NO812401L

NO812401L - Nye halogenfenyl-pyridyl-allylaminderivater.

Info

Publication number: NO812401L
Application number: NO812401A
Authority: NO
Inventors: Thomas Hoegberg; Tomas Paulis; Svante Bertil Ross; Carl Bengt Johan Ulff
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1979-11-16
Filing date: 1981-07-13
Publication date: 1981-07-13
Also published as: AU538087B2; GR72129B; AU6437880A; ES496859A0; SE7909514L; WO1981001407A1; ES8300097A1; ES8300096A1; PL129369B1; EP0081478A3; SU1149875A3; ES8204721A1; JPS56501524A; DK300781A; ES508063A0; SU1103794A3; PL129370B1; FI812196L; NZ195558A; ES508065A0

Abstract

Forbindelser med formelen:. hvor R er H eller CH, n er 1 eller 2 og X er F, Cl, Br, I bundet i en valgfri. stilling til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i en stilling forskjellig fra i-stillingen, fremgangsmåter for deres fremstilling og farma-søytiske preparater, samt behandlings-metoder under anvendelse av slike forbindelser. Forbindelsene er nyttige for terapeutisk behandling av forskjellige typer av depressive til-stander.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med terapeutisk aktivitet, og fremgangsmåter for deres fremstilling. Oppfinnelsen angår også fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende minst en av forbindelsene og metoder for deres farmakologiske anvendelse.

Fra litteraturen er det kjent at visse 1,1-di-fenyl-3-aminoprop-1 -ener, slik som forbindelsen-.med formelen:

har en antidepre ssiv . effekt, kfr. J.Med. Chem. 14, 161 - 4

(1971). Forbindelser med formelen:

hvor X er klor eller brom og R er hydrogen eller metyl, er beskrevet å ha antidepressiv effekt, kfr. US-patent nr. 3' 4-23 51 0. Fra litteraturen er det også kj.ent en forbindelse med formelen:

har antidepressiv aktivitet hos dyr, kfr. Belgiske patenter nr. 781 1 05 .og 835 802.

Generelt

Et hovedformål med oppfinnelsen er å oppnå

nye forbindelser som ha en god antidepressiv effekt. Et annet formål ved oppfinnelsen er å oppnå forbindelser som har en antidepressiv effekt og som bare gir opphav til mindre bivirkninger, spesielt arrytmogene og antikolinergiske effekter..Et annet formål er å tilveiebringe antidepressive forbindelser som er nyttige for behandling av forskjellige typer av depresjoner, f. eks. depresjoner forbundet med utilstrekkelige synaptiske mengder av -hydroksytruptamin, noradrenalin eller begge deler. Andre formål med oppfinnelsen vil fremgå av følgende beskrivelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved formelen:

hvor. R er H eller CH^»n er 1 eller 2, og X er en halogen valgt fra F, Cl, Br og I bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen forutsatt at når X er Br er den bundet i en stilling forskjellig fra 4-stillingen. Farmasøytiske aksept-able salter av disse forbindelser omfattes av oppfinnelsen.

På grunn av mangel på fri rotasjon i dobbelt-bindingen kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen eksistere i forskjellige stereoisomere former, d.v.s. i cis-trans-isomere eller, ifølge IUPAC-nomenklaturen (J. Org. Chem. 35, 284-9-2867, september 1 970), i en E-form og en Z-form. Forbindelsen kan anvendes terapeutisk som en blanding av geo metriske isomere eller i ren E- eller Z-forra.' De rene geometriske isomerene kan fremstilles fra én isomerbland-ing, fra et isomer- rent utgangsmateriale eller direkte ved en stereo- selektiv syntese.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av fri baser eller deres salter med ikke-toksiske syrer. Noen typiske eksempler på disse salter er hydrobromider, hydroklorider, fosfater, sulfater, citrater, tartra-ter, malater og maleater.

b) Farmasøytiske preparater.

I klinisk praksis vil forbindelsen ifølge o.pp-finnelsen normalt administrere s oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt,

f. eks. som hydroklorider, hydrobromider, laktater, acetater, sulfater eller sufamater i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Omtale vedrørende de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten generisk eller spesifikt, skal følgelig omfatte både den frie aminbase og syreaddisjons-saltene av den frie aminbasen med mindre sammenhengen i hvilken en slik omtale anvendes, f. eks. i de . spe sif ikke eksempler, ville være uforenlig med det rene konsept. Bære-ren kan være et fast stoff, halvfast stoff eller flytende fortynn ingsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater utgir et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Vanlig-vis vil det aktive stoff utgjøre 0,1 - 99 vekt# av prepa-ratet, mer spesielt 0,5 - 20 vekt% for preparater til injeksjon og 2 - 50 vekt% for preparater egnet for oral administrasjon.

For fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelese ifølge oppfinnelsen i form av do seringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelse blandes med en fast pulverformet bærer,'f. eks. lactose, saccharose, sorbitol, manitol, stivelser slik som potetstivel se, maisstivelse eller amylopectin, cellulose- derivater eller gelatin, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylenglykolvokser, og deretter sammenpresses til dannelse av tabletter. Hvis be-lagte tabletter er nødvendig, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en .konsentrert sukkeropp-løsning som f. eks. kan innholde gummi arabikum, gelatin, talkum eller titandioksyd. Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk opp-løsning smiddel eller blanding av organiske oppløsnings-midler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for at man lett skal kunne skille mellom tabletter innholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjéllige mengder av den aktive forbindelsen.

For fremstilling av myke gelatinkapsler (perle-formede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f. eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff sammenblandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff i kombinasjon med faste, pulverformige bærere slik som lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (f. eks. potet-stivelse, maisstivelse eller amylopectin), cellulose-derivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal anvendelse kan fremsttilles i form av suppositorier omfattende det aktive stoff i blanding med en nøytral fettbase, eller gelatin-rektalkapsler omfattende det aktive 'stoff i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oral anvendelse kan være

i form av siruper eller suspensjoner, f. eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vekt$ av det aktive stoff som heri beskrevet,, idet resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Slike flytende preparater kan eventuelt inneholde fargestoffer, smaks stoffer, saccharin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel.

Oppløsningen for parenteral anvendelse ved injek- . sjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannløse-. lig farmasøytisk akseptabelt salt av det aktive stoff, fortrinnsvis i en konsentrasjon på fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt%. Disse oppløsninger kan altså inneholde stabil iser ing smidler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig tilveiebringes i forskjellige do seringsenhet-ampuller.

Passende daglig doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved terapeutisk behandling er 5 til 500 mg ved peroral administrasjon, fortrinnsvis 50 til 250 mg og 1 til 100 mg ved parenteral administrasjon, fortrinnsvis 10 til 5 0 mg.

c) Foretrukket utførelse.

De foretrukkede forbindelser ifølge oppfinnelsen

er de forbinelser med formel I hvor R er H. En bestemt ut-førelse av oppfinnelsen utgjøres av de forbindelser hvor n er 1. Forbindelsene med formel I hvor X er F eller I skal spesielt nevnes. Blandt forbindelsene med formel I skal de geometriske isomerer av forbindelsene hvor X er 3-C1 eller 4.-C1 og R er CH^nevnes idet de har en uventet farmakologisk profil.

