PL103999B1 - Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy - Google Patents
Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy Download PDFInfo
- Publication number
- PL103999B1 PL103999B1 PL1975184867A PL18486775A PL103999B1 PL 103999 B1 PL103999 B1 PL 103999B1 PL 1975184867 A PL1975184867 A PL 1975184867A PL 18486775 A PL18486775 A PL 18486775A PL 103999 B1 PL103999 B1 PL 103999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- isomer
- uptake
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej pochodnej fenylopirydyloaminy o wzo¬ rze 1 w postaci izomeru Z jak i jego farmakolo¬ gicznie dozwolonych soli, charakteryzujacego sie cennymi wlasciwosciami farmakologicznymi, zwla¬ szcza w leczeniu depresji.Dotychczas, zaburzenia depresyjne leczono za pomoca róznych srodków, dajacych mniej lub bar¬ dziej korzystne efekty. Jako antydepresyjne srod¬ ki o najbardziej rozpowszechnionym klinicznym zastosowaniu wymienia sie trójcykliczne, trzecio¬ rzedowe aminy tj. imipramine o wzorze struktu¬ ralnym 2 i amitrójptyline o wzorze struktural¬ nym 3.Drugorzedowe aminy takie jak dezipramina p wzorze strukturalnym 4 i nortrójptylina o wzo¬ rze strukturalnym 5 stosowane sa w nieco mniej¬ szym * zakresie. Wszystkie te substancje wykazuja jednak niepozadane w lecznictwie dzialanie ubo¬ czne takie jak: ortostatyzm, efekty parasympatoli- tyczne, niemiarowosc i przede wszystkim przy po¬ dawaniu starym pacjentom w duzych dawkach wzmagaja arytmie serca. Ponadto wszystkie wy¬ mienione substancje maje te ujemna ceche, ze ich dzialanie antydepresyjne ujawnia sie dopiero po kilku tygodniach leczenia.Wiadomo jest równiez, z literatury, ze pewne l,l^dwufenylo-3-aiminopropyleny-l, takie jak zwia¬ zek o wzorze 6 wywoluja efekty antydepresyjne J. Med. Chem. 14, 161-4. (1971). u W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3423510 jako substancje o dzialaniu antydepresyj¬ nym omówione sa zwiazki o wzorze 7, w którym X oznacza chlor lub brom i R jest wodorem lub grupa metylowa.Zwiazki te maja jednak te wade, ze wykazuja takze znaczne efekty antyhistaminowe. Wiadomo jest takze z literatury (belgijski opis patentowy nr 781105), ze zwiazki o wzorze 8 wykazuja w pró¬ bach ze zwierzetami dzialanie antydepresyjne, jed¬ nak zwiazki te charakteryzuja sie równiez wyzej wymienionymi wadami.W praktyce klinicznej spotkano sie z róznymi rodzajami zaburzen depresyjnych. Pacjenci do¬ tknieci depresja reagiuja w rózny sposób na sto¬ sowane klinicznie rózne srodki antydepresyjne.Wiekszosc z tych substancji jest inhibitorami wzro¬ stu zawartosci noradrenaliny w komórce nerwo¬ wej, a niektóre z nich dodatkowo hamuja wzrost zawartosci 5^hydroksytryptaminy. Panuje przeko¬ nanie, ze hamowanie procesu wzrastania zawarto¬ sci 5-hydroksytryptaminy nie wplywa na popra¬ we nastroju pacjenta, co jest przypisywane nie¬ którym z tych srodków antydepresyjnych. Poza absolutna wartoscia inhibitowania narastania za¬ wartosci albo 5-hydroksytrypaminy albo noradre¬ naliny, na szczególna uwage zasluguje selektyw¬ nosc wzrastania zawartosci kazdej z tych dwóch amin.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalaz- 103 999103 999 3 4 ku stanowiacy izomer Z przedstawiony wzorem 9 wykazuje (korzystne dzialanie antydepresyjne przy równoczesnym niewielkim oddzialywaniu ubocz¬ nym, szczególnie dotyczy to efektów niemiarowo- sci tetna.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowa pochod¬ na fenylopirydyloaminy o wzorze 1, w postaci geo¬ metrycznego izomeru Z, jaik i jego farmakologicz¬ nie doizwolone sole jesli poddaje sie dehydratacji zwiazek o wzorze 10 lufo hydrolizuje sie w warun¬ kach dehydraitacji w znany sposób zwiazek o wzo¬ rze 11, w ktprym Z oznacza grupe acylowa lub sul- forjylowa albo hydrolizuje sie w znany sposób zwiazek o wzoTze 12, w (którym Z oznacza zwlasz¬ cza gruipe acetylowa, benzoilowa, metanosulfony- lowa, benzoilometanosulfonylowa lub toluenosulfo- nylowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie przeksztalca sie w izomer Z