NO167693B - System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand. - Google Patents
System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167693B NO167693B NO811423A NO811423A NO167693B NO 167693 B NO167693 B NO 167693B NO 811423 A NO811423 A NO 811423A NO 811423 A NO811423 A NO 811423A NO 167693 B NO167693 B NO 167693B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aza
- mixture
- acid
- phenethyl
- dibenzo
- Prior art date
Links
- -1 substituents halogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 9
- FIBVUGPJCPOSJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1CCC1=CC=CC=C1 FIBVUGPJCPOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JENIILKCEYGCJV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 JENIILKCEYGCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HMWBPQZTSAICMS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1CCC1=CC=CC=C1 HMWBPQZTSAICMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDPMSPVUGCVFHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C=CC1=CC=CC=C1 LDPMSPVUGCVFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DXKCYWXEHAMAQW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CN=C1 DXKCYWXEHAMAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- DJJPOVQKVDBHFG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 DJJPOVQKVDBHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXIDANFQRMCKEW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 OXIDANFQRMCKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZDXGKCWPISPQIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC=C1C ZDXGKCWPISPQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QPDZAAFAAADIRA-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3-(2-phenylethyl)pyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 QPDZAAFAAADIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSVZFWGNHWNVDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1CCC1=CC=CC=C1 QSVZFWGNHWNVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWLFVFGRSPUANH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-phenylethyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1CCC1=CC=CC=C1 AWLFVFGRSPUANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOBURDZWGMSKIG-UHFFFAOYSA-N benzo[1,2]cyclohepta[3,4-a]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=CN=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 LOBURDZWGMSKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWQYMLYCTCRYHL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-2-phenylethanone Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 DWQYMLYCTCRYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVEQCFMNUYFHOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 GVEQCFMNUYFHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTJNZCAGDNFIMV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 OTJNZCAGDNFIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZVBNFRUXEOHE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-a]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=CN=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 FBZVBNFRUXEOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDPKDRIXAIQZAV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 PDPKDRIXAIQZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- HOCIEUJADYTZNL-UHFFFAOYSA-N benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 HOCIEUJADYTZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NIJWAAUHTPDGOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=N1 NIJWAAUHTPDGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJWRMLKCCVIBL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(2-phenylethyl)pyridine Chemical compound BrC1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 LGJWRMLKCCVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHRHZCHAQSEHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 SWHRHZCHAQSEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIAYOIJHFTOSV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 AGIAYOIJHFTOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERIVOPTFMHQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)pyridin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)CCC=1C=NC=CC1N KERIVOPTFMHQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHMJGLJPOGNFH-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenyl-3-pyridin-3-ylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C(C#N)C1=CC=CC=C1 MRHMJGLJPOGNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHZPPBCBVTVAC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-a]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=CC=NC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 PSHZPPBCBVTVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VSXAGIHWDDTIQP-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2CC2=CC=CC=C12 VSXAGIHWDDTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006898 Intramolecular Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 101100062121 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cyc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- RMPCPFLMKUEWKH-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylethyl)pyridin-2-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 RMPCPFLMKUEWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008508 dibenzocycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SWGLFOANRWDGLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-phenylethenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 SWGLFOANRWDGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012144 step-by-step procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G04—HOROLOGY
- G04G—ELECTRONIC TIME-PIECES
- G04G15/00—Time-pieces comprising means to be operated at preselected times or after preselected time intervals
- G04G15/006—Time-pieces comprising means to be operated at preselected times or after preselected time intervals for operating at a number of different times
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
- E21B—EARTH OR ROCK DRILLING; OBTAINING OIL, GAS, WATER, SOLUBLE OR MELTABLE MATERIALS OR A SLURRY OF MINERALS FROM WELLS
- E21B43/00—Methods or apparatus for obtaining oil, gas, water, soluble or meltable materials or a slurry of minerals from wells
- E21B43/12—Methods or apparatus for controlling the flow of the obtained fluid to or in wells
- E21B43/121—Lifting well fluids
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
- F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
- F04B49/00—Control, e.g. of pump delivery, or pump pressure of, or safety measures for, machines, pumps, or pumping installations, not otherwise provided for, or of interest apart from, groups F04B1/00 - F04B47/00
- F04B49/02—Stopping, starting, unloading or idling control
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
- F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
- F04B49/00—Control, e.g. of pump delivery, or pump pressure of, or safety measures for, machines, pumps, or pumping installations, not otherwise provided for, or of interest apart from, groups F04B1/00 - F04B47/00
- F04B49/06—Control using electricity
- F04B49/065—Control using electricity and making use of computers
-
- G—PHYSICS
- G04—HOROLOGY
- G04F—TIME-INTERVAL MEASURING
- G04F1/00—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers
- G04F1/005—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers using electronic timing, e.g. counting means
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mining & Mineral Resources (AREA)
- Geology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Fluid Mechanics (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Electric Clocks (AREA)
- Emergency Alarm Devices (AREA)
- Measuring Volume Flow (AREA)
- Programmable Controllers (AREA)
- Measurement Of Unknown Time Intervals (AREA)
- Selective Calling Equipment (AREA)
- Hardware Redundancy (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye aza-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-forbindelser for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av terapeutisk virksomme 5-substituerte aza-dibenzo-[a,d]-cycloheptener.
De nye forbindelser ifølge-oppfinnelsen bar den generelle formel:
hvor den stiplede linje betegner en fakultativ dobbeltbinding,
A betegner hydrogen eller én eller flere av substituentene halogen (fortrinnsvis klor eller brom), lavere alkyl (fortrinnsvis methyl eller ethyl), trifluormethyl, lavere alkoxy (fortrinnsvis methoxy eller ethoxy), hydroxy eller lavere alkanoyloxy bundet i stillingene 6, 7, 8 og/eller 9 (fortrinnsvis 7 og/eller 8), og
Q betegner (H,H) eller O.
Omfattet av formelen II er de respektive 1-aza-, 2-aza-, 3-aza- og -analoge, som alle faller innenfor den for B gitte definisjon. ,..."
Den nomenklatur.som her er anvendt, er stort sett basert på den nomenklatur som er godkjent av Chemical Abstracts for dibenzo-cycloheptener. Identifiseringen av stillingene i det tricycliske system illustreres ved den følgende formel for 4~aza-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, som er et av de foretrukne produkter i henhold til oppfinnelsen;
For å lette identifiseringen er de av forbindelsene som har en 5-keto-substituent i den nedenstående av og til betegnet som "forbindelser av formel IIA", mens de som ikke er substituert i 5-stillingen [dvs. hvor Q i formel II er (H,H)], er betegnet som "forbindelser av formel IIB".
Aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-forbindelsene med formel II ifølge oppfinnelsen anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten med den generelle formel:
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, hvor A og B har den ovenfor angitte betydning og Z betegner en av gruppene^. • >f ..-..«.-I-. v'<;> • ■ -.^W hvor W er hydrogen eller hydroxyl, U er 3-piperidyl, N-lavere-alkyl-3-piperidyl, 4-piperidyl, N-lavere-alkyl-4-piperidyl eller og V er 3-piperidyliden, N-lavere-alkyl-3-piperidyliden, 4-piperidyliden, N-lavere-alkyl-4-piperidyliden eller
idet R^ og R uavhengig av hverandre kan være hydrogen,
lavere alkyl eller en gruppe som sammen med nit rogenatornet til hvilket de er bundet, danner en eventuelt lavere-alkyl-subst i - tuert 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring hvor et av leddene kan være.et oxygenatom eller et - ytterligere nitrogenatom, og X og Y er hydrocarbonradikaler med fra 2 til 9 carbonatomer, ved fremgangsmåten beskrevet i patent nr. 120.935.
Fremstillingen av foreliggende forbindelser med formel II er også beskrevet i patent 120.935.
