NO754088L

NO754088L -

Info

Publication number: NO754088L
Application number: NO754088A
Authority: NO
Inventors: J J Baldwin
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1975-12-04
Publication date: 1976-06-17
Also published as: DK544875A; IE42373B1; DD122527A5; HU171489B; ZA757804B; SU618040A3; RO68167A; EG11860A; FI753382A; ATA946575A; NZ179476A; ES443459A1; CS188983B2; SU608473A3; ES458429A1; ES458425A1; IE42373L; IL48611A0; PH12275A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye substituerte pyridiner..

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye 2-(3-t-butyl- eller isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyano-pyridiner og deres farmasøytisk godtagbare salter. Disse pyri-^diner er vaspdilatorer med anti-hypertensiv aktivitet med hurtig og varig virkning og- nedsatt tilbøyelighet til å bevirke uønsket tachychardia . De er også (3-adrenerge blokkeringsmidler .

Hypertensjon i mennesker og andre dyr kan behandles med forskjellige kjemiske midler. En slik klasse av midler er den kjent som (3-adrenerge blokkeringsmidler eller (3-blokkerere. Skjønt denne klasse av midler kan ha anti-hypertensiv aktivitet, er.begynnelsen av denne aktivitet i alminnelighet gradvis. Strukturen og aktiviteten av (3-blokkerere er generelt omtalt i "ClinicalPharmacology and Therapeutics" 10, 252, 306 (I969). Cyanosubst ituerte carbocycliske og heterocy cliske a ryi-(3-adrenerge blokkeringsmidler er omtalt i belgisk patent 707.050 og neder-landsk patent 69.07700. Cyanosubstituerte heteroaryl-(3-adrenerge blokkeringsmidler er også omtalt i tysk patent 2./+06.930.

En annen klasse av ant i-hypertensive midler er vaso-dilatorene. Vasodilatorer bevirker imidlertid vanligvis uønsket tachycha rdia.

Ved en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formelen:

hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare. salter derav. Et foretrukket substituert pyridin er 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin og dets farmasøytisk god-

tagbare salter.

De substituerte pyridiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, innbefatter alle de optisk isomere former, dvs. blandinger av énantiomerene f.eks. racemater, såvel som de individuelle enantiomerer . Disse individuelle eriantiomerer betegnes vanligvis i henhold til den optiske dreining de bevirker, med (+) og (-), (L) og (D), (1) og (d) eller kombinasjoner av disse symboler. Symbolene (S) og (R) betegner hhv. sinister og rectus, og betegner den absolutte romkonfigurasjon av enantiomeren.

Pyridinene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst bekvem fremgangsmåte.

En slik fremgangsmåte involverer kobling av et 2-halogen-3-cyanopyridin med et passende substituert oxazolidin og hydrolyse av det erholdte rea ks jonsprodukt . Denne fremgangsmåte illustreres ved følgende reaksjons ligninger:

hvor R er t-butyl eller isopropyl, M er et alka limetall, enten kalium eller natrium, og r kan være hydrogen eller resten av et passende aldehyd

f.eks. arylaldehyd som benzaldehyd,

nafthaldehyd eller lignende, eller alkanal som acetaldehyd butyraldehyd.og lignende. Fremgangsmåten ved fremst illing'av3XaZ°lldiner hV°r M er ^drogen, er omtalt i US patent 3 718 647

og 3.657.237. Alkalimetallsaltet av oxazolidinet fremstilles på konvensjonelt vis ved å omsette det tilsvarende hydroxymethyl-oxazolidin med en passende mengde base, som kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd, natriummethoxyd eller lignende. Denne reaksjon A kan imidlertid også utføres med in situ dannelse av alkalimeta11-oxazolidinsaltet med formel III ved å omsette oxazolidinet:

med pyridinet med formel II i nærvær av en sterk base som et , alkalimetallalkoxyd [f.eks. K-O-C-(CH^ ) ^ ] eller- hydroxyd (f.eks. NaOH) eller natriumhydrid.

Koblingsreaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca.

