NO136150B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere. - Google Patents

Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere. Download PDF

Info

Publication number
NO136150B
NO136150B NO1745/72A NO174572A NO136150B NO 136150 B NO136150 B NO 136150B NO 1745/72 A NO1745/72 A NO 1745/72A NO 174572 A NO174572 A NO 174572A NO 136150 B NO136150 B NO 136150B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
pyridyl
dihydro
oxo
acid
Prior art date
Application number
NO1745/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO136150C (no
Inventor
George Yohe Lesher
Philip Michael Carabateas
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO136150B publication Critical patent/NO136150B/no
Publication of NO136150C publication Critical patent/NO136150C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D229/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 1-alkyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer og estere, samt disses fremstilling.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen er l-R^-l,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5-(eller 6)-R»<->7-PY-kinoliner hvor ^
er laverealkyl, lavere-hydroksyalkyl eller lavere-halogenalkyl, R er hydrogen, laverealkyl eller CH20Ac hvor Ac er laverealkanoyl eller benzoyl, R' er hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, og PY er Q-l-(0)n-4(3 eller 2)-pyridyl, hvor n er null eller 1, Q betyr hydrogen eller fra 1 til 4 substituenter på ledige karbonatomer på pyridyl andre enn visinalt til 7-kinolin-karbonatomet valgt som angitt nedenfor i formel I. Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har antibakterielle egenskaper, bestemt etter standard antibakterielle bedomningsprosedyrer\ og er således brukbare som antibakterielle midler.
Foretrukkede forbindelser ifolge oppfinnelsen er 1,4-dihydro-l-(laverealkyl)-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkar-boksylsyrer og estere med formelen I
hvor R-^ er laverealkyl, laverehydroksyalkyl eller laverehalo-
genalkyl, R er hydrogen, lavere alkyl eller CH^OAc hvor Ac er laverealkanoyl eller benzoyl, R' er hydrogen eller en halogen-, laverealkyl- eller laverealkoksysubstituent, n er null eller 1, PY som angitt ovenfor og Q velges blant hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksy, laverealkanoyl-oksy, hydroksymetyl, aminometyl, laverealkanoylaminometyl, formyl, cyano, karbamoyl, karboksy og laverekarbalkoksy.
Innenfor rammen av oppfinnelsen ligger også syreaddisjonssalter av de oppnådde forbindelser eller kationiske salter av en forbindelse der R er hydrogen..
Uttrykkene "laverealkyl", "laverealkoksy" og "laverealkanoyl" slik de er benyttet ovenfor og ellers i beskrivelsen og kravene, dvs. slik de brukes i definisjonen for Q
i formel I eller, når det gjelder laverealkyl", i definisjonen for R, R-j^ eller R', betyr alkyl, alkoksy eller alkanoyl-radikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan foreligge som rette eller forgrenede kjeder, blant hvilke det eksempelvis skal nevnes: metyl, etyl, n-propyl, 2-butyl, isobutyl og n-heksyl for laverealkyl, metoksy, etoksy, n-propbksy, isopro-poksy, isobutoksy, n-amoksy og n-heksoksy for laverealkoksy,
og formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), isobutyryl (2-metyl-n-propanoyl) og kaproyl (n-heksanoyl) for laverealkanoyl.
Uttrykket "lavere karbalkoksy", slik det er benyttet-ovenfor og i beskrivelsen og kravene, dvs. slik det benyttes i definisjonen for Q i formel I, betyr karbalkoksyradikaler hvor alkpksystillingen kan være rettkjedet eller forgrenet, og har fra 1-6 karbonatomer, f.eks. som i karbometoksy, karbetok-sy, karbisopropoksy, karbo-n-propoksy, karbo-n-butoksy og karbo-n-heksoksy.
Hvert av uttrykkene "lavere hydroksyalkyl" og "lavere halogenalkyl", slik de er brukt ovenfor og i beskrivelsen og kravene, dvs. slik de er brukt i definisjonen for R-^ i formel I, betyr hydroksyalkyl eller halogenalkylradikaler med fra 2-6 karbonatomer som kan være rette eller forgrenede kjeder hvor minst 2 karbonatomer separerer hydroksy eller halogen fra ring-nitrogenatomet i kinolinringen, blant hvilke ra-dikaler det f.eks. skal nevnes: 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl og 6-hydroksyheksyl for laverehydroksyalkyl, og 2-kloretyl, 2-brometyl, 3-jodpropyl, 2-klorpropyl, 4-fluor-butyl, 5-jodamyl og 6-klorheksyl for laverehalogenalkyl.
Uttrykket "halogen", slik det er benyttet ovenfor og i beskrivelsen og kravene, dvs. slik det er benyttet i definisjonen for Q eller R' i formel I eller i definisjonen for R-^ som laverehalogenalkyl, betyr klor, brom, jod eller fluor.
En fremgangsmåte til fremstilling av l-R-^-l,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-kinolin, hvor ^ er laverealkyl, laverehydroksyalkyl eller lavere-halogenalkyl, R er hydrogen eller lavere-alkyl, R' er hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, PY er Q-l-(0)n~4(3 eller 2)-pyridyl hvor n er 0 eller 1 og Q er fra 1 til 4 substituenter valgt blant de som er gitt for formel II nedenfor, består i å omsette det tilsvarende l,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5(eller 6)-R'-PY-kinolin med et lav-alkyleringsmiddel for å frembringe 1-substituenten R-^.
Fremstillingen av de foretrukkede forbindelser som er vist i formel I ovenfor består i å omsette det tilsvarende 1,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-7-(4-pyridyl)kinolin, gjengitt med formel II
hvor R, R', PY og n har den betydning som er gitt ovenfor for formel I (bortsett fra at R er begrenset til hydrogen eller laverealkyl og Q ikke inkluderer aminometyl eller amino), med et lav-alkyleringsmiddel, helst en lavere-alkylester av en sterk syre, dvs. en syre som praktisk talt er to-talt dissosiert i vandig opplbsning.
Fremstillingen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen hvor R-^ er lavere hydroksyalkyl eller laverehalogenalkyl gjennomfores enten direkte ved bruk av et alkyleringsmiddel som er substituert med hydroksy eller halogen, eller trinnvis som folger. En egnet trinnvis fremstilling av 1-(hydroksyalkyl) -forbindelsene omfatter omsetning av 1,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-kinolinet med et vinyloksy-alkyleringsmiddel, f.eks. vinyloksyalkylhalogenid, for å fremstille den tilsvarende l-(vinyloksyalkyl)-forbindelse som deretter behandles med et middel' som er istand til å spalte vinyletere, f.eks. et vandig surt middel som f.eks. vandig eddiksyre for å danne den tilsvarende 1-(hydroksyalkyl)-forbindelse. På samme måte kan en halogenalkylforbindelse fremstilles ved halogenering, f.eks. ved bruk av et acylhalogenid, f.eks. tionylklorid, av den tilsvarende 1-(hydroksyalkyl)-forbindelse.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen hvor R er CH^OAc fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 1-R-^-l, 4-dihydro-4-okso-5-(eller 6)-R'-7-PY-3-kinolinkarboksylsyre, hvor Ac, R, R<1> og PY er som definert ovenfor med et halogenmetyl-lavere-alkanoat eller halogenmetylbenzoat i nærvær av en syreakseptor, f.eks. alkalibikarbonat.
De mellomliggende forbindelser, dvs. 1,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-kinolinet, hvor R er hydrogen eller laverealkyl, R' er hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, PY er Q-l-(0)n~4(3 eller 2)-pyridyl hvor n er 0 eller 1 og Q er som definert for formel I, bortsett fra aminometyl eller amino, foreligger i tautomere former, dvs. slik som. vist ved formel II, som 1,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-7-PY-kinoliner i formel III og/eller 3-(C00R)-4-hydroksy-7-PY-kino-liner i formel HIA, vist nedenfor:
hvor PY, R og R' er som vist ovenfor. Målinger av de infra-rbde spektra blandet med kaliumbromid eller i kloroformopplos-ning eller mineraloljesuspensjon, antyder at det hovedsakelig foreligger som struktur III, og det er således foretrukket å basere navnene på strukturen III, selv om det er klart at begge strukturer menes.
På samme måte er 7-/2(eller 6)-hydroksy-4-(3 eller 2)-pyridyl7-forbindelsene ifolge oppfinnelsen tautomere med tilsvarende 7-/I,2(elIer l,6)-dihydro-2(eller 6)-okso-4(3 eller 2)-pyridyl7-forbindelsene, imidlertid er for.enkelhets skyld disse forbindelser heri kalt 2-hydroksypyridyl i stedet for 1,2-dihydro-2-oksopyridyl-forbindelser, selv om det sistnevnte er antatt å være den hovedsakelig foreliggende struktur. Således, slik som vist nedenfor, benyttes foretrukket 2-hydroksy-4-pyridyl(7-substituent)-strukturene IVA til å benevne disse forbindelser heller enn 1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyl-strukturen IV, selv om det er klart at en hvilken som helst eller begge disse strukturer er ment.
