NO149775B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning Download PDF

Info

Publication number
NO149775B
NO149775B NO753849A NO753849A NO149775B NO 149775 B NO149775 B NO 149775B NO 753849 A NO753849 A NO 753849A NO 753849 A NO753849 A NO 753849A NO 149775 B NO149775 B NO 149775B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
bromophenyl
pyridyl
mixture
Prior art date
Application number
NO753849A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149775C (no
NO753849L (no
Inventor
Per Arvid Emil Carlsson
Bernt Sigfrid Emanuel Carnmalm
Svante Bertil Ross
Carl Bengt Johan Ulff
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of NO753849L publication Critical patent/NO753849L/no
Priority to NO761855A priority Critical patent/NO761855L/no
Publication of NO149775B publication Critical patent/NO149775B/no
Publication of NO149775C publication Critical patent/NO149775C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning.
Sykelige depresjonstilstander har med større eller mindre hell vært behandlet med forskjellige stoffer. De anti-depressive stoffer som har den største kliniske utbredelse, er tricykliske tertiære aminer som imipramin med strukturformel: og amitriptylin med formelen:
Sekundære aminer som desipramin med strukturformel:
og nortriptylin med formel: brukes i noe mindre utstrekning. Disse forbindelser har imidlertid sidevirkninger som er uønsket i forbindelse med terapeutisk bruk, som orto-statisk virkning, anti-cholinergisk virkning og fremfor alt arrytmogen virkning, d.v.s. hjerte-arrytmi som særlig er sjenerende ved administrasjon av større doser til eldre pasienter. Videre har alle nevnte stoffer den ulempe at den anti-depressive virkning inntrer først etter noen ukers behandlingstid. Videre kjenner man fra litteraturen at visse 1,1-difenyl-3-aminoprop-l-ener, som f.eks. forbindelsen med formel:
har antidepressiv virkning, se J. Med. Chem. 14, 161-4, (1971).
Forbindelser med formel:
hvor X betegner klor eller brom og R betegner hydrogen og metyl, beskrives å ha antidepressiv virkning i US-patent 3.423-510, disse stoffer har imidlertid også en kraftig anti-histamin virkning. Fra litteraturen er det også kjent at en forbindelse med formel: har en anti-depressiv virkning på dyr, se belgisk patent 781.105. I Proe. Int. Solvent Extr. Conf. 1974 nr. 3 side 2173-2181 redegjøres det for separeringsforsøk der mono- og di-metylaminet med formelen
hvor R er H eller CH^, separeres. Videre redegjøres det for
separeringsforsøk der cis- og trans-isomerer av forbindelsen med den ovenfor angitte formel hvor R er CH^, separeres. Mens forbindelsen hvor R er CH^ har kjent terapeutisk virkning er det ikke tidligere kjent noen medisinsk anvendbarhet for forbindelsen der R er H. Videre er dens cis- og, trans-isomerer i det hele tatt ikke beskrevet tidligere. Ved sammenlignings-forsøk er det vist at de rene cis- og trans-isomerene av forbindelsen der R er H, har overlegen selektivitet i inhiberingen av opptak av serotonin respektive noradrenalin i sentralnerve-systemet .
I klinisk praksis kjenner man forskjellige typer depresjonstilstander. Nedtrykte pasienter reagerer på forskjellige måter på de forskjellige anti-depressiva som brukes til behandlingen. De fleste av disse forbindelser hemmer nevronal-opptaket av noradrenalin og noen av dem hemmer i tillegg opptak av 5-hydroksytryptamin. Man antar at inhibering av opptaket av 5-hydroksytryptamin er mekanismen bak den humør-forsterkende egenskap som finnes hos noen av disse anti-depressiva. I tillegg til det absolutte hemmingsnivå for opptaket av enten 5-hydroksytryptamin eller noradrenalin er selektiviteten med hensyn til opptak av disse to aminer av stor interesse.
Det er hovedhensikten med foreliggende oppfinnelse
å tilveiebringe en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med god antidepressiv virkning, og som bare gir opphav til mindre bivirkninger, særlig arrytmiske effekter.' Likeledes knyttes nerveberoligende virkninger til forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles terapeutisk virksomme forbindelser i Z-form og E-form og med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
På grunn av den manglende fri dreining ved dobbelt-bindingen i ovenstående forbindelse kan den foreligge i forskjellige stereoisomere former, d.v.s. i cis-transisomere eller i henhold til UIPAC-nomenklaturen (J. Org. Chem. 3_5, 2849-2867 , sept. 1970) i en E-form og en Z-form. Forbindelsen kan brukes terapeutisk som. en blanding av geometriske isomere eller i ren E- eller Z-form. De rene geometriske isomere som fremstilles fra isomerblanding ut fra isomere utgangsstoffer eller direkte ved steroselektiv syntese.
Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres som en fri base eller et salt av dsnne med ugifti-ge syrer. Typiske eksempler på slike salter er hydrobromider, hydroklorider, fosfater, sulfater, sulfamater, laktater, aceta-ter, citrater, tartrater, maleater og malater.
Ved klinisk praksis vil forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen vanligvis gis oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel enten som fri base eller som farmasøytisk anvendelig ugiftig syreaddisjonssalt, f.eks. som et salt av ovenstående type i forbindelse med farmasøytiske bærestoffer. Betegnelser knyttet til nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse skal således omfatte både den frie aminbase og de frie basenes syreaddisjonssalter hvor ikke sammen-hengen tilsier noe annet. Bærestoffet kan være et fast, halv-fast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Vanligvis vil de aktive stoffer utgjøre 0,1 - 95 vekt-% av prepa-ratet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for injeksjonsformer og 2-50 vekt-% i preparater egnet for oral administrasjon.
For fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, som doseringsenheter for oral bruk, kan den valgte forbindelse blandes med et fast pulverformet bærestoff som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater .eller gelatin og et smøre-middel som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylen-glykolvokser, og presses til tabletter. Hvis man ønsker belagte tabletter kan kjernene som fremstilles som ovenfor, belegges med konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt kan inneholde gummi arabikum, gelatin, talkum eller titandioksyd. Eventuelt kan tablettene belegges med en lakk oppløst i et lettflyktig organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike. Fargestoffer kan tilsettes beleggene for lett å kunne skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige doseringsmengder.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) inneholdende gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff blandes med en vegetabilsk olje. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granulater av aktivt stoff kombinert.med faste, pulverformede bærestoffer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal bruk kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder det aktive stoff i blanding med en nøytral fettsyrebase eller gelatin-rektalkapsler inneholdende det aktive stoff blandet med vegetabilsk olje eller parafinolje.
Flytende preparater for oral bruk kan ha form av siru-per eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende 0,2 - 20 vekt-% aktivt stoff, hvor resten utgjør sukker, og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksm-id-ler, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel.
Oppløsninger for parenteral bruk ved injeksjon kan lages som vandige oppløsninger av vannoppløselige farmasøytiske salter av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,5 - 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabili-ser ingsmidler og/eller puffere og kan med fordel formes som doseringsenhets-ampuller.
Egnede dagsdoser av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved terapeutisk bruk er 25 - 250 mg peroralt, fortrinnsvis 50 - 150 mg, og 5 - 50 mg, fortrinnsvis 10 - 30 mg parenteralt.
Et preparat i form av doseringsenheter for oral bruk kan inneholde 10 - 50 og fortrinnsvis 10 - 25 mg aktivt stoff pr. doseringsenhet.
Den foretrukne forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte er den Z-isomere med formel:
Fortrinnsvis fremstilles salter av de aktuelle forbindelser .
Forbindelsen med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved nedenstående metoder,
a) Dehydratisering av en forbindelse med formel:
til en forbindelse med formel I. Dehydratisering av utgangsstoffet kan f.eks. skje ved behandling med svovelsyre og oppvarming av reaksjonsblandingen. Dehydratisering av utgangsstoffet kan også foretas ved andre typer syrekatalyse, f.eks. ved hjelp av saltsyre, HC1, fosfor-syre, H^PO^, kaliumhydrogensulfat, KHSO^ eller oksalsyre, (C00H)2. Andre dehydratiseringsmetoder for utgangsstoffet for fremstilling av en forbindelse med formel I er dehydratisering med f osf oroksyklorid, POCl-j, i pyridin, og med t ionylklorid, S0C12> i pyridin. Man kan også benytte katalytisk dehydratisering av utgangsstoffet. Dehydratiseringen skjer i dette tilfelle ved en temperatur på ca. 300 - 500°C med en katalysator som kaolin eller aluminiumoksyd. b) Alkylering av monometylamin med en forbindelse med formel:
hvor Y betegner en avspaltingsgruppe, for fremstilling av en
forbindelse med formel I.
Illustrerende eksempler på Y er halogener som Cl, Br og J eller sulfonater som metansulfonat, toluensulfonat og benzensulfonat.
c) Innføring av en metylgruppe på i og for seg kjent måte i en forbindelse med formel:
for fremstilling av en forbindelse med formel I.
d) Hydrolyse av en acyl- eller sulfonyl-forbindelse med formel: hvor Z betegner en acyl- eller sulfonylgruppe, til en forbindelse med formel I, enten direkte eller via et mellomprodukt med formel:
Eksempler på Z er acetyl, benzoyl,metansulfonyl, benzoylmetansulfonyl og toluensulfonyl.
