NO174390B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinyl-methyl-substituerte aromater og heteroaromater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinyl-methyl-substituerte aromater og heteroaromater Download PDF

Info

Publication number
NO174390B
NO174390B NO884433A NO884433A NO174390B NO 174390 B NO174390 B NO 174390B NO 884433 A NO884433 A NO 884433A NO 884433 A NO884433 A NO 884433A NO 174390 B NO174390 B NO 174390B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diyl
pyridinylmethyl
bis
prepared
chem
Prior art date
Application number
NO884433A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884433D0 (no
NO174390C (no
NO884433L (no
Inventor
Richard Alan Earl
Melvyn John Myers
Victor Johannes Nickolson
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of NO884433D0 publication Critical patent/NO884433D0/no
Publication of NO884433L publication Critical patent/NO884433L/no
Priority to NO931459A priority Critical patent/NO175057B/no
Publication of NO174390B publication Critical patent/NO174390B/no
Publication of NO174390C publication Critical patent/NO174390C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av pyridinylmethyl-substituerte aromatiske og heteroaromatiske forbindelser som kan anvendes i pattedyr for å behandle opp-fattelsessvekkelser og/eller neurologisk dysfunksjon og/eller sinnsforstyrrelser, slike som finnes eksempelvis i degenerative nervesystemsykdommer.
Det er et jevnt økende behov for effektiv behandling
av nervesystearsykdonuner som forårsaker oppfattelses- og neurologiske svekkelser. Mange av disse sykdommer, av hvilke tegnene på disse generelt stiger med økende alder, skyldes degenerative forandringer i nervesystemet. Selv om visse systemer i tidlige trinn av enkelte sykdommer er relativt spesifikt påvirket (eksempelvis cholinerge systemer i Alzheimers sykdom og myasthenia gravis, det dopaminerge system i Parkinsons sykdom etc), finnes multiple neurotransmitter-systemmangler (acetylcholin, dopamin, norepinefrin, serotonin) generelt ved senere trinn av sykdommer slik som senil dementia, multi-infarkt dementia, Huntingtons sykdom, mental retardasjon etc. Dette kan forklare den generelt observerte multiple symptomatologi som innbefatter opplevelses-, neurologiske og affektive/psykotiske komponenter (se Gottfries, Psychopharmacol., 86, 245, 1985). Underskuddet i syntesen
og frigivelse av acetylcholin i hjernen er generelt antatt å være beslektet med oppfattelsessvekkelse (se Francis et al., New England J. med., 313, 7, 1985), mens neurologiske
mangler (f.eks. Parkinsons symptomer) og sinns/mentale forandringer kan være beslektet med svekkelse av dopaminerge og serotonerge systemer. Andre neurologiske mangler (eksempelvis myasthenia gravis) er beslektet med cholinerge svekkelser i det perifere nervesystem.
De behandlingsopplegg som hittil anvendes, omfatter vasoaktive legemidler slik som vincamin og pentoxifyllin;
"metabolske forøkere" slik som ergoloidmesylater, piracetam og naftidrofuryl; neurotransmitterforløpere slik som 1-DOPA, cholin og 5-hydroxytryptamin; transmittermetaboliserende enzyminhibitorer slik som fysostigmin; og neuropeptider slik som adrenokortikotropisk hormon og vasopressin-beslektede
peptider. Bortsett fra 1-DOPA-behandling ved Parkinsons sykdom og cholinesteraseinhibitor-behandling ved myasthenia gravis, har disse behandlingsopplegg generelt sviktet når det gjelder å fremkalle klinisk signifikante forbedringer (Hollister, Drugs, 29, 483, 1985). En annen strategi for å behandle disse multiple symptomer, er å øke restfunksjonen av de påvirkede systemer ved økning av stimulusfremkalt frigivelse av neurotransmittere. Teoretisk vil en slik økning kunne forbedre "signal-til-lyd"-forholdet under kjemisk overføring av informasjon, og derved redusere mangler i prosesser beslektet med oppfattelse, neurologisk funksjon og synsregulering.
Hittil er det ikke mange patenter eller litteraturreferanser som beskriver 3,3-heterocyklisk disubstituerte indoliner. Det mest relevante er japansk patent 55-129184, bevilget 6. oktober 1980 og M. Ogata et al., Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther., 16 ( 4), 373-378 (1981), som beskriver antifungale forbindelser med formelen:
hvori
R er H, halogen, alkyl eller alkoxy;
R<1> er H, alkyl, aryl eller acyl; og
R<2> er thienyl eller imidazol blant ikke-heterocykliske grupper.
R.W. Daisley et al., J. Heterocyclic Chem., 19, 1913-1916 (1982) har beskrevet l-methyl-3,3-dipiperidinoindol-2-(3H)-on som et produkt fra omsetning av det tilsvarende (Z)-eller (E)-l-arylmethyliden-indol-3(2H)-on med ethylcyano-acetat i nærvær av overskudd av piperidin. Ingen anvendelse for forbindelsen er beskrevet.
Japansk patent 59-98896 beskriver høyfølsomme, meget stabile innspillingsmedia inneholdende et 3,3-disubstituert-2-OXO-2,3-dihydroindolderivat av den senere viste formel som en nærmest infrarød absorberer.
hvori
r<1> og R<2>, lik eller forskjellig, er en mettet heterocyklisk ring innbefattende morfolino, pyrrolidinyl, blant andre inneholdende minst et nitrogenatom; og
R<3> er H eller alkyl.
3,3-bis(morfolino)oxoindol er også beskrevet i U.S. patentskrift 4 273 860 og i A. Adin et al., Research Disclosures, 184, 446-454 (1979) som et destabiliserings-materiale i en fotoinhibitorsammensetning under anvendelse av kobolt(111)-komplekser.
De ovenfor angitte referanser, bortsett fra J55-129184 og M. Ogata et al., Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther., 16 ( 4), 373-378 (1981), beskriver alle 3,3-disubstituerte indoliner, hvori de heterocykliske grupper begge er mettede ringer. I alle av de ovenfor angitte referanser er den heterocykliske ring bundet til indolinet ved et ringnitro-gen. Enn videre er det i referansene, bortsett fra J55-129284, ingen angivelse av noen farmasøytisk anvendelighet for disse 3,3-disubstituerte indoliner.
Det er nå funnet at visse aromatiske og heteroaromatiske forbindelser med en bred ringkjernestruktur øker den stimulusfremkalte frigivelse av neurotransmittere, spesifikt acetylcholin, og i tillegg dopamin og serotonin i nervevev og forbedrer prosesser involvert i læring og husking av en aktiv avvergeoppgave.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori
X og Y sammen med det viste carbonatom danner et ring-system valgt fra følgende grupper: inden-1,1-diyl, indan-1,1-diyl, 1,3-dihydro-2H-inden-2-on-l, 1-diyl, 2(3H)-benzofuranon-3,3-diyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-nafthalenon-1,1-diyl, 1(2H)-acenafthylenon-2,2-diyl, l(2H)-acenafthylen-l-yliden-2,2-diyl 1(2H)-acenafthylenthion-2,2-diyl, 1,2-dihydro-l-acenafthyl-enol-2,2-diyl, 3,4-dihydroisokinolin-4,4-diyl, 1,3-(2H,4H)-isokinolindion-4,4-diyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4,4-diyl, naftho[l,8-bc]pyran-2-on-3,3-diyl, 5,ll-dihydro-10H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on-ll,11-diyl, 11,12-dihydro-5-dibenzo[a,d]cycloocten-5(6H)-on-6, 6-diyl, 9(10H)-anthracenon-10,10-diyl,9H-xanthen-9,9-diyl, fluoren-9,9-diyl, thioxanthen 9,9-diyl, 9(10H)-anthracenthion-10,10-diyl, 9,10-dihydro-9-anthracenol-10,10-diyl, 9,10-dihydro-9-anthracenal O-methy-omin-10,10-diyl, 4,5-dihydrocyklopenta[def]fenanthren-9,9-diyl, 5H-cyklopenta[2,l-b:3,4-b']dipyridin-5,5-diyl, 9H-cyklopenta[1,2-b:3,4-b']dipyridin-9,9-diyl, 9H-cyklopenta[1,2 b:4,3-b']dipyridin-9,9-diyl, 5H-indeno[l,2-b]pyridin-5,5-diyl 5H-indeno[l,2-c]pyridin-5,5-diyl, 9H-indeno[2,1-c]pyridin-9,9 diyl, og 9H-indeno[2,1-b]pyridin-9,9-diyl, som kan være substituert med C1.4-alkyl, C^-alkoxy, nitro, halogen, amino, acetamido, C1.4-alkyl substituert med halogen eller hydroxy, acetyl, acetoxy og fenyl; og
Het<1> og Het<2> er valgt fra gruppen: 2,3 eller 4-pyridyl.
Foretrukne utførelsesformer
Spesifikt foretrukne forbindelser er: 5,5-bis(4-pyridinylmethyl)indeno[l,2-b]pyridin, 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)fluoren-dihydroklorid,
og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenneteg net ved at:
(a) en forbindelse av formel
hvori X og Y er som ovenfor definert, bringes i kontakt med en egnet base i et aprotisk løsningsmiddel, hvilken base er valgt fra sodamid, lithiumdiisopropylamid, natriumhydrid, kalium-t-butoxyd, natriumalkoxyd, kaliumalkoxyd, lithiumalkoxyd, kaliumhydrid, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, butyllithium, sek.-butyllithium, tert.-butyllithium og lithium, natrium eller kaliumhexamethyldisilazid; (b) anionproduktet fra trinn (a) bringes i kontakt med en forbindelse av formel
hvori D er halogen, methansulfonat eller p-toluensulfonat, og Het<l> er som ovenfor definert;
(c) produktet fra trinn (b) bringes i kontakt med en
base slik som i trinn (a); og
(d) produktet fra (c) bringes i kontakt med en forbindelse av formel
hvori D er halogen, methansulfonat eller p-toluensulfonat, og Het<2> er som ovenfor definert.
Oxindolforbindelsene fremstilles ved de synteserekker som er vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer.
Forbindelser av formel (14) (reaksjonsskjerna 1), i særdeleshet hvori Het^ er den samme som Het<2>, kan fremstilles ved behandling av inden (12) med en egnet base, etterfulgt av fortrengning av D av det resulterende anion som danner det 3-substituerte inden (13). Inden (13) kan deretter enten isoleres før neste trinn, eller behandles igjen med en annen ekvivalent av base og alkyleringsreagens uten foregående isolering, under dannelse av det 3,3-substituerte inden (14). Di DC^Hetl representerer en fortreng-bar gruppe.
Egnede baser for dannelse av anionet innbefatter sodamid, lithiumdiisopropylamid, natriumhydrid, kalium tert.-butoxyd, natriumalkoxyd, kaliumalkoxyd, lithiumalkoxyd, kaliumhydrid, lithium-2,2,6,6-tetrametylpiperidid, butyllithium, sek.-butyllithium, tert.-butyllithium og lithium, natrium eller kaliumhexametyldisilazid. Reaksjonen utføres i et aprotisk løsningsmiddel slik som dietylether, glym, tetrahydrofuran eller dioxan.
I tillegg til de angitte baser er andre
egnede baser n-butyllithium, tert.-butyllithium, sek.-butyllithium, methyllithium og fenyllithium. Utgangsmaterialet (12), hvori W, Z = H, Q = H, og R<2> = Ph, kan fremstilles via addisjon av fenylmagnesiumbromid til 1-indanon, etterfulgt av dehydratisering, Parham og Wright, J. Org. Chem., 22,
1473 (1957).
Andre generelle metoder for fremstilling av indenene
er beskrevet i den kjemiske litteratur, Parham og Sayed, Synthesis, 116-7 (1976); Greifenstein et al., J. Org. Chem., 46, 5125-32 (1981).
Forbindelser av formel (16) (reaksjonsskjerna 2 ), hvori Q og R<2> er som ovenfor beskrevet, kan fremstilles via katalytisk reduksjon av den multiple binding i olefin (14) med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som palladium på carbon (15) eller platina på carbon. Denne metode er begrenset til forbindelser hvori R<2>, W eller Z ikke er NO2. Andre metoder for reduksjon kan finnes i House, H.O., Modern Synthetic Reactions, andre utg., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, CA, 1972.
Forbindelser av formel (18) og (19) kan fremstilles . under anvendelse av metodene illustrert i reaksjonsskjerna 3. Hydroxylering av dobbeltbindingen i inden (17) oppnås hensiktsmessig med osmiumtetroxyd, enten støkiometrisk eller katalytisk i nærvær av et oxydasjonsmiddel slik som hydrogenperoxyd eller N-methylmorfolin-N-oxyd, Schroder, Chem. Rev., 80, 187 (1980). Diolen (18) kan ytterligere bearbeides til estere eller ethere (19) via metoder beskrevet i kjemisk litteratur.
Forbindelser av formel (24) kan fremstilles under anvendelse av den sekvens som er vist i reaksjonsskjerna 4. 2-methoxy-fenylacetonitril (20) kan dialkyleres med D-CHj-Het<1> og D-CH2-Het<2>. Het<1> og Het<2> kan være like eller forskjellige. Hvis de er like, er faseoverføringsteknikk den mest hensiktsmes-sige metode for å fremstille forbindelser av formel (22). Nitrilgruppen i (22) hydrolyseres deretter til syren (23) under anvendelse av basiske betingelser tilgjengelig i den kjemiske litteratur. Lactonisering til forbindelse (24) oppnås ved dernethylering av (23), etterfulgt av dehydratisering. Demethyleringsreagenser innbefatter bortribromid, Benton og Dillon, J. Am. Chem. Soc, 64, 1128 (1942), McOmie og Watts, Chem. Ind., 1658 (1963); mercaptidioner, Vowinkel, Synthesis, 430 (1974); eller syrer slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid og hydrogenjodid, Fieser og Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1-12, Wiley, 1967-1986. Denne metode er begrenset til forbindelser hvori W eller Z ikke er CN eller OR<3>.
Forbindelser av formel (27), hvori n er 1 eller 2, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 5 under anvendelse av de reagenser og betingelser som tidligere er beskrevet.
Ketongruppen i forbindelse (27) kan bearbeides til derivatene som vist i reaksjonsskjerna 6. Forbindelser av formel (28) kan fremstilles via behandling av ketonet (27) med et reagens slik som et alkylidentriarylfosforan (32)
(Wittigs reaksjon) som gir olefin (28). Olefin (28) kan reduseres via katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator slik som palladium på carbon, eller platina på carbon, under dannelse av (29). Forbindelser av formel (30) kan fremstilles via reduksjon av ketonet med et hydridreagens slik som natriumborhydrid. Etterfølgende behandling av alkohol (30) med et syreklorid, eller dannelse av alkoxydet etterfulgt av behandling av et alkyleringsreagens, gir esteren eller etheren (31).
Andre ketonderivater, slik som oximer, ketaler, acetaler, thioketaler, thioacetaler, thioketoner etc, kan fremstilles via metoder beskrevet i den kjemiske litteratur. Ketonfunksjonen i (27) kan også reduseres til methylenfor-bindelsen med hydrazin etter metoder beskrevet av Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry; Halsted Press, NY, 1984, eller omdannelse til geminalt difluorid med diethylamino-svoveltrifluorid som beskrevet av W.J. Middleton, J. Org. Chem., 40, 574 (1975). Andre ketonderivater er tilgjengelige for fagmannen.
Forbindelser av formel (36), i særdeleshet hvori Het^ er den samme som Het 2, kan fremstilles ved den syntesesekvens som er representert ved reaksjonsskjema 7. D representerer en fortreng-bar gruppe. Keton (34) kan fremstilles via oxydasjon av alkoholen 33 med et kromsalt. Et eksempel på denne teknikk er beskrevet av E.J. Corey et al., Tetrahedron Letters, 2467
(1975). Alkyleringene resulterer fra dannelse av et anion
ved 2-stillingen av ketonet (34) ved behandling av ketonet med en egnet base, etterfulgt av fortrengning av D med anionet og dannelse av det 2-monosubstituerte keton (35).
Egnede baser og løsningsmidler anvendt for dannelse av anionet innbefatter de som er tidligere beskre-
vet. Dette monosubstituerte keton (35) kan enten isoleres før neste trinn, eller behandles igjen med en annen ekvivalent av base og alkyleringsreagens uten foregående isolering,
under dannelse av det 2,2-disubstituerte acenafthenon (36).
I enkelte tilfeller, spesielt de hvori Het<1> og Het<2> er like, kan det være hensiktsmessig å utføre alkylering av acenafthenonet under faseoverføringsbetingelser, eksempelvis under anvendelse av en base slik som natriumhydroxyd oppløst i vann, et vannublandbart løsningsmiddel slik som benzen eller toluen, en faseoverføringskatalysator slik som benzyl-triethyl-ammoniumklorid, og to molarekvivalenter av alkyler-ingsmidlet D-CH2~Het. Egnede prosedyrer er beskrevet av Stark og Liotta; Phase Transfer Catalysis. Principles and Techniques; Academic Press: N.Y., 1978. Under slike betingelser kan kraftig omrøring og forhøyede reaksjonstempera-turer, eksempelvis 50-80°C, lette omdannelsen til 2,2-dialkylert acenafthenon.
Rensing av produktet innbefatter generelt kolonnekromatografi, etterfulgt av omkrystallisering om nødvendig. Det rene materiale kan omdannes til hydrokloridsaltet om ønsket.
En alternativ syntesemetode er vist i reaksjonsskjerna 8- Aldolkondensasjon av keton (34) med det egnede substituerte aldehyd (39) under basiske betingelser gir det umettede keton (37). Et eksempel på denne omdannelse er beskrevet av 0. Tsuge et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 42, 181-185 (1969). Katalytisk reduksjon av den multiple binding i keton (37) utføres med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som palladium på carbon. Alkylering av ketonmellomproduktet med en ekvivalent av D-CH2"Het<2> under de ovenfor beskrevne betingelser eller standardmetoder beskrevet i den kjemiske litteratur, gir ketonene (38).
De krevede heterocykliske aldehyder (39) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles under anvendelse av teknikker og metoder angitt i den kjemiske litteratur.