Også innenfor rammen av oppfinnelsen er 3-karboksylsyre kationiske salter av de ovenfor beskrevne 1,4-dihydro-l-(laverealkyl)-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-3-kinolinkarboksyl-syrer med formelen I hvor R er hydrogen. Foretrukkede typer av salter er de som har kationer som ikke oker toksisiteten av forbindelsen som helhet mot animalske organismer. Disse omfatter alkalimetallsaltene, dvs. natrium eller kaliumsaltene, de lavere jordalkalimetallsaltene, f.eks. magnesium eller kal-siumsaltene, og ammonium eller organiske aminsalter, f.eks. dietanolamin eller N-metyl-glukaminsaltene. Selv om medisinsk akseptable salter foretrekkes er andre og alle kationiske salter innenfor rammen av oppfinnelsen. Alle slike salter, inkludert de med toksiske kationer, er brukbare til å karak-terisere de frie syrer og som mellomprodukter ved rensing av de frie syrer. Saltene fremstilles fra syrene ved omsetning med en kationisk base.
Forbindelsene hvor n er null, slik som vist ved forbindelsene med formel I, er brukbare både i den frie base-form og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Syreaddisjonssaltene er kun en mer hensiktsmessig bruksform. Syrene som kan benyttes til å fremstille syreaddisjonssaltene omfatter helst de som, når de kombineres med den frie base, gir medisinsk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for animalske organismer i medisinske doser av saltene, slik at de fordel-aktige antibakterielle egenskaper i den frie base ikke odeleg-ges ved sidevirkninger som skyldes anionene. Ved utprbving i praksis er funnet hensiktsmessig å benytte hydroklorsaltene. Imidlertid kan andre egnede medisinsk akseptable salter innen rammen for oppfinnelsen være de som avledes fra mineralsyrer slik som hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, fosforsyre, sulfaminsyre og svovelsyre, og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, tartarsyre, melkesyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etansulfonsyre, kininsyre og lignende, noe som gir hydrobromider, hydrojodider, nitrater, fosfater, sulfamater, acetater, citra-ter, tartrater, laktater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater og kinater.
Syre-addisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved å opplbse den frie base i vandige eller alkohol-vandige opplosninger som inneholder den egnede syre, og å isolere saltet ved å fordampe opplosningsmidlet eller ved å omsette den frie base og syren i et organisk opp-lbsningsmiddel i hvilket tilfelle saltet separeres direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av opplbsningen.
Selv om medisinsk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, ligger alle syreaddisjons- . salter innenfor rammen av oppfinnelsen. " Alle syreaddisjonssalter er brukbare som kilder for den frie base, selv om det spesielle salt i og for seg kun er onsket som mellomprodukt, slik som f.eks. når saltet dannes kun for å rense eller å iden-tifisere forbindelsen, eller når det benyttes som mellomprodukt til fremstilling av et medisinsk akseptabelt salt ved ioneveksling.
Kvaternære ammoniumsalter av de forannevnte 1,4-dihydro-1-(laverealkyl)-3-(COOR)-4-okso-5(eller 6)-R•-7-PY-kinoliner, slik de illustreres ved forbindelsene ifolge formel I, er brukbare til ytterligere identifisering av nevnte forbindelser og er også brukbare som mellomprodukter. F.eks. benyttes 7-/I-(laverealkyl)-pyridinium7-saltene ifolge formel I, hvor n er null, til fremstilling av de tilsvarende 7-/I-(laverealkyl)-piperidyl7 eller 7-/I,3-dihydro-l-(laverealkoksy)-2-okso-4-pyridyl7analoge og 7-</I-(laverealkoksy)-pyridinium7-saltene i formel I hvor n er 1, benyttes til fremstilling av de tilsvarende 7-/2-cyanopyridyl7-forbindelser ifolge formel I hvor n er null. De kvaternære ammoniumsalter oppnås ved å omsette den frie baseformen av forbindelsen med formel I eller pyridyl-N-oksydet av dette med en laverealkyl, laverealkenyl eller benzylester av uorganiske syrer eller organiske sulfonsyrer, inkludert slike forbindelser som metyl-klorid, metylbromid, metyljodid, etylbromid, propylklorid, isobutylbromid, allylklorid, allylbromid, metylsulfat, metyl-benzensulfonat, metyl-p-toluensulfonat, benzylklorid, benzyl-bromid og lignende. De kvaternære ammoniumsalter fremstilles ved å blande den frie base eller N-oksydet derav og de lavere-alkyl, laverealkenyl eller benzylestere i et organisk opplosningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etanol, metanol, eter, acetonitril og lignende. Oppvarming kan benyttes for å lette reaksjonen, selv om saltdannelsen vanligvis inntrer lett ved romtemperatur. De kvaternære ammoniumsalter skiller seg direkte ut eller de kan oppnås ved kon-sentrering av opplosningen.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifolge oppfinnelsen gjennomføres vanligvis ved å omsette mellomproduktet l,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-kinolinet slik det er definert ovenfor, illustrert ved forbindelsene ifolge formel II, helst med en laverealkylester av en sterk organisk syre eller en organisk sulfonsyre, hvor nevnte ester har formelen R-^-An, hvor An er et anion av en sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat, benzensulfonat og paratoluensulfonat, og har den betydning som er gitt ovenfor for formel I. Kloridet, bromidet eller jodidet er foretrukket på grunn av de nbdvendige laverealkylhalogeniders lette oppnåelighet, og reaksjonen gjennomføres helst i nærvær av en syreakseptor. Syreakseptoren er et basisk stoff som helst danner vannopplbselige biprodukter som lett kan separeres fra reaksjonsproduktet, f.eks. natriumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumalkoksyder, kaliumalkoksyder, natriumamid og lignende. Hensikten med syreakseptoren er å fange opp hydrogenhalogenidet (eller HAn) som skilles ut i lbpet av reaksjonen. Reaksjonen kan gjennomfbres enten i nærvær eller i fravær av et egnet opplbsningsmiddel, men helst i et opplbsningsmiddel slik som laverealkanol, aceton, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en blanding av opplbsningsmidler, f.eks. en blanding av vann og et lavere alkanol. Reaksjonen gjennomfbres vanligvis ved en temperatur mellom omkring romtemperatur (Ca. 25°C) og 150°C, helst under oppvarming på et dampbad i en omrbrt blanding av dimetylformamid og vannfri kaliumkarbonat.
Når R er laverealkyl, dvs. når mellomproduktet er
et laverealkyl 1,4-dihydro-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-3-kinolinkarboksylat, gjennomfbres reaksjonen hensiktsmessig ved oppvarming av kinolinesteren med en laverealkylester av en sterk syre, helst et laverealkylhalogenid, i et ikke-vandig opplbsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, i nærvær av vannfri kaliumkarbonat for å oppnå det tilsvarende laverealkyl 1,4-dihydro-1-(laverealkyl)-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-3-kinolinkarboksylat. Hvis sluttproduktet er bnsket i syreform, hydrolyseres laverealkylesteren lett ved oppvarming av denne med vandig kalium eller natriumhydroksyd-opplbsning for å oppnå en 1,4-dihydro-l- (laverealkyl)-4-okso-5 (eller 6)-K-i<->7-PY-3-kinolinkarboksylsyre. Alternativt, men med lavere utbytter, kan 1,4-dihydro-4-okso-5(eller 6)-R'-7-PY-3-kinolinkarboksylsyren alkyleres direkte slik som beskrevet ovenfor, helst ved bruk av et vandig laverealkanol, f.eks. etanol, som opplbsningsmiddel og en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat.
De ovenfor angitte fremgangsmåter kan utfores ved bruk av den tilsvarende lavere hydroksyalkyl eller lavere halo-genalkylester i stedet for den lavere alkylester 1-R-^ som alkyleringsmiddel for å oppnå den tilsvarende 1-R-^-forbindelse hvor R-^ er lavere hydroksyalkyl eller lavere halogenalkyl. Alternativt fremstilles en lavere hydroksyalkyl og l-(lavere-halogenalkyl) -forbindelsene trinnvis slik som beskrevet ovenfor og slik det beskrives nedenfor i et spesielt eksempel.