0° til ca. 100°C. Et temperaturområde fra 10° til ca. 50°C foretrekkes. Reaksjonen utføres i alminnelighet i et oppløsnings-middel. Et hvilket som helst passende oppløsningsmiddel kan anvendes, og eksempler på nyttige oppløsningsmidler er dimethylformamid, dimethylsulf oxyd , hexamethylf osf oramid , C-^-C^-alka-noler

og lignende. Hydrolysen ^utføres under anvendelse av konvensjonelle syrehydrolysereagenser og metoder, f.eks. behandling med en oppløsning av sterk mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre.

Koblingsreaksjonen utføres i alminnelighet ved atmosfæretrykk. Høyere trykk kan anvendes om ønskes.

Når det racemiske oxazolidin (formel III eller V) anvendes som en reaktant, fåes produktet med formel I som et racemat. Racematet kan skilles i sine individuelle enantiomerer ved konvensjonelle spaltningsmetoder.

Ved å anvende en enkelt optisk isomer av oxazolidinet med formel IV eller V i ovenstående reaksjoner kan produktet med formel I fåes direkte som en enkelt enantiomer. Hvis således S-isomeren av oxazolidinet anvendes, vil det erholdte produkt være S-isomeren. Dette utgjør en bekvem måte for direkte fremstilling av individuelle isomerer av de foreliggende pyridiner.

Rremgangsmåtefprbindelsene omfatter også de farmasøytisk godtagbare salter av de. nye pyridiner. Disse salter er i alminnelighet salter åv pyridinene med formel I og organiske eller uorganiske syrer. ■ Disse salter fremstilles ved å behandle pyridinet med en passende mengde av en nyttig syre, i alminnelighet i et passende oppløsningsmiddel. Eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer som maleinsyre, eddiksyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, pamoinsyre,. oxal-syre og lignende, og nyttige uorganiske syrer .er hydrogenhalogen-idsyrer som HC1, HBr og HI, svovelsyre, fosforsyre og lignende.

Fremgangsmåteforbihdelsene har en dobbelvirkning. De er-(1) vasodilatorer med anti-hypertensiv aktivitet med hurtig og

langvarig virkning og nedsatt tilbøyelighet til å bevirke tachychardia, og (2) [3-adrenérge blokkeringsmidler. Denne anti-hypertensive aktivitet antaes å være følgen av perifer vaso-dilatasjon via en mekanisme som ikke direkte er forbundet med (3-adrenerg blokkade. Foreliggende pyridiner gir således (a) en fordel fremfor vanlige.vasodilatorer da vasodilatorbehandling vanligvis fører til en uønsket tachychardiarespons, og (b) en fordel fremfor det vanlige (3-adrenerge blokkeringsmiddel ved å ha en øyeblikkelig og betraktelig anti-hypertensiv virkning.

Denne hurtig begynnende anti-hypertensive aktivitet bestemmes' ved å administrere (oralt) et representativt pyridin med formel I til spontant hypertensive (SH) rotter og måle virkningen på blodtrykket. Et representativt substituert pyridin, (S)-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid, viste seg hurtig å senke SH-rottens blodtrykk..

Den (3-adrenerge blokkeringsaktivitet av fremgangsmåtene bestemmes ved å måle evnen hos et representativt pyridin til å blokkere isoproterenol-indusert p-adrenerge stimulantvirkninger som hjertehastighetsøkning, hypotensjon og bronchodilatasjon, i dyr. Et representativt pyridin, (S)-2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid, ble administrert intravenøst og viste seg å virke som- et p-adrenergt blokkeringsmiddel ved denne prøve.

Det foreliggende pyridins evne til å nedsette blodtrykk,

i en SH-rotte, hurtig og med utstrakt varighet, indikerer at foreliggende pyridiner og deres salter er nyttige for behandling av hypertensjon i mennesker. Likeledes indikerer den iakttatte P-adrenerge blokkerende aktivitet av disse pyridiner at de er nyttige i mennesker som |3-adrenerge blokkeringsmidler.