Forbindelser av formel (40), hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert, kan hensiktsmessig fremstilles via metoden vist i reaksjonsskjema 9. Behandling av ketonene (36) med et reagens, slik som alkylidentriarylfosforan (32) (Wittigs reaksjon), gir olefinene (40). Denne metode er begrenset til forbindelser hvori W eller Z ikke er COR<1>. Når R<1> og R<2 >ikke er H, kan Z- eller E-isomeren eller en blanding av de to erholdes fra disse reaksjoner.
Forbindelser av formel (41), hvori R<1> og R<2> er som ovenfor beskrevet, kan fremstilles via katalytisk reduksjon av den multiple binding i olefin (40) med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som palladium på carbon, eller platina på carbon (reaksjonsskjerna 10). Denne metode er begrenset til forbindelser hvori W eller Z ikke er NO2. Andre reduksjonsmetoder kan finnes i House, H.O., Modern Synthetic Reactions, andre utg., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, CA, 1972.
Forbindelser av formel (43), hvori R<3> er som ovenfor beskrevet, kan erholdes via metodene vist i reaksjonsskjerna 11. Reduksjon av ketonet (36) med et hydridreagens, slik som lithiumaluminiumhydrid, gir alkoholen (42). Behandling av (42) med et syreklorid eller dannelse av alkoxydet, etterfulgt av behandling med- et alkylerende reagens, gir esteren eller etheren.
Forbindelser av formel (49) fremstilles under anvendels av den sekvens som er vist i reaksjonsskjema 12. Det substitue: fenylacetonitril (44) kan dialkyleres med D-CH^-Het og D-CH9-Het 2 via de generelle metoder som er 'beskrevet tidligere 12 Het og Het kan være like eller forskjellige. Hvis de er like, er en faseoverføringsteknikk den mest hen-siktsmessige metode for å fremstille forbindelser av formel (45) . Nitrilgruppen i (45) reduseres deretter til aminet (46) som beskrevet av C. Kaiser og P.A. Dandridge et al., J. Med. Chem., 28' 1803 (1985), eller ved lignende metoder beskrevet i den kjemiske litteratur. Aminet (46) omdannes til amid (47) under anvendelse av et syreklorid eller syreanhydrid. Omdannelse til dihydroisokinolin (48) utføres under anvendelse av fosforoxyklorid eller andre reagenser kjent for å påvirke Bischler-Napieralski-cyklisering; W.M. Whaley og T.R. Govindachari, Org. Reactions, 6, 74 (1951). Katalytisk reduksjon over palladium eller platina gir forbindelser av formel (49).
Forbindelser av formel (49) kan også fremstilles som vist i reaksjonsskjerna 13. Kondensasjon av amin (46) med et aldehyd under Pictet-Spengler-reaksjonsbetingelser; W.M. Whaley og T.R. Govindachari, Org. Reactions, 6, 151 (1951), Abramovich, Adv. Heterocyclic Chem., 3, 79 (1964), Stuart et al., Heterocycles 3, 223 (1975), vil gi forbindelse (49).
Forbindelser av formel (50) fremstilles ved behandling av (49) med et syreanhydrid eller et syreklorid (reaksjonsskjema 14) som tidligere beskrevet for reaksjonsskjema 11.
Forbindelser av formel (55) kan fremstilles under anvendelse av den sekvens som er vist i reaksjonsskjerna 15. Benzylamin-utgangsmateriale (51) kan fremstilles fra det tilsvarende benzaldehyd via reduksjon til benzylalkoholen, etterfulgt av omdannelse til benzylhalogenidet og aminering med dimethylamin. Alternativt kan (51) fremstilles via en Mannich-reaksjon direkte på det aromatiske substrat med formaldehyd og dimethylamin; F.F. Blicke, Org. Reactions, 1, 303 (1942). Amin (51) kan omdannes til beskyttet benzyl-alkohol (52) via behandling med en sterk base slik som butyllithium eller lithiumdiisopropylamin, tilsetning av formaldehyd og innføring av en beskyttende gruppe slik som trimethylsilyl eller 2-tetrahydropyranyl. Forbindelse (52) kan deretter omdannes til fenylacetonitrilet (53) via behandling med ethylklorformiat, etterfulgt av kaliumcyanid; R.S. Mali et al., Indian J. Chem., 25B, 256 (1986). Forbindelse (53) dialkyleres deretter med D-CH2-Het<1> og D-CH2-Het<2 >via de generelle metoder beskrevet tidligere.
Hydrolyse av det resulterende produkt (54), etterfulgt av avbeskyttelse av alkoholgruppen, gir forbindelser av formel (55).
Forbindelser av formel (56) kan fremstilles ved behandling av (55) med et primært amin. Oppvarming er vanligvis nødvendig for denne omdannelse (reaksjonsskjerna 16 ).
Forbindelser av formel (60) kan fremstilles i henhold til den sekvens som er vist i reaksjonsskjema 17. Behandling av (51) med en sterk base, slik som butyllithium eller lithiumdiisopropylamin, etterfulgt av ethylklorformiat, gir (57). Denne forbindelse føres deretter gjennom den samme serie av reaksjoner som beskrevet i reaksjonsskjema 15 under dannelse av anhydrider (60).
Forbindelser av formel (61) kan fremstilles ved oppvarming av anhydrider (60) med et primært amin (reaksjonsskjema 18 ) .
Forbindelser av formel (60) kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 19. Hydrolyse av nitrilet (58) gir anhydridet (62), som deretter dialkyleres med D-CT^-Het<1 >og D-CH2_Het2 via de generelle metoder som er beskrevet tidligere.
Forbindelser av formel (61) fremstilles også i henhold til reaksjonsskjerna 20. Behandling av anhydrid (62) med et primært amin gir imid (63); Ueda et al., J. Polym. Sei., Polym. Chem. utg. 17, 2459 (1979). Denne forbindelse dialkyleres med D-CH2-Het<1> og D-CB^-Het<2> via de generelle metoder som er beskrevet tidligere.
Forbindelser av formel (64) kan fremstilles via reduksjon av nitrildelen av forbindelse (59), etterfulgt av hydrolyse av esteren og ringlukning (reaksjonsskjerna 21).
Forbindelser av formel (65) kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 22. Behandling av tetralon (27, n = 2) med brom, etterfulgt av dehydrohalogenering med collidin, gir nafthalenoner (65); Marvell og Stephenson, J. Am. Chem. Soc, 72, 5177 (1955). Disse forbindelser kan også fremstilles via den sekvens som er beskrevet i reaksjonsskjerna 17. 2-naftholer (66) kan behandles med en sterk base, slik som lithium-tert.-butoxyd, i nærvær av alkyleringsmiddel D-CH2-Het<1> under dannelse av (65); Bram et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 325 (1980), Bram et al., Tetrahedron Lett., 25, 5035 (1984). Denne metode synes å være begrenset til de tilfeller hvori Het<1> og Het<2> er de samme.
Derivater av (65) kan fremstilles via de generelle reaksjoner beskrevet i reaksjonsskjerna 24 . Behandling av (65) med Lawessons reagens gir thioketon (67); Rao og Rama-murthy, J. Org. Chem., 50, 5009 (1985). Behandling av (65) med et fosfoniumylid eller lignende forbindelse gir olefin (68). Reaksjoner av denne type er velkjent innen den kjemiske litteratur. Alternativt kan (68) fremstilles fra (65) via en aldoltypereaksjon, med f.eks. et nitroalkan, alkylcyanid eller alkylester. Forbindelser av formel (69) kan fremstilles via reduksjon av ketonet med diisobutyl-aluminiumhydrid; Mathur et al., Tetrahedron 41, 1509 (1985). Alkoholen kan omdannes til esteren (70) via metoder beskrevet tidligere for reaksjonsskjerna 11.
Forbindelser av formel (72) fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 25. Lacton (71) fremstilles fra acenafthenonet i henhold til 0'Brien og Smith, J. Chem. Soc, 2907-17
(1963). Denne forbindelse dialkyleres med D-CR^-Het<1> og D-CH2~Het<2> via de generelle metoder som er beskrevet tidligere. En faseoverføringsmetode beskrevet av Chan og Huang, Synthesis, 452 (1982) synes å være særlig anvendbar i tilfeller hvori Het<1> og Het<2> er de samme.
Forbindelser av formel (75) kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 26. Amid (73) kan fremstilles fra acenafthenonet i henhold til 0'Brien og Smith, J. Chem. Soc, 2907-17 (1963). Alkylering eller arylering på nitrogen gir (74); Renger, Synthesis, 856 (1985). Denne forbindelse dialkyleres deretter med D-C^-Het<1> og D-CH2-Het<2> via de generelle metoder som er beskrevet tidligere.
Forbindelser av formel (77) kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 27. Fenalener (76) fremstilles i henhold til litteraturen; Bauld et al., Tetrahedron Lett., 2865
(1979), Jorgensen og Thomsen, Acta Chem. Scand. B. 38, 113
(1984). Denne forbindelse dialkyleres deretter med D-CH2-Het<1> og D-CB^-Het<2> via de generelle metoder som er beskrevet tidligere. Ketongru<p>oen i f 77 ^ kan omdannes til thioketon, olefin, alkohol eller ester i henhold til reak-sjonssk jerna 24, eller ved andre metoder beskrevet i den kjemiske litteratur. Andre ketonderivater er tilgjengelig for fagmannen.
Forbindelser av formel (78) og (79) kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 28* Behandling av (77) med base, etterfulgt av tilsetning av et alkyleringsmiddel, slik som methyljodid, ethyljodid etc, gir enolether (78). Tilsetning av en organometallisk art, slik som fenylmagnesiumbromid, til (77) etterfulgt av dehydratisering, gir olefin (79).
Forbindelser av formel (81) kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 29. Ketonene (80) kan dialkyleres med D-CH2-Het-L og D-CH^-Het<2> via de generelle metoder som er beskrevet tidligere. Utgangsmaterialene ble fremstilt via litteraturkjente metoder: -A- er -CH2- eller
-CH2CH2-, Leonard et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 5078
(1955); -A- er -0-, Ikuo et al., Chem. Pharm. Bull. Japan, 23, 2223 (1975), Protiva et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 34, 2122 (1969); -A- er -S-, Protiva et al., Monatsh. Chem., 96, 182 (1965), Kimoto et al., Yakugaku Zasshi, 88, 1323
(1968) , Protiva et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 34, 1015
(1969) ; -A- er -NR<3->, Allais et al., Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther., 17, 371 (1982), Schindler og Blattner, U.S. patentskrift nr. 3 144 400 og 3 130 191. Ketongruppen i (81) kan omdannes til thioketon, olefin, alkohol eller ester i henhold til reaksjonsskjema 24 eller ved andre metoder beskrevet i den kjemiske litteratur. Andre ketonderivater er tilgjengelig for fagmannen.
A = S, 0, NR<3>, -CH2, -CH2-CH2-.
Forbindelser av formel (83) (reaksjonsskjema 30) kan fremstilles fra anthra-9,10-kinoner (82) ved katalytisk reduksjon med nikkel eller kjemisk reduksjon med tinn, tinnklorid, jern, aluminium eller kobber i en svovelsyre, saltsyre og eddiksyre som beskrevet i Chem. Berichte, 20, 1854 (1887); Ann., 379, 55 (1911); Chem. Berichte, 58, 2675
(1925) og Bull. Soc. Chim. France [4], 33, 1094 (1923).
De etterfølgende reaksjonsskjemaer 30- 57 viser fremstilling av kjerneringstrukturer med aktive methylensteder (forbindelser 83, 86, 87, 89, 91, 97, 100, 102, 116, 121, 124, 127, 128, 130, 131, 133). Disse forbindelser alkyleres deretter via metodene beskrevet tidligere.
Forbindelser av formel (83) kan også fremstilles via ringlukning av benzylbenzosyrer (84) under Friedel-Craft-betingelser (reaksjonsskjema 31) som beskrevet i følgende: Ann., 234, 235 (1886); U.S. 21 053 430; J. Org. Chem., 23, 1786 (1958); U.S. 2 174 118.
Alkyl- og halogensubstituerte anthroner kan fremstilles via reduksjon av det tilsvarende anthrakinon. 1-klor-9,10-anthrakinon (85) reduseres til 1-kloranthron (87) via reduksjon med jern og jernklorid (reaksjonsskjema 32) som beskrevet i tysk patentskrift 249 124. 4-kloranthron (86) fremstilles via reduksjon av (85) med aluminium i svovelsyre som beskrevet i FIAT Final Report Nr, 1313, II, 105 (1948).
Andre halo- og alkyl-anthroner er beskrevet i føl-gende: Tysk patentskrift 598 476; Ber., 6j5, 1876 (1933); J. Chem. Soc, 123, 2549 (1923).
Hydroxy-anthroner (89) fremstilles fra hydroxy-9,10-anthrakinoner (88) ved reduksjon med tinn i eddiksyre og svovelsyre (reaksjonsskjema 33) som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 52, 4887 (1930), eller ved reduksjon med sink (tysk patentskrift 296 091; 301 452). Ytterligere hydroxy-anthroner er beskrevet i følgende: Ann., 212, 28 (1882); britisk patentskrift 353 479.
Methoxy-anthroner fremstilles som ovenfor angitt via reduksjon av det tilsvarende anthrakinon beskrevet i J. Chem. Soc, 2726 (1949). Amino- og acetamido-anthroner fremstilles via reduksjon av det tilsvarende anthrakinon (tysk patentskrift 201 542).
Forbindelser av formel (91) kan fremstilles ved tilsetning av 10 deler methylenklorid til en blanding av 15 deler bifenyl (90) og én del aluminiumklorid som beskrevet av Adam, Annales de Chimie [6], 1S_, 235 (reaksjonsskjerna 34).
Omdannelsen av 2-aminodifenylmethan (92) til det tilsvarende diazoniumsalt og etterfølgende cyklisering ved forhøyede temperaturer gir (91) (reaksjonsskjema 35) (Ber., 27, 2787).
Halogenerte derivater av (91) er lett tilgjengelig. 2-klorfluoren fremstilles ved oppvarming av det tilsvarende diazoniumsalt med kobberklorid i konsentrert uorganisk syre (Bull. Soc. Chem. France [4], 41, 1626). Bromering av (91) i kloroform gir 2-bromfluoren (J. Chem. Soc, 43_, 165
[1883]). Jodering av (91) finner sted ved oppvarming av fluoren-2-diazoniumjodid med kobberjodid i hydrojodsyre (Bull. Soc Chem. France [4], 41, 1626). Nitrering av (91) med salpetersyre i eddiksyre gir 2-nitrofluoren som beskrevet av Kuhn, Org. Syn., 13, 74 (1933).
Ytterligere nitrering eller halogenering av de ovenfor angitte arter kan finne sted som beskrevet i Ann. [10], 14; J. Chem. Soc, 43, 170 (1883); Ann. [10], 14, 104 (1930). Reduksjon av nitrofluorener med sink i kokende alkohol-vann-blandinger gir det tilsvarende amino-fluoren som beskrevet av Diels, Ber., 34, 1759 (1901).
Carboxylerte derivater av (91) er kjent. Fluoren-2-carboxaldehyd fremstilles via behandling av (91) med hydro-gencyanid og aluminiumklorid i klorbenzen som beskrevet av Hinkel, J. Chem. Soc, 339 (1936). Behandling av (91) med eddiksyreanhydrid og aluminiumklorid gir 2-acetylfluoren som beskrevet av Bochmann, J. Amer. Chem. Soc, 62, 2687 (1940).
Forbindelser av formel (91) kan også fremstilles ved reduksjon av fluorenon (93) (reaksjonsskjema 36) med hydrojodsyre i nærvær av fosfor (Ber., 36, 213), eller under standard Wolff-Kischner-betingelser under anvendelse av hydrazin i nærvær av kaliumhydroxyd.
Behandling av fluoren med eddiksyreanhydrid og A1C13 i CS2 gir 2-acetylfluoren (Ray, J. Amer. Chem. Soc, C55, 836
[1943]; Org. Synth., Coll. vol. III, 23 [1955]; Bachmann, J. Am. Chem. Soc. 62., 2687-2688 [1940]). Behandling av 2-nitrofluoren med acetylklorid og AICI3 i nitrobenzen ved 40-55° gir 7-nitro-2-acetylfluoren (Oehlschlaeger, J. Am. Chem. Soc., 71, 3223 [1949]).
Fluorenon (93) fremstilles i kvantitativt utbytte ved behandling av difenyl-2-carboxylsyreklorid (94) med AICI3 i benzen (reaks jonsskjema 37)..
(Ann., 464, 33), eller ved behandling med fosforpentaklorid (Bachmann, J. Am. Chem. Soc, 49, 2093) eller thionylklorid (Bell, J. Chem. Soc, 3247 [1928]).
Substituerte fluorenoner fremstilles som følger: 1-bromfluorenon fremstilles fra 2,6-dibrombenzofenon (Ree Trav. Chem., 3_2, 167). 2,4-dibrombenzofenon gir 1,3-dibrom-fluorenon (Ree Trav. Chem., 3_2, 173). Behandling av 9,9-diklor-2,7-dibromfluoren med PC15 ved 210-220°C gir 2,7-dibromfluorenon (Annalen der Chemie, 387, 156). Behandling av 2,9,9-triklorfluoren med vann gir 2-klorfluorenon (Ber., 54, 2073).
Fremstilling av 2-nitrofluorenon er beskrevet i (Ree. Trav. Chem., 48, 897); (Annalen der Chemie, 43_, 65). 4-ni tr of luorenon er beskrevet av Morgan, J. Chem. Soc, 2696, 1926. 1,8-dinitrofluorenon er beskrevet av Huntress, J. Am. Chem. Soc, 54, 827 (1932). Fremstilling av 2,5-dinitrofluorenon ved nitrering er beskrevet av Morgan, J. Chem. Soc, 1926, 2696. 1,4-dimethylfluorenon fremstilles fra 2,5-dimethylbenzofenon-2-diazoniumsulfat og kobberpulver (Ber., 53_, 1395). 2-fluorfluorenon fremstilles ved behandling av 2-diazoniumsaltet av fluorenon med HBF4 og oppvarming av tetrafluorboratsaltet til 180°C (Ber., 66, 46, S2
[1933]). 2-klorfluorenon fremstilles fra 4-klorbifenyl-2-carboxylsyre eller fra 4-klorbifenyl-2-carboxylsyre i konsentrert H2S04 ved 50°C (J. Chem. Soc, 113 [1950]). Oppvarming av 4-brombifenylcarboxylsyre med konsentrert svovelsyre gir 2-bromfluorenon (J. Chem. Soc, 113, [1938]).