De mellomliggende 1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyrer og laverealkylestere'med formel II fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. forst ved omsetning av 4-(3-amino-5-R'-fenyl)-Q-pyridin, hvor R<*>, og Q er slik som definert i formel I, men ikke amino eller aminometyl, med di-(laverealkyl)etoksymetylmalonat for å frembringe det tilsvarende di(laverealkyl)-3-(Q-4-pyridyl)-5-R'-anilinometylenmalonat, som deretter cykliseres ved oppvarming i et egnet opplosningsmiddel, f.eks. "Dowtherm A" (eutektisk blanding av difenyl og difenyleter) eller mineralolje, for å frembringe det laverealkyl 1,4-dihydro-4-okso-5(eller 6)-R'-7-(Q-4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat som lett kan hydrolyseres til den tilsvarende syre ved hjelp av sur eller alkalisk hydrolyse. 4-(3-amino-5-R'-fenyl)-Q-pyridinene er enten gene-relt kjent eller fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som illustreres nedenfor i eksemplene. De tilsvarende 7-/3-(eller 2)-pyridyl7-forbindelsér fremstilles på lignende måte. ;N-oksydene av foreliggende forbindelser, f.eks. de med formelen I, f.eks. forbindelsene hvor n er 1, fremstilles lett ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvor n er null med et oksydasjonsmiddel som er istand til å omdanne pyri-di-ner til pyridin-N-oksyder, f. eks. hydrogenperoksyd eller en persyre slik som perbenzosyre, 3-klorperbenzosyre, pereddik-syre, trifluorpereddiksyre, permaursyre, perftalsyre eller andre slike oksydasjonsmidler. ;Alternativt kan sluttproduktene ifolge oppfinnelsen fremstilles på forskjellige måter ved bruk av andre l-(lavere-alkyl) -3- (C00R)-l,4-dihydro-4-okso-5( eller 6)-R'-7-PY-kino-liner, hvor R er hydrogen eller laverealkyl. Således er forbindelsene med formelen i også brukbare til fremstilling av andre forbindelser med formelen I med én eller forskjellige betydninger av Q. F.eks. illustreres disse fremgangsmåter som folger ved de omdanninger som skjer i 7-(4-pyridyl)-substituenten: ved omsetning av 7-(4-pyridyl)N-oksydet med dimetylsulfat for å frembringe 7-(l-metoksy-4-pyridinium)meto-sulfatet som omsettes med et alkalicyanid, f.eks. NaCN, for å danne den tilsvarende 7-(2-cyano-4-pyridyl)-forbindelse, ved hydrolysering av 7-(2-cyano-47pyridyl) med vanlig alkali for å frembringe 7-(2-karboksy-4-pyridyl), ved reduktiv alkanoyl-ering av 7-(2-cyano-4-pyridyl) for å frembringe 7-/2-(lavere-alkanoylamino-metyl)-4-pyridyl7 som kan hydrolyseres til 7-(2-aminometyl-4-pyridyl), ved omsetning av 7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)N-oksydet med et laverealkan-syre-anhydrid for å frembringe 7-(2-laverealkanoyloksymetyl-6-metyl-4-pyridyl) som kan hydrolyseres til 7-(2-hydroksymetyl-6-metyl-4-pyridyl), ved omsetning av 7-(2-hydroksymetyl-6-metyl-4-pyridyl)N-oksydet med et laverealkansyre-anhydrid for å oppnå 7-/2,6-bis-(lav-erealkanoyloksy-metyl)-4-pyridyl7 som kan hydrolyseres til 7-/2,6-bis(hydroksymetyl)-4-pyridyl7, ved omsetning av 7-/2-cyano-4-pyridyl) med polyfosforsyre for å oppnå 7-(2-karbamyl-4-pyridyl), ved omsetning av 7-(2-karbamyl-4-pyridyl) med bly til tetraacetat og trietylamin for å oppnå 7-(2-amino-4-pyridyl), ved omsetning av 7-(4-pyridyl)N-oksyd, dvs. det samme som 7-(l-oksido-4-pyridyl), med et laverealkansyre-anhydrid for å oppnå 7-/2-(laverealkanoyloksy)-4-pyridyl7.som hydrolyseres med vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre, for å oppnå 7-(2-hydroksy-4-pyridyl), ved å omsette 7-(2-hydroksy-4-pyridyl) med et lavere-alkyleringsmiddel, f.eks. lavere-diazoal-kan eller alkali-lavere-alkoksyd for å frembringe 7-/2-(lavere-alkoksy)-4-pyridyl7, ved halogenering av 7-(2-hydroksy-4-pyridyl) for å frembringe 7-(2-halogen-4-pyridyl). ;Molekylstrukturen for sluttproduktene og mellompro-duktene ifolge oppfinnelsen er fastslått ved syntese og be-kreftet ved overensstemmelse med beregnede og funnede verdier for elementanalysen for representative eksempler og ved infra-rod, ultrafiolett og NMR-spektralanalyser. ;1,4-dihydro-l-R1-4-okso-5(eller 6)-R'-7-pyridyl-3-kinolinkarboksylsyrene og laverealkylestere ifolge oppfinnelsen, dvs. forbindelsene med formel I, har når de proves ifolge standard in vitro bakteriologiske bedommelser, antibakteriell ;virkning, f.eks. mot organismer slik som Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli og Proteus vulgaris, i konsentrasjoner innen området omkring 0,01 til 250 meg pr. ml. Videre er det funnet at forbindelsene ifolge oppfinnelsen, når de proves ifolge standard in vivo bakteriologiske bedSmmelsesfremgangsmåter i mus, har signifi-kant virkning mot bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae, når de inngis oralt og/eller subkutant ved dosisnivåer i området omkring 3 til 200 mg pr. kg pr. dag i 7 til 13 dager. ;De folgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinnelsen. ;IA. 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylsyre ;Til en omrort suspensjon som inneholder 5,1 g 57% natriumhydrid dispergert i mineralolje-og 150 ml dimetylformamid ble det i porsjoner tilsatt 32,6 g etyl^l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat (tautomer med etyl-4-hydroksy-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat), fulgt av tilsetning av 18,7 g etyljodid. Den'resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer under omrøring' og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne opplbsningsmidlet. ;Den halvfaste' rest' bl'e rystet godt med: en blanding av kloroform og vann og en' liten mérigde amorf f-brunt faststoff ble filtrert av. Sjiktene' ble separert"og kloroformsjiktet ble fordampet i vakuum for' a fjerne kloroformen. Til den oljeaktige rest som inneholdt' etyl-l-etyl-l:, 4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylatet ble det tilsatt et overskudd av en 10% vandig natriumhydroksydopplbsning og etanol, og'opp-løsningen ble oppvarmet på et dampbad' i 45 minutter for å* hydrolysere etylesteren til den tilsvarende karboksylsyre.
Den alkaliske opplosning:ble fortynnet til et volum på omkring 500 ml med vann, det ble tilsatt avfargende trekull' og blandingen ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert med eddiksyre., hvoretter karboksylsyren skilte seg ut som fast' stoff'. Det faste stoff ble samlet og tbrket i en rotasjonsfordamper. Faststoffet ble kokt med etanol, oppløsningen- bite avkjølt kraftig og det resulterende faststoff ble samlet.. Faststoffet ble omkrystallisert fra dimetylf ormamid (omkring 150 ml;)' ved bruk av avfargende trekull. Filtratet ble avkjolt kraftig, fortynnet med omkring halvparten av volumet av etanol og deretter ble det utskilte krystallinske produkt samlet, omkrystallisert igjen fra dimetylformamid og torket i vakuum og det ble oppnådd 4,3 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kino-linkarboksylsyre med et smp. på 272 - 273°C Ytterligere omkrystallisering av denne forbindelse fra dimetylformamid hevet smeltepunktet til 290°C.
Det ovenfor angitte, mellomprodukt 1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre ble fremstilt i tre trinn ved å gå ut fra 4-(3-nitrofenyl)pyridin ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet nedenfor i eksemplene IB, 1C og ID.
IB. 4-(' 3- aminofenyl) pyridin
En blanding inneholdende 250 ml etanol, 50 ml vann, 13 ml eddiksyre og 30,6 g jernpulver ble kokt under tilbake-lop under omroring. Varmen ble fjernet og til blandingen ble det i porsjoner under omroring tilsatt 35 g 4-(3-nitrofenyl)-pyridin i en mengde som forårsaket at reaksjonsblandingen kokte under tilbakelop. Etter tilsetning av reaktanten var ferdig, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakelop i ytterligere 3 timer. Til blandingen ble det deretter langsomt tilsatt 15 g fast natriumkarbonat fulgt av infusoriejord. Den resulterende blanding ble omrort i 15 minutter og filtrert varm", og filterkaken ble vasket med varm etanol. De kombinerte filtrat- og vaskevæsker ble konsentrert i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble vasket med vann, oppsamlet og omkrystallisert fra metanol-acetonitril og ga 25 g 4-(2-aminofenyl)pyridin med smp. 162 - 164°C.
