SU520051A3 - Способ получени имидазогетероциклических производных, их солей или их оптически-активных производных - Google Patents

Description

или , где R5 HiMeer указанное значение, Z - хлор, бром или йод, с выделением целевого продукта в свободком Виде, в форм.е оптически активного производиого , или IB виде соли. Обычно реакцию провод т в .растворителе, например эфире или тетрагидрофуране; ее МОЖНО ускорить, примен   нагревание. Соединени  формулы I могут быть лолучены .в виде радемических смесей, либо в виде отдельных антиподов. В одной из групл предлагаемых соединений R - атом углерода, к -которому присоединены R и R наход тс  в транс-лоложении относительно друг друга. В качестве заместителей лри R, когда он ЯВл етс  фенильным радикалом, служит фтор, хлор, бром или метил , изопролил, трифторметил, метоксил, метилтио , диметиламико, ацетиламино или нитрорадикалы . К этой группе заместителей R относ тс  также 4-ДИметиламино-3-трифторметил , 3,4-дихлоргруп;пы или 4-бром. R обычно означает метил, этил, н-пропил, к-бутил, винил, бензил, фенил, хлорфенил или тиенил. R обычно означает метил, этил, н-пропил, винил или бензил. К Числу соединений, получаемых предлагаемым способом, относ тс : транс-6- (1 -окси-1 -метил-га-бутил) -5-фенил 2 ,3,5,б-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)тиазол; транс-6- (1 -этил-1 -окси-га-пропил) -5-фенил 2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)тиазол; транс-5-(3,4 - дихлорфенил) - 6-(1-этил-1окси- -пропил ) - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-6)тиазол; цыс-5-(3,4-дихлорфенил)-6-(1-этил-1-окси н-|Пропил )-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,-Ь) тиазол; г/ анс-6-(1-этинил-1-оксипроп - 2 - инил)-5 (3,4-дихлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)тиазол. Подход щими кислотно-аддитивными сол ми получаемых илшдазогетероциклических производных по изобретению  вл ютс , например , хлоргидрат, бромгидрат, фосфат, сульфат или .цитрат. Исходные соединени  формулы II могут быть получены реакцией соединени  формулы IV R-СН-СН CDR, (.полученного из соответствующего ненасыщенного кетона), где Z - .хлор, бром или йод, с основанием, например триэтиламином (ИЛИ ацетатом натри , в растворителе, например этилацетате, при этом получают соединение формулы V которое конденсируют с соединением формулы VI Л1р(СНг)л где п имеет вышеуказанное значение. РеаКцию можно вести в присутствии основани  - триэтилавдина, ,в растворителе - этилацетате, ее можно ускорить или завершить нагреванием. Лучше реакцию вести В атмосфере азота. Сле1дующие примеры иллюстрируют изобретение . Пример 1. Раствор т/7анс-б-а:цетил-5 (3,4-дихлорфенил) -2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,2-&)тиазола (0,63 г) в сухОМ тетрагидрофуране (50 мл) осторожно добавл ют в атмосфере азота к реактиву Гринь ра, полученного из магни  (0,14 г) и метилиодида (0,38 мл) в эфире. Смесь перемешивают при 20° С в течение 1 час, растворитель отгон ют выпариванием и часть остатка раствор ют в этилацетате , а другую в 0,5 н. NaOH. Этил ацетат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элюанта этилацетат - метанол. Получают транс-б-(окси-1-метилэтил ) - 5 - (3,4 - дихлорфенил) 2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо (.2Л-&)тиазол; т. пл. 126- l28°C перекристаллизацией из петролейного эфира (т. кип. 80-100° С) и ацетона. Раствор дибромпроизводного (12,3 г), полученного бромированием г/7а с-4-фенилбутЗ-он-2-она , 2-аминотиазолина (4,1 г) и триэтиламина (8,2 г) в этилацетате (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь охлаждают, бромгидрат триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток раствор ют .в .смеси эфир - 2,5 н. НС1 И водный слой подщелачивают раствором гидроокиси натри  (5 н.) и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают и остато.к перекристаллнзовывают из петролейного эфира (т. кип. 80-100°), получа  г/ 7анс-6-ацетил-5-фенил-2,3,5,6-тетраГИдронмидазо (2,1-&)тиазол; т. пл. 83-89° С. Аналогичным образом, использу  диб.роМпроизводное , полученное бромираванием транс - 4-(3,4 - дихлорфенил) - бут-З-ен-2-ОНа, вместо дибромпроизводного, -полученного бромированием т/ а«с-4-фенилбутаи-2-она, получают транс - 6-ацетил-5-(3,4 - дихлорфенил)2 ,3,5,6-тетрагидрО|Имидазо (2,1-6)тиазол в виде в зкого .масла. Продукт, полученный выше, пере,кристаллизовьшают из ацетона и получают транс6-а1цетил-5- (3,4-дихлорфенил) - 2,3,5,6 - тетраидроимидазо (2Л-6) тиазол; т. пл. 115-117° С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, использу  в качестве исходного продукта транс6-ацетил-5-фенил-2 ,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-&)тиазол, -вместо тракс-6-ацетил-5-(3,4дихлор .фенил) - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-Ь) тиазола и реактив Гринь ра или алкиллити  iBM-ecTO метилматнийиодида, без х.роматографии , получают соединени 