Behandling av 1-aminofluorenon med salpetersyrling og kaliumjodid gir 1-jodfluorenon (J. Am. Chem. Soc, 64, 2845
[1942]). Behandlingen av 4-nitrobifenylcarboxylsyre med H2SO4 gir 2-nitrof luorenon (J. Chem. Soc, 113 [1938]), og 5-nitrobifenylcarboxylsyre gir 3-nitrofluorenon (J. Chem. Soc, 70, 1492 [1948]). 7-brom-2-nitrofluorenon fremstilles fra 9-bromfluoren og salpetersyre (J. Chem. Soc, 1607
[1935]). 2,5-dinitrofluorenon og 2,7-dinitrofluorenon fremstilles fra salpetersyre og f luorenon (J. Chem. Soc, 68, 2489 [1946]). Behandling av 2-amino-3,4-dimethylbenzofenon med natriumnitritt i saltsyre og oppvarming av reaksjonsblandingen gir 2,3-dimethylfluorenon (J. Chem. Soc, 63, 2564-2566 [1941]). Omsetning av 2-bromfluorenon med ammoniumhydroxyd i nærvær av Cu(I)Cl gir 2-aminofluorenon (Bull. Soc. Chem. France [4], 41, 61). Dimethylsulfat omsettes med 2-aminofluorenon under dannelse av 2,2-dimethyl-aminofluorenon (Monats, 41, 209), og behandling med eddiksyreanhydrid gir 2-acetamidofluorenon (Monats, 41, 207). Behandling av 3-hydroxydifenyl-2-carboxylsyre med H2SO4 gir 1-hydroxy-fluorenon (Ber., 28, 113), og ytterligere omsetning med methyljodid gir 1-methoxyfluorenon (J. Fur. Prakt. Chem., 59, 453). Fremstilling av 4-cyanofluorenon er beskrevet (Ber., 47, 2825), og vakuumdestillasjon av 2-cyanodifenylcarboxylsyreklorid gir 4-cyanofluorenon (J. Chem. Soc, 3248 [1928]). Alle andre stillingsisomerer kan fremstilles på lignende måte med de omdannelser som er beskrevet i det foregående.
Ytterligere fluorenonfremstillinger er beskrevet i J. Fur. Prakt. Chem. [27], 123, 331; Comptes Rendue, 184, 608; Ber., 53, 2243; Bull. Soc. Chim. France [43], 41, 71; Annalen, 436, 5; (J. Chem. Soc, 2696 [1926]); (J. Chem. Soc, 54, 827 [1932]); (J. Chem. Soc, 2694 [1926]); (J. Chem. Soc, 20, 3958 [1948]); (J. Chem. Soc, 65, 836
[1943]); (J. Chem. Soc, 62, 2687 [1940]).
Azafluorener (97) kan fremstilles via reduksjon av azafluorenoner (96) med hydrogenjodid i nærvær av fosfor. Azafluorenoner (96) fremstilles ved cyklisering av 2-(2-fenylcarboxylsyre)-pyridin-3-carboxylsyre (95) (reaksjonsskjema 38) som beskrevet i Monatsh., 4, 472; Ber., 23, 1237; J. Chem. Soc, 125, 2369.
Forbindelser av formel (100) fremstilles ved omsetning av substituerte fenoler (98) med formaldehyd (99), etterfulgt av cyklisering med svovelsyre (J. Fur. Prakt.
Chem., 54, 217 [1896]) (reaksjonsskjema 39 )•
Alkylxanthener fremstilles ved destillasjon av cresoler (Ber., 49, 169 [1916]). Behandling av 2'-klor-2-hydroxy-5-methylbenzofenon (101) med hydrazinhydrat gir 2-methylxanthen (102) (reaksjonsskjema 40) (J. Am. Chem. Soc, 73, 2483 [1951]).
Xanthen (100) kan også fremstilles ved reduksjon av xanthen-9-oner med natrium eller hydrogenjodid i nærvær av rød fosfor (J. Chem. Soc, 812, [1956]), eller ved Wolff-Kischner-betingelser som beskrevet i U.S. patentskrift 2 776 299.
Xanthoner (104) kan fremstilles ved syrekatalysert cyklisering av substituerte difenylether-2-carboxylsyrer
(103) (reaksjonsskjema 41).
Eksempelvis dannes 2-klorxanthon ved oppvarming av 4-klordifenylether-2-carboxylsyre i svovelsyre ved 100°C (Annalen., 355, 366, 371, 388). Haloisomerene kan fremstilles på lignende måte (Annalen., 3_70, 183, 371, 389). Haloxanthonene kan fremstilles ved direkte halogenering av xanthon som beskrevet i J. Chem. Soc, 109, 745 (1916).
Substituerte xanthoner kan fremstilles fra substituerte salicylsyrer (105) og eddiksyreanhydrid (reaksjonsskjema 42), og fra behandling av substituerte 2-hydroxy-benzofenoner (106) med en base slik som natriumhydroxyd (reaksjonsskjerna 43) (Ber., 3_8, 1488, 1494, 39, 2361; Ann., 254, 284).
Fluorxanthoner fremstilles fra 2-[fluorfenoxy]-benzo-syrer (Tetrahedron, 6, 315 [1955]). Haloxanthoner kan også fremstilles fra xanthondiazoniumsalter (J. Chem. Soc, 1958, 4234, 4238). Halosubstituerte xanthoner kan deretter reduseres til haloxanthener med lithiumaluminiumhydrid, natrium i alkohol, og hydrogenjodid i nærvær av rød fosfor (J. Am. Chem. Soc, 77, 5121, 5122 [1955]). Ytterligere fremstil-linger av haloxanthoner er beskrevet i J. Org. Chem., 28, 3188, 3193 (1963); J. Am. Chem. Soc, 77, 543, 546 (1955). Nitroxanthoner kan fremstilles ved direkte nitrering av xanthon eller ved cyklisering av 2-(nitro-fenoxy)benzosyre med svovelsyre og eddiksyreanhydrid eller fosforylklorid, J. Am. Chem. Soc, 56, 120 (1934).
Aminoxanthener kan fremstilles ved reduksjon av nitro-xanthener eller nitroxanthoner med tinn(II)klorid i saltsyre/eddiksyre, eller metallisk tinn i syre (J. Chem. Soc, 109, 747). Acylering av aminoxanthenene eller -xanthonene gir acylaminoxanthenene eller -xanthonene, J. Pharm. Soc. Japan, 74, 610 (1954). Hydroxy- og alkoxyxanthner (109) og
-xanthoner fremstilles ved omsetning av salicylsyre (107) med resorcinol (108) og sinkklorid ved 180°C (reaksjons-sk j erna 44). (J. Scient. Ind. Res. India, 13B, 396, 398 [1954]) eller ved cyklisering av alkoxyfenoxybenzosyrer (110) med tinn(IV)-klorid (reaksjonsskjerna 45) (Ber., 91, 1801, 1803 [1958]). (Ber., 81, 19, 24 [1948]). Hydroxyxanthener kan omsettes med dimethylsulfat eller alkyljodid under dannelse av alkoxyxanthener (J. Am. Chem. Soc, 79, 2225, 2229 [1957]). Cyanoxanthoner (113) kan fremstilles ved ringlukning av cyanofenoxybenzosyre (112) (reaksjonsskjema 52) (J. Chem. Soc, 4227 [1958]).
Forbindelser av formel (116) kan fremstilles ved reduksjon av thioxanthoner (115) med natrium i alkohol, hydrogenjodid i nærvær av fosfor, og Wolff-Kischner-betingelser under anvendelse av hydrazinhydrat og ethylenglycol. Thioxanthoner fremstilles ved cyklisering av fenylmercapto-benzaldehyder (114) (reaksjonsskjema 47 ). (J. Chem. Soc, 747, 1941). Haloxanthoner kan fremstilles ved cyklisering av fenylmercaptobenzosyrer (117) med svovelsyre (reaksjonsskjema 48) under dannelse av (118) (J. Org. Chem. Soc, 24, 1914 [1959]).
Nitrothioxanthoner fremstilles på samme måte (J. Am. Chem. Soc, 69, 1925, 1928 [1947]).
På lignende måte kan aminothioxanthoner (120) reduseres til aminoxanthener (121). Aminothioxanthoner (120) fremstilles ved cyklisering av aminodifenylsulfid-2-carbox-ylsyrer (119) (reaksjonsskjema 49) (Ber., 42, 3065). De omdannes til acetamidoderivater etter velkjente metoder (Ber., 42, 3057).
Hydroxythioxanthoner (123) fremstilles likeledes fra S-hydroxy-substituerte fenylthiosalicylsyrer (122) med svovelsyre (reaksjonsskjema 5$).
Alkoxysubstituerte thioxanthoner fremstilles på samme måte fra S-alkoxysubstituerte fenylthiosalicylsyrer (J. Chem. Soc, 869 [1929]). Thioxanthener (124) fremstilles ved reduksjon av thioxanthoner med hydrogenjodid i nærvær av rød fosfor.
Thioxanthon-S,S-dioxyder (126) fremstilles som ovenfor angitt ved cyklisering av difenylsulfoncarboxylsyrer (125)
(reaksjonsskjerna 51), eller ved oxydasjon (reaksjonsskjema 52) av thioxanthonet med hydrogenperoxyd, eller metaklorper-benzosyre.
Carbonylgruppen i (126) reduseres deretter med hydrojodsyre i nærvær av rød fosfor, som beskrevet ovenfor, til thioxanthen-S,S-dioxyd. Også thioxanthenet (116) kan oxyderes til thioxanthen-S-oxyd (128) (reaksjonsskjema 53).
Dibenzosuberener (130) fremstilles ved oxydativ cyklisering av bis-Wittig-reagens (129) fremstilt fra det tilsvarende dibromid (reaksjonsskjema 54 ) (Angew. Chem., 76, 226 [1964]; Ber., 99, 2848 [1966]). Katalytisk hydrogen-er ing av (130) gir dibenzosuberan (131). 9,10-dihydroacridiner (133) fremstilles ved reduksjon av acridiner (132) med natriumamalgam i alkohol eller sink eller i saltsyre (reaksjonsskjema 55).
(Annalen, 158, 278; Ber., 16, 1818, 1972). 9,10-dihydroacridiner fremstilles også ved reduksjon av 9,10-dihydro-9-acridoner med natrium i alkohol (Ber., 4j), 2521), eller ved reduksjon av det kvartære acridiniumhalogenid (Ber., 35, 2536).
Substituerte acridiner (132) kan fremstilles ved omsetning av et 2-halo-benzaldehyd (134) med substituerte aniliner (135) (reaksjonsskjema 56 ) (Ber., 50, 1312, 52, 1648). Substituerte 9,10-dihydroacridiner er beskrevet i: (Ber., 62, 4161; Annalen, 463, 301; J. Chem. Soc, 125, 1775; J. Am. Chem. Soc, 49, 1051, 1052).
Acridoner (137) kan fremstilles ved cyklisering av substituerte difenylamin-2-carboxylsyrer (136) med svovelsyre eller fosforpentaklorid (reaksjonsskjema 57) (Annalen, 355, 345, 346, 344, 371).
Heteroderivater av fluoren, slik som azafluorener og diazafluorener, alkyleres under lignende betingelser som fluoren og substituerte fluorener (reaksjonsskjema 58 og 59 ).
Monoazafluorener fremstilles generelt fra det kommersielt tilgjengelige 4-azafenanthren (138) eller 1-azafenanthren (143). Disse oxyderes med jodpentoxyd i eddiksyre (iseddik) under dannelse av det tilsvarende 4- og 1-azafenanthren-5,6-dion (139, 144). Basisk omleiring av disse 5,6-dioner med natriumhydroxydløsning i vann gir det tilsvarende 1-azafluorenon (140) og 4-azafluorenon (145). Reduksjon med hydrazin i diethylenglycol ved 180-225° finner sted hurtig
under dannelse av det ønskede 1-azafluoren (141) og 4-azafluoren (146). Alkylering gir den ønskede forbindelse
(147). Synteser av monoazafluorener er beskrevet i: K. Kloc et al., J. Fur. Prakt. Chem., 319, 959-967 (1977); L.J. Henderson jr. et al., J. Amer. Chem. Soc, 106, 5876-5879
(1984); K. Kloc et al., Heterocycles, 9, 849-852 (1978); J. Mtochonski og Z. Szule, Polish J. Chem., 57, 33-39 (1983).
Diazafluorener fremstilles generelt fra fenanthroliner, hvilke som oftest er fremstilt ved en dobbel Skraup-syntese eller ved en oxydativ fotocyklisering av et diaza-stilben.
I en Skraup-syntese omsettes et fenylendiamin (148) eller nitroanilin med glycerol (149) og svovelsyre eller arsensyre, og et oxydasjonsmiddel slik som m-nitrobenzensulfonsyre (reaksjonsskjema 6 0).
Et amino- eller nitrokinolin- eller isokinolinmellom-produkt produseres. Når det gjelder aminokinolinet, isoleres dette ikke da det reagerer umiddelbart med overskudd av reagenser under dannelse av fenanthrolin. Hvis et nitroanilin var blitt anvendt for å fremstille et nitrokinolin, isoleres dette og renses om nødvendig. Dette fjerner ofte store mengder av tjære produsert ved Skraup-syntesen. Nitro-gruppen reduseres deretter ved standardbetingelser under dannelse av et aminokinolin. Aminokinolinet underkastes deretter en ytterligere Skraup-reaksjon (svovelsyre eller arsensyre eller begge, glycerol og m-nitrobenzensulfonsyre) under dannelse av fenanthrolinet.
Enkelte fenanthroliner er meget motvillige til å gjennomgå den vanlige basiske oxydative omleiring til det tilsvarende diazafluorenon. Dette gjelder f.eks. for 4,7-fenanthrolin. I dette tilfelle anvendes 2-methoxypara-fenylendiamin i en dobbel Skraup-syntese for å fremstille enoletheren, 5-methoxy-4,7-fenanthrolin (150). Omsetning av denne med konsentrert svovelsyre og rykende salpetersyre gir 4,7-fenanthrolin-5,6-kinon (151). Kinonet gjennomgår oxydativ omleiring under dannelse av 1,8-diazafluoren-9-on (152). Hydrazinreduksjon gir 1,8-diazafluoren (153) som alkyleres til den ønskede forbindelse, 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)-1,8-diazafluoren (154). Andre diazafluorener fremstilt ved denne metode innbefatter 1,5-diazafluoren (reaksjonsskjema 61, 157), 1,6-diazafluoren, 2,5-diazafluoren, 3,5-diazafluoren og 4,5-diazafluoren. Se referanser for reaksjonsskjema 58 og: fransk patent 1 382 542; fransk patent 1 369 626, U.S. patentskrift 2 640 830, sveitsisk patent 275 433.
Fenanthroliner kan også fremstilles ved en oxydativ fotocyklisering av diazastilbener (reaksjonsskjema 62).
Kommersielt tilgjengelige trans-l,2-di(4-pyridinyl)-ethen (159) i nærvær av ultrafiolett lys ved middels trykk (200 watt til 1200 watt) isomeriseres til cis-isomeren, som i samme reaktor absorberer et ytterligere foton som gir dihydro-2,9-fenanthrolin (161). I nærvær av luft oxyderes materialet raskt til 2,9-fenanthrolin. Oxydativ omleiring i nærvær av base gir 3,6-diazafluoren-9-on (162). Hydrazin reduserer det til 3,6-diazafluoren (163). Alkylering ved de ovenfor beskrevne vanlige metoder gir den ønskede forbindelse 5,5-bis(4-pyridinylmethyl)cyklopenta[2,l-c:3,4-c']dipyridin (164). Relevante referanser er følgende: J. Org. Chem. 52, 3975-79 (1987); Ann., 696, 1-14 (1966) for fremstilling av fenanthroliner, som ved omleiring til diazafluorener gir følgende: 1,8-diazafluoren; 1,5-, 1,7-, 1,6-, 2,7-, 2,5-, 4,5-, 2,6-, 3,5- og 3,6-diazafluorener.
Fremstilling av 2-azafluoren starter med fotocyklisering av 3-styrylpyridin (165) til 3-azafenanthren (166) beskrevet av G. Galiazzu et al., Tet. Letters, 3717 (1966) og også Organic Reactions, 3_0, kapittel 1, Photocyclization of stilbenes and related molecules, av Mallory og Mallory, s. 1-456 (1984), John Wiley & Sons, og referanser angitt der for fremstilling av azastilbener. 3-azafenanthren (165) oxyderes deretter som ovenfor beskrevet med jodpentoxyd i eddiksyre under dannelse av 5,6-kinon. Denne omleires med natriumhydroxydløsning til 2-azafluorenon. Hydrazin i diethylenglycol gir det ønskede 2-azafluoren (167), som alkyleres med picolylklorid under dannelse av den ønskede forbindelse, 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)-2-azafluoren (168)
(reaksjonsskjema 63).
Ved å følge de ovenfor beskrevne fotocykliserings-betingelser kan 4-styrylpyridin (169) omdannes til 3-azafluoren (170) og alkyleres under dannelse av den ønskede 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)-3-azafluoren (171) (reaksjonsskjema 64).
Nitrogenet i de ovenfor angitte diazastilbener og monoazastilbener kan erstattes med andre heteroatomer og heterocykliske grupper under dannelse av de forbindelser som er vist i reaksjonsskjema 65.
Eksempelvis gir 3-styrylthiofen (172) et fotocykliser-ingsprodukt (J. Chem. Soc. C, 2504 [1970]) som kan omdannes ved de ovenfor beskrevne metoder til 4H-indeno[l,2-b]thiofen
(173). Likeledes omdannes 2-styrylthiofen (175) ved fotocyklisering (J. Chem. Soc, 6221 [1965]) til et mellom-produkt som vil gi 8H-indeno[2,l-b]thiofen (176). Disse kan deretter alkyleres med picolylklorid under dannelse av 4,4-bis(4-pyridinylmethyl)indeno[l,2-b]thiofen (174) og 8,8-bis-
(4-pyridinylmethyl)indeno[2,l-b]thiofen (177). Også furan-derivatene er tilgjengelige ved denne metode (Z. Natur-fursch., del B, 24 [1969]).
