DE2857020A1

DE2857020A1 - A novel intermediate for preparation of therapeutically active pyridine compounds

Info

Publication number: DE2857020A1
Application number: DE19782857020
Authority: DE
Inventors: P Bamberg; E Hardegger; L Vegh
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1978-06-26
Publication date: 1981-01-08

Description

P 2 8 57 020.9 (PCT/SE78/00010)

übersetzung des am 26. Juni 19 78 eingereichten Anme1dungsteχtes -

Astra Läkemedel Aktiebolag, S-151 85 Södertälje

Ein neues Zwischenprodukt für die

Herstellung therapeutisch aktiver

Verbindungen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen.

Das Ziel der Erfindung ist es, ein Zwischenprodukt zu bekommen, das die Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen mit

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verbesserter Wirtschaftlichkeit ermöglicht. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen über einen neuen Reaktionsweg unter Verwendung eines neuen Zwxschenproduktes zu erhalten.

Stand_der_Technik

Die schwedische Patentschrift 361 66 3 beschreibt unter anderem eine Verbindung der Formel

von der angenommen wird, daß sie als ein antidepressives Mittel brauchbar ist, sowie ein Verfahren zu deren "Herstellung, das eine Dehydratisierung eines Zwischenproduktes der Formel

II

CH

umfaßt. Die Hauptnachteile der bekannten Methode bestehen da rin, daß die Herstellung des Zwischenproduktes kompliziert ist und daß nur eine geringe Gesamtausbeute erhalten werden kann.

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Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Verbindung, die in ziemlich einfacher Weise hergestellt werden kann und die, wenn sie als. ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der therapeutisch aktiven Verbindung der obigen Formel I verwendet wird, eine verbesserte Ausbeute dieser Erfindung ergibt. Die Verbindung nach der Erfindung ist eine Verbindung mit der Strukturformel

III

oder ein Säureadditionssalz derselben.

Die Verbindung nach der Erfindung kann hergestellt werden, indem man ein Keton der Formel

IV

mit Viny!magnesiumchlorid oder Vinylmagnesiumbromid umsetzt. Diese Umsetzung wird zweckmäßig derart ausgeführt, daß man eine Lösung des Viny!magnesiumhalogenide mit dem Keton entweder unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur vereinigt.

Die Herstellung der therapeutisch aktiven Verbindung kann in der folgenden Weise durchgeführt werden.

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Die Verbindung nach der Erfindung wird mit einem der folgenden Reagenzien umgesetzt: wäßrige Chlorwasserstoffsäure, wäßrige Bromwasserstoffsäure, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder ein anderes Halogenierungsmittel oder Methylsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, wobei eine Verbindung der Formel

erzeugt wird, worin X eine austretende Gruppe ist, die ein Halogenatom, wie Br oder Cl oder eine Methylsulfonylgruppe oder Toluolsulfonylgruppe ist. Diese Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Lösung der Verbindung III mit einem der oben erwähnten Halogenierungsmittel, das gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst vorliegen kann, vereinigt. Die so erhaltene Verbindung kann dann dann mit Dimethylamin unter Bildung der Endverbindung umgesetzt werden. Eine entsprechende therapeutisch aktive 'Verbindung der Formel

VI

kann erhalten werden, indem man das Dimethylamin in der letzten Reaktionsstufe durch Monomethylamin ersetzt.

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Die Umsetzung kann mit oder ohne äußeres Kühlen durchgeführt werden.

Der neue Reaktionsweg zur Herstellung einer therapeutisch aktiven Verbindung nach dem nachfolgenden Schema stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

βγ

(IV)

HN'.

(V)

\ II)

Hierin bedeutet R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, und X ist wie oben definiert.

Diese Reaktionsfolge kann in einer Lösung ohne Isolierung der Zwischenprodukte III und V oder vorzugsweise mit Isolierung lediglich des Zwischenproduktes III durchgeführt werden.

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In einer bevorzugten Weise wird die in 1 ,2-Dichloräthan geaöste Verbindung III zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid in dem gleichen Lösungsmittel bei O bis 5 C zugesetzt.