Videre, blandt. f orbindelsene ifølge oppfinnelsen skal følgende nevnes: Gruppen av forbindelser som har en substituent X i 2-stillingen i fenylgruppen omfattende: 3 - (2 -brb.mf enyl) -N,i N-dime tyl -3 -.(3 ipyridyl) -allylamin , 3-(2-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, 3-(2,4-diklorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, , 3-(2, 4--diklorf enyl )-N-metyl-3-(3-pyridyl )-allylamin, og E-3-(2, 4-diklorf enyl ) -N-metyl-3-(3-pyridyl )-allylamin., og gruppen av jod- eller fluor-substituerte forbindelser omfatter: 3-(4--jodfenyl )-N, N-dimetyl - 3- (3-pyridyl ) -allylamin, 3-(4,-fluorf enyl )-N-metyl-3-(3-pyridyl )-allylamin, og gruppen av rene Z-isomere forbindelser omfattende: Z-3-(4--klorf enyl)-N, N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin,0g

Z-3-(4--klorf enyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin,

samt de enkelte medlemmer i nevnte gruppe.

De rene eller vesentlig rene geometriske isomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen utgjør en ytterligere foretrukket utførelse. Spesielt foretrukket er de vesen-tlige rene isomerer hvori pyridingruppen og mono- eller di-metylaminogruppene er i cis-konfigurasjon. I IUPAC nomenklaturen er slike forbindelser E-former når en substituent X er i 2-stillingen og Z-former i andre tilfeller.

d) Fremgangsmåter til fremstilling.

A. Dehydratisering av en forbindelse med formel

hvori n er 1 eller 2, X har den ovenfor angitte betydning og R 5 er H,: CH^ eller en beskyttende gruppe som kan fjernes slik som benzyl, trityl, 4-» 4' -dimetoksybenzhydryl, benzyl-oksykarbonyl, tert.-butyloksykarbonyl, 9-antrylmetyloksy-karbonyl, eller vinyloksykarbonyl, til en forbindelse med formel I, hvorved en eventuelt tilstedeværende fjernbar beskyttende gruppe R 5, avspaltes ved reduksjon eller hydrolyse før, under eller etter dehydratiseringen.

Dehydratiseringen.av utgangsmaterialet kan f. eks. foretas ved hjelp av behandling med svovelsyre og oppvarming av reaksjonsblandingen. Dehydratiseringen av utgangsmaterialet kan også utføres ved hjelp av andre typer av syrekatalyse, slik som med saltsyre, fosforsyre, kalium-hydrogensulfat, eller oksalsyre. Andre dehydratiserings-metoder av utgangsmaterialet for dannelse av en forbindelser med formel.I er dehyratisering under anvendelse av fosfor-oksyklorid i pyridin, og dehyratisering med tionylklorid i

pyridin.

Sn katalytisk dehydratisering av utgangsmaterialet kan også anvedes. Dehydratiseringen blir i dette tilfelle utført ved en temperatur fra ca. 300 til 500°C under anvendelse av en katalysator slik som kaolin, alu-minium eller aluminiumoksyd.

B. Behandling av en forbindelse med formelen:

med formaldehyd og et amin med formel: hvorved n og X har den ovenfor angitte betydning og R 2er CH^eller en fjern bar beskyttende gruppe slik som de som er nevnt under A ovenfor, for dannelse av- en forbindelse med formel I. C. Aminering av en forbindelse med formelen:

hvor n og X har den ovenfor angitte betydning og Y er en avspaltbar gruppe med et amin HNCH^R 5 hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel I. Illustrerende eksempler på Y er halogener slik som Cl, Br og I eller sulfonater slik som metansulf onat,. toluensulfonat og benzensulfonat eller, esterfunksjoner slik som en lavere alkanoyloksygruppe, med fortrinnsvis 2- i karbonatomer slik som acetoksy. D. Mono- eller di-metylering av et primært amin: eller mono-metylering av et sekundært amin alle med formålen:

hvor n og X har den ovenfor angitte betydning, og R 1 ■er H eller CH^, for dannelse av en forbindelse med formel I. Ved fremstilling av et. sekundært amin kan en beskyttende acyl- eller sulfonylgruppe først innføres ved aminogruppen. En slik beskyttende gruppe spaltes til slutt av ved hydrolyse.

E. Omdannelse av en forbindelse med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, n er 1 eller 2 og Z er erstattbar del slik som Cl, Br, eller I i en valgfri stilling med stillingsbegrensninger som angitt for X

i formel I, til en forbindelse med formel I hvor X er Cl, Br eller I i samme stilling som Z, idet X imidlertid er forskjellig fra Z. Omdannelsen kan utføres ved først å

omdanne utgangsmaterialet til et metall-organisk mellomprodukt ved omsetning med f. eks. butylithium, og omsetning av mellomproduktet, f. eks. en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor Z er Li, med det ønskede halogen slik som Cl2» Br2 eller ^ 2 éller en der med syntetisk ekvivalent, slik som hexakloretan, 2,3-dibrom-2,3-dimetylbutan eller metylenjodid.

F. Omdannelse av et keton med formelen:

med et fosforylid fremstilt enten in situ eller pre-synteti-sert ved omsetning av en forbindelse med formel:

hvor X og R 2 har den ovenfor angitte betydning og M er R^3 P +, R4' + , (R^0)2P(0), r|<p>(0), (R^N)2P(0) eller (R^O)pP(S), og

R^ er en eventuelt substituert fenylgruppe og R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, hvor et anion slik som et halogen, f. eks. Br", er tilstede når M er R|P eller R^P , med en base slik som butyl- eller fenyllitium, natriumamid, natriumhydrid eller natriumalkoksyd, for dannelse av en forbindelse med I.

G. Reduktiv aminering av et aldehyd eller karboksylsyre med formelen:

hvor D er H eller .OH, med metylamin eller dimetylamin i nærvær av et reduksjonsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel I. Reduksjonsmiddelet kan f. eks. være natrium-cyanoborhydrid, natriumborhydrid, maursyre, formamider eller alkoholisk kaliumhydroksyd. Når D er . OH blir natriumborhydrid fortrinnsvis benyttet med f. eks. tetrahydrofuran som oppiøsningsmiddel. Når D er H kan natriumcyano-borhydrid anvendes i en alkoholisk oppløsning.

H. Palladium-katalysert aminering av forbindelse med følgende formler: hvor Z er en avspaltbar gruppe slik som hydroksy, alkoksy, alkanoyloksy slik som acetoksy, eller klor, med dimetylamin eller metylamin. Utvikling av mellomproduktetTr-allyl-palladium-komplekser med formelen:

kan oppnås med én katalysator slik som Pd(Ph^P)^, Pd-sort, Pd(AcAc)2eller Pd(0Ac)2> fortrinnsvis i nærvær av en ligand slik som Ph^P eller 1,2-bis(difenylfosfino)-etan.

e) Mellomprodukter.

For fremstilling av forbindelsene med formel

I er det funnet at vissé hittil ukjente forbindelser- kan være verdifulle.

Ved fremstilling av forbindelsene med formel I .. ifølge metode A blir forbindelser med formelen:

hvor R, n og X har den ovenfor angitte betydning, benyttet som utgangsmaterialer.

Disse utgangsmaterialer kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor n, X og R 5 har den ovenfor angitte betydning, med 3-pyridyllithium, hvoretter når R betegnende H er ønsket,

en beskyttende gruppe R 5- avspaltes. En slik beskyttende gruppe kan alternativt avspaltes etter eller under dehydratisering til et tilsvarende allylamin, hvorved avspaltningen gir et sekundært amin med formel I.