Forbindelsene av formel IIA kan fremstilles efter mange for-skjellige fremgangsmåter, blant hvilke der foretrekkes den intra-molekylære Friedel-Crafts-cyclisering av en ortho-styry1- eller ortho-fenethyl-pyridin-carboxylsyre (VIII) efter følgende reaksjonsskjema:
I dette reaksjonsskjema har A, B og den stiplede linje de ovenfor angitte betydninger. Cycliseringen av den ortho-subst i - tuerte pyridin-carboxylsyre (VIII) utføres fortrinnsvis ved at den oppvarmes med polyfosforsyre ved en temperatur i området fra 100 til l6o°C, hvorved cycliseringen finner sted med dannelse av ketonet, IIA. Det er således åpenbart at den isomer som dannes, bestemmes av valget,av pyridin-carboxylsyre. Går man eksempelvis ut fra en forbindelse VIIIA, som 3-styryl-picolinsyre eller 3-fenethyl-2-picolinsyre, dannes der et 4~aza-keton (IIAd):
Ved på tilsvarende måte å-gå ut f ra - 4.-styryl - eller 4-f enethyl -nicot insyrene (VIIIB),. fåes dertil sva rende 3-aza_ ketoner (IIAc). Fra 3-styryl- eller 3-fenethyl-isonicotiasyrene (VIIIC) fåes 2-aza-ketoner (IIAb) og fra 2-styryl- eller 2-fen--ethyl-nicot insyrene (VIIID) fåes 1 -aza-ketoner '(IIAa ) .
Cycliser ingen som er illustrert ovenfor, utføres på Jf rie pyridin-carboxylsyrer (VIII). Alternative og ekvivalente fremgangsmåter vil være åpenbare for en fagmann på området. således kan der i stedet for syren anvendes et funksjonelt derivat av" denne, som en tilsvarende ester, et amid, et nitril eller et isomert lacton, eller carboxylsyren kan først overføres til et syrehalogenid, f.eks. klorid, ved hjelp av et kloreringsmiddel såsom thionylklorid, f osfort riklorid eller oxalylklorid ired på-følgende behandling f.eks. med en Friede1-Crafts-kat a lysa tor som. aluminiumklorid, hvorved cyclisering finner sted med derav følg-ende dannelse av den respektive forbindelse som omfattes av den generelle formel IIA. Cycliseringen utføres vanligvis ved kon-vensjonelle metoder for utførelse av en Friedel-Crafts-reaksjon, nemlig ved at blandingen oppvarmes i et inert oppløsningsimiddel som carbondisulfid, petrolether, benzen og lignende og isolering av det cycliserte produkt fra dette.
Andre derivater av pyridin-carboxylsyrene (VIII), som visse lactoner som det er gitt eksempler på nedenfor, kan likeledes anvendes som ut gangsmaterialer i den cycliseringsprosess som .
leder til mellomproduktene IIA.
Fenethyl-pyridin-carboxylsyre-utgangsmaterialene med den generelle formel VIII kan lett fremstilles ut fra de tilsvarende" e styryi-pyridin-carboxylsyrer efter kjente metoder som ved kata-' lytisk hydrogenering eller ved uavhengige synteser, som det vil bli beskrevet lenger, f remme .- Som det skal vises , f r em st i. Iles'"de cycliske ketoner (IIA),som har en umettethet mellom sti 1lingene.IO og 11, av og til fortrinnsvis fra 10|ll-dihydro-analogen2 ved. dehydrogenering med seléndioxyd eller efter andre metoder som gir det samme resultat , 'som ved behandling med N-brom-succinimid eller ved bromering under innvirkning av sollys, med påfølgende de-hydrohalogenering ved hjelp av triethylamin, alkoholisk kaliumhydroxyd eller andre' kjente dehydrohalogeneringsmidler.
<å>Benzen kan strengt tatt ikke kalles "inert" i en Friedel-Crafts-reaksjon. Det kan imidlertid her betraktes som praktisk talt inert.
Spesielt fremstilles 1-aza-ketonene (IIAa) fortrinnsvis på en av de mulige måter som er vist i det følgende reaksjonsskjema:
I det foregående reaks jonsskjema^ utføres omsetningen mellom X og en 2-methyl-nicotinsyreester (IX) som ethylT2-methy1 - nicotinat, ved oppvarmning med tilbakeløpskjøling.i eddiksyreanhydrid, hvorved der fåes et lacton (XI). Lactonet (XI) kan overføres direkte til det tilsvarende cycliske keton (IIAaa) ved oppvarmning med polyfosforsyre.- Det kan også'; som vist ', overføres indirekte til det cycliske keton via en 2-styryl-nicotinsyre . VIIIDa. Ved behandling av lactonet (XI) med'fosfor og jod i vann (eller med 57%-ig vandig jodsyre og fosfor) eller ved reduksjon av 2-styryl-nicotinsyren (VIIIDa) fåes den tilsvarende 2-fenethyl-nicotinsyre (VIIIDb) . ' Denne sistnevnte overf øres ' ved oppvarmning med polyfosforsyre til den 10,11-dihydro-analoge (IIAaØ) og IIAaa.
Ved den ovenfor beskrevne reaksjon er den kjemiske omdann-else av IX til XI kjent på området for A = H, men den er vist her for å gi et grunnlag for fremstillingen av de cycliske ketoner (IIAaa) og deres 10,11-dihydro-analoge (IIAa(3) hvor A har .andre betydninger enn hydrogen.
2-aza-ketonene (IIAb) fremstilles fortrinnsvis i de følg-ende trinn:
I denne serie av reaksjoner, kondenseres en 4-methyl-nicotinsyreester (XII) som ethy1-4-methyl-nicontinat med et fenyl- ' ' ' acetonitril (XIII), hvorved det tilsvarende ketonitril (XIV) dannes. Fortrinnsvis anvendes der en basisk katalysator "som et alkalimetallalkoxyd, f .eks. natriumethoxyd i ethanol. Imidlertid kan også andre kondensasjonsmidler anvendes, som natriumamid eller nat riumhydroxyd i et oppløsningsmiddel som' benzen eller toluen. Omdannelsen til ketonet, XV, utføres ved oppvarmning av XIV med en sterk mineralsyre, fortrinnsvis konsentrert hydrobrom-syre. (Alternativt kan dette trinn utføres ved at XIV oppvarmes med konsentrert svovelsyre, hvorved forbindelsen omdannes til det tilsvarende syreamid. Dette kan. hydrolyseres, og produktet kan deca rboxy ler es ved tilsetning av vann til reaks jonsblandi ngen .. under fortsatt oppvarmning.) Reduksjon av ketonet (XV) utføres fortrinnsvis ved den velkjente Wolff-Kishner-reaksjon som omfatter oppvarmning av XV med hydrazinhydrat i et høytkokende polart opp-løsningsmiddel som trimethylenglycol i nærvær av alkali, s;om natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. I stedet for Wolff-Kishner-reduksjonen kan man også anvende kobberkromitt i dioxan ved en temperatur på ca. l6o°C og et hydrogentrykk på ca. 100 atmosfærer. Ved denne reduksjon fåes et 3-fenethyl-4-methylpyridin, XVI. Denne sistnevnte forbindelse overføres f.eks. ved oxydasjon med selendioxyd i pyridin, til den tilsvarende 3-f enethyl-isonicot :.nsyre (VHICb) , som ved oppvarmning med polyfosforsyre undergår cyciiser-ing til det cycliske keton IIAb(3.
Det vil sees at man ved anvendelse av et para-substituert f eny lacetonit r il (XIII) til sist vil få et cyclisk ke^o^^^IAbS^^^.-. «mj-med nevnte substituent i 7-stillingen. Med et meta-subst ituert /v. fenylacetonitril (CIII) fåes der en blanding av ketoner (EIAbB), idet det ene har substituenten i 6-stillingen og det andre har • substituenten i 8-stillingen. Disse kan separeres,enten i' dette.. sluttrinn, eller de isomere mellomprodukter kan separeres i et hvilket som helst trinn i serien av reaksjoner efter kjente fremgangsmåter, som ved fraksjonert destillasjon, fraksjonert krystallisasjon, søylekromatografer ing og lignende.