For anvendelse som ant ihypertensive og/eller (3-adrenerge blokkeringsmidler, kan fremgangsmåteforbindelsene administreres oralt, ved inhalering, ved stikkpiller eller parenteralt, dvs. intravenøst, intraperitonealt, etc., og i en hvilken som helst •passende doseform. Forbindelsene kan anvendes.i en form (1) for oral administrasjon dvs., som tabletter i kombinasjon med andre sammensetningsbestanddeler (fortynningsmidler eller bærere) som vanligvis anvendes, som talkum, vegetabilske oljer, polyoler, benzylalkoholér, stivelser, gelatin og lignende, eller oppløst, dispergert eller emulgert i en passende flytende bærer, eller i kapsler eller innkapslet i et passende innkapslingsmateriale, eller (2) for parenteral administrasjon, oppløst, dispergert eller emulgert i en passende flytende bærer eller fortynnings-middel, eller (3) som en aerosol, eller (4) som en stikkpille. Forholdet mellom aktiv bestanddel (fremgangsmåteforbindelse) og preparatbestanddeler vil variere eftersom doseformen krever det.

Dbsemengden for fremgangsmåteforbindelsene kan varieres fra ca. 0,01 rag til ca. 50 mg pr. kg dyrekroppsvekt pr. dag. Dagsdoser varierende fra ca. 0,04 til ca. 2,5 mg/kg foretrekkes, idet ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/kg er et mere foretrukket område.' Oral administrasjon foretrekkes. Enten enkelte eller multiple dagsdoser kan administreres avhengig av enhetsdosen.

De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparater inneholdende pyridinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Konvensjonelle metoder anvendes for fremstilling av disse preparater.

Kapselsammensetning Injiserbar oppløsning

Flytende suspensjon

De følgende eksempler belyser fremstillingen av et representativt pyridin med formel I. Alle deler og prosenter er i vekt hvor annet ikke spesielt er angitt.

Eksempel 1

( S )- 2- f 3- t- butylamino- 2- hydroxypropoxy)- 3- cyanopyridin- hydroklorid

Til 7 g (0,03 mol) (S)-2-fenyl-3-t-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin i 35 ml N,N-dimethylformamid (DMF) tilsettes 1,3 g (0,03 mol) nat r iumh yd r id (57%-ig dispersjon i mineralolje). Denne blanding oppvarmes i 5 minutter over damp og omrøres så i 15 minutter ved værelsetemperatur. 4,1 g (0,03 mol) 2-klor-3-cyanopyridin i 20 ml DMF tilsettes så, og den dannede reaksjonsblanding omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Vann tilsettes så, og en olje utskilles. Denne olje ekstraheres med 3 x 25 ml kloroform. Dette kloroformekstrakt tørres.over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (20 mm) over damp for å få produktet, (S)-2-fenyl-3-t-butyl-5 -(3-cyano-2-pyridyloxymethy1)-oxazolidin, som en olje. Denne olje suspenderes i 50 ml IN saltsyre, oppvarmes i 5 minutter over damp og omrøres så i 15 minutter ved værelsetemperatur. Den erholdte oppløsning ekstraheres så med 2 x 25 ml diethylether. Det ekstraherte vandige skikt gjøres alkalisk ved tilsetning av mettet vandig nat riumcarbonatoppløs-nihg. Denne vandige oppløsning ekstraheres så med 3 x 25 ml ethylacetat, og ethylacetatoppløsningen tørres over natriumsulfat. Den tørrede ethylacetatoppløsning inndampes så under nedsatt

trykk (20 mm) over damp, hvorved man får en olje. Denne olje kromatograferes på aluminiumoxyd. De kromatografiske fraksjoner inndampes, hvorved man får en olje som oppløses i diethylether.

En mettet oppløsning av ethanolisk hydrogenklorid tilsettes til denne etheroppløsning inntil fa ststoffut skillelsen er i det vesentlige fullstendig. Det utskilte halvfaste stoff omkrystalliseres fra isopropanol/ether (ether tilsatt til isopropanol til blak-ningspunktet) hvorved man får 1 g (S)-2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid som smelter ved l6l - l63°c.

Skjønt der i eksempel 1 fremstilles S-isomeren av pyridin-saltet , fremst illes racematet ved anvendelse, av racemisk (S/R)-oxazolidinreaktanten, og R-isomeren fremstilles ved å anvende R-oxazolidinreaktanten.