Ved fremstilling av forbindelse med formel I ifølge metode B blir forbindelser med formel:

hvor n og X har den ovenfor angitte betydning, benyttet som utgarigsmaterial. Dette utgangsmaterial kan fremstilles ved. eller ved en Wittig-reaksjon av ketonet:

Mellomproduktet utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Ved fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge.metode C blir forbindelser med formelen:

hvor Y er en avspaltbar gruppe, benyttet som utgangsmateriale.

Dette utgangsmateriale kan fremstilles ifølge reaksjonsskjemaet:

hvor n, X og Y har den ovenfor angitte betydning og X 1 er Cl, Br eller I.

Den allyliske tertiære alkohol med formel XV er et ytterligere egnet nytt mellomprodukt. I tillegg til dets nyttevirkning for fremstilling av'utgangsmaterialet for metode C er det også nyttig i andre' reaksjoner som slutt-lig gir forbindelse med formel I, slik som metode G, slik det vil bli beskrevet nedenfor. Videre, en alkankarboksylisk ester av den tertiære alkohol XV er et nyttig mellomprodukt, som videre beskrevet i andre deler av beskrivelsen.

Den tertiære alkohol XV kan således oppnås ved en Grignard-syntese fra det tilsvarende keton. En allylisk omleiring som innfører gruppen Y kan oppnås ved anvendelse av en av de følgende reagenser: Vandig saltsyre, vandig hydrobrom-syre, fosfortriklorid, trionylklorid, fosforpentaklorid eller et annet halogeneringsmiddel eller me tylsulfon syre eller toluensulfon syre.

Ved fremstilling av forbindelsen med formel I ifølge metode D, blir en forbindelse med formelen:

er benyttet som utgangsmateriale. Fremstillingen av denne forbindelse er beskrevet i avsnitt d), når R 1 er CH_.

Når R 1er H kan metoder analoge med metodene'A eller C anvendes.

Utgangsmaterialer for metode E kan oppnåes ved hjelp av i og for seg kjente prosesser, eller som beskrevet under d) ovenfor.

Utgangsmaterialene for metode F kan oppnåes ved i og for seg kjente metoder.

Ved fremstilling av forbindelse med formel I ifølge metode E, blir en forbindelse med formelen:

hvor D er H eller OH og n og X har den ovenfor angitte betydning, benyttes som utgangsmaterialer.

Aldehydutgangsmaterialer (D er H) kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formelen:

hvor W er OH eller en avspaltningsgruppe Y, NR'R", NR'H, NH0.eller NR' R", hvor R' og R" er alkylgrupper med 1 - i

0

kar bon atomer, med reagenser slik som mangandioksyd, dimetyl-sulfoksyd, sølv(l), sølv (II), j ern (III.), kromtrioksyd-reagenser, aluminiumalkoksyder, nikkelperoksyd, blytetra-ecetat og 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzochinon eller ved oksydasjon i et trinn fra en forbindelse med formel XV ovenfor med en passende reagens som angitt ovenfor, slik som jod-syre/svovel syre.

Karboksylsyre-utgangsmateriale (D er OH) kan fremstilles ved ytterligere oksydasjon av det ovenfor nevnte aldehyd eller ved direkte oksydasjon av forbindelse med formel XVI ovenfor, hvor W fortrinnsvis er en hydroksygruppe, med reagenser slik som nikkelperoksyd, sølvoksyd, selen-dioksyd, mangandioksyd, kromsyre, permanganat eller Pt/02»De alkryliské syrer (XI, D=0H) kan alternativt fremstilles ved dehydratisering og hydrolyse av

som kan oppnåes ved en Reformatsky-reaksjon fra 3-pyridyl-aryl ketoner.

Alkohol-mellomprodukter med formel XVI kan fremstilles ved sur katalysert omleiring av den tilsvarende tertiære allyliske alkohol med formel XV med syrer slik som svovelsyre, fosforsyre eller p-toluensulfon syre, og om nød-vendig etterfølgende innføring av en avspaltningsgruppe eller aminofunksjon som beskrevet ovenfor.

Utgangsmaterialene med formel XI og XII benyttes i metode H, kan oppnåes slik som beskrevet for forbindelsene XV og V ovenfor med innføring av gruppen Z når dette er nødvendig.

De allyliske tertiære alkoholer benyttet i de forskjellige ovenfor beskrevne prosesser er konsolidert i formel XI ovenfor. I nevnte formel kan gruppen Z inneholde

. 1-4 karbonatomer.

f) Arbe idseksempler

Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel A 2 - ( 3- klorbenzoyl)- N, N- dimetyletylamin- hydroklorid. 3-kloracetofenon (35,8 g, 0,23 mol), dimetylaminhydroklorid (28,1 g, 0,345 mol) paraformaldehyd (13,8 g,

0,46 mol) og konsentrert saltsyre (0,75 ml) ble kokt under til-bakeløp i 60 ml etanol i 5 timer.

Etter avkjøling ble det utfelte hydroklorid oppsamlet og tørket i vakuum. Utbytte 42,3 g. (86$), smp.» 189-191°C. Omkrystallisering fra etanol/vann (15:1) ga det rene produkt, smp.. 1 93-1 95°C.

3-(3-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-hydroksy-3-(3-pyridyl )propylamin.

Til en oppløsning av butyllithium (61 ml av 1,5

M oppløsning i hexan, 92 mmol ) i 25 ml eter ved -50 til -60°C ble 3-brompyridin (15,2 g, 96 mmol) tilsatt i løpet av 40 minutter. Etter omrøring i 15 minutter ble 2-(3-klorfenyl)-N, N-dimetyl-é tylamin (16,9 g»80 mmol) i 25 ml eter tilsatt ved ca. -50UC i løpet av en time. Etter omrøring ved fra

-40 til -50°C i to timer ble blandingen helt i 120 ml vann

og 14 ml konsentrert saltsyre. pH-verdien ble innstilt til ca.. 6 og oppiøsningen.ekstrahert med petroliumeter (80 -110°C).

Den vandige fasen ble gjort alkalisk . (pH 10,5) og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket og inndampet, og. dette ga 21,4 g brun olje som krystalliserte. Det faste, stoffet ble triturert med petroliumeter (80-110°C) og deretter omkrystallisert fra petroliumeter (80-110°C) og dette ga 9, 6 g (41 %) hvite krystaller, smp. 102-104°C Fremstilling av en sluttforbindelse . fra det oppnådde mellomprodukt er beskrevet i eksempel.1.

Eksempel B

1 - ( 4- klorfenyl )- 1 -( 3- pyridyl )- 2- propen- 1 - ol.

En oppløsning av vinylbromid (11,8 g, 1.10 mmol)

i 4-0 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en blanding av magnesium (2,79 g, 115 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ved 50-60°C. Etter tilbakeløpskoking i en time ble 3-(4-klorbenzoyl ) -pyridin (21,8 g, 0,100 mmol)

i 100 ml tetrahydrofuran tilsatt ved 10°C. Etter omrøring i en time ble oppløsning av 8 g ammoniumklorid i 40 ml vann tilsatt, og blandingen filtrert. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet og dette gav 2 9,4 g av en rød olje inneholdende 20 % uomsatt utgangsketon. Dette råprodukt ble benyttet direkte i neste trinn (eksempel C).

Eksempel C

3- klor - 1 - ( 4-- klo rf enyl ) - 1 - ( 3- pyridyl) -. 1 - propen.