Forbindelsene som oppnås ifølge fremgangsmåtene
a) - d) isoleres som ren Z-isomer og E-isomer og overføres eventuelt til et farmasøytisk akseptabelt salt.
For fremstilling av forbindelser med formel I har det vist seg at hittil ukjente og nye mellomprodukter kan være verdifulle. For fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til metode a), brukes forbindelsen:
som utgangsstoff.
Utgangsstoffet kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:
I reaksjonsskjemaet har Y den tidligere angitte betyd-ning og betegner en lavere alkylgruppe med 1-5 C-atomer, fortrinnsvis etyl. Reduksjonen i siste trinn skjer fortrinnsvis med et hydrid-reagens.
Ved fremstilling av forbindelser-med formel I i henhold til fremgangsmåte b) brukes stoffer med formelen:
hvor Y er en avspaitningsgruppe, som utgangsstoff. Dette utgangsstoff kan fremstilles i henhold til reaksj onsskj emaet
I reaksjonsskjemaet ovenfor har Y og R de tidligere angitte betydninger. Reduksjonen i første trinn skjer med fordel med LiAlH^. Siste trinn utføres fortrinnsvis med ?Br^ som betyr at avspaltningsgruppen Y er Br.
Samme utgangsstoff hvor avspaltingsgruppen utgjør halogen kan også fremstilles ved følgende reaksjonsskjema:
hvor Y' betegner et halogen som Cl, Br eller jod. Allyl-haloge-neringen skjer med et egnet halogeneringsmiddel som halogensuccin-imid. Por fremstilling av forbindelser ifølge fremgangsmåte c) benyttes utgangsstoffet
Denne forbindelse kan fremstilles etter lignende fremgangsmåter som metode a), b) og d) ovenfor. Det finnes også andre fremgangsmåter for fremstilling av utgangsstoffer, f.eks. i henhold til følgende reaksjonsskjema:
I det følgende omtales eksempler på fremstilling av mellomprodukter.
Eksempel A
Trinn 1.
En blanding av 4-bromfenyl-3-pyridylketon (CA 66, 3712Sh (1967), 50 g, 0,19 mol) og aktivert sink (20 g) i benzen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp. Etylbromacetat (56 g, 0,35 mol) oppløst i benzen (50 ml) ble langsomt tilsatt i løpet av 30 min. En ny porsjon sink (50 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling og filtrering tilsatte man benzen (300 ml) til filtratet som ble vasket 3 ganger med 10 % ig vandig eddiksyreoppløsning.
Etyleter (200 ml) ble tilsatt og oppløsningen surgjort med 10 % ig saltsyre. Fellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket. Utbytte: 75 %, sm.p. 168 - 175°C.
Trinn 2
Basen (9,5 g = 0,027 mol) av etyl-3-(4-bromfenyl)-3~ hydroksy-3-(3-pyridyl)propanoat-hydroklorid (trinn 1) ble fremstilt og oppløst i etyleter (50 ml). Oppløsningen ble satt dråpevis til en isavkjølt blanding av litiumaluminiumhydrid (1,0 g, 0,027 mol) og etyleter (150 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt ved tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og en mettet natriumsulfatoppløsning tilsatt til det dannet seg en hvit felling. Denne ble filtrert fra og filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra kloroform. Man fikk 1-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol, utbytte 39 %, sm.p. 130 - 132°C.
Eksempel B
Trinn 1
3~( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- N- metyl- 3-( 3- pyridyl)- propionamid
19,4 g (0,05 mol) etyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)propanoat, 200 ml 40 % ig oppløsning av metylamin i vann og 30 ml absolutt etanol ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropylalkohol som ga 13,2 g (79 %) amid. Sm.p. 188 - 191°C. Formelen C1^H-L^BrN202 ble bekreftet ved elementæranalyse.
(Elementæranalyser i foreliggende søknad ble utført for alle grunnstoffer i de aktuelle forbindelser og ligger innenfor +_ k% av de teoretiske verdier hvor intet annet er angitt).
Trinn 2
3-"( 4- brojnf enyl l- 3- hydroksy- N- metyl- 3- ( pyridyl) - propylamin
Til 1,0 g (3,1 mmol) 3~(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-(3-pyridyl)-propionamid og 0,8 g (0,02 mol) natriumborhydrid i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og under N2, satte man dråpevis i løpet av 20 min. 4,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-etyleterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og forsiktig hydrolysert med vann. Alkalisering med 2M NaOH og ekstraksjon med eter ga etter inndamping 0,9 g halvkrystallinsk rest. Omkrystallisasjon fra eter-petroleter ga 0,2 g (23 %) amin, sm.p. 8l-88°C.