lufo w jego far¬ makologicznie dozwolona sól.Hydrolize zwiazku o wzorze 11 przeprowadzana w warunkach dehydratacji prowadzi sie w znany sposób w warunkach kwasowych przez poddanie tego zwiazku dzialaniu mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej pod chlodnica zwrotna. W podobny spo¬ sób prowadzi sie hydrolize zwiazku o wzorze 12 stosujac mocne kwasy, jak kwas^ siarkowy lub kwas solny.Dehydraitacje zwiazku o wzorze 10 mozna prze¬ prowadzic równiez wedlug wyzej opisanego spo¬ sobu (schemat 1), jak i za pomoca kwasowej kata¬ lizy innego typu, takiej jak dzialanie kwasem chlorowodorowym (HC1), kwasem fosforowym (H3LPO4), kwasnym siarczanem potasowym (KHSO4), lufo 'kwasem szczawiowym (COOH)2. Inne metody dehydratacji substancji wyjsciowej prowadzacej do ^trzjrflilania zwiazku o wzorze lf to dehydratacja |*rzy: uzyciu tlenochlorfeu fosforu (POCl3) w piry¬ dynie i ifeiydiratacja przy uzyciu chlorku tionylu -r^ SOOI2 w pirydynie. Mozna takze stosowac ka¬ talityczna dehydratacje substancji wyjsciowej. W tym przypadku dehydratacje przeprowadza sie w zakresie temperatur od okolo 300 do 500°C przy uzyciu^jakich katalizatorów jak zwlaszcza kaolin i tlenek glinu.Zwiazki wyjsciowe stosowane do wytwarzania fenylopirydyloaminy o wzorze 1 sa zwiazkami no¬ wymi dotychczas nieopisanymi.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 10 mozna wytwo¬ rzyc wedlug przedstawionego na rysunku schema¬ tu 2, gdzie w podanym wzorze Y oznacza zwlasz¬ cza atom chlorowca, a R1 nizsza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, korzystnie grupe etylowa, przy czym poszczególne etapy tego sposobu sa przedstawione w konlkreitnym przykladzie, jak i schematem 2. Zwiazek o wzorze 10 mozna rów¬ niez wytworzyc wedlug przedstawionego na rysun¬ ku schematu 3, zgodnie z którym najpierw wytwa¬ rza sie 3-/4Hbromofenylo/-3-hydroksy-3-/3-pirydy- lo/-ipropiononitiryl przez poddanie reakcji miesza¬ niny 0,16 m acetoniltrylu w suchym tetrahydrofu- ranie z 1,5 m n-foultylolitu w mieszaninie heksanu z suchym tetrahydrofuranem. Reakcje te prowa¬ dzi sie w atmosferze azotu w temperaturze —50°C, po czym w tej samej temperaturze do przereago- wanej mieszaniny dodaje sie 0,14 m 4^bromofeny- lo-3^pirydyloiketonu w suchym tetrahydrofuranie.Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do lodowej wo¬ dy i produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzy¬ many 3-/4^bromofenylo/-3-hydroksy-3-/3-pirydylo/ /-propiononiitryl po oddestylowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w teforahydrofuranie, roztwór rozcien¬ cza eterem dwuetylowym, oziebia do temperatury okolo —35°C i redukuje nitryl wodorkiem litowo- -glinowym stosujac 0^112 m LiAlH4 na 0,056 m nitrylu. Dodawanie wodorku litowo^glinowego do roztworu utrzymywanego w temperaturze —35°C prowadzi sie w atmosferze azotu. Wytworzona 3- -/4-foromofenylo/-3-hydroksy-3-/^pirydylo/-propy- loamine poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze alkil^O-CO-Cl prowadzonej w, odpowiednim rozpuszczalniku organicznym w otiecnosci zasady przy chlodzeniu i nastepnej redukcji, zwlaszcza wodorkiem litowo-glinowym w podwyzszonej tem¬ peraturze do otrzymania zwiazku o wzorze 10.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie zwiaz¬ ków terapeutycznych przeciwdzialajacych stanom niepokoju, j-ak i preparatów farmaceutycznych za¬ wierajacych farmakologicznie dopuszczalne sole te¬ go zwiazku. W wyniku braku wolnego obrotu na . skutek podwójnego wiazania, zwiazek wedlug wy¬ nalazku moze istniec tylko w róznych postaciach stereoizomerycznych, to znaczy, jako izomery cis- -trans lub zgodnie z nomenklatura LUPAC (J. Org.Ohem. 35, 2849—2867. September 1970) w postaci E — lufo Z. Zwiazek mozna stosowac w leczni¬ ctwie w postaci mieszaniny geometrycznycli izo¬ merów lub w czystej postaci E albo Z. Czyste ge¬ ometrycznie izomery mozna otrzymac z materialów wyjsciowych zawierajacych mieszanine izomerów, lufo czyste izomery lub tez bezposrednio przez ste- reoseleiktywina synteze.Zwiazek wedlug