En oppløsning av uren 1-(4-klorfenyl)-1 -(3-pyridyl)-2-propen -1-ol (40 mmol) i 100 ml metylenklor id ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av f o sf orpentaklorid (12,4 g»60 mmol) ved 10°C. Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble oppløsningen vasket med 50 ml vann ved 0-10°C. Opp-løsningen av den urene ønskede forbindelse ble benyttet i de følgende eksempler, dvs. eksempel 2 og 3.

Eksempel D

1 -( 4- klorfenyl)- 1-( 3- pyridyl)- 2- propen- 1- ol.

En oppløsning av vinylbromid (38,4 g, 359 mmol) i 100 ml tetrahydrof uran ble tilsatt til en blanding av magnesium (9»15 g, 377 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosf ære ved 50 -60°C. Etter tilbakeløpskoking- i en time ble 3-(4-klorbenzoyl)pyridin (62,4 g»287 mmol)

i 250 ml tetrahydrofuran tilsatt ved 10°C. Etter omrøring i én time ble en oppløsning av 20 g ammoniumklorid i 100 ml vann tilsatt og blandingen filtrert. Den organiske fasen ble inndampet og resten opptatt i eter og behandlet med tre-kull. Etter filtrering ble oppi øsning smidlé>t inndampet og dette ga 62,6 g ( 89%) av en.brunaktig olje som størknet.

Omkrystallisering fra toluen ga en produkt med smp. 82,5 - 84°C.

De allyliske alkoholer ifølge eksempléne E-H ble fremstilt analogt med den ovenfor angitte metode i eksempel D. Fremstilling av sluttforbindelsene fra mellom-produktene er beskrevet i eksempel 4-10.

Eksempel■ E

1 - (4--f luorf enyl) -1 - (3-pyridyl ) -2 -propen -1 -ol.

85 % utbytte, olje.

Eksempel F

1 -(2-bromfenyl)-1 -(3-pyridyl)-2-propan -1-ol,

86 % utbytte, smp. 11-112°C..

Eksempel G

1 - (3-bromfenyl)-1 -(3-pyridyl)-2-propen-1-ol.

90 % utbytte, olje.

Eksempel H

1 -(2,4-diklorfenyl)-1 -(3-pyridyl)-2-propen-1-ol,

88 % utbytte, smp. 111-112°C.

Eksempel I

( Z ) - 3- ( 4- klorf enyl ) - 3- ( 3- P. vridyl) - 2- propenaI.

En blanding av 2,5 mmol 3-(4-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)allylamin og 7 g mangandioksyd i 25 ml kloroform ble ojnrørt ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer under nitrogen.. En ytterligere porsjon på 5 g mangandioksyd ble tilsatt og etteromrørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet inndampet og dette etterlot 0,58 g (84 %) av en gul olje.

TLC viste intet utgangsamin.<1>H NMR (CDCl^) viste de typiske signaler ved 6 6, 7 (d, J = 8 Hz, vinyl),

8,7 (m, 2-pyridyl), 8,85 (dd, 6-pyridyl) og 9,6 (d, J = 8 Hz, aldehyd) ppm. Råproduktet ble benyttet direkte i den reduktive metylaminering ifølge nedenstående eksempel 14*

Eksempel J

3- ( 4-- kl or f enyl) - 3 - ( 3- pyr id yl ) - 2- propen- 1 - ol. 1 - (4-klorfenyl)-1 -(3-pyridyl)-2-propen-1-ol .(0,33 g) ble omrørt i 25 ml 2 M svovelsyre natten over ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk med 45 % natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Det eteriske lag.ble tørket (MgSO4.)og inndampet, og dette ga .0,30 g av denønskede forbindelse som en olje.<1>H NMR (CDCl^) viste et omtrentelig Z/E-forhold på 60/40: 6 3, 8 (Br, 0H), 4, 20 og 4,25 (to dubletter, allyl), 6, 37 og 6,30 (to tripletter, vinyl), 6,9-7,6 (aromatisk) og 8,3-8,6 (multiplett, 2, 6-pyridyl ).. Dette råprodukt ble benyttet direkte i oksydasjonstrinnet ifølge eksempel K.

Eksempel K

3-( 4- klorfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- 2- propenal.

En blanding av 0,30 g 3-(4-klorfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propen-1-ol og 1,5 g mangandioksyd i 15 ml kloroform ble omrørt natten over ved romtemperatur under nitrogen. Filtrering og inndampning av oppiøsningsmiddelet ga 0,30 g av

en gul olje som inneholdt de isomere aldehydene i et

Z/E forhold på omtrent 60/40 ifølge NMR. Råproduktet ble benyttet direkte i den reduktive- dimetylaminering ifølge eksempel 15-■ Eksempel L'

3- acetoksy- 3-( 4- klorfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- 1- propen.

En blanding av 1 -(4-klorfenyl)-3-(3-pyridyl)-1-propen-1-ol (0,692 g, 2,8 mmol), trietylamin (3,3 ml) og 4-dimetyl-aminopyridin (85 g) ble omrørt i eddiksyreanhydrid (0,9 ml) ved 25°C i.20 timer. Metanol (1 ml) ble tilsatt og etter 10 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum. Eter

(25 ml) ble tilsatt og eterfasen ble vasket med mettet NaHCO^-oppløsning (3x15 ml) og tørket over MgSO^. Inndampning av oppi øsning smiddelet ga 0, 725 g (90 %) av den ønskede forbindelsen, som ble benyttet i den palladium-katalyserte

aminering ifølge eksempel 16.

Fremstilling av sluttforbindelse.■

I eksemplene nedenfor er NMR- og massespektra ifølge de angitte strukturer.

Eksempel 1

(Z)-3-(3-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl) allyl-aminoksalat (metode A).

En oppløsning av 3-(3-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-hydro.ksy-3-(3-pyridyl )-propylamin (4,45 g, 15 mmol) i 5 ml iseddik og 3,3 ml konsentrert svovelsyre ble tilbakeløps-kokt i en time. Etter avkjøling ble 25 ral vann tilsatt og pH-verdien innstilt med konsentrert ammoniakkoppløsning til 9,5. Blandingen ble ekstrahert med.eter. Eterfasen ble tørket og inndampet og dette ga 3,6 g (88 %) av en brun olje. Råproduktet ble funnet å inneholde diastereomerene i et Z/E-isomerisk forhold på 72/28 ifølge GLC. Basisblandingen ble oppløst i 20 ml aceton og en ekvivalent oksalsyre i aceton ble tilsatt for å utfelle den ønskede forbindelsen. Denne ble omkrystallisert fra etanol for. oppnåelse av et hvitt krystallinsk stoff med mindre enn 0, 5 % av E-isomer ifølge GLC og NMR, smp. 171-174°C.

Eksempel 2

(Z)-3-(4-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl) allyl-aminoksalat (metode C).

En oppløsning av uren 3-klor-1-(4-klorfenyl)-1 -

(3-pyridyl)-1-propen (40 mmol ) ble tilsatt til dimetylamin (18.0 g, 400 mmol) i 25 ml metylenklorid ved 10°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer ble 25 ml vann tilsatt, fasene ble separert.og oppløsningsmiddelet fjernet fra den organiske fasen. Resten ble opptatt i eter og ekstrahert med fortynnet saltsyre til pH 4,5« Den vandige fasen ble gjort alkalisk, ekstrahert med eter og opp-løsningsmiddelet fjernet. Den resterende oljen (6,8 g) ble

oppløst i aceton og en ekvivalent oksals.yre i aceton ble tilsatt. Det utfelte oksalat ble omkrystallisert 2 ganger fra etanol og dette ga 5,1 g (35 %) rent produkt hovedsaklig (95 %) inneholdende Z-isomeren, smp. 164-168°C.