Eksempel C
Trinn 1
3-( 4- bromfenyl)- 3~ hydroksy- 3-( 3- pyridyl) propionamid
0,8 g (2,5 mmol) etyl-3~(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propanoat, 50 ml vandig ammoniakk og 10 ml absolutt etanol ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den hvite felling ble frafiltrert og omkrystallisert fra isopropylalkohol til 0,45 g (56 %) produkt med sm.p. 213-2l4°C. Formelen C^H-^BrN^ ble bekreftet ved elementæranalyse. C (beregnet): 52,4,
C (funnet): 51,9-
Trinn 2
3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3-( 3- pyridyl)- propylamin
Til 1,0 g (3,1 mmol) 3"(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propionamid og 0,8 g (0,02 mol) natriumborhydrid i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og under N2, satte man dråpevis i løpet av 20 min. 4,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-etyleterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og forsiktig hydrolysert med vann. Alkalisering med 2 M NaOH og ekstraksjon med eter ga etter inndamping en halvkrystallinsk rest. Omkrystallisasjon fra eter-petroleter ga 0,6 g (63 i) amin, sm.p. 95-H5°C, NMR-spektrum (COCl^): 2HC 2,4, l-CH2)m: 2H(3,0, 2-CH2)m: 3H(3,6, -0H, "NH2)b : 6H(7,1-8,0 ArH)m: 2H(8,6)m.
Trinn 3
3-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- allylamin
Råproduktet av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3~(3-pyridyl ) propylamin (ut fra 0,4 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3~ pyridyl)-propionamid) ble under røring satt til 50 ml eddiksyre-anhydrid og 0,25 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen ble oppvarmet ved 130°C i 45 minutter. Deretter ble den avkjølt, helt ut på knust is, alkalisert med 30 % NaOH og ekstrahert med eter. Inndamping ga 0,36 g olje. Etter hydrolyse med 15 ml konsentrert saltsyre i 4 timer fikk man 0,25 g av en olje. Tynnsjiktkromatografi viste to flekker med Rf = 0,1 og 0,8. Kolonnekromatografi på silikagel med metanol som elueringsmid-del ga 0,06 g av den hurtigste fraksjon og 0,19 g av den lang-somste som var aminet. Man fremstilte oksalatet av denne forbindelse. Det ble krystallisert fra etanol, sm.p. 153,5-155,5°C.
NMR-spekteret viser vinylprotonet som en dobbelt triplet ved 6,1-6,5 ppm, hvilket tyder på et isomerforhold 1:1.
Formelen C-^H-^B^ . 1 H20 ble bekreftet ved elementæranalyse.
Oksalatet ble renset videre ved krystallisasjon fra en blanding av like volumer metanol og isopropylalkohol og en gang fra ren metanol. Man fikk en forbindelse med sm.p. l60-l62°C. NMR-spekteret viste at dette var Z-isomeren.
Eksempel D
Trinn 1
3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3-( 3- pyridyl)- propionitril
En blanding av 6,5 g (0,16 mol) acetonitril og 50 ml tørr tetrahydrofuran (THF) ble langsomt tilsatt under ^-atmosfære til en blanding av 100 ml 1,5 M n-butyllitium i heksan og 50 ml tørr THF ved -50°C. Etter omrøring i 35 min. tilsatte man en oppløsning av 36,5 g (0,14 mol) 4-bromfenyl-3-pyridylketon i 250 ml tørr THF ved -50°C. Temperaturen ble holdt på -70°C i 15 min., deretter ble reaksjonsblandingen viskøs og den ble hensatt til oppvarming til romtemperatur. Produktet ble helt opp i en omrørt blanding av 500 g is-vann og 500 ml metylenklorid. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med 2x200 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndampet og ga 39,7 g oljeaktig forbindelse. Oljen ble oppløst i 550 ml varm i-PrOH og en opp-løsning av 35 ml 4M HCl-eter (0,14 mol) i 100 ml i-PrOH ble tilsatt. Etter avkjøling fikk man 34,6 g (74 %) hydroklorid av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)propionitril, sm.p. 15 8-161°C. Trinn 2
3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3-( 3- pyridyl)- propylamin
17,2 g (0,056 mol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propionitril ble oppløst i 175 ml THF og fortynnet med 200 ml eter. Oppløsningen ble avkjølt til -35°C og 4,0 g (0,112 mol) LiAlH^ ble tilsatt porsjonsvis under N2-atmosfære. Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer og ved 15°C i 2 timer. 20 ml oppløsning av mettet Na2SOij ble langsomt tilsatt. Etter 30 min. ble blandingen filtrert og de uorganiske salter vasket med 2 x 100 ml eter. Filtratet ble oppsamlet og oppløsningsmidlet inndampet til 14,7 g olj'e . Den ble fortynnet med 500 ml varm i-PrOH og 4,3 g (0,048 mol) oksalsyre'i 300 ml varm i-PrOH ble dråpevis tilsatt. Etter avkjøling over natten dannet det seg 11,8 g krystaller med sm.p. 98-105°C. En analytisk prøve av det frie amin hadde sm.p. 118-120°C krystallisert fra i PrOH. Utbytte: 51 %.