IC. Dietyl- 3-( 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 25 g 4-(3-aminofenyl)pyridin og 31,8 g dietyletoksymetylenmalonat ble oppvarmet til 135°C og holdt ved denne temperatur i 5 minutter. Det dannet seg etanol og det gjenværende stoff var dietyl-3-(4-pyridyl)-anilinmetylenmalonat som ble benyttet direkte i det neste trinn (eksempel ID). I en annen gjennomkjøring av dette pre-parat (eksempel 1C), ble en blanding som inneholdt 112 g 4-(3-aminofenyl)pyridin og 148 g dietyletoksymetylenmalonat oppvarmet i 8 minutter ved 130°C oj; deretter avkjolt til 110°C hvoretter 100 ml isopropylalkohol ble tilsatt. Den resulterende opplbsning ble behandlet med cykloheksan inntil den var helt blakket, behandlet med avfargende trekull, filtrert og avkjolt. Faststoffet som skilte seg ut ble oppsamlet og ga et utbytte på 205 g dietyl-3-(4-pyridyl)-anilinmetylenmalonat med et smp. 86 - 88°C.
ID. Ety1- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat
To 250 ml andeler av "Dowtherm A" (eutektisk blanding av difenyl og difenyleter) ble oppvarmet til koking. Til hver andel ble det tilsatt 25 g dietyl-3-(4-pyridyl)anilinmetylenmalonat og kokingen ble fortsatt i 12.minutter hvoretter reaksjonsblandingen ble satt hen til avkjbling. Til hver krystallholdige avkjblte blanding ble det tilsatt et ekvivalent volum n-heksan og det krystallinske stoff ble samlet, kombinert og vasket godt med eter, og det ble oppnådd 32,6 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 242 - 245°C under dekomponering.
2. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat
Tii 100 g etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat oppslemmet i 1 liter dimetylformamid ble det tilsatt 165 g vannfri kaliumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og etter omroring ved denne temperatur i 15 minutter ble 52,5 g dietylsulfat tilsatt og den resulterende blanding ble omrbrt ved 60°C i 1 time. Dimetylformamidet ble fjernet i vakuum ved 60 - 65°C og resten ble omrbrt i 10 - 15 minutter med kaldt vann og faststoffet ble samlet opp. Faststoffet ble tatt opp med en blanding av vann og kloroform. Kloroformsjiktet ble separert og kloroformen fordampet i vakuum. Den gjenværende olje ble opplost i omkring 1 liter isopropylalkohol, den varme opplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert og filtratet avkjolt kraftig.
Det resulterende krystallinske bunnfall ble samlet opp og ga
49 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat. En liten prove på produktet smeltet ved 169 - 170,5°C etter omkrystallisering fra isopropylalkohol og tbrking ved romtemperatur.
En prove på den ovenfor angitte ester ble lett omdannet til den tilsvarende karboksylsyre ved alkalisk hydrolyse som folger: En blanding inneholdende 41 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat og 400 ml 10% vandig kaliumhydroksydopplosning ble heftig omrbrt på et dampbad i 1 time. Til den varme reaksjonsblanding ble det tilsatt avfargende trekull, blandingen ble filtrert og filtratet ble omhyggelig surgjort med is eddik til en pH-verdi på 6,0 og deretter satt hen til avkjbling. Det resulterende gule faststoff ble samlet, vasket med vann og tbrket ved 60°C og det ble oppnådd 33 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre med smp. 284 - 286°C.
3. 1, 4- dihydro- 4- okso- l- n- propyl- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 29,4 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 300 ml dimetylformamid og 41,4 g vannfri kaliumkarbonat ble oppvarmet under omroring på et dampbad i 15 minutter, avkjolt til 60°C, behandlet med 13,5 g n-propylbromid og den resulterende blanding ble holdt på 60 - 65°C i 3 timer under omroring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten tatt opp i 300 ml
kloroform. Til kloroformopplbsningen ble det tilsatt 200 ml vann, blandingen ble rystet godt og filtrert for å fjerne en liten mengde faststoff, og sjiktene ble deretter separert. Kloroformsjiktet ble vasket med vann, tbrket oyer vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å fjerne kloroform:'' Det oljeaktige stoff som inneholdt etyl-1,4-dihydro-4-okso-l-n-propyl-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat ble behandlet slik som i eksempel IA ved bruk av et overskudd av en 10% natriumhydroksydopplbsning og etanol, og den resulterende
blanding ble oppvarmet på et dampbad i 45 minutter for å hydrolysere etylesteren til en tilsvarende karboksylsyre. Den alkaliske opplbsning ble fortynnet slik som i eksempel IA med vann, det ble tilsatt avfargende trekull og blandingen ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert med eddiksyre, hvoretter karboksylsyren falt ut. Bunnfallet ble omkrystallisert to
ganger fra dimetylformamid, vasket etter hverandre med kald dimetylformamid, acetonitril og eter og deretter tbrket i vakuum ved 100°C, og det ble oppnådd 11,1 g 1,4-dihydro-4-okso-l-n-propyl-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. 295 - 297°C under dekomponering.
4. 1, 4- dihydro- l- metyl- 4- oksb- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarbok-
sylsyre
7,8 g, smp. 329 - 330°C etter dekomponering, ble fremstilt ved å folge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3 ved bruk av 25,0 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3- kinolinkarboksylat, 250 ml dimetylformamid, 34,2 g vannfri kaliumkarbonat, 10,75 g dimetylsulfat og omkrystallisering fra dimetylformamid.
5A. 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 3- PVridyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Til en heftig omrbrt blanding som på et vannbad var oppvarmet til 60°C og som inneholdt 25,5 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 250 ml dimetylformamid og 36,0 g vannfri kaliumkarbonat ble det tilsatt 13,5 g dietylsulfat. Den resulterende blanding ble omrbrt ved 60°C i 30 minutter og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne dimetylformamid. Den gjenværende faste rest ble tatt opp i varm kloroform, blandingen ble filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer og de sistnevnte vasket med kloroform. Det kombinerte filtrat og kloroform-vaskevæsken ble vasket med vann og kloroformen fjernet I vakuum. Resten som inneholdt etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat ble tatt opp i 75 ml varm etanol og til denne opplbsning ble det tilsatt 25 ml 35% vandig natriumhydroksydopplbsning og 25 ml vann. Opp-løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og etanolen ble deretter.fordampet. Den gjenværende opplbsning ble fortynnet med samme volum vann og oppløsningen ble gjort sur med eddiksyre. Det resulterende faste stoff ble samlet, vasket etter hverandre med vann og etanol og omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, mens det hver gang ble benyttet avfargende trekull, og det ble oppnådd 9,0 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på 268 - 269°C under dekomponering.
Det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-1,4-dihydro-4- okso-7-(3-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat ble fremstilt i to trinn ved å gå ut fra 3-(3-aminofenyl)pyridin ifolge fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor i eksemplene 5B og 5C.
5B. Dietyl- 3-( 3- pyridyl) aniIinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 17,3 g 3-(3-aminofenyl)-pyridin og 22,6 g dietyletoksymetylenmalonat ble -oppvarmet til 135°C og holdt ved denne temperatur i omkring 5 minutter hvorved det ble utviklet etanol. Ved avkjbling utkrystalliser-' te dietyl-3-(3-pyridyl)anilinometylenmalonat. En liten del av dette mellomprodukt ble omkrystallisert fra cykloheksaniso-propylacetat under bruk av avfargende trekull og det rensede produkt smeltet ved 84 - 86°C. Resten av stoffet ble benyttet direkte i det folgende trinn (eksempel 5C) uten ytterligere rensing.
5C. Etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 3- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat
Dietyl-3-(3-pyridyl)anilinometylenmalonatet som ble fremstilt i eksempel 5B ble blandet med 350 ml "Dowtherm A", blandingen ble oppvarmet til koking, kokt i 12 minutter og satt hen til avkjoling hvoretter et faststoff krystalliserte ut. Blandingen ble fortynnet med samme volum eter. Faststoffet ble samlet og vasket med eter og det ble oppnådd 25,5 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, med smp. 253 - 256°C.
