CH626066A5 - Process for the preparation of the pure Z isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamine - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des reinen Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyri-dyl)-allylamin.
Depressive Störungen bzw. Erkrankungen wurden bisher 25 mit mehr oder weniger Erfolg mit verschiedenen Verbindungen behandelt. Antidepressive Mittel, die die weitest verbreitete klinische Anwendung gefunden haben, sind die tri-cyclischen tertiären Amine Imipramin, das die folgende Formel aufweist:
30
35
ch2ch2ch2-n.
:h.
-ch.
40
und Amitriptylin mit der Formel:
45
(VI)
ch2ch2n(ch3)-z worin Z wie im Patentanspruch 1 definiert ist, zu einer Verbindung der Formel (VII) dehydratisiert wird, worauf die Verbindung der Formel (VII) nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zum reinen Z-Isomeren der Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls zu einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz, weiter umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Patentansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalz, das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat oder Maleat, ist.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch zulässige Säureadditions-
55 Sekundäre Amine, wie Desipramin, das die Strukturformel
60
65
ch2ch2ch2-n.
h
"ch.
hat und Nortriptylin, das die Formel
3
626066
CHCH2CH2Nv hat, werden in etwas geringerem Ausmass angewendet. Diese Substanzen haben jedoch für die therapeutische Anwendung unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Orthostatismus, anticholinergische Wirkungen und hauptsächlich insbesondere bei Verabreichung in grossen Dosen an ältere Patienten eine arrhythmogene Wirkung, d.h. es entwickelt sich eine Herzarrhythmie. Darüber hinaus zeigen sämtliche erwähnten Substanzen den Nachteil, dass die antidepressive Wirkung erst nach einigen Wochen Behandlung beginnt. Ferner ist aus der Literatur bekannt, dass bestimmte 1,1-Diphe-nyl-3-aminopropene-(l) wie beispielsweise die Verbindung
-ch.
c=chch2nv xh.
eine antidepressive Wirkung zeigen, vgl. J. Med. Chem. 14, 161-4 (1971).
Verbindungen der Formel chch2ch2n
worin X Chlor oder Brom und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, weisen antidepressive Wirkung auf, wie in der US-PS 3 423 510 beschrieben ist; diese Verbindungen haben jedoch ausserdem eine starke Antihistaminwirkung. Aus der Literatur ist ausserdem bekannt, dass eine Verbindung der Formel
c=chch2n
bei Tierversuchen eine antidepressive Wirkung aufwies, vgl. BE-PS 781 105.
In der klinischen Praxis werden verschiedene Typen depressiver Erkrankungen beobachtet. Depressive Patienten sprechen in verschiedener Weise auf die zahlreichen klinisch verwendeten Antidepressiva an. Viele dieser Substanzen hem-5 men die Noradrenalinaufnahme in den Neuronen, und einige hemmen zusätzlich die 5-Hydroxytryptaminaufnahme. Es wird angenommen, dass Hemmung der 5-Hydroxytryptaminaufnahme der Mechanismus ist, der die Eigenschaft der Stimmungsanhebung bewirkt, der bei einigen dieser Antidepressiva io beobachtet wird. Zusätzlich zu den absoluten Werten für die Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin oder Noradrenalin ist die Selektivität gegenüber der Aufnahme einer dieser beiden Amine von grossem Interesse.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 15 reinen Z-Isomers von 3-(4-BromphenyI)-N-methyl-3-(3-pyri-dyl)-allylamin der Formel (I) ist in den vorangehenden Patentansprüchen 1 und 2 charakterisiert.
Da die in der Verbindung der Formel I vorhandene Doppelbindung die freie Rotation verhindert, kann die Verbin-2o dung in verschiedenen stereoisomeren Formen, d.h. in Form von cis-trans-Isomeren, auftreten. Nach der IUPAC-Nomen-klatur (J. Org. Chem. 35, 2849-2867, September 1970) werden diese Formen als E-Form und Z-Form bezeichnet.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann in Form 25 einer freien Base oder in Form eines Salzes mit nicht-toxischen Säuren angewendet werden. Einige charakteristische Beispiele für diese Salze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat und Maleat.
