgewandelt, welche als Sirup erhalten wird. Umkristallisation aus Äther ergibt
(-)-trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(1-hydroxy-1-methyläthyl
)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol mit einem
Fp. von 135°C. /ei/jp - 153°C (c.,2 in Äthylacetat).
0,12 g einer 6O$6igen Natrium-hydrid-dispersion werden unter
Stickstoff zu einer Lösung von 1,0 g trans-5-(3,4-Dichlorophenyl
)-6-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, worauf die Lösung 2 st bei Raumtemperatur
gerührt wird. Dann v/erden 0,19 ml Methyljodid unter
Stickstoff■zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei 20°C
gerührt wird. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt.
Der durch Eindampfen der organischen Schicht erhaltene Gummi wird auf Silica einer Kolonnenchromatografie unterworfen,
wobei Äthylacetat als Lösungsmittel·verwendet wird. Es wird dabei trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(i-methoxy-1-methyläthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 96-100 C (nach Umkristallisation aus
- 49 "409839/1052
Petroläther (Kp. 60-800C)) erhalten.
Das in Beispiel 38 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
wobei eine äquivalente Menge Benzyl- oder Allylbromid als Ausgangsmaterial anstelle von Methyljodid verwendet wird.
Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten. Die NMR-Signale werden mit einer Lösung von CDCl^ ermittelt.
| R | <£ -Werte |
| Benzyl Allyl |
7,3 (8H,d) 4,52 (iH,d) 4,40 (2H,s) 4,28 (iH,d) 3,4 (4H,m) 1,4 (3H,s) 1,3 (3H,s) 7,52 (iH,d) 7,42 (iH,d) 7,25 (1H, gedoppelt) 5,8 (iH,m) |
- 50 409839/1052
| R | 5,15 | S-Werte |
| Allyl | 4,45 | (2H,m) |
| 4,32 | (iH,d) | |
| • | 3,5 | (iH,d) |
| 1,3 | (6H,m) | |
| 1,24 | (3H,s) | |
| (3H,s) | ||
CH,
CO2C2H5
LO0C-H1
CIS
Zu einer gerührten Lösung von 5,4 g trans-6-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1
-b_7thiazol in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoff
portionweise während 2 min 1,0g einer 80^igen Dispersion
von Natriumhydrid in Öl zugegeben, wobei die Innentemperatur durch Kühlen auf 30-35°C gehalten wird. Die erhaltene
gelbe Lösung wird 30 min bei 200C gerührt, 2 ml Methyljodid
werden tropfenweise während 2 min zugegeben, und das Gemisch wird weitere 15 min bei 200C gerührt. Hierauf werden
100 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch-2mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Ex-"trakte
werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Es
wird ein Öl erhalten, bei dem es sich um ein Gemisch aus 85 % eis- und 15 % trans-ö-Äthoxycarbonyl-ö-methyl-S-phe-
- 51 409839/1052
nyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol handelt, was
durch das NMR-Spektrum ermittelt wird (eis 6 -Werte sind
4,22 (s) 1H; 1,68 (s) 3H; 0,82 (t) 3H JAB = 7 eps; trans-ί-Werte
sind 4,93 (s) 3H; 1,00 (t) 3H; 1,31 (t) 3H JAB =
7 cps).
Das Öl wird in 20 ml Äther aufgelöst, und dann wird Petroläther (Kp. 60-800C) zugegeben, bis die Lösung gerade wolkig
wird. Das Gemisch wird auf 40 C erwärmt und 16 st in
.einem offenen Behälter stehen gelassen. Das reine transisomer wird abfiltriert. Es besitzt einen Fp. von 74-75°C.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge cis-6-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-'
imidazo/2,1-b/thiazol als Ausgcingsmaterial anstelle des
entsprechenden trans-Isomers verwendet wird. Auf diese Weise
wird das gleiche cis/trans-Gemisch von 6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
erhalten.
Ph
CEr' i
CH2OH
eis
Ein Gemisch von 0,8 g cis-ö-Äthoxycarbonyl-ö-methyl-S-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
und 0,8 g Lithium-aluminium-hydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird auf Poickfluß erhitzt und 2 st unter Stickstoff" gerührt und dann auf 200C abgekühlt, während 1,0 ml Wasser,
1,0 ml 2n Natriumhydroxid und 3,0 ml Wasser aufeinanderfolgend
zur heftig gerührten Lösung zugegeben werden. Das Gemisch wird nach 20 min filtriert, und der Feststoff wird
- 52 409839/1052
mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird* das aus Aceton/
Äther kristallisiert wird. Es wird cis-6-Hydroxymethyl-6-methyl-5~phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 151-153 C erhalten.