6A. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 7,9 g etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 70 ml dimetylformamid og 3,38 g vannfri kaliumkarbonat ble omrbrt på
et dampbad i 30 minutter, det ble tilsatt 10 ml etyljodid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 3i time under omroring og deretter satt hen over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å, fjerne opplosningsmidlet og overskytende etyljodid. Den gjenværende rest ble.tatt opp i varm kloroform og den varme opplbsning ble filtrert og filtratet fordampet i vakuum for å fjerne kloroform. Til den halvfaste rest ble det tilsatt 750 ml 10% vandig natriumhydroksydopplbsning. Den alkaliske opplbsning ble oppvarmet på dampbad i 2 timer, behandlet med avfarg-ingstrekull og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med eddiksyre, det resulterende bunnfall ble samlet, lufttbrket og omkrystallisert en gang fra acetonitril ved bruk av avfargende trekull og en gang fra dimetylformamid ved bruk av avfargende trekull for å oppnå 1,9 g 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med et smp. på 282 - 284°C under dekomponering. "
Det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat ble fremstilt i to trinn slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 6B og 6C ved å gå ut fra 4-(3-aminofenyl)-2,6-dimetylpyridin. 6B. Dietyl- 3-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 5,5 g 4-(3-aminofenyl)-2,6-dimetylpyridin og 6,05 g dietyletoksymetylenmalonat ble oppvarmet til 135°C, holdt ved denne temperatur i 5 minutter og deretter avkjolt og det ble oppnådd 10,2 g dietyl-3-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat, som ble benyttet direkte i det fblgende trinn (eksempel 6C).
6C. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 5- kinolinkarboksylat
Til 100 ml av en eutektisk blanding av difenyl og difenyleter ("Dowtherm A") ble det tilsatt 10,2 g dietyl-3-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat, blandingen ble kokt i 25 minutter og deretter satt hen til avkjbling. Til den avkjblte krystallholdige blanding ble det tilsatt et ekvivalent volum n-heksan og det krystallinske faststoff ble samlet og vasket godt med eter og det ble oppnådd 7,9 g etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat med et smp. over 320°C under dekomponering.
7A. Etyl- 7-/ 3, 5- bis-( etoksykarbonyl)- 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl7-1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylat
Til en omrbrt blanding inneholdende 12,54 g etyl-7-( J), 5-bis-(etoksykarbonyl)-2,6-dimetyl-4-pyridyl7-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 125 ml dimetylformamid og 11,51 g vannfri kaliumkarbonat som var oppvarmet til 60°C i et vannbad, ble det dråpevis i lbpet av 5 minutter tilsatt 4,63 g dietylsulfat. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 60°C under omroring i 1 time, satt hen til avkjbling og filtrert. Filtratet ble fordampet i vakuum ved 60°C, resten ble tatt opp i kloroform og filtrert, og kloroformopplbsningen ble vasket med vann, tbrket over vannfri magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert, og filtratet ble fordampet og det ble oppnådd en olje som krystalliserte. Etter at en gjenkrystallisering fra isopropylacetat ikke fjernet en liten ikke omsatt mengde utgangsstoff, ble det krystallinske faststoff blandet med 11,51 g vannfri kaliumkarbonat, 125 ml dimetylformamid og 1 g dietylsulfat og blandingen ble oppvarmet under omroring ved 60°C i 60 minutter og opparbeidet igjen slik som ovenfor. Etter et ikke vellykket forsok på rensing ved omkrystallisering av det resulterende krystallinske faststoff fra isopropylacetat ble det omkrystallisert fra etylacetat, og ga et utbytte på 8,57 g etyl-7-/3,5-bis(etoksykarbonyl)-2,6-dimetyl-4-pyridyl7-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 179 - 181°C.
Fremstillingen av det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-7-/3,5-bis-(etoksykarbonyl)-2,6-dimetyl-4-pyridyl7-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat ble gjennomfbrt i to trinn ved å gå ut ifra 4-(3-aminofenyl)-3,5-bis-(etoksykarbonyl)-2,6-dimetylpyridin ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 7B og 7C.
7B. Dietyl- 3-/ 3, 5- bis-,( etoksykarbonyl)- 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl7-anilinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 21,3 g 4-(3-aminofenyl)-3,5-bis-(etoksykarbonyl)-2,6-dimetylpyridin og 13,42 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble oppvarmet til 105°C, hvorved en eksoterm reaksjon forårsaket at temperaturen steg til 125°C. Reaksjonsblandingen ble deretter holdt ved 125°C i flere minutter og deretter satt hen til avkjbling. Det ble på denne måte som olje oppnådd 32,4 g dietyl-3-/3,5-bis-(etoksykarbonyl)-2,6-di-mety'i-4-pyridyl7anilinmetylenmalonat som ble benyttet direkte i det folgende trinn (eksempel 7C).
7C- Etyl- 7-/ 3, 5- bis( etoksykarbonyl)- 2 , 6- dimetyl- 4- pyridyl7- l, 4-dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylat
Til 400 ml kokende "Dowtherm A" ble det under omroring tilsatt 32,4 g dietyl-3-/3,5-bis(etoksykarbonyl)-2,6-dimetyl-4-pyridyl7anilinmetylenmalonat og den resulterende blanding ble kokt under omroring i 25 minutter og deretter satt hen til avkjoling. Deretter ble det tilsatt et ekvivalent volum n-heksan og blandingen ble avkjolt i et isbad. Det resulterende faststoff ble samlet, vasket etter hverandre med n-heptan og eter, tbrket, omkrystallisert en gang fra acetonitril og deretter omkrystallisert fra aceton og det ble oppnådd 7,0 g etyl-7-/3,5-bis(etoksykarbonyl)-2,6-dimetyl-4-pyridyl7-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, med et smp. på 235 - 239°C. En andre fraksjon på 2,68 g av denne forbindelse med et smp.
på 230 - 235°C ble også oppnådd.
8A. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- metyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylat
En blanding som inneholder 19,5 g etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 200 ml dimetylformamid og 26,3 g vannfri kaliumkarbonat ble oppvarmet til 60°C i et vannbad under omroring, og til den omrbrte blanding som ble holdt ved 60^0 ble det i lbpet av en periode på omkring 5 minutter tilsatt 10,74 g dietylsulfat. Reaksjonsblandingen ble omrbrt ved samme temperatur i. 2-J time og deretter fordampet i vakuum. Resten ble tatt opp i en blanding av kloroform og vann, kloroformsjiktet ble separert, tbrket over vannfri magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert, og filtratet ble fordampet for å fjerne kloroformen. Det gjenværende halvfaste stoff ble fast ved triturering med eter. Faststoffet ble renset ved omkrystallisering fra acetonitril, en andre omkrystallisering fra metylisobutylketon og deretter opplbsning i metylendiklorid, behandling med avfargende trekull og filtrering, gjentatt behandling med trekull og deretter fordamping av det resulterende gule filtrat og det ble oppnådd 5,46 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat med smp. 185 - 188°C.
Det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat ble fremstilt i 7 trinn ved å gå ut fra 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 8C til 81.
Det ovenfor angitte produkt fra eksempel 8A ble
lett omdannet til den tilsvarende 3-kinolinkarboksylsyre slik som beskrevet i eksempel 8B.
8B. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2- metyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 5- kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 7,99 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat,
• 100 ml vann og 30 ml konsentrert hydroklorsyre ble oppvarmet til tilbakelbpstemperatur og ble omrbrt under tilbakelop i 30 minutter. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert, hvoretter det etter kort tid skilte seg ut nåler. Blandingen ble fordampet i vakuum til et lite volum og det faste stoff ble samlet opp. Faststoffet ble omkrystallisert fra omkring 1500 ml
metanol, hvoretter eter ble tilsatt til det varme filtratet inntil det inntrådte en lett blakking og deretter ble oppløs-ningen tillatt å avkjbles. Det krystallinske produkt ble oppsamlet og ga et utbytte på 6,26 g l-etyl-l,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, som hydroklorid, med et smp. på 302 - 303°C under dekomponering.
8C.. 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin- N- oksyd
Til en omrbrt blanding som inneholdt 34,0 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin og 149 ml eddiksyre ble det tilsatt 45 ml 30% hydrogenperoksyd og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer, og deretter satt hen til avkjoling hvoretter det krystallinske produkt skilte seg ut. Blandingen ble fortynnet med vann, bunnfallet ble samlet, vasket med vann og tbrket og ga 38,3 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-N-oksyd med smp. 235 - 238°C.