Die therapeutisch aktive Endverbindung I sowie die entsprechende Verbindung VI kommen in zwei stereoisomeren Formen, einer Z-Form und einer Ε-Form gemäß der IUPAC-Nomenklatur vor. Das bevorzugte Isomere einer jeden Verbindung ist das Z-Isomere, das für die Verbindung I die folgende Konfiguration hat:

Das bevorzugte Isomere kann durch Isolierung aus einem Isomerengemisch der Endverbindung I oder durch Isolierung des entsprechenden. Z-Isomeren des Zwischenproduktes III und Verwendung des isomeren reinen Zwischenproduktes in der letzten Reaktionsstufe erhalten werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

Zu 24,3 g (1,0 Mol) Magnesium, die mit 40 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) bedeckt waren, wurden 20 ml einer Vinylchloridlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 66,5 g (1,08 Mol)

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Vinylchlorid in 200 ml THF erhalten worden war, und außerdem wurden 2 bis 3 Jodkristalle zugesetzt, und die Temperatur wurde auf etwa 50 C erhöht. Es begann eine Grignard-Real tion Die restliche Vinylchloridlösung wurde in Anteilen von 10' bis 20 ml zugesetzt, und die Zugabe war in etwa 2,5 Stunden beendet. Die Umsetzung wurde durch Rühren des Gemisches bei 55 C Badtemperatur während 1 Stunde zu Ende gebracht. Sodann ließ man den Überschuß an Vinylchlorid verdampfen. Die erhaltene braune Vinylmagnesiumchloridlösung wurde in einem Kühlschrank gelagert.

Stufe 2 - Herstellung_von_3-(_4-Bromphenyl)_--3-^3-p_Yridy_l)_-

26,2 g (0,1 Mol) 4-Bromphenyl-3-pyridylketon wurden in 160 ml THF bei etwa 35° C gelöst. Diese Lösung wurde auf etwa 45 ml der Vinylmagnesiumchlorid/THF-Lösung (aus Stufe 1, ca. 0,13 Mol) bei etwa 0 bis 5 C unter einem langsamen Argonstrom getropft. Dieses Verfahren beanspruchte etwa 0,5 Stunden, vorausgesetzt, daß die Badtemperatur etwa -5 C war. Diese Lösung wurde weitere 0,75 Stunden nach beendeter Zugabe gerührt. 20 ml 20 %-ige wäßrige Ammoniumchloridlösung wurden unter Kühlen auf 0 bis 5 C zugesetzt, und die Suspension wurde filtriert. Das Filter wurde mit 5 χ 25 ml Methylenchlorid gewaschen, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und erneut eingedampft. Der Rückstand, der aus dem erwünschten tertiären Alkohol bestand, wurde danach in 100 ml 1,2-Dichloräthan unter Bildung einer dunkelbraunen Lösung aufgelöst.

Die in Stufe 2 erhaltene Lösung des tertiären Alkohols wurde auf 26 g (0,125 Mol) Phosphorpentachlorid getropft, das in 20 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert war. Dies erfolgte bei etwa O bis 5° C während etwa 30 Minuten bei einer Badtemperatur von -5 bis -10° C. Diese Lösung wurde weitere 45 Minuten nach beendeter Zugabe bei der gleichen Badtemperatur gerührt. 60 ml Wasser wurden bei etwa 0 bis 5° C während etwa 20 Minuten unter Rühren eingetropft. Das Rühren wurde unterbrochen, und die obere wäßrige Schicht wurde abgetrennt. 60 ml Wasser wurden . wiederum zugesetzt, und die wäßrige Schicht wurde erneut abgetrennt. 30 ml Wasser wurden zugegeben, und 15 ml 25 %-ige Ammoniaklösung wurden bei etwa 0 bis 5 C unter Rühren eingetropft. Die obere Schicht wurde erneut abgetrennt. 30 ml Wasser wurden wiederum zugesetzt, und 25 ml 25 %-iger Ammoniaklösung wurden unter heftigem Rühren bei etwa 0 bis 5 C zugetropft. Die obere Schicht wurde gut abgetrennt. Die wäßrigen Schichten wurden mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, welches zu der Reaktionslösung erneut zugesetzt würde.

The braune Lösung des Chlorids aus der Stufe 3 (aus 0,1 Mol Keton) in etwa 160 ml Lösungsmittel wurde bei etwa 0 C gerührt, und 26 g Dimethylamin wurden auf einmal zugesetzt. Diese Lösung wurde 2 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel verdampft. Es wurde ein rohes braunes öl des erwünschten Endproduktes .erhalten.