30
b) Pharmazeutische Präparate
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präpara-35 ten, die die wirksame Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nicht toxisches Säureadditionssalz, z.B. eines der oben vorgeschlagenen, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthalten, angewendet. Demgemäss beziehen sich alle Ausdrücke, die die 40 neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung betreffen, sowohl auf die freie Aminbase als auch auf die Säureadditionssalze der freien Base, falls der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, z.B. in den spezifischen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung im Widerspruch 45 stehen. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die wirksame Substanz 0,1 bis 95 Gew.-% aus. Bei Präparaten zur Injektion macht die wirksame Substanz vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% und bei Präparaten für orale 50 Verabreichung vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-% des Präparats aus.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Einheits-dosierungsformen für orale Verabreichung enthalten, kann 55 die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmi-gen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Sacharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Gleitmittel, z.B. Magnesium-60 stearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, und dann zu Tabletten gepresst werden. Falls Dragées gewünscht werden, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthält, 65 überzogen werden. Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Färb-
626066
4
stoffe zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Substanzen oder unterschiedlichen Mengen an wirksamer Substanz zu ermöglichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende 5 Beispiel erläutert:
Beispiel
Herstellung des reinen Z-Isomeren von 3-(4-Bromphenyl)--N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formeln
10
CH3NCH2
COCF.
CHoNCH^
I 2
h
(a)
Zu einer Lösung von 0,4 g (0,001 Mole) der Verbindung (A) in 100 ml Äthanol wurden 0,2 ml (0,002 Mol) einer 10 m NaOH-Lösung gegeben. Die Lösung wurde dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurden der Lösung 0,38 g (0,003 Mol) Oxalsäure-dihydrat in 100 ml Isopropanol zugegeben. Es fiel das kristalline Oxalat aus. Durch Rekristallisation aus 5 ml 95%igem Methanol wurden 0,3 g der Titelverbindung erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 76%.
Schmelzpunkt: 165 bis 175°C.
Durch weitere Rekristallisation gemäss dem Patentanspruch 1 wurden schliesslich 0,2 g des reinen Z-Isomeren in Form seines Oxalats mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206°C erhalten.
Die Ausgangsverbindung des Beispiels wurde gemäss folgender Methode erhalten:
35
40
45
Cl-CH
Das Natriumsalz des Methyltrifluoracetamids wurde durch Rühren einer Mischung von 0,06 g (0,002 Mol) einer 80%-igen Natriumhydroxidlösung und 0,25 g (0,002 Mol) CF3-CONHCH3 in 10 ml Dimethylformaldehydäther 1:1 unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur erhalten. Eine Lö-
CH3NCH2
cocf.
(a)
sung von 0,61 g (0,002 Mol) 3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyI>-65 -allylchlorid in 5 ml des gleichen Lösungsmittels wurden zur obigen Lösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde nun 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam mit Wasser versetzt. Nun wurde die Reaktionslösung
5
626066
mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherphasen wurden mit 0,5 M Salzsäure ausgeschüttelt und die abgetrennten wässrigen Phasen leicht alkalisch gemacht. Diese Phasen wurden nun mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel daraus mittels Verdampfen entfernt. Man erhielt 0,5 g N-Methyl-N-trifluor-acetyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-propenylamin, das in öliger Form vorlag.
Es ist mit experimentellen Mitteln nicht möglich, Depressionen bei Versuchstieren zu erzeugen. Um eine mögliche antidepressive Wirkung der neuen Substanzen bestimmen zu können, muss man seine Zuflucht zu biochemisch-pharmako-logischen Testmethoden nehmen. Eine solche Methode, die einen guten Hinweis auf mögliche antidepressive Wirkungen der Testsubstanzen zu geben scheint, ist in Europ. J. Phar-macol. 17, 107, 1972, beschrieben.
Diese Methode besteht in der Messung der Abnahme der Aufnahme von 14C-5-Hydroxytryptamin (14C-5-HT) und sH-Noradrenalin (3H-NA) in Gehirnschnitten von Mäusen nach der in-vivo- und in-vitro-Verabreichung der Testsubstanzen.