Den 10,11-dehydro-analoge (IIAba) av IIAbp fremstilles fortrinnsvis ut fra sistnevnte ved dehydrogeriering, enten ved hjelp av selendioxyd i pyridin eller ved behandling.av IIAbS med N-brom-succinimid med påfølgende'dehydrobromering av det således erholdte brom-mellomprodukt.
Ved fremstilling av 3-aza-ketonene (IIAc) foretrekkes den følgende serie av reaksjoner:
I denne serie av reaksjoner omsettes en 4-methyl-nicotinsyreester (XII) som ethyl-4-methyl-nicotinat, nemlig det samme utgangsmateriale som ble anvendt i den ovenfor beskrevne fore-
trukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av 2-aza-
rekken, med X ved oppvarmning i eddiksyreanhydrid med tilbake-løpsk jøling_, hvorved fåes en 4-styryl-nicotinsyreester (VIIIBa').
Ved reduksjon av esteren (VIIIBa'), fortrinnsvis katalytisk som
med palladium og hydrogen, med påfølgende hydrolyse av ester-
gruppen, fåes en 4-fenethyl-nicotinsyre (VIIIBb) som ved oppvarm-
ning med polyfosforsyre cycliseres til det tilsvarende 3_aza-
keton (IIAc(3). De 10,11-dehydro-ana loge (IIAca) av IIAcp frem-
stilles enten ved dehydrogenering av selve ketonet (IIAcp) som tidligere beskrevet, eller ved hydrolyse av VIIIBa' til den til- v> • svarende frie carboxylsyre (VIIIBa) med påfølgende oppvarmning V
av sistnevnte med polyfosforsyre. Dersom cycliseringen utføres ved forhøyede temperaturer i området rundt 190°C, fåes hovedsake-
lig IIAca. Ved lavere temperaturer dannes et lacton, nemlig den 4-aralkyl-isomere av XI som et biprodukt. Når dette lacton opp-
varmes med polyfosforsyre efter den fremgangsmåte som er be-
skrevet for 1-aza-rekken, omdannes det i sin tur til det cycliske :.. keton (IIAca) .
For fremstilling av 4-aza-ketonene (IIAd) foretrekkes der
anvendt den følgende serie av reaksjoner:
I dette reaksjonsskjema overføres en nicotinsyreester (XVII), fortrinnsvis ethy1-nicotinat, til et 3-fenethyl-pyridin (XX) efter den samme serie av reaksjoner som beskrevet for de respektive homo-forbindelser ved fremstilling av 2-aza-rekken. Kondensasjonen av XVII med.et fenylacetonitril (XIII) utføres fortrinnsvis i ethanol i nærvær av natriumethoxyd eller andre kondensasjonsmidler som de som er anvendt i den ovenfor beskrevne kondensasjon "XII + XIII »XIV". I stedet for Wolff-Kishner-reduksjonen kan der også anvendes kobberkromitt i dioxan ved ca. l6o°C under et hydrogentrykk på ca. 100 atmosfærer. Fenethyl-pyridinet (XX) over-.føres til dets N-oxyd (XXI) ved hjelp av en peroxysyre, som hydrogenperoxyd og eddiksyre. Ved omsetning av XXI med dimethylsulfat og derefter med vandig natriumcyanid-oppløsning fåes et 2-cyano-3~fenethyl-pyridin (XXII). Nitrilet (XXII) kan cycliseres direkte til det tilsvarende 4-aza-keton (IladB) ved oppvarmning med polyfosforsyre, eller det kan først hydrolyseres til den tilsvarende carboxylsyre (Vlllab) som derefter cycliseres. De 10,11-dehydro-analoge (IIAda) av IIAd(3 kan fremstilles ved direkte dehydrogenering av sistnevnte, f.eks. med selendioxyd i pyridin, eller ved en hvilken som helst av de fremgangsmåter som er angitt i de efterfølgende eksempler.
N-oxydene XXI er særlig verdifulle ved fremstilling av 4-aza-ketonene (IIAd) fordi der også kan utføres ytterligere andre omdannelser som til slutt fører til sådanne ketoner (IIAd). Spesielt fåes der ved omsetning av et N-oxyd (XXI) med eddiksyreanhydrid det tilsvarende 2-acetoxy-3-fenethyl-pyridin, som kan hydrolyseres til dens 2-fri-hydroxy-analoge ved hjelp av vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre. Hydroxygruppen kan derefter er-stattes med brom (ved hjelp av fosforoxybromid), hvorved man får det respektive 2-brom-3-f enethyl-pyr idin. Ved omsetning av dette
sistnevnte mellomprodukt med "butyllithium og derefter med carbon-dioxyd fåes carboxylsyren (VIIIAb) som derefter kan cycliseres
til 11 Ad 3 ..
Det vil være åpenbart for f agmannen på området at der er . • r" utallige varianter av de ovenfor beskrevne reaks joner som vil ., V'-':'. ' -føre til dannelse a-v fenethyl- og styry 1-py ridin-carboxylsyrer.
Alle disse reaksjoner ansees i kjemisk henseende å være ekvivalente med dem som er illustrert ovenfor. Eksempelvis kan reak-sjonsskjemaet som viser fremstillingen av et 2-aza-keton (IIAb), tilpasses for fremstilling av. et 4-aza-keton (IIAd) ganske enkelt ved at der anvendes en 2-methyl-nicotinsyreesterf.som ethyl-2- : methylnicotinat som utgangsmateriale. Den nære analogi mellom fremgangsmåtene for fremstilling av 1-aza-ketonene (IIAaj og 3- 1 ■ aza-ketonene (IIAc) vil også lett sees....
Fremstillingen av aza-dibenzo-cycloheptenene (IIB) [hvor Q i formel II er (H,H)] kan utføres efter hvilken som helst av de kjente fremgangsmåter for overføring av en ketogruppe til en methylengruppe. Wolff-Kishner-reduksjonsmetoden, hvor et keton (IIA) oppvarmes med hydrazin og etc alkali som kaliumhydroxyd,fer den foretrukne fremgangsmåte'. På^den annen side kan' ket o-gruppen i forbindelsene med formel IIA først reduseres til en hydroxy-gruppe, hvorefter den således erholdte carbinol i sin tur ytterligere reduseres til den tilsvarende forbindelse IIB.. Det første trinn i denne serie kan utføres f .eks. ved at ketonet (IIA) ouir settes med lithium-aluminiumhydrid under anvendelse av zinkstøv i ammoniakk, eller ved katalytisk reduksjon under anvendelse av platinaoxyd eller Raney-nikkel. De således erholdte cartainoler kan derefter overføres til methylenforbindelsene (IIB) ved at de kloreres med thionylklorid med påfølgende erstatning av kloratomet med hydrogen, f.eks. ved å oppvarme klor-mellomproduktet med til-bakeløpskjøling i nærvær av zinkstøv, kaliumjodid og eddiksyre, eller carbinolene kan reduseres direkte, f.eks. med jod og fosfor i iseddik. Også andre metoder kan selvfølgelig anvendes. I de tilfeller hvor aza -dibenzo-cyclohepten-5-on-mellomproduktet (IIA) inneholder halogen- eller trifluormethyl-substituenter i benzenoid-delen, er det særlig å foretrekke at. man anvender-,-;,,, - •Wolf f -Kishner-reduksjonen „,, „-»'»•♦.. ■
De nedenstående eksempler 1-4 illustrerer fremstillingen av ketoner med formel IIA. Alle disse eksempler fører t:Ll aza-dibenzo-cycloheptenoner som er usubstituerte på benzenringen. For å fremstille ketoner med en substituent i én eller, fleire, av 6-, 7-j 8_ og 9-stUlingene, er det som ovenfor névnt, bare å anvende den passende substituerte reaktant . 'I eksemplene 1 og" 3 er det anvendt benzaldehyd som_reaktant,.mens det i eksemplene 2 og 4 er anvendt fenylacetonitril..Dersom disse reaktanter er substituerte, vil. substituenten.bii fdrt méd til det respektive aza-diberizo-cycloheptenon, idet^stillingen vil være avhengig av. still--a "'ingen ; i" den' opprinnelige reaktant. Eksempelvis fører en para-substituent i den opprinnelige reaktant..til, et 7-subst ituert sza-dibenzo-cycloheptenon, mens en ortho,-subst ituent kommer til syne i 9-stillingen og en meta-substituent. fører^.til en blanding bestående av et 6-subst ituert' og et 8-subst ituert aza-dibenzo-cycloheptenon. • (For separering av en blanding av 6- og ^-substituerte aza-dibenzo-cycloheptenoner anvendes"' fort r innsv is spyle-kromatografering, hvor blandingen adsorberes på a 1uminiumoxyd og elueres med blandinger av benzen og hexan i 'varierende mengdefor-hold. Sammenslåing av eluater som er påvist like ved analyse i det infrarøde eller det ult rafiolette.område eller- ved t ynnskikts-kromatogrnfering, gir de respektiveisomere'adskilt fra-hverandre. Den opprinnelige reaktant, nemlig benza1dehydet oller feny1acetonitr i let , kan således ha en o-, m- eller p-substituent , som methyl , kl orj brom, trifluormethyl , methoxy og lignende, og en sådan substituent vil være tilstede i den tilsvarende stilling i det erholdte aza-dibenzo-cycloheptanon. De substituerte, opprinnelige reaktanter, som p-k 1 orf eny lacet onit r i 1 oller p-t r.i - f1uormethylbenza1dehyd. er enten kjente forbindelser oller kan lott fremstilles efter fremgangsmåter som vil være kjent for en fagmann på området.