På samme måte viser reaksjonsskjema 66 omdannelse av l,2-di(3-thienyl)ethylen (178) til 4,4-bis(4-pyridinylmethyl )cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dithiofen (179) og 2-isomeren
(180) til 7,7-bis(4-pyridinylmethyl)cyklopenta[l,2-b:4,3-b']dithiofen (181). De tilsvarende furaner gir 4,4-bis-(4-pyridinylmethyl)cyklopenta[2,l-b:3,4-b']difuran og 7,7-bis(4-pyridinylmethyl)cyklopenta[1,2-b:4,3-b']difuran.
De heterocykliske forbindelser D-CH2-Het anvendt som mellomprodukter ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er kommersielt tilgjengelige eller kan erholdes ved de metoder som er beskrevet i standardbøker vedrørende heterocyklisk kjemi slik som Katritzky og Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 2-5. Pergamon Press, N.Y., 1984. I enkelte tilfeller er fremstilling av de tilsvarende hydroxyforbin-delser (D = OH) beskrevet i litteraturen, og disse kan omdannes til de tilsvarende haloforbindelser (f.eks. D = Br) ved milde reagenser slik som trifenylfosfin med carbontetra-bromid. Alternativt kan hydroxyforbindelsene omdannes til de tilsvarende sulfonatestere (f.eks. D = CH3SO2O) ved omsetning med det tilsvarende sulfonylklorid, i nærvær av en base, slik som pyridin eller triethylamin. I enkelte tilfeller kan methylsubstituerte heterocykliske forbindelser CH3-Het omdannes direkte til haloforbindelser (D = Cl eller Br) med et halogeneringsreagens slik som N-bromsuccinimid eller N-klorsuccinimid. Spesifikt ble følgende heterocykliske forbindelser fremstilt ved de metoder som er beskrevet i de ovenfor angitte litteraturreferanser: 2-klormethyl-pyrazin, Newkome et al., Synthesis, 676 (1984); 4-brom-methylpyrimidin, Lombardino et al., U.S. patentskrift 4 426 "263 og Brown et al., Aust. J. Chem., 27, 2251 (1974); 4-klormethylpyridazin, Heinisch, Monatsh. Chem., 104, 1354
(1973); l-benzyl-4-hydroxymethylpyrazol, Stein, U.S. patentskrift 4 151 293.
Forbindelsene som er anvendbare ifølge oppfinnelsen kan anvendes som deres frie baser eller deres farmasøytisk egnede salter. Saltdannelse er velkjent innen faget.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterføl-gende eksempler, hvori deler og prosenter er på vektbasis med mindre annet er angitt, og hvor alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
1, 1- bis( 4- pyridinylmethyl)- 3- fenyl- lH- inden- bis- methan-sulf onat
Til en avkjølt (+20°) løsning av 5,0 g (26 mmol) 3-fenyl-lH-inden i 70 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt 1,1 ekvivalenter (28,6 mmol, 24,5 ml) dråpevis. Etter omrøring i 30 min. ble en løsning av 1,5 ekvivalenter (39 mmol, 5,0 g) 4-picolylklorid i 70 ml THF tilsatt. Løs-ningen ble oppvarmet til 0° og ble holdt ved denne temperatur i 1 time. Blandingen ble igjen avkjølt til *20°, og ytterligere n-butyllithium og 4-picolylklorid ble tilsatt som ovenfor beskrevet. Løsningen ble deretter oppvarmet til 0° i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet natriumkloridløsning og ble fortynnet med ether. Den organiske fase ble vasket med vann, saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ved rota-sjons fordampning gav en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, diklormethan/methanol, 60:1 til 20:1) under dannelse av 1,1,bis(4-pyridinylmethyl)-3-fenyl-lH-inden som et fast materiale, 5,8 g, 15,5 mmol, 60 % utbytte. NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,18 (dd, 4 H); 6,23 (s, 1 H); 6,79 (d, 4 H, J = 6 Hz); 7,12 (m, 4 H); 7,29 (m, 4 H); 7,51 (d, 1 H, J = 7 Hz); 8,28 (d, 4 H, J = 6 Hz). Massespektrum 374.
Til en løsning av 1,0 g (2,7 mmol) 1,1-bis(4-pyridinylmethyl) -3-f enyl-lH-inden i diklormethan ble tilsatt 0,52 g (5,4 mmol, 0,35 ml) methansulfonsyre. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat/ isopropanol under dannelse av 0,8 g hvite krystaller med sm.p. >250°.
Eksempel 2
4-(( 2, 3- dihydro- 3- fenyl- 1-( 4-( 4- pyridinylmethyl)- lH- inden- 1-ylmethyl))- pyridin- dihydroklorid
Til en løsning av 5,8 g (15,5 mmol) 1,1-bis(4-pyridinylmethyl) -3-f enyl-lH-inden i 100 ml 95 % ethanol ble tilsatt 1,45 g 5 % palladium på carbonkatalysator, og blandingen ble ristet under hydrogen (3,5 kg/cm<2>) ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Oljen ble renset via kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol/diklormethan) under dannelse av ren 4-((2,3-dihydro-3-fenyl-1-(4-pyridinylmethyl)-1H-inden-1-yImethyl))-pyridin. NMR (200 MHZ, CDCI3) 6 2,05 (dd, 1 H); 2,38 (dd, 1 H); 2,93 (dd, 2 H); 3,15 (dd, 2 H); 3,42 (m, 1 H); 6,67 (dd, 4 H) ; 7,00 (d, 2 H); 7,10-7,34 (m, 7 H); 8,36 (d, 2 H, J = 5 Hz); 8,42 (d, 2 H, J = 5 Hz). Masse beregnet for C27<H>24<N>2<: >376,1937. Funnet: 376,1951.
Oljen ble oppløst i methanol, og HCl i ether ble tilsatt for å utfelle saltet. Omkrystallisering fra isopropan-ol/ethylacetat gav et hvitt, fast materiale, 6,2 g, sm.p. 210-225°.
Eksempel 3
3, 3- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2, 3- dihydro- l- fenyl- lH- inden- 1, 2-dioldiacetåt- dihydroklorid
Til en løsning av 1,0 g (2,7 mmol) 1,1-bis(4-pyridinylmethyl) -3-f enyl-lH-inden i 10 ml tørr pyridin ble tilsatt 1,0 g (3,9 mmol) osmiumtetroxyd (oppløst i ether). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og ble overvåket ved TLC. Etter endt omsetning ble 2,0 g natriumbisulfitt, 20 ml vann og 5 ml pyridin tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble ekstrahert tre ganger med kloroform:isopropanol (4:1). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av 3,3-bis(4-pyridinylmethyl)-2,3-dihydro-l-fenyl-lH-inden-1,2-diol som et gult, fast materiale, 1,15 g.
Det urene 3,3-bis(4-pyridinylmethyl)-2,3-dihydro-l-fenyl-lH-inden-l,2-diol ble oppløst i 20 ml pyridin, og 4 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50° i to dager. Etter avkjøling ble de flyktige bestanddeler fjernet med vakuum, og residuet ble oppløst på nytt i diklormethan og vann. Det vandige lag ble gjort svakt basisk med kaliumcarbonat og ble ekstrahert flere ganger med diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av en olje. Dette materiale ble renset via kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol/diklormethan) under dannelse av 3,3-bis(4-pyridinylmethyl)-2,3-dihydro-l-fenyl-lH-inden-l,2-dioldiacetat som en olje. NMR (200 MHz, CDC13) 6 2,06 (s, 3 H); 2,11 (s, 3 H); 3,05-3,49 (2 dd, 4 H); 5,28 (s, 1 H); 6,64 (dd, 1 H); 6,89 (m, 6 H); 7,26 (m, 5 H); 7,60 (dd, 1 H); 8,27 (d, 2 H, J = 6 Hz); 8,51 (d, 2 H, J = 6 Hz). Masse beregnet for C31<H>28<N>204: 492,2049. Funnet: 492,2041.
Til en løsning av 3,3-bis(4-pyridinylmethyl)-2,3-dihydro-l-fenyl-lH-inden-1,2-dioldiacetat i diklormethan ble tilsatt oveskudd HC1 i diklormethan. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol/ethylacetat under dannelse av et hvitt, fast materiale, 0,42 g, sm.p. >300°.
Eksempel 4
Del A: a, g- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- methoxybenzenaceto-nitril
Til en mekanisk omrørt oppslemming av 10,0 g (68 mmol)
(2-methoxyfenyl)acetonitril, 25,0 g (152 mmol) 4-picolylklorid-hydroklorid og 1,2 g benzyltriethylammoniumklorid i 200 ml toluen ved romtemperatur ble tilsatt 50 ml 50 % NaOH i løpet av 15 min. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til 50° og holdt ved denne temperatur i ca. 3 timer. Endt reaksjon ble bestemt ved TLC. Under omrøring av reaksjonsblandingen ved 50° ble 70 ml vann tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 15 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og lagene ble separert. Til toluenlaget ble tilsatt 14,0 g magnesoA
(en intim blanding av silicagel og magnesiumsulfat), og løsningen ble omrørt ved 50° i 30 min. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble renset via kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol/methylenklorid) under dannelse av a,a-bis(4-pyridinylmethyl)-2-methoxybenzenacetonitril som et fast materiale, 16,4 g, 73 % utbytte. NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,26 (d, 2 H, J = 13 Hz); 3,88 (d, 2 H, J = 13 Hz); 4,07 (s, 3 H); 6,70 (m, 6 H); 7,00 (m, 6 H); 7,30 (m, 1 H); 8,38
(m, 4 H). Masse beregnet for <C>2i<H>19N30: 329,1528. Funnet: 329,1505.
Det faste materiale ble behandlet med HCl i methanol, og ether ble tilsatt for å utfelle et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra methanol/aceton gav hvite nåler med sm.p. 228-233° (spaltning).
Del B: 3, 3- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2( 3H)- benzofuranon-dihyrdoklorid
Til en løsning av 14,36 g (43,6 mmol) a,a-bis(4-pyridinylmethyl) -2-methoxybenzenacetonitril i 100 ml ethylenglycol ble tilsatt KOH (40 ml av en mettet løsning), og blandingen ble oppvarmet til 120-130° under nitrogen i 20 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 200 ml vann og nøytralisert med vandig ammoniumklorid til ca. pH 7. Blandingen ble ekstrahert med kloroform: isopropanol (4:1) inntil ekstraksjonen var fullstendig ved TLC. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og fordampet (rotasjonsfor-damper). Det faste materiale ble tørket i en vakuumovn ved 50° og 5 torr, under dannelse av 7,7 g, 22 mmol, 50 % utbytte av a,a-bis(4-pyridinylmethyl)-2-methoxybenzen-eddiksyre som et hvitt pulver.
Til en suspensjon av 7,7 g a,a-bis(4-pyridinylmethyl)-2-methoxybenzen-eddiksyre i 150 ml diklorethan ved 0° ble tilsatt bortribromid-methylsulfidkompleks (1 M i diklormethan, 5 ekvivalenter, 110 mmol, 110 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 100 ml 6 N HCl tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, og lagene ble fraskilt. Det organiske lag ble ekstrahert to ganger med 1 N HCl (50 ml hver gang). Det kombinerte vandige lag ble gjort basisk til pH 9 med konsentrert ammoniumhydroxyd og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet under dannelse av en olje. Rensing ved kolonnekromatografi (silicagel/3 % methanol i diklormethan) gav 3,3-bis(4-pyridinylmethyl)-2(3H)benzo-furanon [(4,7 g, 14,9 mmol, 68 %) NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,31 (dd, 4 H); 6,75 (m, 1 H); 6,82 (dd, 4 H); 7,14-7,30 (m, 3 H); 8,35 (dd, 4 H). Masse beregnet for C2o<H>i6<N>2°2: 316,1211, funnet: 316,1202] og uomsatt a,a-bis(4-pyridinylmethyl) -2-methoxybenzen-eddiksyre (2,5 g, 7,2 mmol).
Denne forbindelse ble omdannet til hydrokloridsaltet, som ovenfor beskrevet, under dannelse av et hvitt pulver, sm.p. 269-270°.
Analyse beregnet for C2o<H>i8<cl>2N2°2:
C, 61,70; H, 4,66; N, 7,19.
Funnet: C, 61,65; H, 4,83; N, 7,06.
Eksempel 5
1, 1- bis( 4- pyridinylmethyl)- 1, 3- dihydro- 2H- inden- 2- on
Til en omrørt blanding av 2,64 g (0,02 mol) 2-indanon, 7,22 g (0,044 mol) 4-picolylklorid-hydroklorid og 0,45 g (0,002 mol) benzyltriethylammoniumklorid i 100 ml benzen ble dråpevis tilsatt 84 ml (0,084 mol) 1 N natriumhydroxyd i løpet av 30 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer ved romtemperatur, ble deretter oppvarmet til 60° og holdt ved denne temperatur i 1 time. Tynnsjiktskromato-grafisk analyse indikerte at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det organiske lag ble fraskilt og fortynnet med ytterligere 80 ml benzen. Benzen-løsningen ble ekstrahert med 100 ml 1 N HCl. Det sure lag ble gjort basisk med 10 % natriumhydroxyd, hvori det urene produkt utskiltes som en gummi. Det urene materiale ble krystallisert fra cyklohexan og ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra cyklohexan, under dannelse av 1,1-bis(4-pyridinylmethyl)-1,3-dihydro-2H-inden-2-on som et hvitt, fast materiale, 0,300 g, sm.p. 95-96°. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 2,66 (s, 2 H); 3,07-3,34 (d, 4 H); 6,73 (d, 4 H); 6,82-7,47 (m, 4 H). IR (nujol) 1714 cm-<1>.
Analyse beregnet for C21<H>13<N>2<O:>
C, 80,23; H, 5,77; N, 8,91.
Funnet: C, 80,47; H, 5,76; N, 8,89.
Eksempel 6
1, 1- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2( 1H)- nafthalenon
Til en omrørt blanding av 4,4 g (0,03 mol) 2-tetralon, 10,82 g (0,066 mol) 4-picolylklorid-hydroklorid og 1,4 g (0,006 mol) benzyltriethylammoniumklorid i 80 ml benzen ble dråpevis tilsatt 178 ml (0,178 mol) 1 N natriumhydroxyd i løpet av 1 time ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Ytterligere 80 ml benzen ble tilsatt, det organiske lag ble fraskilt og tørket over natriumsulfat. De uorganiske salter ble filtrert fra, og til filtratet ble tilsatt 5 g Florisil\ (en magnesiumsilicatadsorbent). Blandingen ble omrørt i 30 min., de faste bestanddeler ble filtrert fra, og benzenet ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Det oljeaktige residuum ble oppløst i en minimal mengde ethanolisk HCl (5 ml), og en liten mengde aceton ble tilsatt, hvorpå dihydrokloridsaltet krystalliserte ut av løsningen. Dette salt ble oppsamlet (1,57 g), ble oppløst på nytt i vann og gjort basisk med kaliumcarbonat. Det erholdte faste materiale ble lufttørket (900 mg) og ble omkrystallisert fra cyklohexan, under dannelse av 1,1-bis-(4-pyridinylmethyl)-2(1H)-nafthalenon som et hvitt, fast materiale, 460 mg, sm.p. 111-112°. NMR (200 MHz, CDC13) 6 1,9 (m, 4 H); 3,30 (d, 4 H); 6,55 (d, 4 H); 6,95 (d, 1 H); 7,15 (t, 1 H); 7,45 (t, 1 H); 7,66 (d, 1 H); 8,30 (d, 4 H). IR (nujol) 1709 cm"<1>.
Analyse beregnet for C22H20<N>2O:
C, 80,46; H, 6,14; N, 8,53.
Funnet: C, 80,12; H, 6,25; N, 8,61.
Eksempel 7
1, 1- bis( 4- pyridinylmethyl)- 3, 4- dihydro- 7- methoxy- 2( 1H)-nafthalenon
Til en løsning av natriumhydrid (60 % oljedispersjon, 1,6 g, 0,04 mol) i 30 ml tørr 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt en løsning av 3,6 g (0,02 mol) 7-methoxy-2-tetralon i 30 ml tørr 1,2-dimethoxyethan dråpevis. Reaksjonsblandingen ble gul, og etter at alt av tetralonet var tilsatt, ble blandingen forsiktig oppvarmet til tilbakeløpskoking i 15 min. En løsning av 4-picolylklorid ble fremstilt ved oppløsning av 6,56 g (0,04 mol) 4-picolylklorid-hydroklorid i 100 ml vann, løsningen ble gjort basisk med natriumbicarbonat, og den frie base ble ekstrahert i 200 ml ether. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert, og etheren ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble umiddelbart oppløst i 30 ml 1,2-dimethoxyethan. Denne løsning ble dråpevis tilsatt til en varmereaksjonsblanding, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og 10 ml methanol ble tilsatt for å spalte overskudd av natriumhydrid. Løsningsmidlene ble fordampet, og det brune, oljeaktige residuum ble oppløst i 200 ml diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og rotasjonsfordampning ble det urene produkt renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol i ethylacetat). Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 1,1-bis(4-pyridinylmethyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-2(1H)-nafthalenon som et hvitt, fast materiale,
1,5 g, sm.p. 125-127°. NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,13-3,19 (d, 4 H); 3,46-3,52 (d, 4 H); 3,92 (s, 3 H); 6,66-6,67 (d, 4 H); 8,27-8,30 (d, 4 H). IR 1707, 1599 cm-<1>.
Analyse beregnet for C23<H>22<N>2°2<:>
C, 77,06; H, 6,18; N, 7,81.
Funnet: C, 77,21; H, 6,13; N, 7,76.
Forbindelsene ifølge eksempler 1-7 er illustrert ved strukturene representert i tabellene .1 og II.
I tabellene betegner D en dobbeltbinding, S = en enkelt-binding og Ph = fenyl.