UV (0,1 M HC<1>)<:>A " 24-6 nm og Å . 224 nm

v max 6 mm

cf Å-brom-analog: A 25 nm og A . 225 nm.

^ 5 max ° min

Acta Pharm Suecica 16, 299 (1 979).

<1>H-NMR (CDC13base): 62,23 (s, CH^), 3,01 (d, allyl),

6,30 (t, vinyl) 7,0-7,6 (aromatisk), 8,45 (m, 2-pyridyl) og. 8,6 (dd, 6-pyridyl).

Eksempel 3

3- (4-klorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl) allylamin-oksalat (metode C.).

Z-isomer

Denønskede forbindelse ble fremstilt i analo-

gi med det tertiære amin ifølge eksempel 2 fra det .urene 3-klor-1 -(4-klorfenyl)-1-(3-pyridyl ) -1-propen og metylamin med følgende unntagelser. Etanol ble benyttet som co-oppløsningsmiddel under amineringen og det urene oksalat ble omkrystallisert fra etanol/vann (3:1). Utbyttet av rent produkt var 23 % av hovedsaklig (97 %) Z-isomeren ifølge HPLC og UV. smp. 203-204, 5°C UV (0,1 MHCl):

A 245 nm og A . 224 nm. (cf 4-bromanalog:

max & mm 5

A max 248 nm og to A mm. 224 nm. Acta Pharm Suecica 16, 299 (1 979).

E-isomer

Fra modervæsken i den ovenfor angitte<p>mkrystalli-sering ble en prøve renset ved HPLC (reversert fasesystem Nucleosil 5 u, metanol-fosfat buffer pH 3,0 40+60). Metanolen ble inndampet og den vandige oppløsningen ble gjort alkalisk og ekstrahert to ganger med eter. Etter tørkning (MgSO4.)

ble den eteriske oppløsning konsentrert i vakuum og dette etterlot en.olje som hadde et UV-spektrum ifølge E-konfigura-sjonen.

UV (0,1 MHC<1>)<:>X mak. s219 nm 235 nm (skulder)

cf 4 bromanalogA^s 220 nm 236 (skulder)

Acta Pharm. Suecica 16, 299, (1 979).

Forbindelsen oppnådd i eksemplene 4-10 ble fremstilt ved hjelp av metode C ifølge eksempel 2 og 3

fra de tilsvarende allyliske alkoholer etter allylisk omleiring til de tilsvarende allyliske klorider ifølge eksempel C.

Eksempel 4

3-(4-fluorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)allyl-aminoksalat. 40 % utbytte, smp. 151-155°C.

Eksempel 5

3-(4-fluorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl) allylamin - oksalat. 30 % utbytte, smp. 1 96-1 98°C.

Eksempel 6 (E)-3-(2-bromfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl )allyl-aminoksalat. smp. 148-149°C.

Eksempel 7

(E)-3-(2-brbmfenyl)-N-metyl-3- (3-pyridyl)allyl-aminoksalat, smp. 200.-202°C.

Eksempel 8

(Z ) -3-(3-bromfenyl)-N-,etyl-3-(3-pyridyl)allyl-aminoksalat, 21 % utbytte, smp. 198-199°C.

Eksempel 9

(E)-3-(2,4-diklorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylaminoksalat, 25 % utbytte, smp. 167-169°C. Eksempel 10 (E)-3-(2,4-diklorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl )allyl-aminoksalat, smp. 203-205°C.

Eksempel 11

(Z)-3-(4-jodfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)allyl-aminoksalait (metode E).

•Butyllithium (10 mmol) i 10 ml hexan ble inn-sprøytet gjennom et septum til en omrørt oppløsning av (Z)-3-(4-bromfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)allylamin (3.2 g, .10 mmol) i 30 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ved -65°C. Den dyprøde oppløsning ble omrørt i 0,5 timer ved 65°C og deretter ble jod(2,54 g»10 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 timer ved -65°C og fikk deretter nå romtemperatur i løpet av 1,5 timer. Vann

ble tilsatt, te trahydrofuranen ble inndampet og resten ekstrahert i eter. Eterfasen ble vasket med natriumdisulfit,

tør.ket over magnesiumsulfat og inndampet og dette ga 2,7 g

av en olje. Denne rest ble oppløst i saltsyre ved pH 5,9

og ekstrahert med 1,2-dikloretan. Den organiske fasen ble inndampet og dette ga en rest på 1,8 g som ble triturert 3 ganger med eter, hvilket etterlot 1,0 g av det gråhvite krystallinske hydroklorid. Dette produkt ble omdannet til basen (0,7 g, 20 %) og krystallisert som oksalatet fra etanol/ isopropyleter, smp. ■170-173°C

Eksempel 12

3-(3-bromfenyl)-N,N-dimetyl-3- (3-pyridyl)allylamin-oksalat (metode F).

Butyllithium i hexan (10,5 mmol) ble injisert i

en blanding av 4, 34 g (10,5 mmol) dime tylaminoetyl-trif enyl-fosfoniumbromid og 25 ml tetrahydrofuran ved omgivelsestempe-råtur. Etter omrøring i 15 minutter ble en oppløsning av 2,62 g (10 mmol) 3-(3-brdmbenzoyl)pyridin i 20 ml tørr tetrahydrofuran innsprøytet i oppløsningen av det mørke røde ylid. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og omrørt natten over. Etter avkjøling og tilsetning av 75 ml 2M saltsyre ble oppløsningen ekstrahert med 100 ml toluen. Det organiske laget ble ekstrahert med 50 ml 2 M saltsyre. De kombinerte vandige fasene ble vasket med 3x50 ml toluen, gjort alkalisk og ekstrahert to

ganger med eter. Tørking (MgSO^) og inndamping av den eter.-iske fasen ga 2,9 g (91 %) av basen som en gul olje.

<1>HNMR av basen i CDCl^ viste de karakteristiske overlappings-signalene til blandingen av de av stereomerene (Z- og E-former), dvs. 6 2,2 ppm (singlet, vinyl) og 3,0 ppm (dublett, allyl), 6,3 ppm (triplett, vinyl) og 8,6 ppm (multiplett, 2,6-pyridyl). Integrering av en Eu(fod)^(tris(1,1,1,2,2,3»3»-heptaf luor -7, 7-di me tyl -4, 6-oet and ionat) europium ) skiftet<1>H NMR viste at Z/E-isomere forhold var 53/4-7. GLC viste ingen andre forbindelser og Z/E-forholdet ble bestemt til 56/44-

Z-isomer

Basis-blandingen (2,7 g, 8,5 mmol) ble oppløst

i varm aceton og 0,9 ml (10 mmol) konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt og acetonen ble dekantert fra det halvfaste bunnfall som besto av 1,7 mmol ren Z-form ifølge GLC og NMR. Produktet ble omdannet til base og deretter oksalat som ble omkrystallisert fra etanol/isopropyleter hvilket ga 0,53 g (1,3 mmol) av den ønskede forbindelse, smp. 162-163°C.

Eksempel 13

(Z)-3-(4-klorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)allyl-aminoksalat (metode G).

