SU618040A3 - Способ получени производных цианпиридина или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу попучени  новых соединений, которые могут найти применение в медицине. Метод получени  простых эфиров взаим действием гапоидпроизводных с апкогоп тами щелочных метаппов широко известен в литературе LIJ . Цепью предлагаемого изобретени   вл етс  разработка способа получени  но вых фармакологически активных соединеПоставленна  цепь достигаетс  способом попучени  производных цианпиридина обшей формулы 1 jpv-CN(НН и o-CHo-CH-dHo-TJ-B где F - изопропип или трет-бутил, или их сопей. Способ основан -на известной реакции и заключаетс  в том,-что соединение общей формулы II одвергают взаимодействию с оксазолионом общей формулы 111 MO-lLjC-|1 О -N-R Ш где Р имеет вышеуказанное значение; М - щелочной металлу R(- водород, алкип с фенип в среде растворител  при температуре от до , полученный при этом продукт подвергают гидролизу, и целевой продукт выдел ют или перевод т в соль. Замешенные пиридины изобретени  включают все формы оптических изомеров, например смеси энантиомеров, рацематов, а также индивидуальные энантиомеры. Эти индивидуальные энантиомеры обычно определ ютс  в соответствии с их оптическим вращением, путем (+) и (), (L ) (Б ), (2 )  , (d ) или комбинаций этих символов. Симеолы ( S ) и (R ) означают левосторонний и правосторонний

соответственно и определ ют пространственную конфигурацию энантиомера.

Предпочтитепоьной температурой -реакции 1гоп етс  диапазон от примерно 10 до примерно 50 С. Реакцию провод т

в растворителе. Можно использовать любой подход щий растворитель. Примерами таких растворителей  вл ютс  диметилформамид , диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид , С|--Сл алканолы и другие. Гидролиз обычно провод т с использованием известных реагентов кислотного гидролиза и известных методик, например, обработки любой сильной минеральной кислотой такой как НСЕ или HgS 0 . .

Обычно реакцию провод т при атмосферном давлении. Можно использовать более высокие давлени .

Соединени  по описываемому изобретению также включают фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1. Эти соли обычно представл ют собой соли пиридин ОБ формулы I и органических или неорганических кислот. Эти соли получают путем обработки пиридина формулы 1 необходимым количеством кислоты обычно в подход щем растворителе. Примерами таких органических кислот  вл ютс  малеинова , уксусна , виннокаменна ,  нтарна , памоинова , оксапинова  и другие примерами неорганических кислот  вл ютс  галоидоводородные кислоты, как НС , .серна  кислота, фосфорна  кислота и др.

Нижеследующие примеры илшострируют получение пиридина формулы 1.

Пример. (6 )-2-{3-трет-бутиламино-2-оксипропокси )-3-цианопиридин гидрохлорид.

К (S )-2-фенил-3-трет-бутил-5-окси- метипоксазолидину (7 г 0,03 мопь) в 35 мл М,К-диметилформамида (ДМФ) добавл ют 1,3 г (0,03 моль) гидрида натри  (57%-на  дисперси  в минеральном масле), Эту смесь нагревают в течение 5 мин над паром и затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре . Затем добавл ют 4,1 г (0,03 моль) 2-хлор-З-цианопиридина в 20 мл ДМФ и затем полученную реакционную смесь перемещивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавл ют воду и масло отдел етс . Это масло экстрагируют три раза 25 мп.хлороформа кажды раз. Хлороформенный экстракт сушат над сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении (20 мм) над паром с получением продукта (5 )-2.-фенил -3-трет-бутил 5 (3 циано-2-пиридидокси метил) оксазолидина в виде масла. Это масло затем суспендируют в НСЕ (50 мл)5 нагревают в течение 5 мин над паром и затем перемещивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный раствор затем экстрагируют дважды 25 м диэтилэфира каждый раз. Экстрагированный водный слой делают основным путем добавлени  насыщенного водного раствора карбоната натри . Этот водный раствор затем экстрагируют этилацетатом

(3x25 мл) и раствор этилацетата сушат над сульфатом натри . Высушенный этил-ацетатный раствор затем концетрируют при пониженном давлении (20 мм) над паром с получением масла. Масло хромат графируют на алюминии. Хроматографи- ческие фракции концентрируют с получением масла, которое раствор ют в диэтил эфире. К этому раствору эфира добавл ют этанольную НС (насыщенный раствор) до тех пор, пока не будет полностью закончено отделение твердых веществ. Отделенные полутвердые продукты пере- кристаллизовывают из изопропанол (эфира эфир добавл ют к изопронанолу до помутнени  с получением 1 г (5 )-2,,3-тpeт-бутиламино-2-оксипропокси )-3-цианопири дин гидрохлорида т. пл. 161-163 С.

Хот  в примере 1 получают 5-изомер пиридина, рацемат получают путем использовани  рацематического (5/1 ) оксазолидина Т изомер получают, использу  R-оксазолидин.

Свободный амин получают из соли, полученной по примеру 1 любым известным способом, например путем обработки соли основанием (напримерW01 ОН ) в растворе и экстрагировани  из него свободного амина.

Использу  методику примера 1, получают ( S )-2-(3-изопропиламино-2-окси- пропокси)-3-цианопиридингидрохлорид с применением соответствующего W - изопропилоксазопидина вместо М- третбутипоксазолидина .

Claims (1)

1. Вейгенд-Хпльгетаг, Методы экспе-г римента в органической химии, М, 1968, с. 333.