Det frie amin fåes fra saltet fra eksempel 1 ved en hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte, f.eks. ved å behandle saltet med en base (f.eks. nat riumhydroxyd) i oppløsning og eks-trahere det frie amin derfra.

Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 fremstilles (S)-2-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin-hydroklorid ved å anvende det tilsvarende N-isopropyl-oxazolidin istedenfor N-t-butyl-oxazolidinet .

Andre fremgangsmåter for fremstilling av pyridinene ifølge oppfinnelsen omfatter reaksjoner som er beskrevet nedenfor.

I hver av de illustrerende ligninger er R t-butyl-og isopropyl-grupper.

hvor X er halogen, særlig klor, brom og jod, eller aryl- eller alkylsulfonyloxy , som C-^-C-^O-alkylsulf onyloxy , methylsulfonyloxy , fenylsulfonyloxy, -C^-alkyl-fenylsulfonyloxy, p-methylfenylsulfonyloxy, nafthylsulfonyloxy eller lignende. Ved den fore-trukne fremgangsmåte anvendes en reaktant hvor X er halogen, fortrinnsvis brom eller klor.

Reaksjon B utføres i alminnelighet i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimetallcarbonat som natrium-carbonat eller' kaliumcarbonat, eller reaksjonen kan utføres i overskudd av RNH^-reaktanten. Reaksjonstemperaturen kan variere. Et bekvemt temperaturområde er fra værelsetemperatur til ca. 100°C. Reaksjonen utføres bekvemt ved atmosfæretrykk, skjønt overtrykk kan anvendes. .Produktet erholdt fra reaksjon B er i alminnelighet en racemisk blanding, og kan skilles i. sine individuelle enant iomerer. ved konvensjonelle spaltningsmetoder.

hvor X er som angitt ovenfor under reaksjon B.

Reaksjon C utføres under de samme generelle betingelser

som reaksjon B.

Produktet erholdt fra reaksjon C, er vanligvis en racemisk blanding som kan skilles i sine individuelle enantiomerer ved vanlige spaltningsmétoder.

Reaksjon D utføres med fordel i overskudd av aminreaktanten (RNF^). Temperaturer opptil tilbakeløpstemperaturen kan anvendes. En særlig nyttig reaksjonstemperatur er fra værelsetemperatur opptil ca. 100°C. Reaksjonen utføres bekvemt ved atmosfæretrykk.

Produktet fra reaksjon D er vanligvis en racemisk blanding, og kan skilles i sine enantiomerer ved anvendelse av kjente spaltningsmétoder.

et hvilket som helst passende mildt dehydratiseringsmiddel kan anvendes. Et slikt middel er trifluoreddiksyreanhydrid i pyridin

og lignende. Typiske dehydratiseringsreaksjonsbetingelser er til-fredsstillende.

I reaksjon E vil de optiske isomeregenskaper av produktet

i alminnelighet være dem for reaktanten (4). Således vil f.eks. S-reaktanten (4) gi et S-produkt.

hvor halo er brom, klor eller jod.

Reaksjon F utføres i nærvær av en sterk base som et alkalimetallalkoxyd, f.eks. K-O-t-butyl, NaOCH 3„, et hydroxyd f.eks. NaOH, KOH eller NaH. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i oppløsning. Et hvilket som helst passende oppløsningsmiddel kan anvendes som aprotiské oppløsningsmidler, f .eks. dimethylformamid , dimethyl-sulfoxyd og lignende, eller lavere alkanoler, f.eks. methanol, t-butanol og lignende. Reaksjonen utføres bekvemt ved værelsetemperatur, skjønt temperaturer fra. ca. 0°C til tilbakeløps-temperaturen for. systemet kan anvendes. Reaksjonen utføres vanligvis, ved atmosfæretrykk, men overtrykk kan også anvendes.

Den optiske isomerkonfigurasjon av sluttproduktet i reaksjon F vil være den for reaktant (6), f.eks. hvis reaktant (6) er en R,S-blanding, vil produktet være en R,S-blanding.

hvor halo er klor, brom eller jod.

Reaksjon G utføres i nærvær av en sterk base som beskrevet for reaksjon F. Trykket, temperatur og oppløsning-rea ks jons - parametere er generelt de samme for dem beskrevet ovenfor for reaksjon F.