8D. 6- metyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin- 2- metanol
En 157 ml andel eddiksyre-anhydrid ble oppvarmet til tilbakelbpstemperatur, varmekilden ble fjernet og til det varme anhydrid ble det langsomt tilsatt under omroring 38,3 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-N-oksyd. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelop i 30 minutter og deretter satt hen til avkjbling. Etanol ble tilsatt for å dekomponere overskytende eddiksyreanhydrid og stoffet ble fordampet i vakuum. Den gjenværende olje som inneholdt 2-acetoksy-metyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin ble kokt under tilbakelop i 1 time med 160 ml konsentrert hydroklorsyre og blandingen ble fordampet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann og den resulterende opplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Tre-kullbehandlingen ble gjentatt ytterligere to ganger. Filtratet ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Det gule bunnfall ble samlet, vasket med vann og omkrystallisert fra 1:1 metanol:vann (omkring 3 liter) ved bruk av avfargende trekull, vasket med vann og tbrket og ga 21,0 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-2-metanol med et smp. på 152 - 155°C.
8E. 6- metyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin- 2- aldehyd
En blanding som inneholdt 21,0 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-2-metanol, 520 ml kloroform og 41,7 g aktivert mangandioksyd ble kokt under'tilbakelop under omroring med en kontinuerlig vannseparator forbundet til reaksjonsbeholderen. Etter 6 timers koking under tilbakelop var den teoretiske mengde vann oppsamlet. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm og filterkaken vasket med 500 ml varm kloroform. De kombinerte filtrater og vaskevæsker ble behandlet med avfargende trekull, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet for å oppnå et fast stoff som deretter ble omkrystallisert fra omkring 2 liter aceton ved bruk av avfargende trekull, og det ble oppnådd 15,9 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-2-aldehyd med et smp. på 193 - 195°Ci
8F. 2- metyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
En omrbrt blanding inneholdende 18,9 g 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-2-aldehyd, 150 ml "Dowtherm A" og 1,89 g 10% palladium-på-trekull ble spylt med nitrogen og oppvarmet hvoretter det foregikk en hurtig gassutvikling ved 150°C. Blandingen ble deretter oppvarmet under omroring til 190°C og holdt ved denne temperatur i 20 minutter inntil gassutviklingen ga seg. Reaksjonsblandingen ble satt hen til avkjbling, den ble deretter fortynnet med benzen og blandingen ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med 3N hydroklorsyre, det sure ekstrakt ble ekstrahert med benzen og benzenekstraktet ble kassert. Den sure opplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksydopplbsning og det hvite faste stoff som skilte seg ut ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tbrket over vannfri magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull, filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum og den faste rest ble tbrket i en vakuumovn og ga 4,3 g 2-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin.
8G. 4-( 3- aminofenyl)- 2- metylpyri din
En blanding inneholdende 15,7 g 2-metyl-3-(3-nitrofenyl)-pyridin, 600 ml dimetylformamid og 0,59 g 10% palladium-på-trekull ble hydrogenert under trykk, og den teoretiske mengde hydrogen ble forbrukt i lbpet av omkring 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Den krystallinske rest ble tatt opp i metanol, metanolopplbsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, og filtratet ble fordampet slik at det ble oppnådd 13,0 g 4-(3-aminofenyl)-2-metylpyridin med et smp. på 105 - 111°C.
8H. Dietyl- 3-( 2- metyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 14,9 g 4-(3-aminofenyl)-2-metylpyridin og 17,7 g dietyletoksymetylenmalonat ble oppvarmet til omkring 100°C, hvoretter det inntrådte en eksoterm reaksjon, og varmekilden ble fjernet. Etter at temperaturen var falt til 100°C, ble reaksjonsblandingen oppvarmet og temperaturen holdt på mellom 115 og 125°C i omkring 5 minutter. Etter avkjoling ble det som en olje oppnådd dietyl-3-(2-metyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat som direkte ble benyttet i eksempel 81.
81. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- metyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylat
Til 300 ml kokende "Dowtherm A" ble produktet fra eksempel 8H tilsatt, og kokingen ble fortsatt i 12 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjolt, fortynnet med et ekvivalent volum n-heksan, og bunnfallet ble samlet og vasket godt med eter, og det ble oppnådd 21,8 g etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat.
9. 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 5- kinolinkarboksylsyre- N- oksyd
En blanding som inneholdt 8,3 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 100 ml eddiksyre-anhydrid og 30% hydrogenperoksyd ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer og deretter konsentrert i vakuum. Den gjenværende faste rest ble kokt med 100 ml dimetylformamid og satt hen til avkjoling. Det faste stoff ble samlet og vasket etter hverandre med dimetylformamid og acetonitril og det ble oppnådd 7,0 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre-N-oksyd med et smp. på 301 - 302°C. Dette produkt ble kombinert med en 3,1 g andel av samme produkt som var fremstilt på samme måte, og ble renset ytterligere som folger: 10,1 g av produktet ble opplost i 60 ml varm maursyre og den varme oppløsningen ble filtrert gjennom en sintret glasstrakt. Filtratet ble fortynnet til 200 ml med acetonitril hvoretter produktet skilte seg ut som hvite krystallinske nåler som ble samJet og torket i en vakuumovn ved 80°C, og det ble oppnådd 3,5 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre-N-oksyd med et smp. på 307 - 309°C under dekomponering.
10. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat- N- oksyd
En blanding som inneholdt 18,0 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 12,2 g 85% 3-klorperbenzosyre og 250 ml metylendiklorid ble omrbrt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det gjenværende faste stoff ble kokt med en blanding av 25 ml dimetylformamid og 100 ml metanol i 5 minutter og deretter satt hen over natt. Det krystallinske faste stoff ble samlet og deretter omrbrt med en varm opplbsning som inneholdt natriumbikarbonat. Det hvite faste stoff ble samlet, vasket med vann, lufttbrket og deretter tbrket i vakuum og ga et utbytte på 11,5 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl )-3-kinolinkarboksylat-N-oksyd med et smp. på 216 - 218°C.
11. Etyl- 7-( 2- cyano- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylat
En blanding som inneholdt 9,2 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat-N-oksyd,
6,3 g dimetylsulfat og 25 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakelbpstemperatur under omroring. Ytterligere 2 g dimetylsulfat ble tilsatt og tilbakelbpskoking ble foretatt i ytterligere 35 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjolt kraftig og det faste stoff ble samlet, vasket med acetonitril og tbrket i vakuum. Det faste stoff, 4-(3-karbetoksy-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-kinolyl)-N-metoksypyridinium-metosulfat ble suspendert i 75 ml vann og til denne omrbrte suspensjon ble det tilsatt 9,75 g kaliumcyanid i 50 ml vann. Ved hensetning skilte det seg ut et hvitt fast stoff, etyl-7-(2-cyano-l,3-dihydro-l-metoksy-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble samlet og vasket med vann. Faststoffet ble oppslemmet med etanol, og blandingen konsentrert i vakuum. Resten ble kokt med 300 ml acetonitril og avkjolt kraftig. Faststoffet som skilte seg ut ble omkrystallisert fra dimetylformamid-acetonitril og ga et utbytte på 7,0 g etyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, med et smp. på 253 - 256°C. Omkrystallisering igjen fra de samme opplbsningsmidler hevet smp. til 258 - 26l°C.
12. 7-( 2- karboksy- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding av 7 g etyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 20 ml 10% vandig natriumhydroksydopplbsning og 30 ml vann ble oppvarmet på et dampbad under omroring i 30 minutter og deretter kokt under tilbakelop i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med samme volum vann og filtrert. Filtratet ble gjort surt med eddiksyre og det separerte faste stoff ble samlet opp, vasket med vann og tbrket i luft. Faststoffet ble kokt med 50 ml eddiksyre, blandingen ble avkjolt og faststoffet samlet. Stoffet ble omkrystallisert fra dimetylformamid og ga 5,3 g av det bnskede produkt som samtidig inneholdt noe ikke omsatt utgangsstoff. Dette faststoff ble opplost i 50 ml 5% vandig natriumhydroksydopplbsning og den resulterende opplbsning ble kokt under tilbakelop i 1 time og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt fortynnet hydroklorsyre, det separerte faststoff ble samlet og vasket med vann. Det fuktige faststoff ble opplost i omkring 75 ml dimetylformamid, oppløsningen ble oppvarmet for å koke av vannet og filtrert, og det ble tilsatt samme volum etanol til filtratet. Det separerte faststoff ble samlet og, etterat det ble funnet å inneholde dimetylformamid, ble det opplost i fortynnet ammoniumhydroksyd. Den basiske opplbsning ble filtrert, og til filtratet ble det tilsatt fortynnet hydroklorsyre. Det separerte hvite faststoff ble samlet og tbrket i vakuum og ga 4,0 g 7-(2-karboksy-4-pyridyl)-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-karboksylsyre med et smp. på 246 - 247°C under dekomponering.
13. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7- ( 2 , ■ 6- dimetyl- 4- pyridyl) - 4- okso-3- kinolinkarboksylat- N- oksyd
En blanding inneholdende 23,8 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 300 ml metylendiklorid og 15,2 g 85% 3-klorperbenzosyre ble omrbrt ved romtemperatur og ga en klar opplbsning som ble satt hen i 5 timer. Opplbsningsmidlet ble deretter tillatt å fordampe i lbpet av et par dager. Det gjenværende, faststoff ble vasket med eter, omkrystallisert fra en liten mengde dimetylformamid, vasket etter hverandre med acetonitril og eter og opplost i varm kloroform. Den varme kloroformopplbsningen ble behandlet med avfargende trekull, blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert i vakuum og det gjenværende faste stoff omkrystallisert fra dimetylformamid og-det ble oppnådd 15,8 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat-N-oksyd med et smp. på 225 - 230°C. •
14. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre- N- oksyd
En blanding som inneholdt 7,3 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimétyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat-N-oksyd, 50 ml vann og 10 ml konsentrert.hydroklorsyre ble kokt under tilbakelop under omroring i 30 minutter. Etter omkring 10 minutters tilbakelbpskoking skilte det seg ut et kry-stallinsk fast stoff. Den varme reaksjonsblanding ble avkjolt, faststoffet samlet opp og vasket med vann. Det faste stoff ble behandlet med 1600 ml kokende metanol og den varme opplbsning ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på 800 ml som ble avkjolt kraftig. Det separerte faste stoff ble samlet, omkrystallisert fra dimetylformamid og tbrket ved 100°C og ga et utbytte på 3,8 g 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-N-oksyd med et smp. på 295 - 296°C under dekomponering.
15. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2- hydroksymetyl- 6- metyl- 4- pyridyl)-4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En 30 ml andel eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakelbpstemperatur, varmekilden fjernet og det ble tilsatt 10,.0 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-_ ■ okso-3-kinolinkarboksylat-N-oksyd i andeler under omroring. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakelop i 30 minutter, avkjolt og deretter konsentrert i vakuum. Til resten.ble det tilsatt 20 ml metanol som deretter ble fjernet i vakuum. Til resten som inneholdt etyl-7-(2-acetoksymetyl-6-metyl-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat ble det tilsatt 50 ml 6N hydrokloridsyre, opplbsningen ble kokt under tilbakelop i 1 time, satt hen til avkjbling og konsentrert i vakuum. Den gummiaktige rest ble gjort fast ved triturering med varm etanol. Faststoffet ble tatt opp i vann, den vandige opplbsning ble behandlet med avfargings-trekull og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt en vandig opplbsning av natriumacetat. Det resulterende faste stoff ble samlet, vasket med vann, lufttbrket og opplost i 400 ml kokende etanol. Den varme etanolopplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på omkring 250 ml og ble deretter avkjolt kraftig. Det resulterende bunnfall ble samlet og omkrystallisert etter hverandre fra acetonitril (omkring 300 ml) ved bruk av avfargende trekull, omkring 500 ml metanol og deretter acetonitril og det ble oppnådd 0,8 g 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroksymetyl-6-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på 250 - 251°C under dekomponering. •
16. Etyl- 7-( 2- acetamidometyl- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4-okso- 3- kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 3,47 g etyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 100
ml eddiksyreanhydrid, 2 g vannfri natriumacetat og omkring en kvart teskje Raney-nikkel ble behandlet under trykk med hydrogen i en "Parr"-ryster i 8 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Den faste rest ble vasket med vann og ekstrahert med varm dimetylformamid. Dimetylformamidekstrakten ble konsentrert i vakuum og ga et faststoff som utbytte. Faststoffet ble omkrystallisert fra etanol og tbrket i vakuum og det ble oppnådd 2,2 g etyl-7-(2-acetamido-metyl-4-pyridyl)-1-etyl-l, 4^dihydr-o-4-okso-3- kindiinkarboksylat med et smp. på 197 - 199°C. 17A. 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 2- pyridyl)- 5- kinolinkarboksylsyre
14,0 g, smp. 239 - 24l°C, ble fremstilt ved å folge fremgangsmåten som er angitt i eksempel 3 ved bruk av 40,4 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(2-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 55 .g vannfri kaliumkarbonat, 400- ml dimetylformamid og 21,2 g dietylsulfat, og det ble forst oppnådd etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4- okso-7-(2-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat som deretter ble hydrolysert med 50 ml av en 10% vandig natriumhydroksydopplbs-. ning og deretter ble blandingen surgjort med eddiksyre slik som i eksempel 3 for å oppnå den tilsvarende 3-kinolinkarboksylsyre som ble omkrystallisert forst fra isopropylalkohol og deretter fra 800 ml acetonitril og til slutt fra 50 ml dimetylf ormamid- 200 ml acetonitril, ojg- tbrket ved 100°C i vakuum.
Det ovenfor angitte-mellomprodukt etyl-1,4-dihydrb-4-okso-7-(2-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat ble fremstilt i to trinn ved å gå ut fra 2-(3-aminofenyl)pyridin ifolge fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor i eksemplene 17B og 17C. Den tilsvarende 1,4-dihydro-4-okso-7-(2-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre ble fremstilt ved hydrolyse av den tilsvarende etylester slik som beskrevet i eksempel 17D.
17B.. Dietyl- 3-( 2- pyridyl) anilinmetylenmalonat ble fremstilt slik som i eksempel 1C ved bruk av 38,1 g 2-(3-aminofenyl)pyridin og 48,5 g dietyletoksymetylenmalonat.
17C Etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 2- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat, 41,3 g, ble fremstilt ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel ID ved bruk av dietyl-3-(2-pyridyl)-anilinmetylenmalonatet som ble fremstilt i eksempel 17B og 700 ml "Dowtherm A".
17D. 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 2- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding.inneholdende 10,3 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(2-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat og 100 ml av en 10% vandig kaliumhydroksydopplosning ble omrbrt på et dampbad i omkring 30 minutter, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble gjort surt med eddiksyre, det separerte faststoffet ble samlet, vasket etter- hverandre med vann og etanol og deretter omkrystallisert flere ganger fra dimetylformamid og tbrket i en vakuumovn ved 100oC og det ble oppnådd 5,4 g 1,4-dihydro-4-okso-7-(2-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre, med smp. på 273 - 274°C under dekomponering.
18.- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarbok-sylsyremetoklorid
En blanding inneholdende 16,2 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat og 250 ml acetonitril ble kokt under tilbakelop under omroring for å be-virke opplbsning og til den varme opplbsning ble det under omroring tilsatt 20 ml metyljodid. Blandingen ble kokt under tilbakelop under omroring i 30 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Den faste rest ble tatt opp i varmt vann (omkring 300 ml) og fort gjennom en kolonne (2 x 30 cm) med en ionebytterharpiks som tilforte klorioner (IRA-400) hvoretter
-kolonnen ble eluert med metanol. Metanolfiltratet ble konsentrert i vakuum og det gjenværende opplbsningsmiddel ble behandlet med 125 ml absolutt etanol og 125 -ml 6N hydroklor-
syre. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakelop i 4 timer og deretter konsentrert i vakuum. Den faste rest ble omkrystallisert fra vann ved bruk av avfargende trekull, tbrket i vakuum og kokt med 100 ml dimetylformamid for å fjerne den gule farge. Etter torkingen av det gjenværende krystallinske faststoff i vakuum ble det oppnådd 13,3 g 1-etyl-l,4-di-hyd.ro-4-okso-7-( 4-pyridyl )-3-kinolinkarboksylsyremetoklorid med et smp. på 282 - 284°C. Alternativt kan' denne forbindelse benevnes som 4-(3-karboksy-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-kino-lyl)-1-metylpyridiniumklorid.
19. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolin-karboksylatmetjodid
En blanding inneholdende 9,66 g etyl-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat og 150 ml acetonitril ble kokt under tilbakelop under omroring og til den resulterende klare opplbsning ble det tilsatt 10 ml metyljodid. Den resulterende reaksjonsblanding ble kokt under tilbakelop under omroring i 1 time og avkjolt. ' Det separerte faststoff ble oppsamlet, omkrystallisert fra omkring 60 ml vann, vasket etter hverandre med etanol og eter og tbrket i vakuum og det ble oppnådd 13,3 g 'etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarbbksylat-metjodid, med et smp. på 270 - 272°C under dekomponering, alternativt benevnt som 4-(3-karbetoksy-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-kinolyl)-1-metyl-pyridiniumjodid.
Ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 19, men i stedet for metyljodid å bruke den tilsvarende molare ekvivalente mengde av etyljodid, allylbromid eller benzylklorid, ble det oppnådd det tilsvarende 4-(3-karbetoksy-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-kinolyl)-l-etyl-pyridiniumjodid,
-1-allylpyridiniumbromid eller -1-benzylpyridiniumklorid.