wynalazku mozna podawac w postaci wolnej zaisady lufo jej soli z nietoksyczny¬ mi kwasami. Typowymi przykladami ,tych soli sa: bromowodorki, chlorowodorki, fosforany, siarczany, aminosiarczany, mleczany, octany, cytryniany, wi¬ niany, jafolczany i malniany.W praktyce klinicznej, zwiazki wedlug wyna¬ lazku podaje sie zwykle doustnie, odbytniczo {lub wstrzykuje) w postaci preparatu farmaceutycznego zawierajacego skladnik aktywny albo w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z far¬ maceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym kwa¬ sem, na przyklad jako preparat skladajacy sie z jednego z wyzej sugerowanych zwiazków w pola¬ czeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosni¬ kiem.Zgodnie z powyzszym, okreslenia dotyczace no¬ wego zwiazku wedlug wynalazku winny dazyc do tego, by obejmowac tak wolna zasade jak i sole addycyjne tej wolnej zasady z kwasem, ,i to tak dalece, by konkteks, w jakim te okreslenia sa uzy¬ te np. w przykladach specjalnych, nie byl sprze¬ czny z szeroko pojeta koncepcja wynalazku. Nosni¬ kiem moze byc rozcienczalnik staly, pólstaly lub plynny lub kapsulki. Zwykle w preparacie zawar¬ tosc substancji aktywnej wynosi od 0,1 do 95% wagowych, korzystnie 0,5 do 20% wagowych w 1Q 40 45 50 55 60103 999 6 preparatach przeznaczonych do wstrzykiwania i 2—50% wagowych w preparatach nadajacych sie do podawania doustnego.W celu wytworzenia farmaceutycznych prepara¬ tów zawierajacych zwiazek wedlug wynalazku do¬ zowany ilosciowo dla zastosowania doustnego, na¬ lezy wybrany zwiazek zmieszac ze stalym sprosz¬ kowanym nosnikiem, np. laktoza, sacharoza, sor¬ bitem, mannitem, skrobia taka jak skrobia ziem¬ niaczana, skrobia kukurydziana lub amylopekty- na, z pochodnymi celulozy, lufo zelatyna i sub¬ stancjami poslizgowymi' takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia lub woski glikolu po¬ lietylenowego, a nastepnie prasowac w celu otrzy¬ mania tabletek. Jezeli wymagane sa tabletki po¬ wlekane, to rdzen przygotowany jak podano wy¬ zej, mozna powlekac stezonym roztworem cukru, który moze zawierac nip. gume arabska, zelatyne, talk lub dwutlenek tytanu. Wzglednie tabletke mozna powlekac lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub mieszani¬ nie rozpuszczalników organicznych.Do tabletek powlekanych mozna dodawac bar¬ wników w celulatwego odrózniania tabletek za¬ wierajacych rózne substancje aktywne od tabletek zawierajacych rózne ilosci aktywnego skladnika.W celu przygotowania kapsulek z miekkiej ze¬ latyny (kapsulki zamkniete w ksztalcie perelek) skladajacych sie z zelatyny i na przyklad glicery¬ ny, lub w celu otrzymania podobnych zamknietych kapsulek, nalezy k zmieszac substancje aktywna z olejem roslinnym. Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac granulki aktywnej substancji w kombinacji ze stalym sproszkowanym nosnikiem takim jaki laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skro^ bia (na przyklad skrobia ziemniaczana, kukury¬ dziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub zelatyne.Jednostki dozowania dla zastosowania doodbyt- niczego mozna przygotowac w postaci czopków za¬ wierajacych substancje aktywna domieszana do neutralnej zasady tluszczowej, lub doodbytniczo zelatynowe kagisulki, w których substancja aktyw¬ na zmieszana jest z olejem roslinnym lub parafi¬ nowym* Preparaty plynne do zastosowania doustnego mo¬ ga byc w postaci syropu lub zawiesiny, np. roz¬ twory zawierajace od okolo 0,2—'20% wagowych substancji aktywnej tu opisanej, reszte stanowi cu¬ kier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i gliko¬ lu propyjenowego. Taki ciekly preparat moze ewentualnie zawierac srodki barwiace, substancje zapachowe oraz sacharyne i karboksymetylocelulo- ze jako srodki zageszczajace.Roztwory o zastosowaniu pozajelitowym (wstrzy¬ kiwane) mozna przygotowac jako wodny roztwór farmaceutycznie dopuszczalnej, rozpuszczalnej w wodzie isoli substancji aktywnej, korzystnie o ste¬ zeniu od okolo 0,5% do okolo 10% wagowych. Roz¬ twór ten takze moze zawierac w swoim skladzie srodki stabilizujace i/lub substancje buforowe i dla wygody moze byc dostarczany w ampulkach za¬ wierajacych rózne dawki jednostkowe.Stepowana w lecznictwie dzienna dawka zwiaz¬ ku wedlug wynalazku wynosi 25—250 mg przy po¬ lo dawaniu doustnym^ korzystnie 50—150 mg i 5—50 mg przy podawaniu pozajelitowym, korzystnie —30 mg. Preparaty dozowane w jednostkach, przygotowane do podawania doustnego, moga za¬ wierac 10—50, korzystnie 10—25 mg substancji czynnej na jednostke dozowania.