Eksempel 1
1-aza-10 ,11 -di hydro-5H-dibenzo-|a,d j-cyclohepten-5-on on 1 -aza - 5H -di bonzo -| a , d ] - cyc 1 ohept o n- 5-on
A . 2 - ((' - hydruxy -[ - f eny 1 ) - et hy 1 - nico t in sy re - 1 act on - hydr ■ iK 1 o r i d
Omrør og oppvarm med tilbakeløpskjøling en blanding av 6.5 g et hy 1-2-mothy 1-nicot inat , 57 g. benza 1 dehyd og 37 "il eddiksyre-" anhydrid i 20 timer. Avkjøl så og hell blandingen over i 2,G n saltsyre. ' Frafiltrer det faste stoff efter krysta 11 ise ring og omkryst a 1 1 i ser det fra ethanol. Det fåes 13,5 g 2 - (('. -hydroxy-B - f eny 1 )-et hy 1-nicot insy re-lact on-hydroklor id , smp. 1^3 lh,~) °C.
-v -..
B. 2- styry 1- nicotinsyre
Bland 60 g rødt fosfor, 20 g jod.i 1,5 liter iseddik og til-sett porsjonsvis til den således erholdte bla ndihg '176 g'2.-(^-' hydroxy -(?.-feny 1) -et hyl -nicot insyre - lacton -hy drok lor id':, "'Oppvarm i
• '. '•■< .>.<,"-
20 timer og filtrer den varmé oppløsning gjennom, en-trakt av
sintret glass. Hell filtratet over"'i vahn"'og: f ilt rer utfelninaen efter den nødvendige tid for dens .dannelse :"og.; koaguler i ng . Opp-løs den filtrerte utfeining i 2 liter varm, 'fortynnet ( IO - 15~)
vandig ammoniakk, filtrer påny, og nøytraliser filtratet med eddiksyre. Avkjøl og fraskill den utfelte..2-styryl-nicotinsyre ved filtrering og omkrystalliser fra ethanol.. Smp.: 219 - 221°C; utbytte: 130 g.
C. 2-fenethyl- nicotinsyre
(1) I et (Parr) hydrogeneringsapparat av rystetypen blandes
22 g 2-styryl-nicotinsyre, 2CO ml ethanol og 20 ml av en 25%-ig
vandig oppløsning av natriumhydroxyd. Blandingen hydrogeneres ved et hydrogentrykk på ca. 3>6 atmosfærer under anvendelse av en friskt tilberedt Raney-nikkel-katalysator. Efter at den teo-retiske mengde hydrogen er blitt absorbert (1 mol pr. mol syre), vanligvis efter omtrent 30 - 60 minutter, filtreres blandingen,
og filtratet konsentreres ved oppvarmning på et dampbad. Resi-
duet oppløses i vann. Efter surgjøring frafiltreres den urene fenethyl-nicotinsyre. Efter omkrystallisering fra benzen-hexan er smeltepunktet 162 - l63°C. (2) Alternativt kan 2-fenethyl-nicotinsyre fremstilles på følg-ende måte: 100 g av laconet fra dette eksempels del A oppvarmes med 1 liter 57%-ig jodsyre med tilsetning av 60 g rødt fosfor over et tidsrom på 2 timer. Blandingen oppvarmes med tilbakeløps-kjøling i 18 timer og filtreres varm. Det meste av den overskyt-ende jodsyre fjernes ved konsentrering, og den gjenværende opp-løsning nøytraliseres med vandig ammoniakk, hvorved 2-fenethyl-nicotinsyre Titfelles.
D. l-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-on
50 g 2-fenethyl-nicotinsyre og 5CO. g polyfosforsyre blandes " og oppvarmes ved l6o - l65°C i 5 - 6 timer under omrøring. Blandingen kjøles derefter, helles over i isvann, nøytraliser.es med vandig ammoniakk og ekstraheres med ether . Etherekstrakten vaskes med 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Etherskiktet tørres og konsentreres til et residuum som ved krystallisasjon fra hexan
gir det ønskede keton. Smeltepunkt 62 - 64°C.
E. 1-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on
(1) 20av ketonet fra dette eksempels del D oppløses i 150 ml eddiksyre, hvorefter der tilsettes 40 ml 30%-ig hydrogenperoxyd. Blandingen oppvarmes i 24 timer på et vannbad som hoLdes ved 65 - 70°C og helles derefter over i isvann. Blandingen nøytraliseres med konsentrert natriumhydroxydoppløsning pg får krystallisere. Efter filtrering, o m k r y s t a 11 i s e r i n g - f r a ;i f or ,t y n "ne i ^ethanol og lufttørring fåes N-oxydet av ketoneV f ra' deis DV'• ;
(2) Til 100 ml eddiksyreanhydrid som oppvarmes med tilbakeløps-kjøling, tilsettes 15 g av det ;under punkt^'( 1) f remst ilte N-oxyd. Blandingen oppvarmes med tilbakeløpskjøling iv10 timer og helles derefter over i vann. Blandingen får ^stå i flere timer (for å hydrolysere eventuelt over skudd, a v" anhydrid) og nøytraliseres derefter med nat riumbicarbonat. Blandingen ekstraheres med kloroform," og klorof ormekst rakten inndampes t il- tørrhet .'•' Residuet be-handles med 100 ml 48%-ig bromsyre," hvoretter 100 ml eddiksyre tilsettes, og blandingen oppvarmes med tilbakeløpskjøling i 6 t imer . "■'"<->•"<->'<!>'
Efter konsentrering i vakuum oppløses residuet i vann. Oppløs-ningen gjøres alkalisk med vandig ammoniakk. Blandingen ekstraheres med ether. Etherekstrakten konsentreres til et residuum, som ved krystallisasjon fra petrolether gir 1-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on med smeltepunkt 95 - 96°C.