Trinn 3
3-( 4- bromfenyl)~ 3~( 3- pyridyl)- allylamin
Til 0,80 g (0,002 mol) oksalat av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propylamin satte man 6 ml 70 #ig H2S0^ i 35 min. Is-vann ble tilsatt, derpå 30 ml 30 % NaOH og blandingen ble ekstrahert med 3x 100 ml eter. Tørking og inndamping av oppløsningsmidlet ga 0,62 g olje. Den ble oppløst i 10 ml varm etanol og en varm oppløsning av 0,20 g oksalsyre i 5 ml etanol ble tilsatt. Ved avkjøling oppsamlet man 0,49 g krystaller.
NMR viste at produktet var en blanding av E- og Z-isomere av 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin som i eksempel C, trinn 3-
Eksempel 1 (metode b)
l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol (fremstilt i henhold til eksempel A, 7,2 g = 0,023 mol) ble oppløst i tørr aceton (70 ml). Hydrogenbromid ble boblet gjennom oppløsningen og oppløs-ningsmidlet avdampet i vakuum. Metylenklorid (50 ml) og fosfor-tribromid (6,4 g - 0,047 mol) ble tilsatt til resten og blandingen kokt ved tilbakeløp i 14 timer, helt opp i is og innstilt alkalisk med natriumkarbonat. Man tilsatte metanol (50 ml)
til den organiske fase og oppløsningen ble inndampet i vakuum ved 30°C til 30 ml. Oppløsningen ble oppvarmet med monometylamin (14 g = 0,47 mol) i autoklav ved 110°C i 15 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i eter (25 ml) og vann (25 ml). Blandingens pH ble innstilt på 9,0 med ammoniakk og sjiktene separert. Mere vann ble satt til etersjiktet og pH innstilt på 2,1 med HC1. Vannfasen ble behandlet med kull og innstilt alkalisk med ammoniakk samt ekstrahert med eter. Den organiske fase ble tørket med natrium-sulfat og inndampet i vakuum. Inndampnings-restbasen ble opp-løst i eter (40 ml) og avkjølt på isbad. Man tilsatte dråpevis saltsyre i eter og fikk en lysegul felling. Fellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum. Man fikk hydrokloridet av 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin. Utbytte: 43 %, sm.p. 138-144°C. Z-isomeren og E-isomeren ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 2 (metode a)
Råproduktet av 3~(4-bromfenyl)-3~hydroksy-N-metyl-3-(3-pyridyl)-propylamin (fremstilt som i eksempel B fra 5,0 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-pyridyl-propionamid) ble under røring tilsatt 50 % svovelsyre (50 ml) og blandingen oppvarmet ved 110°C i 10 minutter. Blandingen ble derpå avkjølt, helt opp i knust is, alkalisert ved tilsetning av 30 % NaOH og ekstrahert med eter. Inndampning ga 4,9 g halvkrystallinsk rest. 150 ml aceton ble tilsatt og oppløsningen klaret ved filtrering. 0,9 g (0,01 mol) oksalsyre oppløst i 25 ml aceton ble dråpevis satt til filtratet. Den hvite fellingen ble oppsamlet og omkrystallisert fra 350 ml isopropylalkohol til 1,7 g hvite krystaller bestående av oksalatet av 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, sm.p. l80-208°C. NMR-spekteret viser vinylprotonet som en dobbelt triplet ved 6,1-6,4 ppm, hvilket angir en blanding av E- og Z-isomere.
Isolasjon av Z-isomeren: Etter omkrystallisering
3 ganger fra etanol fikk man 0,5 g stoff. Sm.p. 202-205°C. NMR-spekteret viser vinylprotonet som en enkelt triplet med
J= 3,4 Hz og i en stilling som viser at forbindelsen er Z-isomeren .