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej poda¬ ne przyklady, z których przyklad I ilustruje wy¬ twarzanie zwiazku o wzorze 1 przez dehydrata- cje, przyklad II sposób wytwarzania nowego zwiazku wyjsciowego, przyklad III wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 przez hydrolize zwiazku o wzorze 12 oraz przez dehydratacje i hydrolize zwiazku o wzorze 11. Przyklad IV wytwarzanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 12, a przyklad V dotyczy badan biologicznych.Przyklad I. Wytwarzanie 3-/4-bromofenyIo/- -N-metylo-3-/3Hpirydylo/-alliioaminy. Schemat 1.Surowa 3-/4-(bromofenylo/-3-hydrokisy-NHmetylo-3- -/3^pirydylo/Hpropyloamine [wytworzona wedlug schematu 2 z 0,5 g 3-/4Hbromofenylo/-3-hydroksy- -NHmetylo-3-5iirydylo/^propionamidu] wprowadza sie mieszajac do 50 ml 50%-go kwasu siarkowego i mieszanine utrzymuje w temperaturze 110°C w ciagu 10 aninuL Nastepnie mieszanine oziebia sie, wlewa na skruszony lód, aflkalizuje 30% NaOH i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu roztworu otrzymuje sie 4,9 g pólkrystalioznego osadu. Osad zadaje sie 150 ml acetonu i roztwór klaruje sie przez przesaczenie, po czym do przesaczu wkrap- la sie roztwór 0,9 g (0,01 mola) kwasu szczawio¬ wego w 15 ml acetonu. Otrzymany -bialy osad wy¬ odrebnia sie i przekrystalizowuje z 350 ml alkoho¬ lu izopropylowego otrzymujac 1,7 g bialego, kry¬ stalicznego szczawianu 3-/4-brbmofenylo/-N-mety- lo-3-/3ipirydylo/-alH!loaminy o temperaturze top* nienia 180—208°C. Widmo WAR wykazuje proton grupy winylowej jako ipodwójriy triplet przy 6,1— 6,4 ppm, wskazujac, ze otrzymany produkt stanowi mieszanine izomerów E i Z.Wyodrebnienie izomeru Z. Po trzykrotnej kry¬ stalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,5 g produktu o temperaturze topnienia 202—205°C, o widmie NMR ukazujacym proton grupy winylowej w po¬ staci pojedynczego triipletu przy J = 3,4 Hz swiad¬ czacym, ze zwiazek jest czystym izomerem Z.Otrzymany szczawian aminy przeksztalca sie w chlorowodorek poprzez wolna zasade. Po rekry¬ stalizacji z acentonitrylu zawierajacego kilka pro¬ cent wody otrzymuje isie produkt o temperaturze topnienia 161^-165°C. Analiza elementarna wyka¬ zuje, ze jest to dwuchlorowódorek o wzorze suma¬ rycznym Ci5H1BBrNa . 2HC1.H«0. - < Wyodrebnienie izomeru E. Do wyodrebnienia izomeru E stosuje sie lugi macierzyste z wydzie¬ lenia izomeru Z, zawierajace oba izomery w pro¬ porcji okolo 60:40 izomeru E dó izomeru Z. Szcza¬ wian mieszaniny tych amin rekrystalizuje sie trzy razy z acetonitrylu zawierajacego 15% wody g0 i otrzymuje produkt o temperaturze topnienia 198—201°C i widmie NMR odpowiadajacym izome¬ rowi E.Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku wyjscio¬ wego o wzorze 10 ilustruje schemat 2, wedlug któ- 65 rego mieszanine 4-bromofenylo-3-pirydyloketonu 40 45 507 103 999 * (CA 66, 37125**, 1967), 50 g, 0,19 moli) i 20 g akty¬ wowanego cynku w 100 ml benzenu ognzewa sie pod chlodnica zwrotna. Nastepnie w ciagu 30 mi¬ nut dodaje sie ostroznie 56 g (0,35 mola) bromo- octanu etylowego, rozpuszczonego w 50 ml benze¬ nu, po czym dodaje sie druga porcje 50 g cynku i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Po oziebieniu i filtracji dodaje sie do przesaczu 300 ml benzenu. Przesacz przemywa sie trzy razy 10%-owym wodnym roztworem kwa¬ su octowego. Podaje sie 200 ml eteru etylowego i roztwór zakwasza 10%-owym kwasem solnym.Osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy.Wydajnosc: 