Eksempel 2
2-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-on og 2 - aza - 5H - dibenzo - f a , d \ - cyclonepten - 5 - on
A. 3~fenethyl-isonicotinsyre via a-(4-methyl-nicotinyl)-fenylacetonitril; benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton og 3_fenethyl-4- methyl- pyridin
.Fortrinnsvis fremstilles 3_fenethyl-isonicotinsyre på følg-ende måt e: ' '■•"."' (1). 3-fenethyl-4-methylrpyridin'fremstilles først analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet'i det nedenstående eksempel 4, del A (1 - 3), med utgangspunkt i ethyl-4-methyl-nicotinat, via a-(4-methy 1-nicot inoy1)-fenylacetonitril og benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton. «....,•-<,•-• •-».». _-. „.■■ , -« (2) En blanding av 8,6.g av^det.således erholdte'3-fenethyl-4-methy1-pyrid in, 50 ml tørt pyridin og;12,g'pulverformig selendioxyd oppvarmes derefter med tilbakeløpskjøling i\3 timer, for-tynnes med CHC1„ og filtreres. Filt ratet •' inndampes , 'res iduet oppløses i fortynnet vandig ammoniakk, og.oppløsningen ekstraheres med ether. Det gjenværende vandige.skikt.surgjøres derefter med eddiksyre, og utfelningen filtreres pg.|Omkrystalliseres fra isopropylether. Det erholdes 3,9 g av' det ønskede produkt. Smeltepunkt: 99 - 101°C.
B. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 3-fenéthyl-isonicot insyre
Alternativt kan 3-fenethyl-isonicotinsyre fremstilles efter
den følgende trinnvise fremgangsmåte:
(1) En oppløsning av 24,2 g 3~styryl-4-nitro-pyridin-N-oxyd i 250 ml iseddik reduseres i et Parr-hydrogeneringsapparat i nærvær av IO g 5%-ig palladium på carbon som.katalysator, ved 55 - 6o°C
og omtrent 3-6 atmosfærers trykk. Reduksjonen tar vanligvis om-
trent 6 timer. Derefter filtreres blandingen, filtratet konsentreres i vakuum på et dampbad, og residuet oppløses i 150 ml 20%-ig saltsyre. Den sure oppløsning konsentreres til tørrhet,
og det urene 3-fenethyl-4-amino-pyridinklorid som herved oppnåes
som residuum, anvendes direkte i fremgangsmåten som er beskrevet i punkt (2) nedenfor.
(2) (a) Det under punkt (1) erholdte produkt oppløses i 100 ml 10%-ig saltsyre, og oppløsningen kjøles til O - 5°C. Derefter tilsettes langsomt en oppløsning inneholdende 6,9 g natriumnitritt i 50 ml vann, mens temperaturen holdes ved 0 - 5°C. Den således dannede diazoniumsaltoppløsning omrøres i ytterligere en halv time. I mellomtiden fremstilles en oppløsning av 0„3 mol cuprocyanid efter de retningslinjer som er gitt i "Organic Synthesis"
Vol. 1, s. 500. Oppløsningen kjøles langsomt til 0°C, hvorefter
den tilsettes til den ovennevnte, avkjølte diazoniumsaltoppløs-
ning. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres i
ytterligere 1 time. Derefter gjøres oppløsningen alkalisk ved forsiktig tilsetning av 50%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning,
mens den kjøles grundig i et bad av is og salt. Det erholdte 3-fenethyl-4-cyano-pyridin ekstraheres med kloroform. Kloroform-ekstrakten vaskes, og kloroformen fordampes.
(b) Alternativt kan diazoniumsaltoppløsningen fra det ovenstå-
ende underpunkt (a) først overføres til 3-fenethyl-4-hydroxy-
pyridin ved oppvarmning med 25%-ig vandig svovelsyre med tilbake-løpskjøling, hvorefter det sistnevnte overføres til dets 4-brom-analoge ved oppvarmning i en glassbelagt autoklav i 6 timer ved l6o - l65°C med tre ganger dets vekt av fosforoxybromid. 4-brom-analogen isoleres ved at man heller reaksjonsblandingen over i isvann, nøytraliserer med natriumcarbonat, ekstraherer med kloro-
form og avdestillerer oppløsningsmidlet fra ekstrakten. Den så-
ledes erholdte 4-bromforbindelse omdannes ytterligere at man opp-
løser den i fire ganger dens vekt av vannfritt pyridin, tilsetter en ekvivalent mengde cuprocyanid, oppvarmer forsiktig til HO - 111°C inntil den første eksoterme. reaksjon.; er , over., og til slutt oppvarmer under vakuum under anvendelse a v..\eir~'fedt emperåtur på 200 - 220°C, idet 3-fenethyl-4-cyano-pyridinet avdestilleres efter hvert som det dannes. v ......
(c) En annen alternativ fremgangsmåte til fremstilling av 3-fenethyl-4-cyano-pyridin er beskrevet'i underavsnitt (a) i del At 5) i eksempel 4« -•■-,-(3) En oppløsning inneholdende' 20,8. 9 3-fenethyl-4-cyano -
pyridin, 40 g kaliumhydroxyd, 60 ml vann og 150 ml ethanol oppvarmes med tilbakeløpskjøling og under omrøring i 24 timer eller inntil utviklingen av ammoniakk er opphørt. Blandingen inndampes til halvt volum, og den gjenværende del helles over i vann. Den resulterende oppløsning kjøles og ekstraheres med ether. Den vandige oppløsning nøytraliseres forsiktig med eddiksyre for å utkrystallisere 3_fenethyl-isonicotinsyren, som derefter filtreres og omkryst alliseres fra ethanol.
C. 2-aza-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d j-cyclonepten-5-on
(1) Fortrinnsvis fremstilles 2-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on ved oppvarmning av 3_fenethyl-isonicotinsyre med polyfosforsyre analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i del D av eksempel 1. (2) Alternativt tilsettes der til 20,8 g 3-fenethyl-isonicotinsyre 50 ml renset thionylklorid. Blandingen oppvarmes på et dampbad i en halv time. * Overskuddet.av thionylklorid fjernes i ...*«''••• '••.• - -i-:.*; -S. 'f « •'•
vakuum, og residuet oppslemmes i 2,0 liter vannfri petrolether (kokeområdet 60 -.90°C). Under.kraftig.omrøring tilsettes lang
somt 2o.'g vannf rie aluminiumkloridgranuler': v* Den ■ result e rende oppløsning omrøres 1 4 t imer„ ved romtemperat ur , hvoref t er . oppløs - ,.
ningen helles over i en blanding av 2 kg is'og '25 ml konsentrert «;''
'.••'- ' . ■•-.,•■>.«•--• ' '.'.-;•..
saltsyre. Pet roletheren fraskilles og hives.'» Den vandige', opp—rT *
■ ' ■ . • ••' ". ' ♦.">«. •* 4V v ;<"". »>'» løsning gjøres alkalisk med 50%-ig vandig nat riumhydroxydoppløs - .. • ning mens den holdes kjølt".•'til: 5; - lb C Produktet , 2-aza-10,11-dihydro-5H-dibe nzo-[ a , d J -cyclohept en-5 -on'; .""eks t rahe r es med kloroform, og kloroformen fjernes.. Efter triturering med iskald petrolether omkrystalliserés residuet; f ra-~erif''blanding''av benzen og hexan. """'
D. 2-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on
(1) Fortrinnsvis fremstilles 2-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on ved dehydrogenering av dets 10,11-dihydro-analoge (kan fremstilles som beskrevet i del C av dette eksempel) analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i del C, avsnitt (1) av eksempel 4-(2) Alternativt kan den nevnte dehydrogenering utføres på følg-ende måte: En oppløsning av 19,7 g 2-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on i 150 ml tørt carbontetraklorid tilsettes langsomt og under kraftig omrøring til en suspensjon av 17,8 g N-brom-succinimid i 500 ml carbontetraklorid inneholdende 0,1 g benzoylperoxyd. Efter at den første eksoterme reaksjon er over, oppvarmes blandingen med tilbakeløpskjøling og under omrøring i ytterligere 3 timer. Det herved dannede succinimid fjernes ved filtrering, og carbontetrakloridoppløsningen konsentreres til tørrhet. 300 ml triethylamin tilsettes til residuet, og blandingen oppvarmes på et dampbad i 18 - 20 timer. Efter filtrering konsentreres filtratet til et residuum, som helles over i vann. Den erholdte blanding ekstraheres så med kloroform, og 2-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on isoleres fra ekstrakten og renses ved omkryst allisering fra fortynnet ethanol.