Den optiske isomerkonfigurasjon av reaktant (8) overføres i alminnelighet til produktet. Eksempelvis vil således en R-reaktant (8) gi et R-produkt.

Et hvilket som helst passende mildt dehydratiseringsmiddel kan anvendes som eddiksyreanhydrid og lignende. Konvensjonelle de-hydrat iseringsreaks jonsbet ingelser anvendes.

Produktet fra reaksjon H vil ha de samme optiske isomeregenskaper som reaktant (9)■

hvor Y er halogen, særlig klor, brom eller jod, alkyl- eller aryl-sulfonyloxy som fenylsulfonyloxy, -Cg-alkylfenylsulfonyl-oxy , p-methylfenylsulfonyloxy, nafthylsulfonyloxy, -C^Q-alkylsulfonyloxy, methylsulfonyloxy, decylsulfonyloxy og lignende.

Reaksjon I utføres i nærvær av en aterk base, i et oppløs-ningsmiddel, og der anvendes reaksjonstemperaturer og trykk som beskrevet for reaksjon F.

Den optiske isomerkonf iguras jon for reaktant (H) overføres i alminnelighet til produktet.

Basen, oppløsningsmidlet og reaksjonstrykkene og temperaturene anvendt for reaksjon J, er i det vesentlige de samme som beskrevet for reaksjon F.

Produktet fra reaksjon J vil vanligvis være en racemisk'blanding, som eventuelt kan spaltes under anvendelse av konvensjonelle spaltningsmetoder.

hvor halo er brom, klor eller jod.

Forskjellige reagenser kan anvendes for å gi gruppen CN~'. Et eksempel på et slikt reagens er CuCN i dimethylformamid. Reaksjon K kan utføres i et hvilket som helst konvensjonelt oppløs ningsmiddel som dimethylformamid, kinolin, xylen og lignende. Temperaturer varierende fra 100°C til tilbakeløpstempera-turen anvendes bekvemt. Atmosfæretrykk er i alminnelighet til-strekkelig for utførelse av reaksjonen.

Produktet fra reaksjon K vil ha isomeregenskapene for reak-tangen (11).

Reduksjonsmidlet som anvendes i reaksjon L, kan være et kjemisk reduksjonsmiddel som NaBH"^, aluminiumalkoxyd eller lignende, eller et mikrobielt reduksjonsmiddel som en bakteriell reduktase, f.eks. E. coli, en actinomycetal reduktase, f.eks. S. coelicolor eller

en fungal reduktase, f.eks. C. lunata. Den kjemiske reduksjon utføres i alminnelighet i et oppløsningsmiddel som et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, hexamethylfosformaid eller lignende, eller en lavere alkanol, f.eks. methanol, isopropanol eller lignende. Konvensjonelle temperatur- og trykk-reaksjonsbetingelser kan anvendes.

Den mikrobielle reaksjon utføres ved å fremstille en kultur av den valgte organisme og derpå utsette reaktanten (12), i alminnelighet i form av et salt, for virkningen av kulturen under passende betingelser, og til slutt utvinne det ønskede produkt på konvensjonelt vis.

Produktet fra reaksjon L er i alminnelighet en racemisk blanding.

I det følgende er representative eksempler på fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, som reaksjoner B - L.

Eksempel 2

Til 2-(3-brom-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin tilsettes 10 ml t-butylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer under til-bakeløp, og overskudd av t-butylamin gjenvinnes under nedsatt trykk (25 mm). Det dannede residuum oppløses i ether , filtreres,

og ethanolisk saltsyre tilsettes inntil felningen er fullstendig. Det dannede hydrokloridsalt av 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin renses ved omkrystallisasjon.

Eksempel 3

Til 3jO g (0,015 mol) 2-(3~amino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin og 1,2 g (0,01 mol) isopropylbromid i 50 ml ethanol tilsettes 2,5 g (0,02 mol) kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen hen-settes i 5 dager ved værelsetemperatur. Efter filtrering inndampes oppløsningen under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet kromatograferes på nøytralt aluminiumoxyd, hvorved man får 2 -(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Eksempel 4~

Til 1,8 g (0,01 mol) 2-(2,3-epoxypropoxy)-3-cyanopyridin tilsettes IO ml t-butylamin. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakéløp i 4 timer. Overskudd av t-butylamin fjernes under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet oppløses i ether, og ethanolisk saltsyre tilsettes inntil felning er fullstendig. Det dannede hydrokloridsalt av 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin renses ved omkrystallisasjon.