75%, temperatura topnienia — 168—175°C, Z chlorowodoffiku esteru etylowego kwasu 3-/4- -Jbroimo£enylo/-3-hydrokBy-3/3-pirydylo/-propiono- wego przygotowuje sie zasade* (9,5 g 0,027 mola) zasady rozpuszcza sie w 50 ml eteru etylowego i otrzymany roztwór wlewa sie do oziebionej lo¬ dem mieszaniny 1,0 g (0,027 mola) wodorku lito- wo-ygliinowego z 150 ml eteru etylowego.Wytwarzanie amidu -kwasu 3-/4^bromofenylo/-3- -hjrd)TOiksy-NHnietyk-3-/3-pirydylo/-iH"opionowego, 19,4 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu 3-/4^bro- mofenylo/^3-hydroikBy-3-/-3Hpirydylo/-propionowe- go, 200 ml 46%-go roztworu metyloaminy w wo¬ dzie i 30 ml absolutnego etanolu miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Osad od¬ sacza i przekrystalaizowuje z alkoholu izopropylo¬ wego uzyskujac 13,2 g (79%) amidu o temperatu¬ rze topnienia 188—191qC.Wzór CnH1BBrN^Oj zostal sprawdzony na drodte elementarnej analizy, (analizy elementarne dla wszystkich demenitów wytwarzanych zwiazków i odchylenia wynosily ± 0,4% teoretycznej war^ tosci, o ile nie stwierdzono inaczej).Wytwarzanie 3y^Hbromofenylo/-3-hydroksy-N- Hmetylo^-ZipirydyloHpropyaoaminy. Do 1,0 g (3,1 mola) 3-/4HbTomofenylo/-3-hydroiksy-NHnietylo-3-/3- Hpirydyilo/-jproipionamidu i 0,8 g (0,02 mola) oro- mowodorku sodowego w 60 ml osuszonego tetra- hydrofuranu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, dodawano po kropli wciagu ponad 20 minut 4fi g (0,3 mola) fluorku borowego zeteryfskowa¬ nego etylem w 20 ml osuszonego tetrahydrofu- ranu. Mieszanine mieszano przez noc w tempera¬ turze pokojowej i potem ostroznie hydrolizowano woda. Alkalizacja za pomoca 2 molowego roztwo¬ ru NaOH i ekstrakcja eterem dala po odparowa¬ niu 0,9 g pólterystalicznej pozostalosci.Rekrystalizacja z mieszaniny eter-eter naftowy dala 0,2 g (23% wydajnosci teoretycznej) aminy o temperaturze topnienia 81—88°C.Przyklad III. Wyitwarzanie l-/4-bromofeny- lo/-3-metyloammo-l-/3npirydylo/--propenu-l wed¬ lug schematu 4. Do roztworu 0,4 g (0,001 M) trój- fluoroacetamklu o wzorze 12, w którym Z oznacza grupe COGFs, otrzymanego wedlug sposobu opi¬ sanego w nizej podanym przykladzie IV, w 10 ml etanolu dodaje sie 0,2 ml (0,002 M) 10 M NaOH i mieszanine miesza w ciagu 1,5 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 0,38 g (0,003 M) dwuwodizianu kwasu szczawiowego w ml alkoholu izopropylowego i otrzymany szcza¬ wian przekryistalizowuje z 5 ml 95% metanolu uzyskujac 0,3 g (76% wydajnosci teoretycznej) 3-/44)romofenylo/-3-/3-pirydyIo/-NHmetyloalliloa- miny o temperaturze topnienia 165—175°C.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 0,2 g szczawianu Z-3-/4-bromofenylo/-3-/-pirydylo/ -N^metyloalliloaminy o temperaturze topnienia 204^-206°C.Jesli zamiast trójfluoroacetamidu o podanym wzorze 12, w którym Z oznacza grupe — COCFt zastosuje sie zwiazek o wzorze 11, w którym Z oznacza grupe COCF3 to w wyzej podanych wa* runkach równoczesnie z hydroliza nastapi dehy- dratacja i otrzyma sie zwiazek o wzorze 1, jak okreslony z pierwszej czesci tego przykladu.Przyklad IV. Schemat 5. Wytwarzanie zwia¬ zku wyjsciowego Z-N^metylo-lN-trójfluoroacetylc- -3-/4-bromofenylo/-3-/3ipirydylo/^propenyloaminy.Sól sodowa metylotrójfluoroaceitamidu wytwarza 2Q sie przez mieszanie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej mieszaniny 0,06 g (0,002 moli) 80%-ego wodorortflerlku sodu i 0,25 g (0,002 moli) CF|CONHCH3 w 10 ml mieszaniny 1:1 dwumetylo- formamidu z eterem, w atmosferze N2. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 0,61 g (0,002 mola) chlor¬ ku Z-3-/4Hbromofenylo/-3-/3Hpirydylo/-allilu w 5 ml rozpuszczalnika, takiego samego jak wyzej uzyty i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym powoli dodaje wode, a na- stepnie ekstrahuje mieszanine poreakcyjna eterem.Polaczone warsdwy eterowe wytrzasa z 0,5 M roz¬ tworem kwasu chlorowodorowego i warstwe wod¬ na lekko alkalizuje i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalni- ka otrzymuje sie 0,5 g Z^N-metylo-NHtrójfluoro- acetyló-3-/4^romofenylo/^-/ipirydylo/-ipropenylo^ aminy w postaci oleju.Otrzymany olej okreslano za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej w dwóch róznych ^ ukladach uzyskujac Rif 0,23 przy uzyciu eteru izopropylowego zawierajacego 5% metanolu oraz Rf 0,47 przy uzyciu octanu. W obu przypadkach chromatogramy wykonano na dostepnych w han¬ dlu plytkach F-my Merck, z zelem krzemionko- wym F254. Widmo NMR w deutero-chloroformie wykazuje charakiteryistyczny pik przy 3,0 ppm.Widmo w podczerwieni wykazuje grupe karbo- nylowa przy 1680 cm-1.Przyklad V. Badania farmakologicznie. 50 Niemozliwe jest wywolanie depresji u zwierzat w warunkach laboratoryjnych. W celu dokonania oceny mozliwych efektów antydepresyjnych wy¬ wolanych przez nowe substancje nalezy stosowac metody oparte na próbach biochemiczno-farma- 55 kologicznych. Jedna z tych metod która wydaje sie dawac dobre wskazania potencjalnych efek¬ tów antydepresyjnych badanej substancji opisano Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972. Metoda ta wymaga pomiaru spadku pobierania 14C-5-hy- 60 droksytryptaminy (14C-5-HT) i 'H-noradrenaliny (*H-NA) przez platy mózgowe myszy i po zaapli¬ kowaniu jej badanej substancji in vivo jak i oznaczenia przeprowadzonego równiez in vitTO.Zahamowanie poboru uC-5-HT, i •H-Na in 05 wtro i in vivo. Badana substancje podawanort 103 9M to zwierzeciu do otrzewnej na pól godziny przed jego usmierceniem. Wybierano srodkowy plat mózgu, krojono ;na kawalki i poddawano inku¬ bacji w mieisznainde skladajacej sie. z 0,2 mola 14C-5-HT, 0,2 mmola «N-Na i 11 mola glukozy w 2 ml roztworu buforowego Krebsa Henseledifa, przy pH 7,4 na 100 mg platków mózgowych Czas inkubacji wyiniósl 5 minut, a dalsze 5 mi¬ nut trwal okres poinkubacyjny, zanim dodano amin oznakowanych. Próbki mózgu rozpuszczo¬ no w „Soluene", a wybrane ilosci radioaktyw¬ nych amin oznaczono metoda cieklej sointylacji (rozblysku). Dawki wywolujace 50% spadku ak¬ tywnego pobierania (EDm) 14C-5-HT i «H-Na oznaczono graficznie z krzywych odpowiednich dawek.Aktywny pobór okreslono jako te czesc radio¬ aktywnego pobierania, która jest inhibitowana wysokim stezeniem kokainy. Srodkowe platy mózgu myszy w metodzie in vitro poddawano preitnikubacji w ciagu 5 minut z roztworem bada¬ nego zwiazku a nastepnie takubowano jak opi¬ sano wyzej.Uzyskane wyniki ilustruje tablica, w której symbol R oznacza podstawnik we wzorze 13.Zwiazki wedlug wynalazku moga byc równiez przydatne jako srodki przeciw stanom lekowym. PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób (wytwarzania nowej pochodnej fenylo- pkydyloamdny o wzorze 1 w postaci izomeru Z, jak d jego farmakologicznie dozwolonych soli, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie dehydnatacji zwiazek o .wzorze 10 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w izomer Z lub w jego farmakologicznie dozwolona sóL Jak wynika z tabeli zwiazki wedlug wyna* lazku sa potencjalnymi inhibitorami poboru 5^hydrolisytbrypitaini!ily iLnoradsPenalmy w komór¬ kach nerwowych. Przy czym postac Z zwiazku wedlug wynalazku wykazuje silniejsze dzialanie inhibiitujace pobór 5-HT in vivo niz poddane ba¬ daniom zwiazki wczesniejsze z tej samej dzie¬ dziny. Izomer Z zwiazku wedlug wynalazku badany w postaci chlorowodorku jest nadal bardziej po¬ tencjalnym inhibitorem pobierania MC-5-HT in viitro niz którykolwiek ze znanych zwiazków tej dziedziny lacznie z mieszanina izomerów. Róz¬ nice powstala miedzy szczawianami i chlorowo¬ dorkami nalezaloby przypisac faktowi, ze chloro¬ wodorki sporzadzano ze szczawianów, gdzie otrzymano wiecej czystego izomeru Z. Fakt, ze zastrzezony zwiazek tj. izomer Z wykazuje slab¬ sza zdolnosc hamowania poboru *H-Na swiadczy, ze zastrzezony zwiazek wykazuje duza selektyw¬ nosc w stosunku do poboru 5-HT. Postac zwiaz¬ ku E doskonale hamuje pobór noradrenaliny. Wykrycie faktu hamowania poboru 5-hydroksy- tryptamiiny i noradrenaliny w komórce nerwowej umozliwia zakwalifikowanie tych zwiazków do grupy srodków antydepresyjnych.