Det fremstilte aminoksalat ble overført til det til-svarende hydroklorid via den frie base. Omkrystallisasjon fra acetonitril inneholdende noen få prosent vann ga en forbindelse som smelter ved 161-165°C. Elementæranalyse viste at forbindelsen var et dihydroklorid med sammensetning C^^H^^BrN2.2HC1.H^O.
Isolasjon av E-isomeren: Moderluten fra isolering
av Z-isomeren, inneholdende begge isomere i et forhold ca. 60:40 resp. E- og Z-isomere, ble brukt. Oksalatet av denne aminblan-ding ble omkrystallisert 3 ganger fra acetonitril inneholdende 15 % vann og ga en forbindelse som smeltet ved 198-201°C. Ifølge NMR-spekteret var denne forbindelse E-isomeren.
Eksempel 3 1-(4-bromfenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-l-en
(metode c)
Til 3-amino-l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-prop-l-en (0,58 g, isomerblanding) i eter (10 ml) bie det tilsatt etyl-trifluoracetat (0,43 g) i eter (5 ml) ved romtemperatur. Etter 1,5 timer ble oppløsningen ekstrahert med fortynnet 2M saltsyre, ekstraktet ble gjort basisk og ekstrahert med eter som etter inndampning ga trifluoracetamidderivatet i form av en olje. Denne olje ble oppløst i dimetylformamid (DMF, 25 ml, tørket over CaH^). Natriumhydroksyd (0,1 g 50 % oljeemulsjon) ble tilsatt under nitrogengass og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Metyljodid (0,3 g) i DMF (10 ml) ble tilsatt og om-røringen fortsatt i ytterligere 1,5 timer under N^. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Etter inndampning oppløste man den resterende olje som besto av det metylerte trifluoracetamidderivatet, i etanol (30 ml) inneholdende natriumhydroksyd (5 ml, 10 M) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 50 min. Ved hjelp av tynnsjiktskromatografi ble det konstatert at hydrolysen deretter var fullstendig. Fortynning med vann, ekstraksjon med eter og ekstraksjon av eterekstraktet med saltsyre, alkalisering, ekstraksjon med metylenklorid og inndampning ga det metylerte amin i form av en olje (0,36 g). Oksalatet ble utfelt fra isopropylalkohol og omkrystallisert fra metanol. Sm.p. » 185°C. NMR-spekteret viser en topp for metylgruppen
(6~ 2,4, i overensstemmelse med referansestoff) i et område som er tomt i primæraminets spektrum. I området omkring 6 =6,2 ble det oppnådd en dobbelt triplett som viser at forbindelsen besto av en isomerblanding. Z-isomeren og E-isomeren ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 4 1-(4-bromfenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridiyl)prop-l-en
(metode d)
Trinn 1
Natriumsartet av metylfluoracetamid ble fremstilt ved omrøring av en blanding av 0,06 g (0,002 mol) 80 %-ig natriumhydrid og 0,25 g (0,002 mol) CF3C0NHCH3 i 10 ml DMF-eter (1:1) under ^-atmosfære i i time ved romtemperatur. En opp-løsning av 0,61 g (0,002 mol) Z-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylklorid i 5 ml av samme oppløsningsmiddel ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble vann langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. De kombi-nerte eterfaser ble rystet med 0,5 M saltsyre, vannfasen ble gjort lett alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. Tørking og inndamping av oppløsningsmidlet ga 0,5 g N-metyl-N-trifluor-acetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)propenylamin i form av en olje. Denne ble karakterisert ved hjelp av tynnsjiktskromatografi i to adskilte systemer. Den iakttatte Rf-verdi var 0,23 når isopropyleter inneholdende 5 % metanol ble benyttet og 0,47 når etylacetat ble brukt. I begge tilfeller benyttet man kom-mersielt tilgjengelige belagte plater av typen "Merck Silica Gel F254"- NMR-spekteret i deutero-kloroform hadde en karak-teristisk topp ved 6 3,0 ppm. IR-spekteret hadde et karbonyl-bånd ved 1680 cm-1.
Trinn_2
Til en oppløsning av 0,4 g (0,001 mol) av det oppnådde trifluoracetamid i 10 ml etanol, ble det tilsatt 0,2 ml (0,002 mol) 10M NaOH og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Tilsetningen av 0,38 g (0,003 mol) oksalsyredihydrat i 10 ml isopropylalkohol ga krystaller av oksalatet. Omkrystallisering fra 5 ml 95 % metanol ga 0,3 g (76 %) l-(4-bromfenyl)-3-metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-l-en, sm.p. 165-175°C. Z-isomeren og E-isomeren ble fremstilt som slik beskrevet i
eksempel 2.
g) Farmakologiske forsøk
Det er ikke mulig eksperimentelt å fremkalle kunstige
depresjoner hos forsøksdyr. For å bedømme en mulig antidepressiv virkning for nye forbindelser er man henvist til biokjemisk-farmakologiske forsøksmetoder. En slik metode som synes å gi en god indikasjon på potensielle anti-depressive virkninger av f orsøksf orbindelser beskrives i Europ . J . Pharmacol. 17_,107s 1972.