Eksempel 5

Til en oppløsning av 1,2 g (0,006 mol) trifluoreddiksyre - anhydrid i 10 ml pyridin tilsettes 0,4 g (0,0015 mol) 3-carbamoyl-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp og inndampes så under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet suspenderes i 10 ml mettet vandig natriumcarbonatoppløsning og omrøres i l6 timer ved værelsetemperatur. Den alkaliske suspensjon ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over nat riumsulfat og inndampes under' nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C. Residuet kromatograferes på nøytralt aluminiumoxyd, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Eksempel 6

En oppløsning av 1,4 g (0,01 mol). 2-klor-3-cyanopyridin

og 1,5 g (0,005 mol) 2,2'-methylen-bis-3-t-butylamino-1,2-propan-diol i 15 ml dimethylformamid avkjøles til 0°C. Til oppløsningen tilsettes 0,21 g (0,005 mol 56,8%-ig nat riumhydrid). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 5°C inntil prøving med fenolfthalein-papir viser fravær av sterk base. En annen porsjon på 0,21 g (0,005 mol) 56,8%-ig natriumhydrid tilsettes. Efter 1 time tilsettes 30 ml 4N saltsyre, og blandingen ekstraheres med ether.

Det vandige skikt kokes under tilbakeløp, avkjøles og bringes til pH 9 med konsentrert ammoniumhydroxyd og ekstraheres med methylen-klorid. Ekstraktet tørres og inndampes, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 1,47 g (0,01 mol) 3-t-butylamino-1,2-dihydroxypropan i 10 ml dimethylformamid tilsettes 0,42 g

(0,01 mol) 56,8%-ig natriumhydrid. Efter omrøring i 0,5 timer ved værelsetemperatur avkjøles oppløsningen til 0°C, og 1 ,'4 g

(0,01 mol) 2-klor-3-cyanopyridin i 5 ml dimethylformamid tilsettes. Efter omrøring i 2 timer ved 0°C får oppløsningen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved værelsetemperatur tilsettes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over nat riumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (25 mm) ved 40°C, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Eksempel 8

Til 10 ml eddiksyreanhydrid tilsettes 2,7 9- (0,01 mol) 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-hydroxyiminomet hylpyridin. Reks jonsblandingen oppvarmes langsomt til tilbakeløp og. holdes under tilbakeløp i 1 time. Efter avkjøling helles blandingen i 50 ml vann og omrøres inntil overskuddet av eddiksyreanhydrid er spaltet. Blandingen ekstraheres med kloroform og vaskes med vann og vandig natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske ekstrakt tørres og inndampes. Residuet oppløses i 25 ml éthanol, og 25 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd tilsettes. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur i 17 timer. Efter inndampning til 25 ml under nedsatt trykk (25 mm) ved 50°C tilsettes 50 ml vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt tørres og inndampes, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-cyanopyridin. -

Eksempel 9

En oppløsning åv 3-t-butylamino-2,3-dihydroxypropan i pyridin behandles med p-toluensulfonylklorid ved 0°O. Efter omrøring i 0,5.timer får oppløsningen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og helles i vann. Oppløsningen behandles med kaliumcarbonat og ekstraheres med kloroform.Kloroformekstraktet inndampes i vakuum ved 50°C, hvorved man får 1-toluensulfonyloxy-3-

t-butylamino-2-propanol.

Til 3-cyano-2-hydroxypyridin i dimethylformamid tilsettes natriumhydrid. Efter omrøring ved værelsetemperatur i 0,5 timer tilsettes 1-toluensulfonyloxy-3-t-butylamino-2-propanol. Omrør-ingen fortsettes i 3 timer, vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med kloroform. Inndampning av kloroformekstraktet gir 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyan<p>pyridin.