- 2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej fenylo- pirydyloamdny o wzorze 1 w postaci dzomeru Z, jak d jego farmakologicznie dozwolonych soli, zna¬ mienny tym, ze poddaje hydrolizie w warunkach dehydnatacji, w znany sposób, zwiazek o worze 11, w którym Z oznacza grupe acylowa lub sulfony- lowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sde w izomer Z lub w jego farmako¬ logicznie dozwolona sóL
- 3. Sposób wytwarzania nowej pochodnej fenylo- pdrydyloaminy o wzorze 1 w postaci izomeru Z, 10 15 20 Lblii koksy we w ny ny ny ny tfribilU Tablica zahamowanie (poboru 5-hydroksytryptainkiy i noradrenaliny przez fcomórtrf. nerwowe w platach mózgu myszy - Zwiazki wedlug wy¬ nalazku Zwiazki wczesniejsze Zwiazek R H H H H CHt CHa imprami- na izomer mieszanina Z Z E Z E sol + szczawiany szczawiany chloro¬ wodorki szczawiany chloro¬ wodorek szczawiany chloro¬ wodorek Pobór in viffaro ECW \iM 0,5 0,5 0,1 2* 1,7 6,1 0,3 14C^5—HT in vavo EDm |imol/kgi.p. 32 18 15,2 102 40 98 125 | Pobór in vitro ECM \xM -1) 2,5 1,5 0,8 24,4 «,1 0,08 «H-NA in vivo EDm umol/kg i.p. — *) 102 101*) 25 98 25 63 1) nie badano 2) przy dfctwce 101 u mola kg/i.p. zanotowano 3% inbdtoitowania103 999 11 jak i jego farmakologicznie dozwolonych soli, zna¬ mienny tym, ze hydiroliziuje sie w znany sposób zwiazek o wzorze 12, w którym Z oznacza zwlasz¬ cza grupe acetylowa, benzoilowa, metanosulfonylo- 12 wa, benzoilometanosulfonyliowa lub toluenoslufo- nylowa i otrzmany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie przeksztalca sie w izomer Z lub w jego far¬ makologicznie dozwolona .sól. N '1 " C II CHCH2N Hzór* y Br H CH5 /7 N I CHZCH2CH2-N: Wtórl CHi XH. ^ CH5 CHCH2CH2-N<^ CH5 H CH2CH2CH2-N \ Wtór ^ CH, Br CHCH2CH2N^ foór 5 H CH5 /CH3 C=CHCH2N O/ X CH-, / ^ Wzór 6 x-r. CHCH,CH,N CH5 -N WzórT ;N CH5 C=CHCH2N<^ II CH3 Nzór 8103 999 u /^ CH3NHCH2 H Wzór 9 Br "XH HCT XH2CH2NX CH3 Br ,acja HO" NCH2CH2NCH3Z CHCH2NCH3Z CHCHzNCpu, Wzór te UM* ^ ^-^-Br H2S04 ho"' sch2ch2nhch3 CHCH2NHCH3 Schemat 1 Q^Xj + Y-CH2C00-R' -^-Op^^ ' HO^-CHiCOOR' ^0^aBr^acxrBr ¦ HO" xCH2C0NHCH3 HO" xCH2CH2NHCH3 Schemat 2103 999 Li®0CH2CN HO CH2CN — N CH2CH2NH2 HO' ^CH2 1 CH2 NHCOO-alklL Schemat 3 CH2 Ch2 NHCH3 N. "C CH3NCH2 H cocr3 Br N, r II r Schemat 4 CH3NCH2 H 1 H Br N rrBr \ CI-CH2 H N^- 11 Schemat S CH3NCH2 H C0CF3 Br PZG Koszalin D-767 95 egz. A-4 Cena 45 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7414622A SE388854B (sv) | 1974-11-21 | 1974-11-21 | Forfarande for framstellning av fenylpyridylaminderivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL103999B1 true PL103999B1 (pl) | 1979-07-31 |
Family
ID=20322772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975205688A PL103784B1 (pl) | 1974-11-21 | 1975-11-20 | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy |
| PL1975184867A PL103999B1 (pl) | 1974-11-21 | 1975-11-20 | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975205688A PL103784B1 (pl) | 1974-11-21 | 1975-11-20 | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5176278A (pl) |
| AR (2) | AR211921A1 (pl) |
| AT (1) | AT346328B (pl) |
| AU (1) | AU501915B2 (pl) |
| BE (1) | BE835802A (pl) |
| CA (1) | CA1056834A (pl) |
| CH (4) | CH614937A5 (pl) |
| DD (1) | DD122528A5 (pl) |
| DE (1) | DE2550005A1 (pl) |
| DK (1) | DK147179C (pl) |
| ES (4) | ES442758A1 (pl) |
| FI (1) | FI61484C (pl) |
| FR (1) | FR2291751A1 (pl) |
| GB (1) | GB1530804A (pl) |
| HU (1) | HU171206B (pl) |
| IE (1) | IE42615B1 (pl) |
| IL (1) | IL48409A (pl) |
| LU (1) | LU73844A1 (pl) |
| NL (1) | NL7513648A (pl) |
| NO (1) | NO149775C (pl) |
| NZ (1) | NZ179247A (pl) |
| PL (2) | PL103784B1 (pl) |
| SE (1) | SE388854B (pl) |
| SU (1) | SU686614A3 (pl) |
| YU (1) | YU39153B (pl) |
| ZA (1) | ZA756893B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2857020A1 (de) * | 1977-07-04 | 1981-01-08 | Astra Laekemedel Ab | A novel intermediate for preparation of therapeutically active pyridine compounds |
| SE409860B (sv) * | 1977-07-04 | 1979-09-10 | Astra Laekemedel Ab | En ny mellanprodukt for framstellning av terapeutiskt aktiva pyridinforeningar |
| SE7909514L (sv) | 1979-11-16 | 1981-05-17 | Astra Laekemedel Ab | Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat |
| US4312368A (en) * | 1980-02-20 | 1982-01-26 | Philip Morris, Incorporated | Smoking compositions |