Eksempel 3
3-aza-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 3~ aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on
A. Ethyl- 4- styryl- nicotinat
En blanding av 165 g ethyl-4-methyl-nicotinat, 106 g benzaldehyd og 1 liter eddiksyreanhydrid oppvarmes med tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Blandingen helles over på is, filtreres og omkrystalliserés fra benzen, hvorved esteren erholdes.
B. 4~ fenethyl- nicotinsyre
(1) En blanding av 50 g av esteren fra dette eksempels del A, 50 g kaliumhydroxyd, 50 ml vann og 200 ml ethanol oppvarmes med tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen konsentreres for å fjerne oppløsningsmidlene, og residuet oppløses i 200 ml vann. Efter nøytralisering med eddiksyre får blandingen stå å utkrystallisere. Efter filtrering og tørring hydrogeneres 22 g av den således erholdte 4-styryl-nicotinsyre på tilsvarende måte som beskrevet i del C av eksempel 1. (2) Alternativt oppløses .20,2 g av esteren fra.det te eksempels del A i 200 ml ethanol med påfølgende hydrogenering under omtrent 3,6 atmosfærers hydrogentrykk ved .romtemperatur^i nærvær av en katalysator bestående a v•" 5 g' 5%-ig|. pa 1 ladium-, på;'-ca rbon. -. Det således erholdte ethyl-4-fenethyl-nicotinat forsåpes på kjent måte. C. ' 3-aza-IO , 11-dihydro-5H-dibenzo-[a', d]-cyclohepten-5-on 80 g 4-fenethyl-nicotinsyre og 1 kg polyfosforsyre blandes, hvorefter man følger en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet Ti del D av eksempel. 1.....Ved. omkrystallisering fra benzen-petrolether, fåes et smeltepunkt ■ på. 66--'67°C .
D. 3-aza-5H-dibenzo-f a ,d]-cyclohepten-5-on
(1) 5Q g 4-styryl-nicotinsyre (forbindelsen som er omtalt under
punkt (1) i del B av dette eksempel, før hydrogeneringstrinnet) blandes med 1 kg polyfosforsyre, hvorefter man følger den fremgangsmåte som er beskrevet i del A av eksempel 1. Ved omkrystallisering fra benzen-hexan fåes et smeltepunkt på 157 - 158°C.
(2) Alternativt kan 3-aza-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-on
fremstilles ved dehydrogenering av den tilsvarende 10,11-dihydro-forbindelse (produktet fra del C av denne fremstilling) på tilsvarende måte som beskrevet i avsnitt (2) av del D av eksempel 2.
Eksempel 4
4-aza-10,11-dihydro-5-dibenzo-ja,d]-cyclohepten-5-on og 4-aza-5H-■ dibenzp-[a,d ]-cyclohepten-5-on
A. 2-cyano-3-fenethyl-pyridin via a-nicotinoyl-fenylacetonitril,
benzyl-(3-pyridyl)-keton, 3-fenet hyl-pyridin og 3-fenethyl-pyridin- N- oxyd
(1) •• ;Til en oppløsning av 34 g metallisk natrium i 500 ml
absolutt ethanol som oppvarmes mod(tilbakeløp, tildryppes en blanding av 266 g ethy 1 nicot ina t og . 133 • ~ <3 f enylacetonit r il . Efter 4 timer helles blandingen over på is og ekstraheres'-'med ether.
Den vandige fase nøytraliseres med eddiksyre, og produktet får'-utkrystallisere. Det utkrystalliserte produkt f rafiltreres,
vaskes med vann og tørres i luft. Det således erholdte a-nicotinoyl-fenylacetonitril (smeltepunkt 137 - l'4l°C) anvendes i
neste trinn (2) uten ytterligere rensning.
(2) Nitrilet erholdt under punkt (1) oppvarmes med tilbakeløp i 16 timer med 1 ,4 liter konsentrert bromsy re V; '-'Blandingen helles over på is og får krystallisere. Hydrobromidet frafiltreres, oppslemmes i vann og nøytraliseres med natriumcarbonatoppløsning. Efter krystallisering, frafilt rering og tørring i luft erholdes 126 g benzyl-(3-pyridyl)-keton med smeltepunkt 53 - 56°C. (3) 26 g av ketonet erholdt under punkt (2) blandes med 11 g natriumhydroxyd, 11 ml 85%-ig hydrazinhydrat og.175 ml diethylen-glycol. Blandingen anbringes i et destillasjonsapparat og oppvarmes ved 235 - 240°C i 3 - 4 timer, slik at destillasjonen blir fullstendig. Efter kjøling ekstraheres blandingen og destillatet med benzen. De sammenslåtte benzenekstrakter vaskes med vann og destilleres i vakuum. Fraksjonen som koker ved 120 - 128°C, taes vare på. Utbytte: 21 g. (4) En blanding av 183 9 3-fenethyl-pyridin (produktet erholdt under punkt (3), 120 ml 30%-ig hydrogenperoxyd og 300 ml iseddik oppvarmes i 20 - 24 timer ved 60 - 65°C. Blandingen helles derefter over i isvann, og pH-verdien innstilles på 8 - 9 med vandig ammoniakk. Utfelningen frafiltreres og oppløses i hexart. Det erholdes 150 - 158 9 3-fenethyl-pyridin-N-oxyd med smeltepunkt 82 - 89°C. (5) (a) 2-cyano-3-fenethyl-pyridin fremstilles fortrinnsvis fra det under punkt (4) erholdte N-oxyd på følgende måte: 75,6 g dimethylsulfat tildryppes under omrøring til 118,8 9 3-i'enethyl-pyridin-N-oxyd. Blandingen oppvarmes ved 85°C i 3 timer, kjøles og oppløses i 180 ml vann. Den vandige oppløsning tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 88,2 g natriumcyanid i 250 ml vann. Dette utføres under nitrogenatmosfære, mens reak-sjonstemperaturen holdes i området 0 - 5°C. Efter omrøring i 6 timer ved 0°C får blandingen oppvarmes til romtemperatur ved å stå natten over. Blandingen ekstraheres med kloroform og destilleres i vakuum efter vask med vann. Den fraksjon som koker ved 160 - l67°C ved 0,8 torr, oppsamles. (En høyerekokende fraksjon som koker ved 190 - 195°C/l,5 torr, utgjøres av den 4-cyano-isomere, som kan anvendes som et mellomprodukt ved fremstillingen av 2-aza-ketonet, se del B av eksempel 2). (b) Alternativt tilsettes 98 9 3~fenethyl-pyridin-N-oxyd til 1 liter eddiksyreanhydrid, og blandingen oppvarmes med tilbake-løpskjøling i 20 timer. Overskuddet av oppløsningsmidler avdestilleres, og residuet helles over i vann. Blandingen nøy-traliseres med base, og produktet ekstraheres med kloroform.
Kloroformen avdestilleres, 200 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløs-ning' tilsettes til residuet, og den resulterende oppløsning oppvarmes med tilbakeløpskjøling .i; 6 timer.' Blandingen kjøles og nøytraliseres med eddiksyre og får stå til utfelning. Det således erholdte 2-hydroxy-3-fenethyl-pyridin overføres'til dets 2-brom-a na loge og til slutt til;, dets 2-cyano-analoge på;;-t il svarende måte som i det annet og tredje trinn av den fremgangsmåte
som' er beskrevet i underavsnitt (b) av del B(2) av eksempel 2.