5 п приведенные в табл. I.

Таблица i

Примечани : 1- 2- 3- 4-

Пример 3. Раствор О,О-дн-п-толуол-(Д)винной кислоты (7,6 г) в изопропаноле (100 мл) добавл ют к раствору рацемического гранс-5-(3,4пДихлорфе1Н.ил)-6-(1-ОКСн-1-метилэтил ) - 2,3,5,6-тетрапидроимидазо - (2,1-Ь) тиазола (6,2 г) в изолропаноле (100. ) добавл ют затравку и оставл ют на ночь. Смесь отфильтровывают и осадок лерекристаллизовывают из этанола (50 мл), .получают кислый тартрат ( + ) изомера с т. :пл. 149° С. Эту соль помещают в смесь этил ацетата (100 мл) и раствора 0,5н. гидроокиси «атри  (80 мл). Зтил ацетатный слой отдел ют, промывают водой, сушат, упаривают и получают хорошо кристаллизующийс  сироп.

Обработкой последнего петролейньш эфиром (т. кип. 40-60° С) получают ( + )-транс5- (3,4-дихло.рфенил)-6-(1-окси-1 - метилэтил) .2,3,5,6-те 135-136 те).

чают в зкий гель, «оторый обработкой 0,5 н. гидроокисью натри  и экстракцией этилацетатом превращают в (-) основание, которое имеет вид сирапа. Перекристаллизацией из эфира получают ( + )-транс-5-(3,4,-дихлорфенил )-6-(1-окси - 1 - метилэтил) -2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-Ь) тиазол; т. пл. 135° С; а g-153° С (с. 2, в этилацетате).

Пример 4. Аналогично примеру 1, использу  соот1ветст1вующие исходные вещества вместо г/ анс-6-а1цетил-5 - (3,4 - дихлорфенил)2 ,3,5,6-тет,ра1гидро.имида3|0 (2,1-Ь) тиазола и Ъгетилиодида, получают следующие продукты фор1мулы

4AA,J реактив Гринь ра получают из магни  и метил-иодида; реактив Гринь ра получают из магни  и бромбензола; реактив Грииь ра получают из магни  и п-пропилбромида; реакци  протекает в присутствии бутиллитп  в гексане, который добавл ют к кетону в эфире; реакци  протекает в водной среде и остаток органической фазы хроматографируют на 1 мм пластине из силикагел , помещенную в толуол-ацетон S. g. 0,88 - аммиак в соотношении 66 : 33 : 1.

Примечание. Хлоргидрат.

Продукт имеет следующий ЯМР-опектр в CDCls - 7,246 (2Н, d); 6,68с5 (2Н d.); 4,286 (2Н, S); 3,36 (4Н, м); 2,95(J (6Н, S); 2,556 (ОН); 1,286 (ЗП, S); 1,226 (ЗН, S).

Ф О рМ у Л а изобретени 

Г. ОпосОб получени  имидазогетероциклических производных формулы I.

N- ( /

Nгде R - незамещенный фенил, нафтил, фурил , тиенил или пиридил, -или фенил, замещенный 1 или 2 заместител ми, представл ющими собой галоид, алкил, галоидалкил, алК01КСИ- ,или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино- и ациламииогругапы, жажда  .из которых содержит до 6 атомов углерода, или нитрогрушпу; R -алкил, содержащий 1-6 атомов углерода , алкенил или алкинил, содержащий до б углеродных ато,, фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, тненил или фенил, замещенный или незамещенный атомом галонда;

8

Продолжение таблицы 2

R5-алкил, содержащий 1-6 углерода , алкенил, алкинил, содержащий до б углеродных атомов, или фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода;,

п - целое число 1 или 2,

или их солей, отличающийс  тем, что соединение формулы II

R

N-(CHzln

Г

,b

15 где К , R п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением фор|Мулы III

или ,

где R имеет указанные значени ;

Z - ,хлор, бром или йод,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в форме оптически активного производного, или в виде соли.