| US5148817A (en) * | 1980-11-07 | 1992-09-22 | Philip Morris Incorporated | Smoking compositions |
| CA1150269A (en) * | 1980-11-14 | 1983-07-19 | Carl B. J. Ulff | Process for preparing 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH83A (fr) * | 1888-11-17 | 1889-01-10 | Fontainemelon Horlogerie | Perfectionnements apportés à la construction des montres de tous calibres |
-
1974
- 1974-11-21 SE SE7414622A patent/SE388854B/xx unknown
-
1975
- 1975-11-03 ZA ZA00756893A patent/ZA756893B/xx unknown
- 1975-11-04 IL IL48409A patent/IL48409A/xx unknown
- 1975-11-07 DE DE19752550005 patent/DE2550005A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-14 NZ NZ179247A patent/NZ179247A/xx unknown
- 1975-11-14 AU AU86627/75A patent/AU501915B2/en not_active Expired
- 1975-11-17 NO NO753849A patent/NO149775C/no unknown
- 1975-11-18 ES ES442758A patent/ES442758A1/es not_active Expired
- 1975-11-18 DK DK518175A patent/DK147179C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 DD DD189559A patent/DD122528A5/xx unknown
- 1975-11-19 FI FI753260A patent/FI61484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 SU SU2189809A patent/SU686614A3/ru active
- 1975-11-19 YU YU02939/75A patent/YU39153B/xx unknown
- 1975-11-20 PL PL1975205688A patent/PL103784B1/pl unknown
- 1975-11-20 CA CA240,075A patent/CA1056834A/en not_active Expired
- 1975-11-20 AT AT882275A patent/AT346328B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 FR FR7535539A patent/FR2291751A1/fr active Granted
- 1975-11-20 HU HU75AA00000833A patent/HU171206B/hu unknown
- 1975-11-20 IE IE2530/75A patent/IE42615B1/en unknown
- 1975-11-20 PL PL1975184867A patent/PL103999B1/pl unknown
- 1975-11-20 GB GB47800/75A patent/GB1530804A/en not_active Expired
- 1975-11-21 NL NL7513648A patent/NL7513648A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-21 AR AR261304A patent/AR211921A1/es active
- 1975-11-21 BE BE162059A patent/BE835802A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 LU LU73844A patent/LU73844A1/xx unknown
- 1975-11-21 CH CH1512975A patent/CH614937A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 JP JP50140102A patent/JPS5176278A/ja active Pending
-
1976
- 1976-09-21 AR AR264786A patent/AR210517A1/es active
- 1976-10-07 ES ES452173A patent/ES452173A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 ES ES452171A patent/ES452171A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 ES ES452172A patent/ES452172A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-01-05 CH CH9279A patent/CH615665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CH CH9379A patent/CH626065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 CH CH9479A patent/CH626066A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3253037A (en) | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes | |
| HU224916B1 (en) | 3,3-diphenylpropylamines, pharmaceutical compositions containing them and preparation | |
| PL93499B1 (pl) | ||
| NO174043B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive mettede fettsyreamider | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| PL103999B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy | |
| EP0089634B1 (en) | Phenoxypropanolamine derivatives | |
| US3505404A (en) | 3,3-dialkyl-1-phenyl-1-indanalkylamines | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| CH642348A5 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamine. | |
| US2831892A (en) | N-(3-isopropylaminopropyl) diphenyl-acetamide and processes | |
| US3190893A (en) | Method of producing 9, 10-dihydroanthracenes | |
| US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| US3971798A (en) | Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
| DE2333846A1 (de) | Aminopropanolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4098901A (en) | Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity | |
| NO137893B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner | |
| US4186202A (en) | Phenyl-pyridylamine derivatives | |
| US4201790A (en) | Benzophenone derivatives | |
| FI64353C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel | |
| US3037982A (en) | Phenylpiperazinylalkyl propionanilides | |
| US4057644A (en) | Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use | |
| GB2044251A (en) | Phenoxypropanolamine derivatives |