Eksempel 8
2, 2- bis( 4- pyridinylmethyl)- 1( 2H)- acenafthylenon- dihydroklorid
Til en mekanisk omrørt oppslemming av 1,682 g
(10 mmol) acenafthylenon, 3,3 g (22 mmol) 4-picolylklorid-hydroklorid og 0,2 g benzyltriethylammoniumklorid i 50 ml toluen ved romtemperatur ble tilsatt 5 ml 50 % NaOH i løpet av 15 min. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til 50° og ble holdt ved denne temperatur i ca. 3 timer. Endt omsetning ble bestemt ved TLC. Mens reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°, ble 10 ml vann tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 15 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og lagene ble separert. Til toluenlaget ble tilsatt 2,0 g Magnesol\ (en intim blanding av silicagel og magnesiumsulfat), og løs-ningen ble omrørt ved 50° i 30 min. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble renset via kolonnekromatografi (silicagel, ethylacetat) under dannelse av et fast materiale, som ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan under dannelse av 2,51 g, 71 % utbytte av 2,2-bis(4-pyridinylmethyl)-1(2H)-acenafthylenon som hvite krystaller med sm.p. 165°.
Det faste materiale ble behandlet med HCl i methanol, og ether ble tilsatt for å utfelle et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra methanol/aceton gav hvite nåler, sm.p. 255° (spaltning). NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 3,16 (s, 2 H) ; 3,68 (d, 2 H, J = 12 Hz); 3,83 (d, 2 H, J = 12 Hz); 7,47 (d, 4 H, J = 6 Hz); 7,60-8,15 (m, 6 H); 8,53 (d, 4, J = 6 Hz). Analyse beregnet for C24H20CI2N2O1/2 H2O: C, 66,65; H, 4,90; N, 6,48.
Funnet: C, 66,32; H, 5,26; N, 6,08.
Eksempel 9
4-(( 1, 2- dihydro- 2- methylen- l-( 4- pyridinylmethyl)- 1- ace-nafthylen- l- ylmethyl)) pyridin- dihydroklorid
Til en mekanisk omrørt oppslemming av 6,25 g (17,5 mmol) methyltrimethylfosfoniumbromid i 150 ml THF ved 0° ble tilsatt 11 ml (17,5 mmol) 1,6 M n-butyllithium dråpevis. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time, ble deretter avkjølt tilbake til 0°. En løsning av 2,25 g (7 mmol) av ketonet 2,2-bis(4-pyridinylmethyl)-1(2H)-acenafthylenon i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i ca. 18 timer. Mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt, blandingen ble fortynnet med ether, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med vann, deretter mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning under dannelse av en brun olje. Dette materiale ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol/ethylacetat), under dannelse av 4-((1,2-dihydro-2-methylen-1-(4-pyridinylmethyl)-1-acenafthylen-l-ylmethyl)-)pyridin som et hvitt, fast materiale, 2,27 g, 6,5 mmol,
93 % utbytte.
Det ovenfor angitte faste materiale ble behandlet med HCl i methanol, og ether ble tilsatt under dannelse av et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra methanol/aceton/ether gav hvite nåler, sm.p. >250° (spaltning). NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 3,81 (q, 4 H, J = 13 Hz); 5,97 (s, 1 H); 6,25 (s, 1 H); 7,43 (m, 6 H); 7,61 (m, 3 H); 7,75 (m, 1 H), 8,47 (d, 4 H, J = 6 Hz).
Forbindelsene ifølge eksempler 8 og 9 er illustrert ved strukturene representert i tabell III.
Eksempel lo
4, 4- bis( 4- pyridinylmethyl)- 3, 4- dihydro- 6, 7- dimethoxy- l-fenyl- isokinolin
Til en suspensjon av 2,306 g (4,93 mmol) av amidet N-((2-3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-(4-pyridinylmeth-yDpropyl))-benzamid i 20 ml acetonitril ble tilsatt 6 ml fosforoxyklorid, og blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlene fjernet ved vakuum. Residuet ble oppløst i vann, gjort basisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med diklormethan. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løs-ningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordampning under dannelse av en gul olje. Rensing ved kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol/diklormethan) gav et fast materiale som ble omkrystallisert fra ether/ethylacetat under dannelse av hvite krystaller av tittelforbindelsen, 1,898 g, 4,22 mmol, 86 % utbytte, sm.p. 168,5-169°. NMR (200 MHz, CDC13) 6 2,96 (d, 2 H, J = 13 Hz); 3,10 (d, 2 H, J = 13 Hz); 3,74 (s, 5 H); 3,84 (s, 3 H); 6,72 (s, 1 H); 6,81 (s, 1 H); 6,95 (d, 4 H, J = 5 Hz); 7,43 (s, 5 H) ; 8,44. (d, 4 H, J = 5 Hz). IR (KBr) 2930, 1599, 1559, 1515, 1283 cm"<1.> Massespektrum 449.
Analyse beregnet for C29H27<N>3O2:
C, 77,48; H, 6,05; N, 9,35.
Funnet: C, 77,29; H, 6,36; N, 9,06.
Eksempel 11
4, 4- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- fenyl- l, 3( 2H, 4H)- isokinolindion
Den anvendte prosedyre var hovedsakelig den samme som beskrevet av Chan og Huang, Synthesis, 452 (1982).
Til en løsning av 2,14 g (9,02 mmol) 2-fenyl-1,3(2H,4-H)-isokinolindion [Ueda et al., J. Polym. Sei., Polym. Chem. utg., 17, 2459 (1979)] og 30,5 mmol picolylklorid (friskt fremstilt fra 5,0 g av hydrokloridet) i 50 ml kloroform ble tilsatt 6,17 g (27 mmol) benzyltriethylammoniumklorid og 3,75 g (27 mmol) kaliumcarbonat. Blandingen ble oppvarmet til 50° i 2 timer og ble deretter holdt ved romtemperatur over natten. 15 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med kloroform. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordampning under dannelse av en grønnsort olje. Det urene produkt ble renset via kolonnekromatografi (silicagel, 5 % methanol/diklormethan) og ble omkrystallisert fra hexan/diklormethan, under dannelse av 4,4-bis(4-pyridinylmethyl)-2-fenyl-1,3(2H,4H)-isokinolindion som et lyst gult, fast materiale, 3,034 g, 7,2 mmol, 80 % utbytte. Ytterligere omkrystallisering fra ethylacetat/hexan gav off-hvite krystaller av tittelforbindelsen, sm.p. >270°. NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,45 (d, 2 H, J = 13 Hz); 3,81 (d, 2 H, J = 13 Hz); 6,56 (m, 2 H); 6,68 (d, 4 H, J = 6 Hz); 7,41 (m, 3 H); 7,53 (m, 1 H); 7,91 (d, 2 H, J = 4 Hz); 8,02 (d, 2 H, J = 8 Hz); 8,35 (d, 4 H, J = 6 Hz). IR (KBr) 1716, 1674, 1600, 1375 cm"<1>. Massespektrum 419.
Analyse beregnet for C27H21N3<O>2<:>
C, 77,31; H, 5,05; N, 10,02.
Funnet: C, 77,12; H, 5,27; N, 9,93.
Forbindelsene ifølge eksempler 10, 11 og 12 er illustrert ved strukturene representert i tabeller IV og V.
Eksempel 13
3, 3- bis( 4- pyridinylmethyl)- nafthol[ 1, 8- b, c] pyran- 2- on
TII en løsning av 1,842 g (10 mmol) nafthol[l,8-b,c]-pyran-2(3H)-on [fremstilt ifølge 0'Brien og Smith, J. Chem. Soc, 2907-17 (1963)] og 30,5 mmol picolylklorid (friskt fremstilt ved at 5,0 g av hydrokloridet ble gjort basisk) i 50 ml kloroform ble tilsatt 6,83 g (30 mmol) benzyltriethylammoniumklorid og 4,15 g (30 mmol) kaliumcarbonat. Blandingen ble oppvarmet til 50° i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 15 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med kloroform. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordampning under dannelse av en grønnsort olje. Det urene produkt ble renset via kolonnekromatografi (silicagel, 5 % methanol/ethylacetat og ble omkrystallisert fra hexan/diklormethan, under dannelse av et lyst gult, fast materiale, 1,459 g, 3,98 mmol, 40 % utbytte. Ytterligere omkrystallisering fra ethylacetat/hexan gav off-hvite krystaller av tittelforbindelsen, sm.p. 166-7°. NMR (200 MHZ, CDCI3) 6 3,40 (d, 2 H, J = 13 Hz); 3,84 (d, 2 H, J = 13 Hz); 6,70 (d, 4 H, J = 6 Hz); 6,73 (m, 1 H); 7,23 (m, 1 H) ; 7,47 (d, 1 H, J = 8 Hz); 7,65 (d, 2 H, J = 5 Hz); 7,77 (dd, 1 H, J = 5,8 Hz); 8,18 (d, 4 H, J = 6 Hz). IR (KBr) 3033, 1746, 1636, 1601 cm-<1>. Massespektrum 366.
Analyse beregnet for C24<H>^s<N>2°2:
C, 78,67; H, 4,95; N, 7,65.
Funnet: C, 78,46; H, 5,08; N, 7,64.
Forbindelsen ifølge eksempel 13 er illustrert i tabell VI.
Eksempel 14
11, 11- bis( 4- pyridinylmethy1)- 5H- dibenzo[ a, d] cyklohepten-10( llH)- on, dihydroklorid
Til en suspensjon av natriumhydrid (60 % oljedispersjon, 1,6 g, 0,04 mol) i 30 ml tørr 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt en løsning av 4,16 g (0,02 mol) 5,ll-dihydro-10H-dibenzo[a,djcyklohepten-10-on [Leonard et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 5078 (1955)] i 30 ml tørr 1,2-dimethoxyethan dråpevis. Etter at alt ketonet var tilsatt, ble blandingen forsiktig oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 time. En løsning av 4-picolylklorid ble fremstilt ved oppløsning av 4-picolylklorid-hydroklorid (6,56 g, 0,04 mol) i 100 ml vann, løsningen ble gjort basisk med natriumbicarbonat, og den frie base ble ekstrahert i 200 ml ether. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen filtrert, og etheren ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble umiddelbart oppløst på nytt i 30 ml 1,2-dimethoxyethan. Denne løsning ble dråpevis tilsatt til den varme reaksjonsblanding, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og 10 ml methanol ble tilsatt for å spalte overskudd av natriumhydrid. Løsnings-midlene ble fordampet, og residuet ble oppløst i 200 ml diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann og ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og rotasjonsfordampning ble det urene produkt renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 10 % methanol/diklormethan). Det således erholdte produkt var en tykk olje. NMR (200 MHz, CDCl3) 6 3,43-3,49 (d, 1 H); 3,76-3,82 (d, 1 H), 4,16-4,19 (d, 1 H); 4,42-4,49 (d, 1 H); 4,86-4,93 (m, 2 H); 7,02-7,88 (m, 8 H); 8,52 (d, 2 H); 8,55 (d, 2 H). IR (bar) 1675, 1598 cm"<1>.
Oljen ble oppløst i ether og ble behandlet med
etherisk hydrogenklorid under dannelse av tittelhydroklorid-saltet som et amorft, hygroskopisk, fast materiale med sm.p.
>300°.
Forbindelsene ifølge eksempler 14 og 15 og andre forbindelser som kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne metoder, er illustrert i tabell VII.
Eksempel 16
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) anthron
35,2 ml (0,44 mol) 12,5 N natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring i løpet av 1 time til en blanding av 19,4 g (0,1 mol) anthron, 4,5 g (0,02 mol) benzyltriethylammoniumklorid, 33,5 g (0,2 mol) 4-picolylklorid-hydroklorid og 200 ml toluen. Under tilsetningen steg temperaturen til 50°. Etter endt tilsetning ble blandingen kraftig omrørt ved 60° i 6 timer. 200 ml vann ble deretter tilsatt i én porsjon, lagene ble separert og produktet krystallisert ut av toluenlaget etter som det ble avkjølt til romtemperatur. Etter avkjøling på et isbad ble det faste materiale filtrert fra, vasket med vann, ført gjennom en syre-basevasking og ble avfarget med 35 g "Magnesol" under dannelse av 28 g produkt som smelter ved 205-206°. Dette ble omkrystallisert fra toluen (1,0 g/22,0 ml toluen), under dannelse av 21 g av tittelproduktet som smeltet ved 207-208°.
Eksempel 17
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) anthron- dihydroklorid
3 ml 25 % saltsyre i ethanol ble tilsatt til en løsning av 2,0 g 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)anthron i 10 ml ethanol pluss 5 ml isopropanol. Løsningen ble oppvarmet kort til koking og fikk avkjøles, under hvilket tidsrom produktet krystalliserte ut som fargeløse krystaller. Etter avkjøling ved 0° i 1 time ble krystallene filtrert fra, vasket med en liten mengde isopropanol og ble omkrystallisert fra ethanol-isopropanol under dannelse av 2,0 g tittelprodukt med sm.p. 275-277°.
Eksempel 18
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) xanthan
5,1 g (0,028 mol) xanthan ble oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran og ble avkjølt til -s-30°. 3,11 g (0,029 mol) lithiumdiisopropylamid ble oppveid i en dråpetrakt og opp-løst i 30 ml tetrahydrofuran. Denne løsning ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. til xanthanløsningen ved -5-30°.
Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og holdt der i 15 min. Den ble på nytt avkjølt til -5-30°, og 5,05 g (0,03 mol) 4-picolylklorid i 15 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. ved *30°. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og holdt der i 30 min. Igjen ble reaksjonsblandingen avkjølt til -s-30°, og en ytterligere sats på 3,11 g (0,029 mol) lithiumdiisopropylamid i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. ved -3-30°. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og holdt der i 15 min. Etter avkjøling igjen til -=-30° ble en ytterligere mengde av 0,03 mol 4-picolylklorid i 15 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. ved -5-30°. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og holdt der inntil tynnsjiktskromatografi viste endt reaksjon, ca. 10 timer. Overskudd av anion ble forsiktig ødelagt ved tilsetning av 50 ml mettet ammoniumkloridløsning, og tetra-hydrofuranet ble fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, og produktet ble ekstrahert med 3 x 100 ml 0,5 N saltsyre. De kombinerte saltsyreporsjoner ble gjort basiske med 50 % natriumhydroxyd til pH 12, og produktet ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble triturert med ether under dannelse av 2,0 g produkt. Dette materiale ble kromatografert på silica med hexan/ethylacetat (70:30). Fraksjoner inneholdende produkt ble kombinert og fordampet under dannelse av 1,7 g disubstituert produkt. Dette ble omkrystallisert fra klorbutan under dannelse av 1,1 g, sm.p. 212-213°, av det dialkylerte xanthan tittelprodukt.
Eksempel 19
9 f 9- bis( 4- pyridinylmethyl) fluoren
3,0 g (18,0 mmol) fluoren ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran (THF) og ble avkjølt til -r20° under nitrogen. 11,5 ml (1,57 M) n-butyllithium ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min. Etter omrøring i 30 min. ble denne sprøytet inn
i en løsning av 18,0 mmol 4-picolylklorid i 20 ml THF ved -5-78°. Etter at reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, viste tynnsjiktskromatografi (TLC) (ether-hexan 1:1) fravær av fluoren. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -5-20°, og en andre sats av 11,5 ml n-butyllithium (1,57 M) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min. Etter omrøring i 30 min. ble denne reaksjonsblandingen sprøytet inn i en løsning av 18,0 mmol 4-picolylklorid i 20 ml THF ved -s-78°. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved omgivende temperatur over natten (17 timer). Reaksjonen ble stanset med mettet ammoniumklorid, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ether. De urene kombinerte ekstrakter ble kromatografert med methylenklorid/methanol (30:1) til (25:1) under dannelse av 2,9 g rent dialkylert fluoren tittelprodukt. HRMS: 348,1615 (M<+>), 256,1131 (M-C6H6N).
Eksempel 20
2- nitro- 9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) fluoren
0,5 g (2,37 mmol) 2-nitrofluoren, 0,86 g (5,2 mmol) 4-picolylklorid-hydroklorid, 60 mg cetyltri-n-butylfosfoniumbromid og 10 ml toluen ble kombinert og oppvarmet til 50°. Under kraftig omrøring ble 5,0 ml 50 % natriumhydroxyd dråpevis tilsatt ved 50° i løpet av 30 min. Oppvarmingen ble fortsatt i 1 time. 10 ml vann ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt med methylenklorid. Det kombinerte organiske lag ble ekstrahert med 3 x 25 nil 0,5 N HCl, og de kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basiske med natriumhydroxyd. Det utfelte produkt ble kromatografert (silica, methylenklorid/methanol 100:1) under dannelse av 0,6 av tittelprodukt, sm.p. 260-264°. HRMS-målt 393,1465; beregnet 393,1477; tilskrevet C25<H>19<N>302
(M<+>).
Det dialkylerte fluoren ble omdannet til dets dihydro-kloridsalt ved oppløsning av 0,5 g av basen i ethanol og tilsetning av 2 ml 25 % saltsyre i ethanol. Tilsetning av ether gav produkt som ble omkrystallisert fra methanol/ ethylacetat under dannelse av 0,4 g, sm.p. >300°.
Eksempel 21
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) thioxanthen
Del A: 9-( 4- pyridinylmethyl) thioxanthen
4,96 g (0,025 mol) thioxanthan ble oppløst i 25 ml tetrahydrofuran (THF) og ble avkjølt til -s-20°. Under omrøring ble 18 ml av en 1,4 M løsning av kaliumhexamethyldisilazid dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. Etter endt
tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og ble holdt der i 15 min. Den ble deretter avkjølt til
*20°, og en løsning av 28,0 mmol 4-picolylkloridbase i 20 ml THF ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. ved -s-20°. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og holdt der i 1 time. Reaksjonen ble stanset med 50 ml mettet ammoniumklorid, og reaksjonsblandingen ble fordampet. Residuet ble ekstrahert med methylenklorid, ble ført gjennom en syre-base sekvensvis vasking med 0,5 N saltsyre og 50 % natriumhydroxyd. Det organiske lag ble tørket (MgSOjj) og fordampet under dannelse av 5,1 g av den monoalkylerte tittelforbindelse.