• (CH3)2C-0H
eis
Zu einer Lösung von Methyl/Magnesium-jodid in trockenem
Äther (hergestellt aus 1·,3 g Mg und 3 ml Methyljodid) wird
unter Stickstoff eine Lösung von 1,5 g cis-6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-5-phenyl-2 ,'3,5,6~tetrahydroimidazo/2,1 -b/-thiazol
in 50 ml trockenem Äther zugegeben, worauf das Gemisch 16 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch
wird in Eis abgekühlt und heftig gerührt, währenddessen 100 ml einer 2n Ammoniumchloridlösung zugegeben werden.
Das erhaltene Gemisch wird 2mal mit je 100 ml Äthylaeexat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden über HgSO, getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft,
und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei cis-6-(1-Hydroxy-1-methyl)-äthyl-6-methyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 15O-153°C erhalten wird.
- 53 409839/1052
SH
CIS
0,33 g einer 8O?6igen Natriumhydriddispersion werden zu
einer auf unter 100C abgekühlten Lösung von 2,5 g trans-6-Acetyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1
-b_7thiazol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung
wird 20 min unter Stickstoff gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,7 ml Methyljodid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran
allmählich während eines Zeitraums von 10 min zugegeben, worauf das Gemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt
wird. Hierauf wird 1 ml Methanol zugegeben, worauf das Lösungsmittel und der Rückstand zwischen Äthylacetat
und η ilatriumhydroxidlösung verteilt v/erden. Der Äthylacetatextrakt
wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat, welches Holzkohle enthält, umkristallisiert.
Dabei wird cis-S-Acetyl-e-methyl^-phenyl-^^^io-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
mit einem Fp. von 125-127 G erhalten.
Das in Beispiel 43 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge Äthylbromid anstelle von Methyljodid
als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese «eise wird das folgende cis-Isomer erhalten.
- 54 409839/1052
SS
| R | Fp. (0C) |
| C2H5 | 90-92 |
0,08 g Natriumborohydrid werden zu einer eisgekühlten Lösung
von 0,52 g cis-6-Acetyl-6-methyl-5-phenyl-2,3,5»6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
in 20 ml Äthanol zugegeben, und.das Gemisch wird 4 st bei 200C gerührt. Das Äthanol
wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 2n HCl und Äthylacetat verteilt. Die saure Schicht wird abgetrennt,
abgekühlt ui\d alkalisch gemacht, und die erhaltene Ausfällung
wird filtriert und aus Aceton umkristallisiert. Dabei wird cis-6-(1-Hydroxyäthyl)-6-methyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidaz'o/2,1-b7thiazol
als einziges Diastereoisomer mit einem Fp. von 136-137°C erhalten (NMR-Spektrum in
dgDMSO besitzt die folgenden charakteristischen Resonanzen:
4,22<f(1H,s); 1,35 6 (3H,s); 0,95 S (3H,d)) .
Das in Beispiel 45 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge cis-ö-Acetyl-ö-äthyl-S-phenyl-2,3,5»
6-tetrahydroimidazo/2,1 -b_7thiazol als Ausgangs-
- 55 -
409839/10S2
Si
material anstelle von cis-6-Acetyl-6-methyl-5-phenyl-2,3,5>
6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol verwendet wird. Es wird
dabei die folgende Verbindung als einziges Diastereoisomer
erhalten.
| R | Fp. (0C) | Umkristallisations- lösungsmittel |
Fußnote |
| C2H5 | 164-166 | Äthylacetat | 1 |
Fußnote
1. Das NMR-Spektrum in dgDMSO besitzt die folgenden charakteristischen
Resonanzen: 4,68 cf (1H,s) ; 0,88£(3H,d)
Eine Lösung von 0,52 g cis-6-Acetyl-6-methyl-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
in 20 ml trockenem Äther und 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff
zu einem Grignard-Reagenz zugegeben, welches aus 0,10 g Magnesium und 0,25 ml Methyljodid in 10 ml trockenem
Äther hergestellt worden ist. Das Gemisch wird 16 st bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Grignard-Lösung,
die aus 0,05 g Magnesium und 0,13 ml Methyljodid hergestellt
worden ist, wird zugegeben, und das Gemisch wird 5 st unter Rückfluß gehalten. Hierauf werden Äthylacetat
- 56 409839/1052
und Wasser zugegeben, worauf die organische Phase abgetrennt
und mit η HCl extrahiert wird. Die wässrige saure Schicht wird alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert
. -Eindampfen des Extrakts und Umkristallisation des
Rückstands aus Äthylacetat ergibt cis-6-(1-Hydroxy-1-methyläthyl)-6-methyl-5-phenyl-2)P
3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-b/thiazol
mit einem Fp. von 158-1590C, dessen NMR- und Infrarotspektren mit denjenigen der Verbindung von Beispiel
42 identisch sind.