Til 2,1 mmol uren (Z)-3-(4-klorfenyl)-3-(3-pyridyl )-2-propenal i en kolbe, ble følgende tilsatt i den angitte rekkefølge: 0,68 g (10 mmol) metylaminhydroklor.id, .

10 ml metanol, 0,36 g (9 mmol) natriumhydroksyd, 0, 13 g

(2 mmol) natriumcyanborhydrid og 5- g molekularsikter (3Å). Blandingen ble omrørt under nitrogen i 3 dager og deretter

ble 75 ml 2 M saltsyre tilsatt. Etter filtrering ble den vandige oppløsning gjort alkalisk, ekstrahert 2 ganger med eter og tørket over MgSO^. Inndampning ga 0,2 g (0,77 mmol)

av en olje som ble oppløst i varm etanol. Oksalsyre (0,5 mmol,. 0,09 g) ble tilsatt og den ønskede forbindelsen utfelt fra oppløsningen og dette ga 0,5 g (20 %) av et hvitt krystallinsk

stoff, smp. 203,5-204°C. MS var identisk med MS for den samme forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 3, og HPLC. viste et Z/E-forhold på 95/5.

Eksempel 14

3-(4-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)allylamin .

Til 0, 25 g (1 mmol) urent 3-(4-klorf enyl )-3-(3-pyridyl )2-p.ropenal, i en kolbe, ble følgende tilsatt i den angitte rekkefølge: 0,73 g (9 mmol) dimetylaminhydroklorid, 10 ml metanol, 0,2.4 g (6 mmol) natriumhydroksyd, 0,094 g

(1,5 mmol ) natriumcyanborhydrid og 5 g mulekularsikter. ( 3k). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 dager og deretter ble 100 ml metanol tilsatt. Etter filtrering ble metanolen inndampet og resten oppløst i en salt-syreoppløsning ved pH 4»9og vasket ti ganger med eter. Den vandige oppløsningen ble gjort alkalisk, ekstrahert to. ganger med eter og tørket over MgSO^. Inndampningen ga 0,18 g ( 66%) av ren ønsket forbindelse som en isomer med blanding med et omtrentlig Z/E-forhold på 54/46 (NMR). (E)-3-(4-klorf enyl)-N, N-dimetyl-3-.(3-pyridyl) allylamin-.

En prøve av den ovenfor angitte Z/E-blanding ble eluert tre ganger på preparative TL C-pl at er (0,2 mm, 20x20 cm) med etylacetat/metanol/trietylamin (21/4/1)• Det nederste båndet inneholdende E-isomeren ble oppsamlet og vasket med metanol/diklormetan. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og dette eterlot en olje med UV og<1>H NMR i over-ensstemmelse med E-konfigurasjon.

UV (0,1 M HC1)<:>Amakg 218 nm og 235 nm (skulder).

(cf 4-bromanalog: X ma^ Q<2>19 nm og 237 nm (skulder).

Acta Pharm. Suecica 16, 299 (1 979)).

<1>H NMR (CDC13):6 2,22 (s, CH^), 3,04 (d, allyl),

6,27 (t, vinyl), 7,0-7,6 (aromatisk) 6,55 (dd, 6-pyridyl) og 8,6 (m, 2-pyr idyl).

Eksempel 15

3-(4-klorfenyl)-N,N-dlmetyl-3-(3-pyridyl )allylamin (metode H).

Palladiumacetylacetonat (9» 3 mg, 0,03 mmol), 1,2-bis - (dif enylf o sf ino )etan (17,5 mg, 0,04 mmol) og 3-acetoksy-3-(4-klorfenyl )-3-(3-pyridyl )-1 -propen (0,211 g, 0, 37 mmol) ble oppløst i tetrahydrof uran (2,2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. En oppløsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (3.2 ml av en 2,5 M oppløsning) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til. 55°C og fikk rea-gere i 1 time og 40 minutter. Inndampning av oppløsnings-middelet og opparbeidelse ved preparativt TLC (Si02»etyl-acetat/hexan/trietylamin £9/49/2) ga 0,158 g (79 %) av en Z/E-blanding av den ønskede forbindelse. Z/E-forholdet ble bestemt ved<1>H NMR til 55/45.

Eksempel 16. Fremstilling av myke gelatinkapsler.

500 g aktivt stoff ble blandet med 500 g mais-olje, hvoretter blandingen ble fylt på myke gelatinkapsler, idet hver kapsel inneholder 100 mg av blandingen (dvs. 50 mg' aktivt stoff).

Eksempel 17. Fremstilling av myke gelatinkapsler.

500 g aktivt stoff ble blandet med 750 g jord-nøttolje hvoretter blandingen ble fylt på myke gelatinkapsler, idet hver kapsel inneholdt 125 mg av blandingen (dvs. 50 mg aktivt stoff).

Eksempel 18. Fremstilling av tabletter.

50 kg aktivt stoff ble blandet med 20 kg kisel-syre med varebetegnelsen "Aerosil". 45 kg potet stivelse og 50 kg lactose ble blandet dermed og blandingen ble fuktet

med en stivel sespasta fremstilt fra 5 kg potet stivel se og destillert vann, hvoretter blandingen, ble granulert gjennom en sikt. Granulatet ble tørket og siktet hvorved 2 kg magnesiumstearat ble innblandet deri. Til slutt ble blandingen presset til tabeletter som hver veide 172 mg.

Eksempel 19» Fremstilling av en emulsjon.

100 g aktivt stoff ble oppløst i 2500 g jord-nøttolje. Fra den således oppnådde oppløsning ble det fremstilt en emulsjon av 90 g gummi arabikum, aroma og fargemidler (q.s.) og 2500 g vann.

Eksempel 20. Fremstilling av en sirup.

100 g aktivt stoff ble oppløst i 300 g 95 % etanol, hvoretter 300 g glycerol, aroma og fargemidler (q.s.) og 1000 ml vann ble innblandet deri. En sirup ble oppnådd.

Eksempel 21. Fremstilling av en injeksjon soppiøsning.

Aktivt stoff (hydrobromid) (1 g) natriumklorid (0,8 g) og ascorbinsyre (0,1 g) oppløses i en tilstrekkelig mengde destillert vann til oppnåelse av 100 ml oppløsning. Denne oppløsning, som inneholder 10 mg aktivt stoff pr. ml, anvendes for fylling av ampuller som steriliseres ved oppvarming ved 120 oC i 20 minutter.

Eksempel 22. Fremstilling av brusende . tabletter.

100 g aktivt stoff, 14-0 g findelt sitronsyre, 100 g natriumhydrogenkarbonat, 3,5 g magnesiumstearat og smaksstoffer (q.s.), ble blandet og blandingen ble presset til tabletter som hver inneholdt 100 mg aktivt stoff.

Eksempel 23» Fremstilling av en dråpeoppløsning.

100 g aktivt stoff ble blandet med 300 g etanol, hvoretter 300 g glycerol, vann til 1000 ml, aroma .og smaksstoffer (q.s.) og 0, 1 N natriumhydroksydoppløsning (til pH 4,5 til 5,5) ble tilsatt under omrøring. En dråpeoppløsning ble oppnådd.

Eksempel 24» Fremstilling av en tablétt med forlenget fri-gj øring seffekt.