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Beispiel 2

Das gemäß Beispiel 1 erhaltene rohe braune Öl wurde in 100 ml n-Butanol aufgelöst. 100 ml Wasser und 20 g (0,? Mol) konzentrierte Salzsäure wurden unter Rühren bei 0 bis 5 C zugesetzt. 15g Aktivkohle wurden unter Rühren zugegeben, das Gemisch wurde filtriert, und das Filter wurde mit 30 und 20 ml Wasser gewaschen. Die Wasserphase wurde abgetrennt und mit 40 ml n-Butanol gewaschen, dieses Butanol wurde seinerseits mit 40 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserschichten wurden über 4 g Aktivkohle filtriert, das Filter wurde mit 40 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene blaßgelbeWasserlösung (etwa 250 ml) wurde zur Trockene verdampft, das Wasser wurde mit weiterer Äthanol-Toluoldestillation entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in 125 ml technischem Isopropanol gelöst und unter Rühren erhitzt. Das öl löste sich leicht und kristallisierte. Diese Suspension wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis sie gelöst war. Beim Kühlen kristallisierte Z-N,N-Dimethyl-3- (4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl) -allylaminhydrochlorid leicht aus, die kristalline Masse ließ man bei Raumtemperatur 2 Stunden und im Kühlschrank (6 C) T Stunde stehen. Die kristalline Masse wurde filtriert, das Filter wurde mit 3 χ 30 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Das Filter wurde über Nacht bei Raumtemperatur/100 Torr getrocknet (23,-7 g) und weiter 8 Stunden bei 80 C/100 Torr getrocknet, wobei 19,6 g farbloses Pulver erhalten wurden. F. = 186 bis 194 C. Das Filtrat wurde eingedampft (nicht getrocknet). Das NMR-Spektrum ließ darin einen Gehalt der Z-Form und der E-Form von N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid in einem Verhältnis von etwa 1 : 2 erkennen.

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Reinigung:

2,0 g des kristallisierten Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-ally.laminhydrochlorids wurden zu 10 ml 98 %-igem Isopropanol zugesetzt. Die Suspension konnte nicht beim Rückflußkochen gelöst werden. Weitere Zugabe von Isopropanol und weiteres Rückflußkochen löste die Verbindung nicht. Filtration und Trocknen ergaben 1,92 g Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl) -3- (3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid.

Beispiel 3

Zur Erläuterung eines anderen Weges der Aufarbeitung der Endverbindung wurden das Filtrat und 15,3 g der Endverbindung, die gemäß Beispiel 2 erhalten wurden, und weiterhin 4,3 g Z-N,N-Dimethy.l-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid, das eine gleiche nach Beispiel 2 erhaltene Menge ersetzte, miteinander vereinigt und in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxidlösung auf pH 9 bis 10 gebracht und mit Methylenchlorid (dünne Emulsion) extrahiert. Das Methylenchlorid wurde getrocknet und verdampft. Der getrocknete Rückstand (etwa 23 g eines Öls) wurde in 75 ml technischem Isopropanol gelöst und bis auf quasi Rückflußtemperatur erhitzt. 50 ml Isopropanol, die 5,4 g Chlorwasserstoffsäure (Gas) enthielten (HCl wurde in kaltes Isopropanol eingeleitet),wurden in die Lösung eingetropft. Nach Zugabe von etwa 2/3 oder 3/4 des Isopropanol/HCl bildete sich eine kristalline Masse, und das Rühren wurde schwierig. Diese Masse ließ man bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen, und das Filter wurde mit 4 χ 30 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Das Filter wurde bei Raumtemperatur/100 Torr über Nacht und sodann 8 Stunden bei 80° C/100 Torr getrocknet.

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20,9 g Z-N_fN-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminohydrochlorid wurden als ein farbloses Pulver erhalten, F. =188 bis 196° C. Das Filtrat wurde eingedampft und über Nacht bei 80° C/100 Torr getrocknet. 5,8 g dunkelgelbes Pulver mit einem nahezu öligen Zustand wurden erhalten. Es enthielt gemäß NMR-Spektroskopie die Z-Form und die E-Form von N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid in einem Verhältnis von etwa 1:6.

Reinigung:

.6,0 g des kristallisierten Z-N,N-Dimethy1-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydrochlorids wurden zu 30 ml 9 8 %-igem Isopropanol zugesetzt. Die Verbindung wurde nicht gelöst, sondern blieb bei Rückflußtemperatur eine kristalline Masse. Diese ließ man bei Raumtemperatur und dann im Kühlschrank stehen. Filtration und Trocknen ergaben 5,81 g Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid.