Eine Suspension von 1,84 g des Lithiumacetylid/Äthylendiamin-Komplexes
in 130 ml trockenem Dioxan wird mit trockenem Acetylen gesättigt. Hierauf werden 1,7 g trans-6-Äthoxycarbonyl-5-(3,4-dichlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-b/thiazol
in 50 ml trockenem Dioxan rasch zur gesättigten
Lösung zugegeben, worauf das Gemisch 2 .st bei 200C
gerührt wird. Dann wird der Stickstoff durch das Gemisch hindurchgeblasen, um überschüssiges Acetylen zu entfernen.
Hierauf wird 1 ml Wasser zugegeben, worauf die Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt werden. Der Rückstand wird
zwischen Äthylacetat und 2n HCl verteilt. Die organische Schicht wird- abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Rückstand aus diesem Extrakt wird durch Chromatografie auf einer Silica-Kolonne gereinigt,
wobei Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet wird. Dabei wird trans-6-(i-Äthynyl-1-hydroxyprop-2-ynyl)-5-(3,4-di-.
chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1 -b_7thiazol erhalten,
dessen Hydrochloridsalz einen Fp. von mehr als 33O°C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Äthanol)
aufweist.
- 57 409 8 39V105?
Claims (1)
- Patentansprüche:steht, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein Thienylradikal oder ein ggf. durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal ist, R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit bis zu- 58 409839/105?S36 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkyl- oder Acylra-x · dikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist; Rr für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, und η für 1 oder 2 steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.2. Heterocyclische Imidazoderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn
zueinander stehen.1 2 durch gekennzeichnet, daß R und R in trans-StellungHeterocyclische Imidazoderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy- und Alkyltliioradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino- und Acylaminoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Nitroradi-4 c kaien ausgewählt sind; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen; R für ein Wasserstoffatom steht und η für 1 steht.Heterocyclische Imidazoderivate nach einem der Ansprü--j ehe 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom, für ein unsubstituiertes Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylradikal oder ein Phenylradikal steht, das durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder.durch ein Methyl-, Isopropyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthio-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Nitroradikal substituiert ist; R für ein Viasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Vinyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorophenyl- oder Thienylradikal steht; R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,- 59 409839/1057Vinyl- oder Benzylradikal steht; R für ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Allyl-, Benzyl-, Benzoyl- oder-a
Acetylradikal steht; und R für ein Wasserstoffatomoder ein Methyl- oder Äthylradikal steht.Heterocyclische Imidazoderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Ehenylradikal steht, das ggf. durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Brom atome oder durch ein Methyl-, Isopropyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthio-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Nitroradikal substituiert ist; R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Vinylradikal steht; R^ für ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Vinylradikal steht; und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Allyl-, Benzyl-, Benzoyl- oder Acetylradikal steht.6. Heterocyclische Imidazoderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
ein Radikal der Formel2 gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R fürIIsteht, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-,·· 5Äthyl-, n-Propyl- oder Vinylradikal ist, R ein Methyl-,Äthyl-, n-Propyl- oder Vinylradikal ist und R ein Wasserstoffatom ist.7. Heterocyclische Imidazoderivate nach Anspruch 6, da-P
durch gekennzeichnet, daß R für ein 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxy-n-propyl-, 1-Hydroxy-1-methyl-n-butyl-, 1-Äthyl-1-hydroxy-n-propyl-_ 60 _
409839/1OSyoder 1-Hydroxy-1-vinylprop-2-enyl-radikal steht.8. Heterocyclische Imidazoderivate nach einem der Ansprüehe 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein 4-Dimethylamino-, 4-Bromo-, 3-Trifluoromethyl- oder 3,4-Dichloro-■ ρ
radikal substituiert ist, R für ein 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Äthyl-1-hydroxy-n-propyl- oder 1~Hydroxy-1-methyl-n-butyl~radikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht und η für 1 steht.9. Die Verbindungen trans-6-(1-Hydroxy-1-methyl-n-butyl)-5-phenyl-2,3,. 5,6-tetrahydroimidazo/2,1 -bj thiazol, trans-5-(4-Dimethylaminophenyl)-6-(threo-1-hydroxyäthyl )-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-hjthiazol, trans-6-(1-Äthyl-1-hydroxy-n-propyl)-5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol, trans-5-(4-Bromophenyl)-6-(threo-1-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1 -b_7thiazol, trans-6- (1 -Hydroxy-1 -methyläthyl) - 5-(3-trifluoromethylphenyl)-2,3»5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-"b/thiazol, trans-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(1-.