B. 4-aza- 10, 11- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5- on
(1) 99 g 2-cyano-3-fenethyl-pyridin og 5 kg'polyfosforsyre om-" røres og' oppvarmes ved' 180°C i 20 24 t imer'.' ^Blandingen helles over på is ,'.nøyt ral iseres med 50%-ig vandig natriumhydroxydopp-
løsning og ekstraheres med kloroform. Efter konsentrer ing til et residuum, med påfølgende triturering, med hexan og filtrering, erholdes det ønskede keton. Smeltepunkt 68 - 73°C. (2) Alternativt kan cyclisering utføres i to trinn på følgende måte : (a) En blanding inneholdende 25 g 2-cyano-3-fenethyl-pyridin, 25 g kaliumhydroxyd (oppløst i 50 ml vann) og 100 ml ethanol oppvarmes i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Derefter går man frem analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i del B(3) av eksempel 2, hvorved der fåes 3~fenethyl-picolinsyre. (b) En blanding av 20 g 3-fenethy1-picolinsyre og 200 g polyfosforsyre oppvarmes i 6 timer ved 105 - 110°C. Videre går man frem på tilsvarende måte som beskrevet i del D av eksempel 1.
C. 4-aza-5H-dibenzo-I a ,d ]-cyclohepten-5-on
(1) En blanding av 15 g av det som beskrevet i del B av denne
fremstilling erholdte keton, 15.g selendioxyd og 6o ml pyridin oppvarmes med tilbakeløpskjøling i;4.timer.under nitrogenatmosfaere. Blandingen kjøles , og ut f einingen'f raf ilt reres og vaskes med.ethanol. Filtratet og vaskevæsken slåes sammen og konsentreres i vakuum til et residuum. Res iduet. t ilset tes , vann , og ; ■ "• den resulterende blanding gjøres alka lisk med vandig i ammoniakk ,' .'. hvorefter den ekstraheres med kloroform. Kloroformdppløsningen vaskes med vann og konsentreres t i 1 - et. • res iduum .'Ved kryst al-lisasjon fra isopropylether eller,benzen-hexan faes det ønskede produkt med smeltepunkt 118 - H9°C... '■■ ' (2) Alternativt kan dehydrogenering utføres på følgende måte: Til en oppløsning av 50 g 4-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on i 150 ml vannfritt cymen tilsettes 30 g av en katalysator bestående av 5% palladium på kull, og blandingen oppvarmes med tilbakeløpskjøling i 24 timer. " Den resulterende blanding kjøles, og palladiumet og kullet frafiltreres. Filtratet helles over i 250 ml 10%-ig saltsyre. Cymen-skiktet fraskilles og hives. Den gjenværende sure oppløsning nøytraliseres med vandig ammoniakk, og den resulterende olje ekstraheres med kloroform. Kloroformen fjernes, og produktet omkrystalliserés fra fortynnet ethanol.
Eksempel 5
4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
En blanding av 40 g 4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, 50 g kaliumhydroxyd, lOO g hydrazinhydrat og 350 ml trimethylenglycol oppvarmes med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen konsentreres i vakuum til 30% av det opprinnelige volum, og residuet helles over i isvann. Det ekstraheres med ether, hvorefter etheroppløsningen vaskes med vann og konsentreres til et residuum som krystalliseres fra vandig methanoi.
På tilsvarende måte kan man ved å anvende et hvilket som helst -av ketonene fra eksempler 1 - 4 og substitusjonsproduktene derav, og ved å omsette disse ketoner som beskrevet i eksempel 5, fremstille de tilsvarende aza-dibenzo-cycloheptener.
Claims (3)
1. Aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-forbindelser for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av terapeutisk virksomme 5-substituerte aza-dibenzo-[a,d]-cycloheptener med den generelle formel:
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av disse, i hvilken formel den stiplede linje betegner en fakultativ dobbeltbinding, A betegner hydrogen eller én eller flere av substituentene halogen, lavere alkyl, trifluormethy1, alkoxy, hydroxy og alkanoyloxy bundet i stillingene 6, 7, 8 og/eller 9, B betegner den gruppe av atomer som kreves for sammen med carbonatomene til hvilke den er bundet, å danne en pyridin-kjerne, og Z betegner en av gruppene
hvor W er hydrogen eller hydroxyl, U er 3-piperidyl, N-lavere-alkyl-3-piperidyl, 4-piperidyl, N-lavere-alkyl-4-piperidyl,
eller
og V er' 3-piper idyl iden, 1 N-la ve re -å lkyl - 3- ■'■ piperidy1 iden, 4~piperidyliden, N-lavere-alkyl-4-piperidyliden
eller =Y
idet R og R^ uavhengig av hverandre kan være *;J'"'
hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe, som sammen med nitrogen-' atomet til hvilket de er bundet', danner en.eventuelt lavere - alkyl-substituert 5- eller 6-leddet<*> heterocyclisk ring hvor et..--' av leddene kan være et.oxygenatdm eller et ytterligere nitrogenatom, og x og Y eir hydrocarbonradikaler med f ra 2 til 9 carbonatomer, karakterisert ved • at de har den generelle formel:
hvor den stiplede linje, A og B har den ovenfor angitte betydning, og Q betegner (H,H) eller O.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har formelen:
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/144,069 US4355365A (en) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | Electronic intermitter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811423L NO811423L (no) | 1981-10-29 |
| NO167693B true NO167693B (no) | 1991-08-19 |
| NO167693C NO167693C (no) | 1991-11-27 |
Family
ID=22506918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811423A NO167693C (no) | 1980-04-28 | 1981-04-27 | System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355365A (no) |
| JP (1) | JPH0310966B2 (no) |
| AU (1) | AU548137B2 (no) |
| CA (1) | CA1155949A (no) |
| DE (1) | DE3116618A1 (no) |
| DK (1) | DK186581A (no) |
| FR (1) | FR2481477A1 (no) |
| GB (1) | GB2075719B (no) |
| NL (1) | NL8102125A (no) |
| NO (1) | NO167693C (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4414634A (en) * | 1981-07-17 | 1983-11-08 | The Scott & Fetzer Company | Fluid flow totalizer |
| US4414846A (en) * | 1982-02-09 | 1983-11-15 | Jack Schrenkel | Gas well monitoring device |
| US4458754A (en) * | 1982-07-30 | 1984-07-10 | Texaco Inc. | Method and system for automatically raising product from a heated well |
| US4539632A (en) * | 1982-09-28 | 1985-09-03 | Borg-Warner Corporation | Programmable maintenance timer system |
| US4513743A (en) * | 1982-11-12 | 1985-04-30 | Vitatron Medical B.V. | Physiological devices such as pacemakers and method for providing histogram data |
| US4526228A (en) * | 1983-01-18 | 1985-07-02 | Wynn Samuel R | Apparatus for operating a gas and oil producing well |
| USRE34111E (en) * | 1983-01-18 | 1992-10-27 | Apparatus for operating a gas and oil producing well | |
| JPS59195991A (ja) * | 1983-04-20 | 1984-11-07 | 大阪瓦斯株式会社 | 埋立地等における発生ガスの処理装置 |
| US4633954A (en) * | 1983-12-05 | 1987-01-06 | Otis Engineering Corporation | Well production controller system |
| US4685522A (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-11 | Otis Engineering Corporation | Well production controller system |
| US4636934A (en) * | 1984-05-21 | 1987-01-13 | Otis Engineering Corporation | Well valve control system |
| US4612623A (en) * | 1984-08-03 | 1986-09-16 | Maintenance Technology, Inc. | Tamper-resistant, running time maintenance monitor with individualized maintenance message and method |
| US4664602A (en) * | 1984-10-01 | 1987-05-12 | Artificial Lift Systems, Inc. | Controller for plunger lift system for oil and gas wells |
| US4740897A (en) * | 1985-03-29 | 1988-04-26 | Panex Corporation | Memory operated well tools |
| US4763259A (en) * | 1985-03-29 | 1988-08-09 | Panex Corporation | Memory processing systems for well tools |
| US4866607A (en) * | 1985-05-06 | 1989-09-12 | Halliburton Company | Self-contained downhole gauge system |
| US4989671A (en) * | 1985-07-24 | 1991-02-05 | Multi Products Company | Gas and oil well controller |