Fremgangsmåten består i måling av nedsettelsen i opptaket av <1>^C-5-hydroksytryptamin ("^C-5-HT) og ^H-noradrenalin (•^H-NA) i skivepreparater fra musehjerner etter in vivo- og in vitro-administrasjon av forsøksforbindelsen. l2hibering_av_onntak_av___C-5^ og in vivo
Forsøksforbindelsen ble gitt intraperitonealt 1/2 time før dyrene ble drept. Midt-hjernen ble tatt ut, preparert i ski-l il ^
ver og inkubert i en blanding av 0,2 mol C-5-HT, 0,2 nmol H-NA og 11 umol glukose i 2 ml Krebs-Henseleit-puffer, pH 7,4 pr. 100 mg skivepreparater. Inkuberingstiden var 5 min. med 5 min. for-inkubering før de radioaktivt merkede aminer ble tilsatt. Skivene ble oppløst i "Soluene" og mengden radioaktive aminer som ble opp-tatt ble målt ved væske-scintillasjon. Doseringer som ga 50 % reduksjon av aktivt opptak ( ED^-q ) for <l2>|C-5-HT og <3>H-NA ble bestemt grafisk ut fra dose-reaksjonskurver. Aktivt opptak defi-neres som den del-av det radioaktive opptak som inhiberes av en høy kokainkonsentrasjon.
Ved in vitro-metoden ble skiver av muse-midthjerne for-inkubert 5 min. med en oppløsning av forsøksforbindelsen, og derpå inkubert som ovenfor beskrevet.
Som man vil se av tabellen er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kraftige inhibitorer av nerveopptaket av 5-hydroksytryptamin og noradrenalin. Z-formen av forbindelsen viser kraftigere inhibering av opptak av 5-HT in vivo enn noen av de kjente forbindelser som ble undersøkt.
Z-formen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og undersøkt i form av hydroklorid, er videre en kraftigere inhibitor for opptak av 5-HT in vitro enn noen av de tidligere kjente forbindelser. (Forskjellen som fremkommer mellom virk-ningen av oksalatet og hydrokloridet antar man skyldes at hydrokloridet er fremstilt ut fra oksalatet slik at man fikk en renere Z-isomer. Forbindelsens E-form fremstilt i henhold til oppfinnelsen vil hovedsakelig inhibere opptak av noradrenalin. Inhibering av nerveopptaket av 5-hydroksytryptamin og noradrenalin som er beskrevet kan gi forbindelsene verdi som antidepres-sive midler. Likeledes kan de henyttes som nerveberoligende midler.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser i Z-form og E-form og med formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man a) dehydratiserer en forbindelse med formelen:
    for dannelse av en forbindelse med formelen I; b) alkylerer monometylamin med en forbindelse med formelen:
    der Y er en avspaltbar gruppe, for oppnåelse av en forbindelse ifølge formel I; c) innfører en metylgruppe på i og for seg kjent måte i en forbindelse med formelen:
    for dannelse av en forbindelse med formel I, eller d) behandler under hydrolyserende betingelser en acyl- eller sulfonylforbindelse med formelen:
    der Z er en acyl- eller sulfonylgruppe for dannelse av en for-forbindelse ifølge formel I enten direkte eller via en umettet acyl- eller sulfonylforbindelse, hvoretter den forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåtene a) - d) isoleres som ren Z-isomer og E-isomer og eventuelt overføres til et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO753849A 1974-11-21 1975-11-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning NO149775C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO761855A NO761855L (no) 1974-11-21 1976-06-01

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7414622A SE388854B (sv) 1974-11-21 1974-11-21 Forfarande for framstellning av fenylpyridylaminderivat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO753849L NO753849L (no) 1976-05-24
NO149775B true NO149775B (no) 1984-03-12
NO149775C NO149775C (no) 1984-06-20

Family

ID=20322772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753849A NO149775C (no) 1974-11-21 1975-11-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5176278A (no)
AR (2) AR211921A1 (no)
AT (1) AT346328B (no)