Del B; 9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) thioxanthen
0,38 g (8,0 mmol) 50 % natriumhydrid-oljedispersjon ble langsomt tilsatt i løpet av 15 min. til 20 ml dimethylsulfoxyd ved romtemperatur. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 45° i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°, og en løsning av 2,3 g (8,0 mmol) 9-(4-pyridinylmethyl)thioxanthen i 10 ml dimethylsulfoxyd ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min. ved romtemperatur. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 min. ved romtemperatur. En løsning av 8,75 mmol 4-picolylklorid i 5 ml dimethylsulfoxyd ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 40° i 30 min. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 50 ml vann. Triturering av den utfelte olje gav et krystal-linsk, fast materiale som ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det brune, faste materiale ble oppløst i benzen og ble avfarget under omrøring med 1 g "Magnesol" i 30 min.
Filtrering og fordampning gav 2,0 g av et fargeløst produkt som ble omkrystallisert fra ethylacetat, sm.p. 201,4-203,4°.
Eksempel 22
9 r 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 1- methylfluoren- dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 fra 0,5 g (2,77 mmol) 1-methylfluoren, 1,0 g picolylklorid-hydroklorid, 4 ml natriumhydroxyd (50 % løsning), 68 mg cetyltri-n-butylfosfoniumbromid og 4 ml toluen ved omsetning ved 50° il time. Produktet ble kromatografert (silica, CH2CI2/CH3OH, 100:1), sm.p. (dihydroklorid) >300°, NMR (200 MHz, CDC13) 6 2,82 (s, 3 H); 3,60 (dd, 4 H); 6,39 (m, 4 H); 7,0-7,5 (m, 7 H-arom.); 8,0 (m, 4 H). HRMS beregnet for C2s^ 22ii2: 362,1783, funnet: 362,1779.
Eksempel 23
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- bromfluoren- dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 fra 1,0 g (4,08 mmol) 2-bromfluoren, 1,5 g 4-picolylklorid-hydroklorid, 100 mg cetyltri-n-butylf osf oniumbromid, 20 ml 50 % natriumhydroxydløsning og 20 ml toluen, ved omsetning ved 50° il time. Produktet ble kromatografert (silica, CH2CI2/CH3OH, 100:1), sm.p. (dihydroklorid) >300°. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 3,39 (dd, 4 H); 6,48 (d, 4 H); 7,10-7,67 (m, 7 H-arom.); 8,12 (d, J = 5,7 Hz, 4 H). HRMS beregnet for <C>25<H>19BrN2: 426,0758, funnet: 426,0758.
Eksempel 24
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- aminofluoren
1,68 g (4,27 mmol) 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)-2-nitrofluoren ble suspendert i 5 ml ethanol/vann (1:1), og 1,43 g pulverformet jern ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til koking, og 0,3 ml konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt. Etter endt tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Den avkjølte blanding ble gjort basisk
med KOH, jernhydroxyd ble filtrert fra, og filtratet ble
fordampet. Residuet ble oppløst i ether-CH2Cl2 (3:1), ble vasket med vann, mettet natriumklorid, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av 1,28 g av tittelproduktet. NMR
(CDCI3, 200 MHz) 6 3,33 (s, 4 H); 6,53 (dd, 4 H); 6,60 (d, J s = 2,0 HZ, 1 H); 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,18 (m, 4 H);
7,37 (dd, 1 H); 8,11 (dd, 4 H); sm.p. (trihydroklorid)
>300°. HRMS beregnet for C25<H>21<N>3<:> 363,1735, funnet: 363,1728.
Eksempel 25
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- acetamido- fluoren- dihydroklorid
0,38 g 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)-2-aminofluoren ble tilsatt til 4 ml eddiksyreanhydrid og ble oppvarmet til 70° over natten. Reaksjonen ble stanset ved at reaksjonsblandingen ble innstilt til pH 7 med buffer, og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Etter en syre-basevasking ble produktet kromatograf ert (silica, C^C^/MeOH, 10:1) under dannelse av 0,3 g etter omdannelse til dihydrokloridet,
sm.p. >300°.
Eksempel 26
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- acetylfluoren- dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1 fra 5,0 g (24 mmol) 2-acetylfluoren, 10 g 4-picolylklorid-hydroklorid, 120 ml benzen, 200 mg benzyltriethylammoniumklorid og 20 ml 50 % natriumhydroxyd ved omsetning av løsningen ved 20° i 17 timer. Tittelforbindelsen ble erholdt etter en syre-basevasking og krys-tallisering fra benzen-hexan ("Magnesol"), sm.p. >300°. NMR (CDC13, 200 MHz) 6 2,68 (s, 3 H); 3,46 (s, 4 H); 6,44 (d, J = 5,9 Hz, 4 H); 7,29-7,87 (m, 6 H); 8,05 (d, J = 5,9 Hz, 4 H); 8,22 (d, 1 H). HRMS beregnet for C27<H>22<N>2O: 390,1732, funnet: 390,1720.
Eksempel 2 7
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- fluorfluoren- dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden beskrevet i eksempel 1 ut fra 4,0 g (21,74 mmol) 2-fluorfluoren, 8,92 g 4-picolylklorid-hydroklorid, 120 ml toluen, 200 mg benzyltriethylammoniumklorid og 20 ml 50 % natriumhydroxyd, ved omsetning ved 22° i 17 timer. Produktet ble kromatografert (silica, CB^C^/MeOH, 10:1) under dannelse av 2,9 g som ble omkrystallisert (ethanol-aceton) og omdannet til dihydrokloridet, sm.p. >300°.
Eksempel 28
9, 9- bis( 4- pyridinyImethy1)- 2- difluormethylfluoren
Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra 0,6 g (2,78 mmol) 2-difluor-methylf luoren, 1,14 g 4-picolylklorid-hydroklorid, 32 mg benzyltriethylammoniumklorid, 4 ml 50 % natriumhydroxyd-løsning og 25 ml toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Produktet ble kromatografert (silica, CR^C^/MeOH, 10:1) under dannelse av 0,5 g, sm.p. >300°. NMR (CDC13, 200 MHz) 6 3,43 (s, 4 H); 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 4 H); 6,74 (t, J = 56,6 Hz, 1 H); 7,26-7,70 (m, arom.), 8,1 (d, J = 5,7 Hz, 4 H). HRMS beregnet for C26<H>2o<N>2F2: 398,1595, funnet: 398,1583.
Eksempel 2 9
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2-( 1- hydroxyethyl) fluoren
Til 300 mg 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)-2-acetylfluoren oppløst i 5 ml ethanol og avkjølt til 0°, ble tilsatt 100 mg natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur over natten, ble tilsatt vann og methanol, og løsningsmidlene ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom ethylacetat og 1 N NaOH, ble vasket med vann, saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet. Omkrystallisering fra ethanol gav produktet. NMR (CDCI3, 200 MHz) 6 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3 H); 3,39 (s, 4 H); 4,92 (g, J = 6,4 Hz, 1 H); 6,43 (2 d, 4 H); 7,08-7,58 (m, arom.); 7,87 (d, 2 H); 7,97 (d, 2 H).
Eksempel 30
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- methylfluoren
Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra 0,95 g 2-methylf luoren,
2,17 g 4-picolylklorid-hydroklorid, 50 mg cetyl(Bu)3PBr,
30 ml toluen og 5 ml 50 % NaOH, ved omsetning ved 50° i
6 timer. Materialet ble kromatografert under dannelse av 0,2 g produkt. NMR (CDC13, 200 MHz) 6 2,47 (s, 3 H); 3,37 (s, 4 H); 6,49 (d, J = 5,3 Hz, 4 H); 7,03-7,45 (arom. H); 8,09 (d, 4 H). HRMS beregnet for C26<H>22<N>2<:> 362,1783, funnet: 362,1778.
Eksempel 31
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- ethylfluoren
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ut fra 2,39 g (12,32 mmol) 2-ethylfluoren, 4,0 g 4-picolylklorid*HCl, 110 mg cetyl-Bu3PBr, 20 ml 50 % NaOH og 30 ml toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Produktet ble kromatografert (silica, CH2Cl2/MeOH, 95:5) under dannelse av 2,0 g produkt. NMR (CDC13, 200 MHz) 6 1,30 (t, J =7,8 Hz, 3 H); 2,74 (q, J =7,6 HZ, 2 H); 3,37 (s, 4 H); 6,49 (d, J = 5,9 Hz, 4 H); 7,04-7,48 (m, arom. 7 H); 8,09 (d, J = 5,4 Hz, 4 H). HRMS beregnet for <C>27<H>24N2: 376,1940, funnet: 376,1927.
Eksempel 32
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 2- methoxyfluoren- dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ut fra 1,8 g (9,2 mmol) 2-methoxyfluoren, 3,0 g 4-picolylklorid•HCl, 20 ml 50 % NaOH, 100 mg cetyl-Bu3PBr og 30 ml toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Materialet ble kromatografert under dannelse av 1,6 g produkt. 6 3,37 (s, 4 H); 3,89 (s, 3 H); 6,52 (bred, 4 H); 6,80 (m, 1 H); 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,26 (m, 5 H); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,11 (bred, 4 H).
Eksempel 33
9, 9- bis( 3- pyridinylmethyl) fluoren
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ut fra 10,0 mmol fluoren,
22,0 mmol 3-picolylklorid-hydroklorid, 2,0 mmol cetyltri-n-butylf osf oniumbromid, 20 ml 50 % natriumhydroxyd og 40 ml
toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Materialet ble kromatografert (silica, CH2Cl2/MeOH, 95:5) under dannelse av 2,6 g (70 %), sm.p. 137-138°. 6 3,41 (s, 4 H); 6,71-6,97 (m, 4 H); 7,17-7,35 (tt, 6 H); 7,50-7,54 (d, J = 6,9 Hz, 2 H); 7,91 (s, 2 H); 8,12-8,15 (d, J = 5,4 Hz, 2 H). HRMS beregnet for C25H20<N>2: 348,1632, funnet: 348,1626.
Eksempel 34
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 1, 4- dimethylanthron
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ut fra 9,34 g (42 mmol) 1,4-dimethylanthron, 15,1 g (92 mmol) 4-picolylklorid• HCl, 14 ml 50 % natriumhydroxyd, 1,91 g cetyltri-n-butylfosfoniumbromid og 40 ml toluen, ved omsetning ved 60° i 6 timer, under dannelse av 2,9 g monoalkylert anthron. Det monoalkylerte produkt ble omsatt med dimesylnatrium (fremstilt fra 10 mmol natriumhydrid, 0,48 g, i 20 ml DMSO) og 1,27 g (10 mmol) 4-picolylkloridbase ved 40° i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med vann, og produktet ble kromatografert (silica, CH2C12/ MeOH, 10:1) under dannelse av 2,0 g av bis-alkylert tittelprodukt, sm.p. 211-213°.
Eksempel 35
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 4, 5- dikloranthron
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1 ut fra 26,3 g (0,1 mol) 1,8-dikloranthron og 4,5-dikloranthron, 32,8 g (0,2 mol) 4-picolylklorid«HCl, 2,28 g (0,01 mol) benzyltriethylammoniumklorid, 32 ml 50 % natriumhydroxyd og 75 ml toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Produktet ble kromatografert (silica, CH2Cl2/MeOH, 100:1) under dannelse av 15,7 g, sm.p. 170-172°. NMR (CDC13, 200 MHz) 6 3,53 (s, 4 H); 6,43 (d, 4 H, J = 6,1 Hz); 7,33-7,51 (m, arom. 6 H), 8,3 (d, J = 6,2 Hz, 4 H). HRMS beregnet for C26<H>18N2OCl2: 444,0796, funnet: 444,0799. Også isolert fra reaksjonsblandingen ble 9-(4-pyridinylmethyl)-1,8-dikloranthron.
Eksempel 3 6
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- 1, 8- dikloranthron
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1 ut fra 3,54 g (10 mmol) 9-(4-pyridinylmethyl)-1,8-dikloranthron, 1,64 g (10 mmol) 4-picolylklorid-HCl, 0,23 g benzyltriethylammoniumklorid,
1,6 ml 50 % natriumhydroxyd og 30 ml toluen, ved omsetning ved 60° i 6 timer. Produktet ble kromatografert (silica, EtOAc/hexan, 30:70) under dannelse av 0,5 g produkt. 6 4,66 (s, 4 H); 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 4 H); 7,45 (t, J = 6,6 Hz, 2 H-arom.); 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 2 H-arom.); 8,01 (d, J = 6,3 Hz, 4 H); 8,13 (d, J = 7,1 Hz, 2 H). HRMS beregnet for C26H18N20C12: 444,0796, funnet: 444,0806.
Eksempel 37
9, 9- bis( 3- pyridinylmethyl) anthron
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1 ut fra 20,0 mmol anthron,
44,0 mmol 3-picolylklorid-hydroklorid, 2,0 mmol benzyltriethylammoniumklorid, 40 ml 50 % natriumhydroxyd og 50 ml toluen ved 60° i 2 timer. Produktet ble kromatografert (silica, EtOAc/hexan, 70:30) under dannelse av 1,43 g produkt. NMR (CDC13, 200 MHz) 5 3,77 (s, 4 H); 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 2 H-arom.); 6,66 (dd, J = 7,91, J = 4,8 Hz, 2 H-arom.); 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 2 H-arom.); 7,56 (m, 1 H); 7,79 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 2 H); 8,16 (m, J = 1,8 Hz, 4 H). HRMS beregnet for C26<H>20<N>2O: 376,1584, funnet: 376,1573.
Eksempel 38
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) anthrol
Til 5 g 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)anthron oppløst i 150 ml ethanol ble tilsatt 2,5 g (0,066 mmol) natriumborhydrid. Tilsetningen ble foretatt porsjonsvis over 1 time ved omgivende temperatur. Etter endt tilsetning ble løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer og ble deretter omrørt over natten (14 timer). Reaksjonen ble stoppet med vann, reaksjonsblandingen ble fordampet og fordelt mellom methylenklorid og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgSC>24) og fordampet under dannelse av 4,9 g av tittelprodukt som ble omkrystallisert fra 1-propanol under dannelse av 3,12 g, sm.p. 196-197°.
Eksempel 39
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) anthronoxim
Til 2,5 ml ethanol ble tilsatt 500 mg (1,33 mmol) 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)anthron. Til den resulterende blanding ble tilsatt 316 mg (5,3 mmol) hydroxylamin-hydroklorid, etterfulgt av 2,5 ml pyridin. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet, og residuet ble triturert med 10 ml vann. Det erholdte faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 300 mg produkt, sm.p. 226-227°.
Eksempel 40
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) cyklopentadienylfenanthren
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1 ut fra 5,0 g (0,0263 m) cyklo-pentadienylf enanthren, 9,51 g (58 mmol) 4-picolylklorid•HCl, 11,1 ml 50 % natriumhydroxyd, 1,2 g benzyltriethylammoniumklorid og 100 ml toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Materialet ble kromatografert (silica, EtOAc/MeOH, 95:5) under dannelse av 1,9 g produkt med sm.p. 201-202°.
Eksempel 41
5, 5- bis( 4- pyridinylmethyl)- 5H- cyklopenta[ 2, 1- b:3, 4- b']-dipyridin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1 ut fra 0,43 g (2,56 mmol) 4,5-diazafluoren, 0,84 g 4-picolylklorid-hydroklorid, 29,0 mg benzyltriethylammoniumklorid, 3 ml 50 % natriumhydroxyd og 30 ml toluen, ved omsetning ved 50° i 6 timer. Det urene produkt ble kromatografert (ethylacetat/methanol, 99:1) og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. NMR (CDC13, 200 MHz) 6 3,42 (s, 4 H); 6,52 (d, J = 5,7 Hz, 4 H); 7,33 (dd, 2 H); 7,85 (d, 2 H); 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 4 H); 8,61 (d, 2 H).
Eksempel 42
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)- cyklopenta[ 1, 2- b;4, 3- b' Jdipyridin Del At Fremstilling av 5- methoxy- 4, 7- fenanthrolin
Utstyr: 5 liters, flerhalset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, kjøler, termometer og nitrogeninnløp. For-holdsregler skal tas slik at kolben lett kan nedsenkes i et isbad ved det riktige tidspunkt og deretter igjen plasseres i en varmemantel. Til kolben ble tilsatt 875 ml vann, etterfulgt av en løsning av 322 g meta-nitrobenzensulfonsyre i 828 g svovelsyre, idet temperaturen ble holdt under 40°. 161 g (0,68 mol) 2-methoxy-l,4-fenylendiaminsulfathydrat ble deretter tilsatt i én porsjon under omrøring. Under kraftig avkjøling ble 430 g svovelsyre meget forsiktig tilsatt under kraftig omrøring ved en temperatur under 50°. Sluttelig ble 575 g (6,25 mol) glycerol tilsatt hurtig gjennom en dråpetrakt. Blandingen ble forsiktig kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 6 timer (kokepunkt 133°), ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 6000 ml is og 1000 ml vann. Løsningen ble gjort basisk til pH 10 med 50 % natriumhydroxyd, og det ble tilsatt ytterligere is om nødvendig for å holde temperaturen under 20°. Blandingen med pH 10 ble ekstrahert med kloroform, tørket med natriumsulfat og fordampet under dannelse av 128 g av en sort, tykk olje som raskt stivnet. Dette 5-methoxy-4,7-fenanthrolin ble tatt direkte til neste trinn.
Del B: Hydrolyse av 5- methoxy- 4, 7- fenanthrolin til 4, 7-fenanthrolin- 5, 6- kinon
Til en 3 liters, flerhalset rundkolbe ble tilsatt 641 ml konsentrert svovelsyre. 358 ml av rykende salpetersyre (d = 1,5 g/ml) ble deretter tilsatt, idet den indre temperatur ble holdt under 40°. Oppvarming av 128 g (0,61 mol) 5-methoxy-4,7-fenanthrolin med en varmepistol til flytende tilstand muliggjorde at dette kunne tilsettes syre-blandingen gjennom en dråpetrakt i løpet av ca. 1 time. En flammeløs varmepistol ble anvendt for å holde innholdet i dråpetrakten flytende. Etter endt tilsetning ble løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 13 timer (kokepunkt ca.