Inhibierung der Aufnahme von "•C-5-HT und 3H-NA
in vitro und in vivo Die Testsubstanzen wurden Stunde, bevor die Tiere getötet wurden, intraperitoneal verabreicht. Das Mittelhirn 5 wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einer Mischung inkubiert, die aus 0,2 nMol 14C-5-HT, 0,2 nMol 3H-NA und 11 fiMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puf-fer, pH 7,4 pro 100 mg Gehirnscheiben bestand. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten, wobei die Präinkubationszeit io vor der Zugabe der markierten Amine 5 Minuten betrug. Die Scheiben wurden in Soluene ® gelöst, und die aufgenommene Menge an radioaktiven Aminen wurde durch Flüssig-szintillation bestimmt. Die Dosis, die 50% Abnahme der aktiven Aufnahme (ED50) vom 14C-5-HT und 3H-NA bewirkt, 15 wurde aus den Dosis/Reaktion-Kurven graphisch bestimmt. «Aktive Aufnahme» ist definiert als der Teil der radioaktiven Aufnahme, der durch eine hohe Konzentration von Kokain inhibiert wird.
Bei der in-vitro-Methode wurden Scheiben von Mäusemit-20 telhirn 5 Minuten lang mit einer Lösung der zu testenden Verbindung präinkubiert und dann wie oben beschrieben inkubiert.
Inhibierung der N euronal-Auf nähme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin durch Scheiben von Mäusehirn
TABELLE
Verbindung Aufnahme von 14C-5-HT Aufnahme von 3H-NA
in vitro1 in Vivo in. vitro in Vivo
R Isomer Salz ECbo ED50 EC50 ED50
[xM [xMol/kg i.p. pM [xMol/kgi.p.
Erfindungsgemäss erhältliche
Verbindungen
Bekannte Verbindungen
H
Mischung
Oxalat
0,5
32
1)
1)
H
Z
Oxalat
0,5
18
2,5
102
H
Z
Hydrochlorid
0,1
15,2
1,5
>1012>
H
E
Oxalat
2,5
102
0,8
25
ch3.
Z
Hydrochlorid
1,7
49
24,4
> 98
ch3,
E
Oxalat
6,1
>98
6,1
25
Imipramin
Hydrochlorid
0,3
125
0,08
63
nicht getestet
2> 38% Inhibition (gemessen bei der Dosis 101 [iMol/kg i..p.)
55
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirksame Inhibitoren der Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die erfindungsgemäss erhältliche Z-Form der Verbindung 60 der Formel (I) zeigt eine stärkere Hemmwirkung auf die Aufnahme von 5-HT in vivo als irgendeine der versuchten bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältliche Z-Form der Verbindung der Formel (I), untersucht in Form des Hydrochlorids, ist ein 65 wirksamer Inhibitor der Aufnahme von 5-HT in vitro als irgendeine der bekannten Verbindungen. (Es wird angenommen, dass der Unterschied, der zwischen dem Oxalat und dem Hydrochlorid beobachtet wird, auf die Tatsache zurück-
626066
zuführen ist, dass das Hydrochlorid aus dem Oxalat hergestellt wurde, wobei ein reineres Z-Isomer erhalten wurde.) Die E-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung inhibiert in erster Linie die Aufnahme von Noradrenalin. Die offenbarte Inhibierung der Neuronalaufnahme von 5-Hy-
droxytryptamin und Noradrenalin kann den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Wert als antidepressive Mittel verleihen. In gleicher Weise können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Mittel zur Behebung von 5 Angstzuständen (Neuroleptika) wertvoll sein.
v
Claims (5)
- 6260662PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des reinen Z-Isomers von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I)(I)oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon als stark selektiver Inhibitor für die Neuronalaufnahme von 5-Hydroxytryptamin, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VII)salz, das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat oder Maleat, ist.
- 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VI), worin Z dieAcetyl-, eine Benzoyl-, Methansulfonyl-, Benzoylmethan-sulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe ist, eingesetzt wird.
- 6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestelltes reines Z-Isomer von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-lo -(3-pyridyl)-allylamin der Formel (I) sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
- 7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 hergestelltes reines Z-Isomer von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3--pyridyl)-allylamin der Formel (I) sowie pharmazeutisch zu-15 lässige Säureadditionssalze davon.(VII)chch2nch3~z worin Z eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acy>-gruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert wird und dass ein so erhaltenes Stereoisomerengemisch in Form eines seiner Säureaddi-ticnssalze mehrere Male aus einem Lösungsmittel, in dem die E- und Z-Isomeren eine erheblich unterschiedliche Löslichkeit aufweisen, umkristallisiert wird und dass das reine Z-Isomer der Verbindung der Formel (I) isoliert wird, wobei die so erhaltene Verbindung bei Bedarf noch zu einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz umgesetzt wird.
- 2. Verfahren zur Herstellung des reinen Z-Isomers der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VI)20
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