200 g aktivt stoff ble smeltet sammen med 50 g stearinsyre og 50 g carnaubavoks. Den således oppnådde blanding ble avkjølt og malt til e-n partikkelstørrel se med en. diameter på høyst 1 mm. Den således oppnådde blanding ble blandet med 5 g magnesiumstearat og presset til

tabletter som hver veide 305 mg. Hver tablétt.inneholder

således 200 mg aktivt stoff.

g ) Farmakologiske forsøk.

Det er ikke mulig gjennom eksperimentelle' metoder

å indusere depresjoner hos laboratoriedyr. For å bedømme en mulig antidepressiv effekt av de nye stoffer må man be-nytte seg av biokjemiske-farmakologiske forsøksmetoder. En slik metode som synes å gi en god indikasjon på de poten-sielle antidepressive effekter hos forsøksforbindelser er beskrevet i Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972.

Denne metode innebærer måling av nedsettelsen

av opptaket av -<5>-hydroks<y>tr iptamin (^C-5-HT) og %-noradrenalin (H-NA) i hjerneutsnitt fra mus etter in vivo og in vitro administrasjon av forsøksforbindelsen.

Inhibering av opptaket av 1 L ^C-5-HT og<3>H-NA in vitro og in vivo.

Forsøksforbindelsen ble administrert intraper-itonealt en halv time før dyrene ble avlivet. Hypothalmus ble fjernet, oppsnittet og inkubert i en blanding bestående av 1 x 10"<7>M av UC-5-HT, 1 x 10~<7>M av 3H-NA, 5,6 mM glukose, 5 x 10~<5>M pargylin, 1,1 mM askorbinsyre og 1,3 x 1EDTANa2 i 2 ml Krebs-Henseleit buffer, pH 7, A pr. 20 mg hjernesnitt-skiver. Inkubering stiden var 5 minutter med 5 minutter pre-inkubasjon før de merkede aminer ble tilsatt. Snittene ble oppløst i "Soluene R" og mengdene av opptatte radioaktive aminer ble bestemt ved væske-scintillasjon. De doser som ga 50 % nedsettelse i aktivt opptak (ED^q) av 1/*C-5-HT og<3>H-NA ble bestemt ved lineær regressjonsanalyse av log dose-re sponskurver . Aktivt opptak er definert som den del av det radioaktive opptak som inhiberes ved en høy konsentrasjon av kokain.

Ved in vitro-metoden ble snitt av midthjernen

hos mus preinkubert 5 minutter med oppløsning av forbindelsen som skulle testes og deretter inkubert som beskrevet ovenfor .

Kommentarer.

De nye forbindelsene er kraftige inhibitorer

av opptaket av 5-HT og NA i hjernesnitt. De sekundære amin-derivater er generelt mer aktive enn de tertiære aminer. Av spesiell interesse er betydningen av den aromatiske 4-substituent for fremkalling av selektivitet av opptaks-inhiberingen. Det viser seg at ' størrelsen av substituenten bestemmer denne selektivitet. 4-jodderivatet er således

en fullstendig selektiv inhibitor av 5-HT-opptaket, mens derimot 4--klorderivatene har sammenlignbar aktivitet på de to opptaksmekanismene. 4-fluorderivatene er noe mere aktive på NA-opptaket. Videre, 2-bromderivatene forår-saker en tydelig NA-opptakinhibering i motsetning til'de 2.4-diklorsubstituerte derivatene som har markerte 5-HT inhiberende egenskaper. Selektiviteten til forbindelsen er således avhengig av substituentensnatur samt dens stilling.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en klasse forbindelser som er av stor terapeutisk verdi, dg ved hvilke det er mulig å oppnå en terapeutisk effekt på de aktuelle "serotonin (5-HT)" og "noradrenalin"-depresjoner. De oppnådde forbindelser kan være relativt ikke-selektive (f. eks.4-F,4-Cl(, NA-selektive (f. eks. 2-Br, 3-Br) eller 5-HT-selektive (f. eks. 2,^-Clj»4-1). Det sekundære aminderivat med en 4-klorsubstituént er følgelig av stor klinisk interesse som en ikke-selektiv opptaksinhibitor som klinisk skulle ha terapeutisk effekt på begge depresjonstyper.

Beste utførelse av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsen 3-(2,4-diklorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl )allylaminoksalat og dets salter, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelse*'farmasøytiske preparater og metoder for anvendelse av nevnte forbindelse innentera-pien representerer den i øyeblikket beste utførelse av foreliggende oppfinnelse.

Industriell anvendelse.

Oppfinnelsen er nyttig i den kjemiske og farma-søytiske industri og innen helsevesenet.

Claims

1. Forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er H eller CEy n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, 'Cl, Br og I bundet i en valgfri stilling til fenyl - gruppen, forutsatt av når X er Br er den bundet i en stilling forskjellig fra 4--stillingen.

2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, i form av en geometrisk isomer.

3. Forbindelse eller sålt ifølge krav 2, hvor pyridylgruppen og aminofunksjonen er i cis-konfigurasjon.

4. Forbindelse ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at R er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse eller salt ifølge et eller flere av de foregående krav,' karakterisert ved at n er 1 og X er halogen valgt fra F, Cl, Br og I bundet i 2-, 3- eller 4-stillingen til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i 2- eller 3-stillingen.

6. Forbindelse eller salt ifølge et eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at n er 2.

7. Forbindelse eller salt ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at en gruppe. X er bundet i 2-stilligen til f enylgruppen.

8. Forbindelse eller salt ifølge krav 7 valgt fra 3-(2-bromfenyl ) -N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, 3- (2 -bro mf enyl ), -N-metyl - 3- (3-pyr idyl) -allylamin, 3r-( 2, 4-diklorf enyl )-N, N-dimetyl-3-(3-pyridyl )-allylamin,

3-(2, 4-diklorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Forbindelse eller salt ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at X er■ F, I eller CF^ .

10. Forbindelse eller salt ifølge krav 9, valgt fra 3-(4-jodfenyl ) -N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, 3-(4-fluorf enyl )-N-metyl--3-(3-pyridyl)-allylamin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Forbindelse eller salt ifølge et eller begge av kravene 2-3, karakterisert ved at X er 3-Cl eller 4--Cl og R er CH^ og at forbindelsen er i form av en vesentlig ren geometrisk isomer.

12.. Forbindelse eller salt ifølge krav 3, valgt fra Z-3-(4-klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, Z-3-(4-klorf enyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, og. eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13- Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er H eller CH^ , n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, I, Cl og Br bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen som definert i et eller flere av kravene 1-11, hvilken fremgangsmåte omfatter a) dehydratisering av en forbindelse med formelen:

hvor R 5 er H, CH^ eller en fjernbar beskyttende gruppe og X og n har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel I,b) behandling av en forbindelse med formelen:

med formaldehyd og et amin med formelen HN(CH3)-R 2 for dannelse av en forbindelse med formel I,c) aminering av en forbindelse med formelen!

hvor Y er en avspaltbar gruppe, for dannelse av en forbindelse med formel I, d) mono- eller di-metylering av et primært amin eller mono-metylering av et sekundært amin med formelen:

hvor X har den ovenfor angitte betydning og R 1 er H eller CH^ , for dannelse av en forbindelse med formelen I,e) o mdannel se. i av en forbindelse med formelen:

hvori R har den.ovenfor angitte betydning, n er;1 eller 2 og Z er en erstattbar gruppe slik som Cl og Br eller bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor X er Cl, Br eller I, idet X er forskjellig fra Z, eller f) omdannelse av et keton med formelen:

med et fosforylid, fremstilt enten in situ eller pre-syntetisert, ved o.msetning av en forbindelse med formelen:

2 hvor X og R har de ovenfor angitte betydninger og M er R^P <+> , R^P <+> , (R^0)2P(0), R^P (0), (R^N)2 P(0) eller (R A0 ) 2P (S), og R3 er en eventuelt substituert fenylgruppe og R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, hvorved et anion slik som et halogen, f.eks. Br er tilstede når M er R~3 P + eller

R,3 P + , med en base, for dannelse av en forbindelse med •formelen 4 I, ellerg) reduktiv aminering av en aldehyd eller en karboksylsyre med formelen:

hvor D er H'eller OH, med metylamin eller dimetylamin i nærvær av et reduksjonsmiddel-, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller h) palladium-katalysert aminering av en forbindelse med en av formlener

hvor Z er en avspaltbar gruppe, med dimetylamin eller metylamin, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter, om ønsket, den ifølge hvilken som helst av metodene a) - h) oppnådde forbindelse' .omdannes til et farma-søytiske akseptabelt salt derav og/eller omdannes til en E- eller Z-isomer derav.