90°). Den opprinnelige sorte løsning forandret gradvis farge til gulorange etter 13 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 5 1 is. Den ble nøytralisert til pH 4-5 med 50 % natriumhydroxydløsning, og ytterligere is ble tilsatt for å holde temperaturen under 10°. Det utfelte 4,7-fenanthrolin-5,6-kinon ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i en vakuumovn under nitrogen ved 100°. Utbytte 72,9 g.
Del C; Fremstilling av 1, 8- diazafluoren- 9- on
Til en løsning av 200 ml 10 % natriumhydroxyd ble tilsatt 10 g (47 mmol) 4,7-fenanthrolin-5,6-kinon. Dette ble oppvarmet i et vannbad til 70-80° under magnetisk omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt på et isbad og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 4-5, idet temperaturen på blandingen ble holdt under 20°. Det utfelte biprodukt, 5,6-dihydroxy-4,7-fenanthrolin, ble filtrert fra, og filtratet ble ekstrahert med 5 x 50 ml kloroform. Etter tørking med natriumsulfat ble løsningsmidlet fordampet under dannelse av 2,6 g 1,8-diazafluoren-9-on, sm.p. 233-234,5°.
Del D; Fremstilling av 1, 8- diazafluoren
Prosedyren ifølge eksempel 608, del C, ble fulgt: En mengde av 3,62 g (20 mmol) 1,8-diazafluoren-9-on og 3,2 g (0,1 mol) hydrazin ble oppvarmet i 30 ml diethylenglycol til 100° i 1 time og ble deretter hurtig oppvarmet til 200° og holdt der i 1 time (eller inntil TLC viste fullstendig fravær av utgangsmateriale). Utbytte 2,6 g.
Del E: Fremstilling av 9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) cyklopenta[ 1, 2- b:4, 3- b'] dipyridin
Alkyleringsprosedyren beskrevet i eksempel 608, del D, ble fulgt.
1,50 g (8,93 mmol) 1,8-diazafluoren ble alkylert i nærvær av 1,07 g (22,3 mmol) 50 % natriumhydrid med 3,54 g (21,6 mmol) 4-picolylklorid i 20 ml benzen og 10 ml tetrahydrofuran ved 55° inntil TLC viste at reaksjonen var full-ført (ethylacetat-methanol, 90:10) - Rf for produkt 0,1, Rf
for utgangsdiazafluoren 0,22.
Reaksjonsblandingen ble spaltet med mettet ammoniumklorid. Det urene produkt ble flashkromatografert med ethylacetat og ble deretter omkrystallisert fra aceton. Produktet fikk krystallisere over natten og de rene, hvite krystaller ble filtrert fra, vasket med en liten mengde av kald aceton og tørket under dannelse av 940 mg, sm.p. 244-7°. Rf 0,1. HRMS: beregnet masse 350,1531; målt masse 350,1534. Forskjell 0,0003 for C23H18<N>4. NMR (200 MHz) 6 3,796 [s, 4 H, (-CH2-pyridyl)]; 6,391-6,421 (dd, 4 H, £-pyridyler); 7,140-7,203 (m, 2 H, 3-H og 6-H av 1,8-diazafluoren - f.eks. meta til nitrogenene); 7,477-7,523 (dd, 2 H, 4-H og 5-H av diazafluoren); 8,006-8,014 (d, 4 H, a-pyridyler); 8,676-8,709 (dd, 2-H og 7-H av diazafluoren).
Eksempel 43
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) indeno[ 2, 1- b] pyridin Del A: En mengde på 47,5 g (0,265 mol) kommersielt tilgjengelig 4-azafenanthren ble oppløst i 750 ml iseddik. Under kraftig omrøring ble 110 g (0,33 mol) jodpentoxyd tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking i
6 timer.
Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og overskudd av jodpentoxyd ble filtrert fra. Løsningen ble rotasjonsfordampet, og residuet ble tatt opp i benzen. Denne løsning ble vasket med natriumthiosulfat for å fjerne overskudd av jod. Den ble deretter tørket med natriumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 20 g 4-fenanthren-5,6-dion. Omkrystallisering fra ethanol gav 13,0 g av rent dion, sm.p. 262°.
Del B: Omdannelse av 4- azafenanthren- 5, 6- dion til 1-azafluoren- 9- on
En løsning av 10,76 g (51 mmol) 4-azafenanthren-5,6-dion ble tilsatt til 200 ml 10 % natriumhydroxyd i en Erlenmeyer-kolbe. Denne ble anbrakt på et bad og oppvarmet til 70-80° i 2 timer. Når TLC viste at reaksjonen var full-ført, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket med natrium-sulf at og fordampet under dannelse av et brunt produkt. Flashkromatografi med ethylacetat gav 4,79 g, sm.p. 129-130° av rent 1-azafluoren-9-on.
Del C: Reduksjon av 1- azafluoren- 9- on til 1- azafluoren
4,6 g (25,4 mmol) 1-azafluoren-9-on ble tilsatt til en løsning av 9 ml (0,28 mol) hydrazin og 50 ml diethylenglycol. Oppvarmingen ble startet, og temperaturen ble holdt ved 100° i 15 min. og ble deretter hevet til 195° og holdt der i 1 time. TLC viste at reaksjonen var fullført. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til under 100° og helt over i 300 ml isvann. Den vandige fase ble mettet med salt og ekstrahert med 8 x 100 ml ether. Etheren ble tørket med natriumsulfat og fordampet under dannelse av 3,73 g urent produkt. Dette ble oppløst i hexan og behandlet med "Magnesol", filtrert og fordampet og sluttelig omkrystallisert fra hexan under dannelse av 2,83 g rent 1-azafluoren.
Del D: Fremstilling av 9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) indeno-[ 2, 1- b] pyridin
2,0 g (42 mmol) 50 % natriumhydrid ble suspendert i en 250 ml firehalset rundkolbe utstyrt med et nitrogeninnløp, kjøler, termometer, tilsetningstrakt, magnetisk omrører og 25 ml natriumtørket tetrahydrofuran (THF) inneholdende 2,5 g (15 mmol) 1-azafluoren. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 6,6 g (40 mmol) 4-picolylklorid-hydroklorid ble oppløst i en minimal mengde vann og ble avkjølt til 0-5°. Idet forsiktighetsregler ble opprettholdt for å holde temperaturen under 5°, ble blandingen gjort basisk med ammoniumhydroxyd, ble raskt ekstrahert med benzen, tørket med kaliumcarbonat og filtrert. Benzenløsningen av 4-picolylklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 15 min. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet til 60° inntil TLC viste fullstendig reaksjon (EtOAc-C^OH, 90:10) Rf 0,13.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og spaltet med mettet ammoniumkloridløsning. Lagene ble separert, og den organiske fase ble ekstrahert med benzen. Denne ble tørket med kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 6,0 g urent produkt. Flashkromatografi (ethylacetat) gav 4,0 g produkt som ble omkrystallisert fra butylklorid under dannelse av 2,49 g, sm.p. 204,7-206,0°. HRMS: beregnet masse 349,1528, forskjell 0,0004, C24<H>19N3. NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,394-3,718 [dd, 4 H, (-CH2-pyridyl) ]; 6,437 (d, 4 H, (5-pyridyler); 7,107-7,635 (m, 6 H, aromatisk); 8,027-8,057 (d, 4 H, a-pyridyler); 8,589-8,621 (dd, 1 H, a-CHN-azafluoren).
Eksempel 44
5, 5- bis( 4- pyridinylmethyl) indeno[ 1, 2- b] pyridin Del A: Fremstilling av 1- azafenanthren- 5, 6- dion
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 608, del A, ble 37,5 g (0,153 mol) kommersielt tilgjengelig 1-azafenanthren og 55 g (0,165 mol) jodpentoxyd i 600 ml iseddik kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Identisk opparbeidelse gav 8,4 g med sm.p. 215-16°.
Del B: Omdannelse av 1- azafenanthren- 5, 6- dion til 4-azafluoren- 9- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 608, del B, ble 8,2 g (0,04 mol) 1-azafenanthren-5,6-dion og 165 ml 10 % natriumhydroxyd oppvarmet i et bad til 80-90° i 3 timer. Identisk opparbeidelse gav 3,88 g med sm.p. 140-2° av rent 4-azafluoren-9-on.
Del C: Reduksjon av 4- azafluoren- 9- on til 4- azafluoren
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 608, del C, ble 3,45 g (19 mmol) 4-azafluoren-9-on, 6,8 g (0,213 mol) hydrazin i 50 ml diethylenglycol kombinert og oppvarmet til 205° i løpet av en 30 minutters periode. TLC viste ikke noe gjenværende utgangsmateriale. Identisk opparbeidelse gav 2,33 g rent 4-azafluoren, Rf 0,46 (hexan-ethylacetat-triethylamin, 29,75:69,46:0,79).
Del D: Fremstilling av 5, 5- bis( 4- pyridinylmethyl) indeno-[ 1, 2- b] pyridin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 608, del D, gav alkylering av 2,1 g (12,6 mmol) 4-azafluoren i nærvær av 1,51 g (31,45 mmol) 50 % natriumhydrid med 5,0 g (30,4 mmol) 4-picolylklorid 2,8 g produkt. Flashkromatografi med ethylacetat gav 2,0 g materiale med en liten grad av farge. Omkrystallisering fra butylklorid gav 1,5 g ren forbindelse, sm.p. 163-4°. HRMS 349,1579 (beregnet for C24<H>19<N>3). HRMS 349,1570 (observert). NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,407 (s, 4 H-CH2-pyridyl); 6,498-6,529 (dd, 4 H, p-pyridyler); 7,149-7,770 (m, 6 H, aromatisk); 8,137-8,167 (d, 4 H, a-pyridyler); 8,437-8,469 (dd, 1 H, a-CHN-azafluoren).
Eksempel 45
9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl)) cyklopenta[ 1, 2- b;3, 4- b'] dipyridin Del A: Fremstilling av 1, 5- diazafluoren- 9- on
11,8 g (0,178 mol) kaliumhydroxyd ble oppløst i
2000 ml vann i en 3 liters, flerhalset rundkolbe. Til denne løsning ble tilsatt 18,0 g (0,1 mol) kommersielt tilgjengelig 1,7-diazafenanthrolin. Blandingen ble oppvarmet til koking, under hvilket tidsrom 1,7-diazafenanthrolinet ble oppløst. Til den kokende løsning ble tilsatt dråpevis en løsning av 50,6 g (0,32 mol) kaliumpermanganat i 800 ml vann under kraftig mekanisk omrøring i en slik grad at dråpene av permanganat hurtig ble redusert. For denne forbindelse tok tilsetningen 1 time. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 30 min., hvorpå den varme blanding ble filtrert. Filtratet ble avkjølt til romtemperatur og ble ekstrahert med kloroform. Det ble tørket med natriumsulfat, og kloroformet ble rotasjonsfordampet. Det urene produkt ble omkrystallisert fra vann og ble deretter tørket i en vakuumeksikkator over kaliumhydroxyd. Utbyttet av rent 1,5-diazafluoren-9-on var 3,3 g, sm.p. 158-9°. Den ovenfor angitte reaksjon ble gjentatt, og ytterligere 3,3 g materiale ble erholdt som ble kombinert med den første masse.
Del B; Reduksjon av 1, 5- diazafluoren- 9- on til 1, 5- diazafluoren
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 608, del C, ble 6,0 g (33 mmol) 1,5-diazafluoren-9-on og 11,8 g (0,37 mol) hydrazin kombinert med 100 ml diethylenglycol og oppvarmet hurtig til 200°. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur i 30 min. og deretter 3 timer ved 180°. Ved å følge den beskrevne opparbeidelse var råutbyttet
4,69 g, sm.p. 85°. Omkrystallisering fra cyklohexan gav 4,0 g, sm.p. 99-100°, av rent 1,5-diazafluoren.
Del C: Fremstilling av 9, 9- bis( 4- pyridinylmethyl) cyklopenta[ 1, 2- b:3, 4- b'] dipyridin
Ved å følge alkyleringsprosedyren beskrevet i eksempel 608, del D, ble 2,0 g (12 mmol) 1,5-diazafluoren, 4,68 g (29 mmol) 4-picolylklorid og 1,44 g (30 mmol) 50 % natriumhydrid oppvarmet til 55° i 10 ml tetrahydrofuran og 25 ml benzen inntil TLC (ethylacetat-methanol - 90:10) viste til-synekomst av produkt (Rf 0,065) og fravær av utgangsdiazafluoren (Rf 0,28). Det urene produkt ble triturert med ether under dannelse av 2,90 g, sm.p. 133-137°. Dette ble flashkromatografert med ethylacetat og omkrystallisert fra benzen under anvendelse av carbon som avfargingsmiddel. Utbytte 2,4 g, sm.p. 139,8-140,9°. Rf 0,16 (ethylacetat-methanol 90:10). NMR (200 MHz, CDC13) 6 3,397-3,718 (dd, 4 H, -CH2-pyridyl); 6,450-6,475 (d, 4 H, Ø-pyridyler); 7,240-7,324 (m, 2 H, 3- og 7 H'er av 1,5-diazafluorenet, hver meta til et av nitrogenene); 7,802-7,808 (d, 1 H, 8-H av diazafluoren); 7,879-7,885 (d, 1 H, 4-H av diazafluoren); 8,097-8,122 (d, 4 H, a-pyridyler); 8,451-8,476 (d, 1 H, 2-H av diazafluoren); 8,741-8,763 (d, 1 H, 6-H av diazafluoren). HRMS: beregnet masse 350,1531; målt masse 350,1529. Forskjell 0,0003 for C23<H>18<N>4.
Forbindelsene ifølge eksempler 16-45 og andre forbindelser som kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne metoder, er illustrert i tabell VIII. Forbindelsene ifølge eksempler 16-40 i tabell VIII har J, K, L og M som CH, bortsett fra hvori en R<1->, R<2-> eller R<5->substituentgruppe er vist, i hvilket tilfelle substituentgruppen erstatter H ved denne stilling.
Biokjemisk testprosedyre
Effekten av forbindelsene på frigivelsen av acetylcholin (ACh) fra rottecerebrale cortexskiver ble testet hovedsakelig under anvendelse av en skive superfusjonsprose-dyre beskrevet av Mulder et al., Brain Res., 70, 372 (1974) som modifisert i henhold til Nickolson et al., Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., 319, 48 (1982).
Vistar hannrotter (Charles River) som veide 175-200 g ble anvendt. De ble anbrakt i minst 7 dager før forsøket i bur under en 12-12 timers lys-/mørkesyklus (lys på kl 0600, lys av kl 1800). Dyrene hadde fri adgang til standard rottemat (purina) og avionisert vann.
Rottene ble halshugget og hjernene dissekert umiddelbart. Skiver (0,3 mm tykke) fra den parietale cortex ble preparert manuelt under anvendelse av en forsenket "Lucit"-føring og ble deretter kuttet i 0,25 x 0,25 mm kvadrater.
Skiver (ca. 100 mg våtvekt) ble inkubert i 10 ml Krebs-Ringer (KR) medium inneholdende (mM): NaCl (116), KCl (3), CaCl2 (1,3), MgCl2 (1,2), KH2P04 (1,2), Na2S04 (1,2),. NaHC03 (25), glucose (11), til hvilke var tilsatt 10 y.Ci <3>H-cholin (spesifikk aktivitet ca. 35 Ci/mmol; NEN) og 10 nmol umerket cholin, til en sluttkonsentrasjon på 10~<6> M. Inkuberingen ble utført i 30 min. ved 37°C under en jevn strømning av 95 % 02/5 % C02. Under disse betingelser ble en del av det opptatte radioaktive cholin omdannet til radioaktivt ACh ved de cholinerge nerveender, ble lagret i synaptiske vesikler og frigjort etter depolarisering med høyt-K<+->sterktholdige media.
Etter merking av ACh-forrådene, ble skivene vasket tre ganger med ikke-radioaktivt KR-medium og overført til en superfusjonsapparatur for å måle legemiddeletfekten på ACh-frigivelse. Superfusjonsapparaturen besto av to termostat-styrte glasskolonner med en diameter på 5 mm som var utstyrt med GF/F-glassfiberfiltre for å understøtte skivene (ca. 10 mg vev/kolonne). Superfusjonen ble utført med KR-medium (0,3 ml/min.) inneholdende IO"<5> M hemicholinium-3 (HC-3). HC-3 forhindrer opptak av cholin dannet under superfusjonen fra fosfolipider og frigitt ACh, hvilket ville bli omdannet til umerket ACh og frigitt i preferanse med det fordannede, merkede ACh. Mediet ble avgitt av en 25 kanals peristaltisk pumpe (Ismatec, Brinkman) og ble oppvarmet til 37°C i en termostatstyrt rustfri stålspiral før det gikk inn i super-fusjonskolonnen. Hver kolonne var utstyrt med en 4-veis glideventil (Beckman Instruments) som muliggjorde hurtig forandring av lavt-til-høyt-K<+->KR-medium, og med to 10 kanalers, 3-veis ventiler som ble anvendt for å forandre fra legemiddelfritt til legemiddelholdig lavt- og høyt-K<+->KR-medium.
Etter 15 minutters utvasking av ikke-spesifikk bundet radioaktivitet ble oppsamling av 4 minutters fraksjoner startet. Etter tre 4 minutters oppsamlinger ble KR-mediet utbyttet med KR-medium hvori KCl-konsentrasjonen var blitt øket til 25 mM (høyt-K<+->KR-medium) (Sl). Depolariserings-fremkalt stimulering av frigivelse med høyt-K<+->KR-medium varte i 4 min. Legemiddelfritt lavt- og høyt-K<+->KR-medium ble deretter erstattet med legemiddel- eller bærerholdig lavt- og høyt-K<+->KR-medium, og superfusjonen ble fortsatt i tre 4 minutters oppsamlinger med lavt-K<+->KR-medium, en 4 minutters oppsamling med høyt-K<+->KR-medium (S2) og to
4 minutters oppsamlinger med lavt-K<+->KR-medium.
Legemiddel ble tilsatt media ved 100 gangers fortyn-ning av egnede konsentrasjoner av legemidlet (i 0,9 % NaCl/H20) med enten lavt- eller høyt-K<+->KR-medium.