| US4649993A (en) * | 1985-09-18 | 1987-03-17 | Camco, Incorporated | Combination electrically operated solenoid safety valve and measuring sensor |
| US4829449A (en) * | 1986-02-05 | 1989-05-09 | Rockwell International Corporation | Method and apparatus for measuring and providing corrected gas flow |
| JP2533764B2 (ja) * | 1986-11-19 | 1996-09-11 | ダイセル化学工業株式会社 | 脂肪酸セルロ−スエステル系樹脂組成物 |
| US4799169A (en) * | 1987-05-26 | 1989-01-17 | Mark Industries, Inc. | Gas well flow instrumentation |
| US4921048A (en) * | 1988-09-22 | 1990-05-01 | Otis Engineering Corporation | Well production optimizing system |
| US5499533A (en) * | 1992-08-26 | 1996-03-19 | Miller; Mark | Downhole pressure gauge converter |
| US5887657A (en) * | 1995-02-09 | 1999-03-30 | Baker Hughes Incorporated | Pressure test method for permanent downhole wells and apparatus therefore |
| US5634522A (en) * | 1996-05-31 | 1997-06-03 | Hershberger; Michael D. | Liquid level detection for artificial lift system control |
| US6883606B2 (en) | 2002-02-01 | 2005-04-26 | Scientific Microsystems, Inc. | Differential pressure controller |
| US7616530B2 (en) * | 2003-10-08 | 2009-11-10 | Micro-Star Int'l. Co., Ltd. | Method for changing access speed of an optical disk drive |
| US7464753B2 (en) * | 2006-04-03 | 2008-12-16 | Time Products, Inc. | Methods and apparatus for enhanced production of plunger lift wells |
| WO2008057219A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-15 | Multi-Chem Group, Llc | Methods and systems for gas well deliquification |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3266574A (en) * | 1963-12-04 | 1966-08-16 | Gary R Gandy | Differential pressure adapter for automatic cycle well control |
| FR2101037B1 (no) * | 1970-08-12 | 1973-04-27 | Schlumberger Prospection | |
| US3691353A (en) * | 1970-12-14 | 1972-09-12 | Bendix Corp | Multimode counting device |
| GB1418457A (en) | 1971-10-25 | 1975-12-17 | Gen Instr Microelect | Control systems |
| US3824378A (en) * | 1972-09-13 | 1974-07-16 | Presin Co Inc | Electronic counter |
| JPS5441349B2 (no) * | 1973-01-12 | 1979-12-07 | ||
| US3969703A (en) * | 1973-10-19 | 1976-07-13 | Ball Corporation | Programmable automatic controller |
| US4021646A (en) * | 1974-06-13 | 1977-05-03 | Gulf & Western Industries, Inc. | Up/down counter with a tracking 5/6 input circuit |
| US3930142A (en) * | 1974-06-13 | 1975-12-30 | Gulf & Western Industries | Digital timer and counter device with dual control |
| JPS5265481A (en) * | 1975-11-27 | 1977-05-30 | Seiko Instr & Electronics Ltd | Timer device |
| DE2554927B2 (de) * | 1975-12-06 | 1980-01-17 | Dr. Johannes Heidenhain Gmbh, 8225 Traunreut | Digitale elektrische LagemeBeinrichtung |
| DE2623690C3 (de) * | 1976-05-26 | 1982-02-04 | Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen | Kinematografisches oder fotografisches Aufnahme- bzw. Wiedergabegerät |
| US4101001A (en) * | 1976-06-01 | 1978-07-18 | Auto Research Corporation | Dual timer with delay |
| US4053739A (en) * | 1976-08-11 | 1977-10-11 | Motorola, Inc. | Dual modulus programmable counter |
| US4101761A (en) * | 1976-11-26 | 1978-07-18 | Pacific Western Systems | Timing pulse generator |
| JPS5833515B2 (ja) * | 1977-07-05 | 1983-07-20 | 株式会社精工舎 | 時計 |
| JPS5422877U (no) * | 1977-07-16 | 1979-02-15 | ||
| JPS5422077A (en) * | 1977-07-20 | 1979-02-19 | Toshiba Corp | Digital sequential timer |
| DE2743857A1 (de) * | 1977-09-29 | 1979-04-12 | Siemens Ag | Elektronischer programmgeber |
| JPS5464676A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-24 | Matsushita Electric Industrial Co Ltd | Heating tool with program timer |
| US4150721A (en) * | 1978-01-11 | 1979-04-24 | Norwood William L | Gas well controller system |
| US4231104A (en) * | 1978-04-26 | 1980-10-28 | Teradyne, Inc. | Generating timing signals |
| US4226284A (en) * | 1978-06-22 | 1980-10-07 | Evans Jack E | Gas well dewatering method and system |
| CA1117624A (en) * | 1978-09-27 | 1982-02-02 | Virgil W. Fisher | Means and method for controlling an apparatus for conditioning a liquid |
| GB2038520A (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-23 | Feaver J | Variable mark/space generator |
-
1980
- 1980-04-28 US US06/144,069 patent/US4355365A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-15 CA CA000375607A patent/CA1155949A/en not_active Expired
- 1981-04-27 JP JP56063865A patent/JPH0310966B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-27 FR FR8108308A patent/FR2481477A1/fr active Granted
- 1981-04-27 NO NO811423A patent/NO167693C/no unknown
- 1981-04-27 DK DK186581A patent/DK186581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-27 DE DE19813116618 patent/DE3116618A1/de not_active Withdrawn
- 1981-04-27 GB GB8112951A patent/GB2075719B/en not_active Expired
- 1981-04-27 AU AU69879/81A patent/AU548137B2/en not_active Ceased
- 1981-04-29 NL NL8102125A patent/NL8102125A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO811423L (no) | 1981-10-29 |
| AU6987981A (en) | 1981-11-05 |
| CA1155949A (en) | 1983-10-25 |
| FR2481477A1 (fr) | 1981-10-30 |
| FR2481477B1 (no) | 1985-03-29 |
| GB2075719A (en) | 1981-11-18 |
| AU548137B2 (en) | 1985-11-28 |
| NO167693C (no) | 1991-11-27 |
| GB2075719B (en) | 1984-09-05 |
| NL8102125A (nl) | 1982-11-16 |
| JPH0310966B2 (no) | 1991-02-14 |
| US4355365A (en) | 1982-10-19 |
| DE3116618A1 (de) | 1982-03-18 |
| JPS5736293A (no) | 1982-02-27 |
| DK186581A (da) | 1981-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167693B (no) | System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand. | |
| NO120935B (no) | ||
| NO845228L (no) | Kinolinforbindelser. | |
| NO136150B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere. | |
| EP0311010B1 (en) | Alpha,Alpha-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers | |
| NO170727B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyran-derivater | |
| US3717647A (en) | Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| Haas et al. | The synthesis of pyridine derivatives from 3‐formylchromone | |
| Villani et al. | Benzopyranopyridine derivatives. 1. Aminoalkyl derivatives of the azaxanthenes as bronchodilating agents | |
| Calhoun et al. | Synthesis and antiinflammatory activity of certain 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolines and related compounds | |
| NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
| DK169104B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf | |
| EP1326836B1 (en) | Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine | |
| US3419565A (en) | Aza-dibenzocycloheptenes | |
| Dalton et al. | Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumour studies | |
| NO144110B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater | |
| CA2048096C (en) | N-benzyl-indoles | |
| NO134157B (no) | ||
| Carabateas et al. | 1‐Ethyl‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐7‐(pyridinyl)‐3‐quinolinecarboxylic acids. I. Synthesis of 3‐and 4‐(3‐aminophenyl) pyridine intermediates | |
| US3301863A (en) | Amino derivatives of phenethylpyridines | |
| EP1064265B1 (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone | |
| NO157578B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater | |
| NO161067B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)-kinoliner og (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazol(1,5-a)(1,8)naftyridiner. | |
| Hey et al. | 339. New therapeutic agents of the quinoline series. Part VII. 2-, 3-, and 4-Pyridylquinolines, 4-pyridylquinaldines, and 2-pyridyllepidines |