14 - Forbindelse egnet som et mellomprodukt for fremstilling av terapeutiske verdifulle forbindelser, hvilket mellomprodukt er kjennetegnet ved den generelle formelen:

eller et salt derav, hvor R er H eller CH^ , n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, Cl, Br og I bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i en stilling forskjellig fra 4-stillingen, eller den generelle formel:

hvor n■og X har de ovenfor angitte betydninger, eller den generelle formel:

hvor n og X har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en hydr oksygruppe, en al kok s-y- eller alkanoyloksygruppe med 1-4. karbonatomer eller et kloratom, eller den generelle formelen:

eller et salt derav, hvor Y er en avspaltbar gruppe eller OH, og n og X har de ovenfor angitte betydninger, eller den generelle formel:

eller et salt derav, hvor n og X har de ovenfor angitte betydninger, eller den generelle formel: . •

hvor D er H eller OH og n. og X har de ovenfor angitte betydninger.

15. Farmasøytisk preparat som, som aktiv bestanddel omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse med formel:

eller en farmasøytisk akseptabel salt derav, hvor R er H eller CH^ , n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, Cl, Br og Y bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i en stilling forskjellig fra 4-stillingen, i forbindelse med en farma-søytisk akseptabel bærer.

16. Fremgangsmåte for behandling av depresjoner, karakterisert ved administrasjon til en vert som har en slik lidelse, av en terapeutisk akseptabel mengde aven forbindelse med formel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er H eller CEy n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, Cl, Br og I bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i en stlling forskjellig fra i-bindingen.

17. Forbindel ser»! fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, farmasøytiske preparater og fremgangsmåter for behandling av administrasjoner ifølge krav 1-16 inklusive og vesentlig som beskrevet.

med et fosforylid, fremstilt enten in situ eller pre-syntetisert, ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor X og R 2 har de ovenfor angitte betydninget og M er R^P + , R^PV (R.^0)2P(0), (R^N)2 P(0) eller (R^0)2 P(S )f og R er en eventuelt substituert fenylgruppe og R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, hvorved et. anion slik som et halogen, f. eks. Br er tilstede nar M er Ri? eller ,R43 ,P +, med en base, for dannelse av en forbindelse med for-': melen I eller g) reduktiv aminering av en aldehyd eller en karboksyl syre med formelen:-

hvor D er H eller OH, med metylamin eller dimetylamin i nærvær av et reduksjonsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel I, ellerh) palladium-katalysert aminering av en forbindelse med en av formlene:

■ Nye krav.

1. Fremgangsmåte til fremstilling ,av en forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er H eller CH^ , n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, I, Cl og Br bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen som definert i et eller flere av kravene 1-11, hvilken fremgangsmåte omfattera) dehydratisering av en forbindelse.med formelen:

hvor R 5 er H, CH^ eller en fjernbar beskyttende gruppe og X-og n har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel I,b) behandling av en forbindelse med formelen:

med formaldehyd og et amin med formelen HN(CH3)-R 2 for dannelse av en forbindelse med formel I,c) aminering av en forbindelse med formelen:

hvor Y er en avspaltbar gruppe, for dannelse av en for- bindelse med formel I,d) mono- eller di-metylering av et primært amin eller mono-metylering av et sekundært amin med formelen:

hvor X har den ovenfor angitte betydning og R 1 er H eller CEy for dannelse av en forbindelse med formelen I,e) omdannelse av en forbindelse med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, n er 1 eller 2 og Z er en erstattbar gruppe slik som Cl og Br eller bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen for dannelse av en forbindelse med formel I hvor X er Cl, Br eller I, idet X er forskjellig fra Z, eller f) omdannelse av et keton med.formelen: hvor Z er en avspaltbar gruppe, med dimetylamin eller metylamin, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter, om ønsket, den ifølge hvilken som helst av metodene a) - h) oppnådde forbindelse omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt derav og/eller omdannes til en E- eller Z-isomer derav.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge krav 1, i form av en.geometrisk isomer.

3. Fremgangsmåte til fresmstilling av en forbindelse eller salt ifølge krav 2, hvor pyridylgruppen og aminofunksjonen er i cis-konfigurasjon.

4.. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge et eller flere av de foregående krav, k a r .a • k t e r i s e r t ved at R er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved atner 1 og X er halogen valgt fra F, Cl, Br og I bundet i 2-,

3- eller4 -stillingen til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i 2- eller 3-stillingen.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge et eller flere av kravene 1-4»karakterisert , ved at n er 2.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at en gruppe X er bundet i 2-stillingen til fenylgruppen.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge krav 7 valgt fra 3-(2-bromfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl )-allylamin,

3 -(2-bromfenyl)-N-metyl-3 -(3-pyridyl)-allylamin, 3-(2, 4-diklorf enyl) -N, N-dimetyl -3-(3-pyridyl) -allylamin, 3-(2,4-diklorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at X er F, I eller CF y

10. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge krav 9, valgt fra '3-(4-jodfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, 3-(4 -fluorfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Fremgangsmåte til fremstill ing. av en forbindelse eller salt ifølge et eller begge av kravene 2-3, karakterisert ved at X er 3-C1 eller 4--C1 og R er CH^ og at forbindelsen er i form av en vesentlig ren geometrisk isomer.

12. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse eller salt ifølge krav 3 valgt fra Z-3-(4 -klorfenyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, Z - 3- (4--kl or f enyl) -N-metyl - 3- (3-pyridyl) -allylamin, og eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav..

13- Forbindelse egnet som et mellomprodukt for fremstilling av terapeutiske verdifulle forbindelser, hvilket mellomprodukt er kjennetegnet ved den generelle formelen:

eller et salt derav, hvor R er H eller CH^ , n er 1 eller 2 og X er et halogen valgt fra F, Cl, Br og I bundet i en valgfri stilling til fenylgruppen, forutsatt at når X er Br er den bundet i en stilling .forskjellig fra 4-stillingen, eller, den generelle formel:

hvor.n og X har de ovenfor angitte betydninger, eller den generelle formel:

hvor n og X har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en hydroksygruppe, en alkoksy- eller alkanoyloksygruppe med 1-4 karbonatomer eller et kloratom, eller den generelle formelen:

eller et salt derav, hvor n og X har de ovenfor angitte betydninger, eller den generelle formel:

hvor D er H eller OH og n og X har de ovenfor angitte betydninger.