Beispiel 4

Stufe 1 - Herstellung__yon 3-j.4-BromghenYl)_-3-^3-p_YridYl)_-

1,281 g (0,0525 Mol) Magnesium in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden gerührt und unter einem langsamen Strom von trockenem Argon oder Stickstoff gehalten. Hierzu wurden 3 bis 5 Tropfen einer Lösung von Vinylbromid (5,35 g, 0,05 Mol) in 15 ml Tetrahydrofuran (THF) zugesetzt. Die Umsetzung wurde mit einem Jodkristall und leichtem Erhitzen gestartet. Sodann wurde die Temperatur des Gemisches durch die Zugabe von Vinylbromidlösung auf 45 bis 50 C gehalten. Die Umsetzung wurde durch Er-

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hitzen auf 60 bis 70° C zu Ende geführt^ nachdem alles Vinylbromid zugesetzt war. Zu dieser Lösung von Vinylmagnesiumbromid wurde 4-Bromphenyl-3-pyridylketon (10,1 g, 0,0385 Mol) in 65 ml THF bei etwa 15° C zugesetzt. Nach 45 Minuten bei Umgebungstemperatur wurden 10 ml einer 20 %-igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugesetzt, und das gesamte Gemisch wurde filtriert. Das FiItrat wurde eingedampft und ergab ein gelbes Öl, welches direkt für die nächste Stufenve.rwendet wurde. Eine Probe dieses Öls würde ätis Äther-Hexan umkristallisiert und erga'ß ctas re'irie JPröctükt; Fl = §8 Bis 70° C.

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Menge Wasser gewaschen, getrocknet und ausgestreift, Badtemperatur 35° C. Der dunkelbraune Rückstand wurde in Isopropanol (60 ml) aufgenommen, und es bildete sich ein heller Niederschlag, der aus Verunreinigungen bestand. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle behandelt und auf 27 ml Gesamtvolumen eingedampft. Die dunkle Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren eingeführt, bis das Gemisch sauer war. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kratzen begann das Produkt zu kristallisieren. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur, 12 Stunden in einem Kühlschrank und 2 Stunden in einer Tiefkühltruhe (-15 C) wurde das Produkt durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 10,5 g (59,4 %) , F. = 156 bis 159 C. ümkristallisation aus Isopropanol ergab ein Material mit einem F. = 162 bis 16 4° C. Dieses Produkt wurde mit Dimethylamin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1, Stufe 4 angegeben ist, aminiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Gas-Flüssigkeitschromatographie analysiert und bestand aus 95,5 % des Z-Isomeren und 3,5 % des E-Isomeren.

Industrielle Anwendbarkeit

Die Verbindung und die Methoden nach der Erfindung sind brauchbar in der pharmazeutischen Industrie, besonders bei der Herstellung einer Verbindung der obigen Formel VII in technischem Maßstab.

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Claims

/15-

Patentansprüche

1/ Neues Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel

III

oder Saureadditionssalz desselben.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel

IV

oder ein Saureadditionssalz derselben mit einem Vinylmagnesiumhalogeriid umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch aktiven Verbindung der Formel

VII

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/16-

worin R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, eines geometrischen Isomeren derselben oder eines therapeutist h verträglichen Salzes dieser Verbindung oder eines geometrischen Isomeren in irgendeinem Hydratationsgrad, gekennzeichnet durch den neuen Reaktionsweg:

(IV]

( ] II)

(V)

worin X eine austretende Gruppe ist und R wie oben definiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Lösung ohne Isolierung des Zwischenproduktes V durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung III in 1 ,2-Dichloräthan löst und die lösung

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zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur von O bis 5 C zusetzt.

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r ^o οι uzu.s - ii'UT/bfc-/ö,"JUÜ.1ü) . . -12

Astra Läkemede-1 Aktieb.oiaa

übersetzung der neuen Patentansprüche vom 26. März 19 7^

Patentansprüche

1. (geändert) Neues Zwxschenprodukt zur Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel

VIl

worin R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, geometrischer Isomerer dieser Verbindungen sowie therapeutisch verträglicher Salze dieser Verbindungen der Formel VII oder dieser geometrischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt die Strukturformel

III

besitzt oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.

2. (gestrichen)

3. (geändert) Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch aktiven Verbindung der Formel

VII

■ ■ - 13

worin R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, eines geometrischen Isomeren dieser Verbindung oder eines therapeutisch verträglichen Salzes dieser Verbindung oder dieses geometrischen Isomeren, gekennzeichnet durch den neuen Reaktionsweg:

Qf) CH₂ = CHMgY

Y=C], Br, I

IV)

CH.

fi

CH I

CH, I ' X

(V)

\_r

(VlI)

worin X eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben definiert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Lösung ohne Isolierung des Zwischenproduktes V durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung III in 1_f2-Dichloräthan löst und die Lösung zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur von O bis 5° C zusetzt.

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