Alle superfusjonsfraksjoner ble oppsamlet i væske-scintillasjonstelleampuller. Etter superfusjonen ble skivene fjernet fra superfusjonskolonnene og ekstrahert i 1,0 ml 0,1 N HCl. Til superfusjonsfraksjoner og ekstrakter ble tilsatt 12 ml Liguiscint tellevæske (NEN), og prøvene ble tellet i en Packard Tricarb væskescintillasjonsteller. Ingen korreksjoner ble foretatt for "quenching".
Forholdet S2/S1 (sammenlignet med kontrollene hvori ikke noe legemiddel var til stede under S2) er et mål for legemidlets evne til å øke eller redusere stimulusfremkalt acetylcholinfrigivelse. De erholdte in vitro ACh-frigivel-sesdata er oppført i etterfølgende tabell IX.
Anvendelse
De foregående testresultater antyder at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har anvendelighet ved behandling av svekkelser når det gjelder oppfattelsesevne og/eller neurologiske funksjonsmangler og/eller sinnsforstyrrelser i pasi-enter som lider av nervesystemsykdommer, slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, senil dementia, multi-infarkt-dementia, Huntingtons sykdom, mental retardasjon, myasthenia gravis etc. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle angitte mangler på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive midlet og midlets virkested i kroppen på et pattedyr. Forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte tilgjengelig for anvendelse i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere, avhengig av anvendelsen og kjente faktorer slik som de farmakodyna-miske karakteristika av det bestemte middel, dets virkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt av mottakeren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling-, hyppighet ved behandlingen og den ønskede effekt. For anvendelse ved behandling av angitte sykdommer kan en daglig oral dose av aktiv bestanddel være ca. 0,001-100 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis vil en dose på 0,01-10.mg/kg pr. dag i oppdelte doser på 1-4 ganger pr. dag eller i en form med forlenget frigivelse være effektiv for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) egnet for administrering inneholder fra 1 mg til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhet.
I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på fra 0,5-95 vekt%, oasert på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskeformige doseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres par-enteralt, i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærere slik som lactose, stivelse, cellulose-derivater, magnesiumstearat, stearinsyre o.l. Lignende for-tynningsmidler kan anvendes for å fremstille sammenpressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å tilveiebringe kontinuerlig frigivelse av medikament over et tidsrom på flere timer. Sammenpressede tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å maskere enhver utiltalende smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller kan være enterisk belagt for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale tractus.
Væskeformige doseringsformer for oral administrering kan inneholde fargestoffer og smaksgivende midler for å øke pasientens tillit.
Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dex-trose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler, slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendig bufferforbindelser.
Antioxydasjonsmidler, slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre, enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dets salter og natrium-EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propylparaben og klor-butanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standardbok innen dette område.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen: eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori X og Y sammen med det viste carbonatom danner et ring-system valgt fra følgende grupper: inden-1,1-diyl, indan-1,1-diyl, 1,3-dihydro-2H-inden-2-on-l, 1-diyl, 2(3H)-benzofuranon-3,3-diyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-nafthalenon-l,1-diyl, 1(2H)-acenafthylenon-2,2-diyl, 1(2H)-acenafthylen-l-yliden-2,2-diyl, 1( 2H)-acenafthylenthion-2,2-diyl, 1,2-dihydro-l-acenafthyl-enol-2,2-diyl, 3,4-dihydroisokinolin-4,4-diyl, 1,3-(2H,4H)-isokinolindion-4,4-diyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4,4-diyl, naftho[l,8-bc]pyran-2-on-3,3-diyl, 5,ll-dihydro-10H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on-ll,11-diyl, 11,12-dihydro-5-dibenzo[a,d]cycloocten-5(6H)-on-6,6-diyl, 9(10H)-anthracenon-10,10-diyl,9H-xanthen-9,9-diyl, fluoren-9,9-diyl, thioxanthen-9,9-diyl, 9(10H)-anthracenthion-10,10-diyl, 9,10-dihydro-9-anthracenol-10,10-diyl, 9,10-dihydro-9-anthracenal 0-methy-omin-10,10-diyl, 4,5-dihydrocyklopenta[def]fenanthren-9,9-diyl, 5H-cyklopenta[2,l-b:3,4-b']dipyridin-5,5-diyl, 9H-cyklopenta[1,2-b:3,4-b']dipyridin-9,9-diyl, 9H-cyklopenta[1,2-b:4,3-b']dipyridin-9,9-diyl, 5H-indeno[l,2-b]pyridin-5,5-diyl, 5H-indeno[l,2-c]pyridin-5,5-diyl, 9H-indeno[2,1-c]pyridin-9,9-diyl, og 9H-indeno[2,1-b]pyridin-9,9-diyl, som kan være substituert med C1.4-alkyl, C1.4-alkoxy, ni tro, halogen, amino, acetamido, C1.4-alkyl substituert med halogen eller hydroxy, acetyl, acetoxy og fenyl; og Het<1> og Het<2> er valgt fra gruppen: 2,3 eller 4-pyridyl, karakterisert ved at (a) en forbindelse av formel hvori X og Y er som ovenfor definert, bringes i kontakt med en egnet base i et aprotisk løsningsmiddel, hvilken base er valgt fra sodamid, lithiumdiisopropylamid, natriumhydrid, kalium-t-butoxyd, natriumalkoxyd, kaliumalkoxyd, lithiumalkoxyd, kaliumhydrid, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid,-butyllithium, sek.-butyllithium, tert.-butyllithium og lithium, natrium eller kaliumhexamethyldisilazid; (b) anionproduktet fra trinn (a) bringes i kontakt med en forbindelse av formel hvori D er halogen, methansulfonat eller p-toluensulfonat, og Het<1> er som ovenfor definert; (c) produktet fra trinn (b) bringes i kontakt med en base slik som i trinn (a); og (d) produktet fra (c) bringes i kontakt med en forbindelse av formel hvori D er halogen, methansulfonat eller p-toluensulfonat, og Het<2> er som ovenfor definert.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5,5-bis(4-pyridinylmethyl)indeno[1,2-b]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 9,9-bis(4-pyridinylmethyl)fluoren-dihydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO884433A 1987-10-06 1988-10-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinylmethyl-substituerte aromater og heteroaromater NO174390C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO931459A NO175057B (no) 1987-10-06 1993-04-21 Fremgangsmåte for fremstilling av 3,3-disubstituerte indoliner

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10515687A 1987-10-06 1987-10-06
US07/234,382 US5173489A (en) 1986-04-10 1988-08-23 α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884433D0 NO884433D0 (no) 1988-10-05
NO884433L NO884433L (no) 1989-04-07
NO174390B true NO174390B (no) 1994-01-17
NO174390C NO174390C (no) 1994-04-27

Family

ID=26802307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884433A NO174390C (no) 1987-10-06 1988-10-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinylmethyl-substituerte aromater og heteroaromater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5173489A (no)
EP (2) EP0311010B1 (no)
JP (1) JP2563522B2 (no)
KR (1) KR970006101B1 (no)
AT (1) ATE181070T1 (no)
AU (1) AU628021B2 (no)
CA (1) CA1339127C (no)
DE (2) DE3856340T2 (no)
DK (1) DK556888A (no)
ES (1) ES2061587T3 (no)
FI (1) FI93446C (no)
HU (1) HU205900B (no)
IE (2) IE940118L (no)
IL (1) IL87929A (no)
MY (1) MY103920A (no)
NO (1) NO174390C (no)
NZ (1) NZ226460A (no)
PT (1) PT88669B (no)
SU (1) SU1750425A3 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300642A (en) * 1986-04-10 1994-04-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company α, α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US4806651A (en) * 1987-10-07 1989-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing 3,3-disubstituted indolines
US5087628A (en) * 1990-01-12 1992-02-11 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4,4'-[9H-fluoren-9-ylidenebis (methylene)]bispyrimidine for treating neurological disorders
US5278045A (en) * 1990-02-28 1994-01-11 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Method and compositions to screen compounds for enhancement of the cholinergic, dopaminergic and serotonergic function
US5171745A (en) * 1990-07-13 1992-12-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Method of treating neurological dysfunction using neutrotransmitter enhancers
US5698559A (en) * 1992-01-16 1997-12-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems as cognition enhancers
US5424430A (en) * 1992-01-16 1995-06-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor
RU2051151C1 (ru) * 1992-01-16 1995-12-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена
US5272269A (en) * 1992-01-16 1993-12-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor
EP0623127B1 (en) * 1992-01-16 1997-04-02 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel neurotransmitter releasers useful for cognition enhancement
AU4027693A (en) * 1992-04-16 1993-11-18 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits
US5296478A (en) * 1992-10-07 1994-03-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. 1-substituted oxindoles as cognition enhancers
JPH08502293A (ja) * 1992-10-13 1996-03-12 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー 認識疾患の治療に有用な３，３−ジ置換された三環式および四環式インドリン−２−オン
US5594001A (en) * 1993-04-08 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
SK124695A3 (en) * 1993-04-08 1996-06-05 Du Pont Merck Pharma Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base
AU4293193A (en) * 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5308851A (en) * 1993-06-03 1994-05-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders
MX9605218A (es) * 1994-04-29 1997-10-31 Pfizer Amidas aciclicas y ciclicas novedosas como mejoradores de liberacion de neurotransmisores.
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5750528A (en) * 1995-02-01 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease
NZ330216A (en) * 1996-01-16 2000-09-29 Bristol Myers Squibb Co Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and use in treatment of atherosclerosis
KR100579599B1 (ko) * 1996-08-29 2006-08-21 삼성전자주식회사 Tv튜너가내장된휴대용컴퓨터및휴대용컴퓨터에서텔레비전영상의표시방법
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6262081B1 (en) * 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US20040175691A1 (en) * 1998-12-03 2004-09-09 Brown Barry S. Use of the KCNQ2 and KCNQ3 genes for the discovery of agents useful in the treatment of neurological disorders
DE10101020A1 (de) * 2001-01-11 2002-07-18 Clariant Internat Ltd Muttenz Fluorierte Fluorene und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
CN102382109A (zh) * 2010-08-30 2012-03-21 苏州市贝克生物科技有限公司 1,8-二氮-9-芴酮的制备方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
CN113321643B (zh) * 2021-06-17 2023-06-20 四川大学 中间体和制备方法及其在合成长春胺上的应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH372673A (de) * 1959-03-26 1963-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
GB897052A (en) * 1959-03-26 1962-05-23 Geigy Ag J R Improvements in and relating to n-heterocyclic compounds
US3232950A (en) * 1962-01-31 1966-02-01 Schering Corp 5-(2'-picolyl)5-hydroxy-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]diene and acid addition salts thereof
CH443344A (de) * 1964-12-03 1967-09-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
GB1154976A (en) * 1967-02-21 1969-06-11 Pfizer Ltd N-Phenyl Indoline Derivatives
US3432523A (en) * 1967-05-02 1969-03-11 Mcneilab Inc 11,11a - dihydro - 2 - (lower alkyl) - 6 - hydroxy - 6h - benzo(5,6)cyclohept - (1,2,3-cd)indolin-1-ones
US3397202A (en) * 1967-05-02 1968-08-13 Mcneilab Inc 11, 11alpha-dihydro-11alpha-hydroxy-2-(lower alkyl)-11-r3-6eta-benzo [5, 6] cyclohept [1, 2, 3-cd] indolin-1, 6-diones and intermediates for their preparation
US3525743A (en) * 1968-02-29 1970-08-25 American Home Prod Phenothiazine derivatives
US3502662A (en) * 1968-03-18 1970-03-24 American Home Prod N-(9-xanthenyl or thioxanthenyl)-3-amino or iodo-propionamides and 4-(9-xanthenyl or thioxanthenyl)-thiosemicarbazones
IL33324A (en) * 1968-11-29 1972-09-28 Bayer Ag N-substituted imidazoles and their salts,their production,and pharmaceutical preparations containing them
CH550189A (de) * 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
GB1456017A (en) * 1972-11-16 1976-11-17 Weir Electronics Ltd Electrical power supplies
GB1453828A (en) * 1972-12-08 1976-10-27 Kefalas As Fluoro-substituted thiaxanthene derivatives
JPS4985073A (no) * 1972-12-22 1974-08-15
US3843635A (en) * 1973-02-26 1974-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv ((thioxanthenyl)propyl)-triazaspiro(4,5)decan-4-ones
GB1464431A (en) * 1974-03-25 1977-02-16 Roche Products Ltd Indolobenzazepine derivatives and a process for the manufacture thereof
US3966762A (en) * 1974-06-03 1976-06-29 Sterling Drug Inc. N-[6,7]-Dihydroindolo[1,7-ab][1]benzazepin-2-yl)methyl/phthalimide
GB1451389A (en) * 1974-07-03 1976-09-29 Pierrel Spa Indolobenzazepines
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4273860A (en) * 1977-12-28 1981-06-16 Eastman Kodak Company Inhibition of image formation utilizing cobalt(III) complexes
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
JPS54125662A (en) * 1978-03-16 1979-09-29 Kowa Co Tricyclic compound and manufacture
US4188485A (en) * 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
JPS55129284A (en) * 1979-03-27 1980-10-06 Shionogi & Co Ltd 3-(1-imipazolyl)indolin-2-one
JPS5673073A (en) * 1979-11-19 1981-06-17 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of n-substituted imidazole
JPS5677263A (en) * 1979-11-27 1981-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of n-substituted imidazole
US4372960A (en) * 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
EP0108715A1 (de) * 1982-10-15 1984-05-16 Ciba-Geigy Ag Dibenzazepincarboxamide
US4452990A (en) * 1982-11-15 1984-06-05 Warner-Lambert Company 1-Aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters
JPS5998896A (ja) * 1982-11-29 1984-06-07 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 記録媒体
US4434169A (en) * 1983-01-03 1984-02-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutical compositions and methods
CH656378A5 (en) * 1983-05-02 1986-06-30 Sandoz Ag Allylamine derivatives, process for their preparation, antimycotic agents containing them, and their use
JPS60139630A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Toyo Soda Mfg Co Ltd 臭素化アセナフチレン縮合体の合成方法
JPS60142984A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
DE3405332A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH0617341B2 (ja) * 1985-06-08 1994-03-09 科研製薬株式会社 アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US4806651A (en) * 1987-10-07 1989-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing 3,3-disubstituted indolines

Also Published As

Publication number Publication date
FI884582A0 (fi) 1988-10-05
IE940118L (en) 1989-04-06
FI884582A (fi) 1989-04-07
MY103920A (en) 1993-10-30
JPH01207268A (ja) 1989-08-21
IE70440B1 (en) 1996-11-27
EP0311010A3 (en) 1991-01-30
ES2061587T3 (es) 1994-12-16
ATE181070T1 (de) 1999-06-15
HU205900B (en) 1992-07-28
DK556888D0 (da) 1988-10-05
CA1339127C (en) 1997-07-29
US5173489A (en) 1992-12-22
NO884433D0 (no) 1988-10-05
DE3856340T2 (de) 1999-11-18
AU628021B2 (en) 1992-09-10
EP0311010B1 (en) 1994-02-02
FI93446B (fi) 1994-12-30
NO174390C (no) 1994-04-27
KR970006101B1 (en) 1997-04-23
PT88669A (pt) 1988-11-01
DE3887615T2 (de) 1994-05-11
DE3856340D1 (de) 1999-07-15
IL87929A0 (en) 1989-03-31
EP0532054B1 (en) 1999-06-09
KR890006230A (ko) 1989-06-12
IL87929A (en) 1993-03-15
HUT48618A (en) 1989-06-28
EP0532054A1 (en) 1993-03-17
IE883025L (en) 1989-04-06
FI93446C (fi) 1995-04-10
NZ226460A (en) 1991-06-25
EP0311010A2 (en) 1989-04-12
JP2563522B2 (ja) 1996-12-11
PT88669B (pt) 1992-12-31
AU2350888A (en) 1989-04-06
DK556888A (da) 1989-04-07
DE3887615D1 (de) 1994-03-17
SU1750425A3 (ru) 1992-07-23
NO884433L (no) 1989-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174390B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinyl-methyl-substituerte aromater og heteroaromater
NO120935B (no)
Laha et al. Intramolecular Minisci acylation under silver-free neutral conditions for the synthesis of azafluorenones and fluorenones
NO167693B (no) System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand.
AU2008335709A1 (en) Gamma secretase modulators
TW200418454A (en) Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
NO884835L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner.
Haas et al. The synthesis of pyridine derivatives from 3‐formylchromone
Villani et al. Benzopyranopyridine derivatives. 1. Aminoalkyl derivatives of the azaxanthenes as bronchodilating agents
US5646283A (en) Tetracyclic compound
Birchler et al. Synthesis of. alpha.-Pyridone-Based Azaheteroaromatics by Intramolecular Vinylketene Cyclizations onto the C: N Bond of Nitrogen Heteroaromatics
Jutz Aromatic and heteroaromatic compounds by electrocyclic ring-closure with elimination
Zeghada et al. 2-Aminobenzaldehyde, a common precursor to acridines and acridones endowed with bioactivities
JP2005511559A (ja) Ｎｍｄａ受容体サブタイプブロッカーとしてのピリジン誘導体
US5990132A (en) Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
Villani et al. Derivatives of 10, 11‐dihydro‐5H‐dibenzo [a, d] cycloheptene and related compounds. III. Azaketones
Mohrbacher et al. Reaction of Aryl Ketones with Cyclopentadienyl Sodium. Syntheses of Fulvenylmethanols
US3301863A (en) Amino derivatives of phenethylpyridines
Harley-Mason et al. Hydroxytryptamines. Part II. A new synthesis of physostigmine
NO860048L (no) Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning.
Whitmore et al. Heterocyclic Basic Compounds. I. 2-Aminoalkylamino-pyridines1
Quintela et al. SYNTHESIS OF SUBSTITUTED l, &NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES
Akué-Gédu et al. Studies on pyrrolidinones. synthesis of fused 1, 5-naphthyridines
Thummel Carbocyclic Annelated Pyridines
US3408358A (en) Pyridyl-thienyl ketones and processes for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN APRIL 2001