äthyl-1-hydroxy-n-propyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2, 1-d_7thiazol und cis-5-(3,4-Dichlorophenyl)-6-(iäthyl-1-hydroxy-n-propyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-bJ thiazol.10. Heterocyclische Imidazoderivate der Formelworin R für ein Wasserstoffatom, ein unsubstituiertes Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylradikal oder ein Phenylradikal steht, das durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenato-_ 61 _ 409839/105Vmen, Alkyl-, Halogenoalkyl-,' Alkoxy- und Alkylthioradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino- und Acylaminoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff-atomen und Nitroradikalen ausgewählt ist; R für ein Radikal der Formel R CO oder ein Radikal der FormelR5 .IIsteht, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alki-, nylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein Thienylradikal oder ein ggf. durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal ist, R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, und R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylo"der Acylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist; R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht; und η für 1 oder 2 steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.11. Die Verbindung trans-6-(i-ÄthInyl-1-hydroxyprop-2-inyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1 -b_7thiazol.12. Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Imidazoderivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man- 62 409839/1052(a) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel R1-CO steht, R für ein Wasserstoff atom steht 1 2und R und R in trans-Stellung zueinander stehen, eine Verbindung der FormelZ
R-CH=C-R' IIIworin R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung be-7 ksitzt, R für ein Radikal der Formel R CO steht, wobei R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzt, und Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, mit einer Verbindung der Formelworin η die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzt , umsetzt.(b) eine Verbindung der Formel12 "3
worin R , R und Ir die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel X(CHp)n+^Yj worin X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, für ersetzbare Halogenatome, wie z.B. Chlor- oder Bromatome, oder Arensulfonyloxy- oder Alkansulfonyloxyradikale, wie z.B. Toluol-p-sulfonyloxy- oder .Methansulfonyloxyradikale stehen,, umsetzt.- 63 " 409839/1052(c) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der FormelR5R4— C — IIOR66 5steht, wobei R ein Viasserstoff atom ist und R ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, eine Verbindung der FormelR^CO__i „X J - VI1^4worin R , R , R und η die in Anspruch 10 angegebenenBedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel R Li oder R MgZ, worin R für ein Alkylradikal mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal* mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und Z die obige Bedeutung besitzt, umsetzt;(d) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der FormelOR65 6
steht, wobei R und R beide Wasserstoffatome sind,- 64 409839/1O52eine Verbindung der Formel1 ^5 4
worin R , R , R und η die in Anspruch 10 angegebenenBedeutungen besitzen,reduziert.(e) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der FormelC — . IIOR6steht, worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der Formel(PH.),worin R , R-5, R , R und η die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer VerbindungQ Qder Formel RX, v/orin R- für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal .mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer- 65 409839/1052Base umsetzt.(f) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der FormelR5R-C — - IIsteht, wobei R ein Acylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, eine Verbindung der Formel-VII13 4 5worin R , R , R , R und η die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure oder einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der Formel RIUCO.OH ableitet, v/orin-R für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stellt, umsetzt;(g) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der FormelR5 .Ll 5steht, worin R und R^ gleich sind und für Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkinylradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phe-- 66 -409839/105261nylalkylradikale mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, eine Verbindung der Formel.VIIIΛ ■ "Ζworin R , Rr und η die in Anspruch 10 angegebenen Be-11
deutungen besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen12 steht, mit einer Verbindung der Formel R MgZ oder1P 1 ?R Li, worin R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt;(h) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der FormelR«-OR'steht, worin R , R-* und R alle Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der FormelVIII1 τ
worin R , R ,. und η die in Anspruch 10 angegebe-11 nen Bedeutungen besitzen,und R die obige Bedeutung Lesitzt,. lEit einem komplexen Hydrid--67-409839/1052reduktionsmittel reduziert(i) für Verbindungen, in denen R für ein Radikal der Formel R^CO'steht und B? für ein Alkylradikal mit 1
oder 2 Kohlenstoffatomen steht, ein Anion der Formelix1 Uworin R , R und η die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
R13Z, vrorin R13 für ein Alkylradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein heterocyclisches Imidazoderivat nach Anspruch 10 gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.14. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen.PAT6NIANWAl.lt_ 68 _ 409839/1052
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