Eksempel 10

Til en oppløsning av 3-cyano-2-hydroxypyridin i dimethylformamid tilsettes natriumhydrid. Efter omrøring i 0,5 timer ved værelsetemperatur tilsettes 1,2-epoxy-3-t-butylaminopropan i dimethylformamid dråpevis ved 0°C. Oppløsningen får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur, og omrøringen fortsettes i 4 timer. Vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Eksempel 11

Til en oppløsning av 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-brompyridin i dimethylformamid tilsettes cuprocyanid. Oppløs-ningen oppvarmes i 10 timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet tritureres med ethanol og filtreres. Ethanoloppløsningen inndampes i vakuum, hvorved man får 2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Eksempel 12

Til en oppløsning av 2-( 3,-t -butylamino-2-oxopropoxy ) -3-cyanopyridin i ethanol tilsettes natriumborhydrid. Efter omrøring i 3 timer ved værelsetemperatur tilsettes vann. Efter inndampning til halvt volum,i vakuum ekstraheres blandingen med kloroform. Inndampning av kloroformekstraktet gir 2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy) -3-cyanopyridin.

Cyanopyridinene hvor R er isopropyl, fremstilles ved å anvende de tilsvarende isopropyl-subst it ue rt e reaktanter istedenfor t-butyl-reaktant ene i fremgangsmåten ifølge eksempel 2 - 12.

Saltene erholdt i eksempel 2 og 4, kan overføres til de frie baser ved konvensjonell nøytralisering,om ønskes. Dessuten kan de frie baseprodukter erholdt i de andre eksempler, overføres til syresaltene ved behandling med en hvilken som helst passende syre

som tidligere nevnt.

Når det erholdte produkt er et R,S-racemat, kan det skilles i sine individuelle enantiomerer under anvendelse av konvensjonelle spaltningsmetoder. I noen tilfelle kan R- eller S-enantiomeren fremstilles direkte ved anvendelse av angjeldende R- eller S-isomerreaktant.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:.

hvor R1 er hydrogen eller resten av et alkyl- eller arylaldehyd, hydrolyseres, eller b) en forbindelse med formelen:

hvor X er halogen eller aryl- eller alkylsulfonyloxy, omsettes med RNH2' under anvendelse av et basisk kondensasjonsmiddel, eller c) en forbindelse med formelen:

omsettes med (CH^ ^CH-X under anvendelse av et basisk kondensasjonsmiddel, ellerd) en forbindelse med formelen:

omsettes med RNH^ , hvor R er som ovenfor angitt, eller e) en forbindelse med den generelle formel:

0 II hvor Y er -C-NH^ eller -CH=NOH , dehydratiseres. under anvendelse av et mildt dehydratiseringsmiddel, eller f) en forbindelse med formelen:

omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, i nærvær av en sterk base, eller g) en forbindelse med formelen:

omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, i nærvær av en sterk base, eller h) en forbindelse med formelen:

omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor Z er halogen eller alkyl- eller arylsulfonyloxy, i nærvær av en sterk base, elleri) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med et CN~ avgivende reagens, ellerj) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, reduseres med et passende kjemisk eller mikrobielt reduksjonsmiddel, og, om Ønskes, fremstilles saltet av en forbindelse med formel I ved å behandle en forbindelse erholdt ved fremgangsmåtene a) - j) med en farmasøytisk godtagbar syre på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes R-isomeren.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes S-isomeren.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er t-butyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at hydrokloridet fremstilles.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjons salter derav, karakterisert ved ata) et pyridin.med formelen:

omsettes med et oxazolidin med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, M er et alka limet a 11, og R er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl, og b) reaksjonsproduktet fra a) hydrolyseres .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at der anvendes et oxazolidin hvor M er natrium, R er t-butyl, og R^ er fenyl.

8. Fremgangsmåte,ifølge krav 6, karakterisert ved at der anvendes en reaktant 2) som er R-isomeren.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at der anvendes en reaktant 2) som er S-isomeren.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at der anvendes en reaktant 2) hvor R er t-butyl.

11. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

hvor R er isopropyl eller t-butyl, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, og R^ er hydrogen eller en aldehyd-rest, hydrolyseres.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R er t-butyl.

13- Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale som er S-isomeren.