AU (1) AU501915B2 (no)
BE (1) BE835802A (no)
CA (1) CA1056834A (no)
CH (4) CH614937A5 (no)
DD (1) DD122528A5 (no)
DE (1) DE2550005A1 (no)
DK (1) DK147179C (no)
ES (4) ES442758A1 (no)
FI (1) FI61484C (no)
FR (1) FR2291751A1 (no)
GB (1) GB1530804A (no)
HU (1) HU171206B (no)
IE (1) IE42615B1 (no)
IL (1) IL48409A (no)
LU (1) LU73844A1 (no)
NL (1) NL7513648A (no)
NO (1) NO149775C (no)
NZ (1) NZ179247A (no)
PL (2) PL103784B1 (no)
SE (1) SE388854B (no)
SU (1) SU686614A3 (no)
YU (1) YU39153B (no)
ZA (1) ZA756893B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE409860B (sv) * 1977-07-04 1979-09-10 Astra Laekemedel Ab En ny mellanprodukt for framstellning av terapeutiskt aktiva pyridinforeningar
DE2857020A1 (de) * 1977-07-04 1981-01-08 Astra Laekemedel Ab A novel intermediate for preparation of therapeutically active pyridine compounds
SE7909514L (sv) 1979-11-16 1981-05-17 Astra Laekemedel Ab Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat
US4312368A (en) * 1980-02-20 1982-01-26 Philip Morris, Incorporated Smoking compositions
US5148817A (en) * 1980-11-07 1992-09-22 Philip Morris Incorporated Smoking compositions
CA1150269A (en) * 1980-11-14 1983-07-19 Carl B. J. Ulff Process for preparing 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH83A (fr) * 1888-11-17 1889-01-10 Fontainemelon Horlogerie Perfectionnements apportés à la construction des montres de tous calibres

Also Published As

Publication number Publication date
CH615665A5 (en) 1980-02-15
PL103784B1 (pl) 1979-07-31
AR210517A1 (es) 1977-08-15
AT346328B (de) 1978-11-10
ATA882275A (de) 1978-03-15
CH626065A5 (en) 1981-10-30
CH614937A5 (en) 1979-12-28
AU8662775A (en) 1977-05-19
IE42615B1 (en) 1980-09-10
ES452173A1 (es) 1977-10-01
GB1530804A (en) 1978-11-01
ES452171A1 (es) 1977-10-01
ES442758A1 (es) 1977-04-01
IL48409A0 (en) 1976-01-30
CA1056834A (en) 1979-06-19
HU171206B (hu) 1977-12-28
AU501915B2 (en) 1979-07-05
FI61484B (fi) 1982-04-30
YU293975A (en) 1982-08-31
DK147179C (da) 1984-11-19
PL103999B1 (pl) 1979-07-31
ES452172A1 (es) 1977-10-01
FI753260A (no) 1976-05-22
NO149775C (no) 1984-06-20
BE835802A (fr) 1976-05-21
SE388854B (sv) 1979-03-26
YU39153B (en) 1984-06-30
FI61484C (fi) 1982-08-10
SU686614A1 (en) 1979-09-15
DK147179B (da) 1984-05-07
JPS5176278A (en) 1976-07-01
NZ179247A (en) 1978-03-06
NL7513648A (nl) 1976-05-25
CH626066A5 (en) 1981-10-30
DD122528A5 (no) 1976-10-12
SU686614A3 (ru) 1979-09-15
NO753849L (no) 1976-05-24
IL48409A (en) 1979-10-31
ZA756893B (en) 1976-10-27
FR2291751A1 (fr) 1976-06-18
IE42615L (en) 1976-05-21
SE7414622L (sv) 1976-05-24
LU73844A1 (no) 1976-09-06
DK518175A (da) 1976-05-22
AR211921A1 (es) 1978-04-14
FR2291751B1 (no) 1979-09-21
DE2550005A1 (de) 1976-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63754C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan
NO118710B (no)
NO145657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO149775B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning
NO126371B (no)
US5021445A (en) Compounds useful for the treatment of hypoglycemia
NO761855L (no)
EP0000322B1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
NO812401L (no) Nye halogenfenyl-pyridyl-allylaminderivater.
US3436391A (en) Dihydroanthracene compounds
US4102887A (en) Intermediates used in the preparation of phenyl-pyridylamine derivatives
NO124309B (no)
US5310750A (en) Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
US4186202A (en) Phenyl-pyridylamine derivatives
US4851416A (en) Berban derivatives as α2 -adrenergic antagonists
HU184981B (en) Process for preparing cycloheptene derivatives
NO781896L (no) 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler
PL91401B1 (no)
FI64353B (fi) Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel
SU422149A3 (ru) Способ получения производных азепина или их солеи
US4003930A (en) 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof
NO120583B (no)