20A. Etyl- 1, 4- dihydro- l-( 2- hydroksyetyl)- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)-5- kinolinkarboksylat
Til en varm opplbsning' som inneholdt 26,2 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-l-(2-vinyloksyetyl)-3-kinolinkarboksylat i 50 ml eddiksyre ble det tilsatt 5 ml vann og reaksjonsopplbsningen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonsopplbsningen ble konsentrert i vakuum for å fjerne væskene, det gjenværende faste stoff ble suspendert i vann og faststoffet ble samlét opp. Stoffet ble omkrystallisert fra dimetylformamid og tbrket i et utbytte på 18,0 g etyl-1,4-dihydro-1-(2-hydroksyetyl)-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 154 - 156°C.
Det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloksyetyl)-3-kinolinkarboksylat ble. fremstilt slik som beskrevet i eksempel 20B.
20B. Etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 1-( 2- vinyloksyetyl)-3- kinolinkarboksylat
En blanding som inneholdt 37 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 28,0 g vannfri kaliumkarbonat og 250 ml dimetylformamid ble omrbrt på et dampbad i 1 time. Til den omrbrte blanding ble det tilsatt 13,8 g 2-vinyloksyetylklorid og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet på et dampbad under omroring i 3i time og filtrert varm. Filtratet ble avkjolt kraftig og det faste stoff som derved skilte seg ut ble samlet, omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, vasket med etanol og tbrket i vakuum ved 80°C og ga et utbytte på 26,2 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-l-(2-vinyloksyetyl)-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 190 - 192°C. 21. 1, 4- dihydro- l-( 2- hydroksyetyl)- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3-karboksylsyre.
En blanding inneholdende 4,2 g etyl-1,4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 15 ml 10% vandig kaliumhydroksydopplbsning og 15 ml vann ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt tilstrekkelig hydroklorsyre til å gi en pH-verdi på omkring 6,2; blandingen ble kokt på dampbadet og det faste stoff.ble samlet opp og vasket etter hverandre med vann, etanol, tbrket, omkrystallisert fra et lite volum dimetylformamid og tbrket, og ga et utbytte på 2,63 g 1,4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på 285 - 287°C.
22. Etyl- 1-( 2- kloretyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3-kinolinkarboksylat
Til en heftig omrbrt suspensjon av 15,0 g etyl-1,4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkar--boksylat i 800 ml -kloroform ble det tilsatt 17 ml tionylklori-d. Blandingen ble kokt under tilbakelop i 5 timer under omroring, hvorved den opprinnelig dannede tjære forsvant og et fast stoff skilte seg ut. Dette faste stoff ble samlet, vasket med kloroform, tbrket og ga et utbytte på 17,0 g etyl-1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat som hydroklorsalt. Dette ble suspendert i vann og den resulterende gellignende blanding ble omtrent nøytralisert ved bruk av 10% KOH. Blandingen ble oppvarmet på dampbadet med juster-ing av pH-verdien til omkring 7 - 7,5 og deretter filtrert varm. Den fuktige filterkake ble omkrystallisert to ganger fra etanol og ga etter tbrking 11,4 g etyl-1-(2-kloretyl)-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat som et krem-aktig fast stoff med usikkert smeltepunkt.
23. 1-( 2- kloretyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 11,2 g etyl-1-(2-kloretyl)-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 200 ml vann og 100 ml 6N hydroklorsyre ble oppvarmet på et dampbad i 90 minutter. Det faste stoff som ble samlet opp ved filtrering av den varme reaksjonsblanding ble vasket godt forst med vann og deretter med etanol og deretter tbrket i vakuum ved 70°C slik at det ble oppnådd 11,1 g 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre som hydroklorid med e"t smp. over 300°C.
24. Etyl- 7-( 2- klor- 6- metyl- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4-
• okso- 3- kinolinkarboksylat •
fremstilles ved å folge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 2 ved bruk av den tilsvarende molare ekvivalente mengde av etyl-7-(2-klor-6-metyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat i stedet for 1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat.
Det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-7-(2-klor-6-metyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat ble fremstilt i 6 trinn ved å gå ut fra 3-nitrobenzoylacetonitril ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i- eksemplene 24B til 24F.
24B. 2- hydroksy- 6- metyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
Til en blanding som inneholdt 76,0 g 3-nitrobenzoylacetonitril og 125 ml aceton ble det tilsatt omkring 50 g polyfosforsyre og blandingen ble rystet til den var grundig blandet. Deretter ble ytterligere 1200 g polyfosforsyre tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under omroring til omkring 70°C i omkring 10 minutter og deretter oppvarmet på et dampbad i 1 time. Til den varme reaksjonsblandingen ble det forsiktig tilsatt dråpevis ytterligere 35 ml aceton og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omroring mens temperaturen ble tillatt å stige langsomt til omkring 140°C over en 20 minutters periode. Réaksjonsblandingen ble avkjolt til omkring 90°C og forsiktig tilsatt under omroring til,7 liter av en blanding av is og vann. Den resulterende blanding ble omrbrt inntil overskytende polyfosforsyre hydrolyserte og det utfelte faste stoff ble samlet ved filtrering av blandingen gjennom to. store sintrede glasstrakter. De kombinerte faste stoffer ble kokt under tilbakelop med nok dimetylformamid til å gi et to-talt volum på 2200 ml for å opplose alt fast stoff, og den resulterende opplbsning ble oppvarmet i omkring 1 time mens volumet derved ble konsentrert til omkring 100 ml. Den resulterende opplbsning ble avkjolt og deretter avkjolt i en isboks. Det faste stoff som skilte seg ut ble oppslemmet med varmt vann og vannet filtrert av og kastet. Det faste stoff ble igjen oppslemmet med varmt vann, blandingen ble filtrert og det faste stoff tbrket i vakuum over fosforpentoksyd ved 25°C og ga 34 g 2-hydroksy-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin med et smp. på
285,5 - 288°C.
24C. 4-( 5- aminofenyl)- 3- hydroksy- 6- metylpyridin
En blanding som inneholdt 28,75 g 2-hydroksy-6-metyl-4-(3-nitrofenylpyridin), 300 ml dimetylformamid og 2,25 g 10% palladium-på-trekull-katalysator ble behandlet under kataly-tiske hydrogeneringsbetingelser ved bruk av et opprinnelig hydrogentrykk på 2,8 kg/cm . Etterat reduksjonen var ferdig ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren som ble vasket suksessivt med dimetylformamid og deretter med metanol. De kombinerte filtrat og vaskevæsker ble konsentrert i vakuum for å fjerne opplbsningsmidlene. Resten ble opplost i 100 ml varm metanol, den varme opplbsning ble filtrert, filtratet ble konsentrert til et volum på omkring 100 ml og avkjolt. Det resulterende faste bunnfall ble samlet, vasket med en liten mengde metanol og lufttbrket og ga et utbytte på 17,0 g
4-(3-aminofenyl.)-2-hydroksy-6-metyl-pyridin med et smp. på
229,5 - 231°C.
24D. Dietyl- 3-( 2- hydroksy- 6- metyl- 4- pyridyl)- anilinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 20,0 g 4-(3-aminofenyl)-2-hydroksy-6-metylpyridin og 21-75 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble. grundig blandet og deretter oppvarmet til omkring 120 - 130°C i omkring 1 time inntil all etanol som var dannet ved reaksjonen var utviklet. Reaksjonsblandingen ble avkjolt og den gjenværende rest ble opplost i 325 ml varm acetonitril. Den varme opplbsning ble konsentrert til et volum på omkring 110
ml, avkjolt og lagret i en isboks. Det resulterende krystallinske bunnfall ble samlet, vasket med en liten mengde eter og lufttbrket og ga et utbytte på 33,2 g dietyl-3-(2-hydroksy-6-metyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat med smp. på 171 - 173,5°C. 24E. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- hydroksy- 6- metyl- 4- pyridyl)- 4- okso-3- kinolinkarboksylat
21,6 g ble fremstilt ved å folge den fremgangsmåte
som er beskrevet i eksempel ID ved bruk av 25 g dietyl-3-(2-hydroksy-6-metyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat og 200 ml "Dowtherm A".
24F. Etyl- 7-( 2- klor- 6- metyl- 4- pyridyl)- l, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 1,62 g etyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroksy-6-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 20 ml fosforoksyklorid og 1 ml dimetylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og deretter oppvarmet i vakuum for å fjerne overskytende fosforoksyklorid og opplbsningsmidlet. Resten ble opplost i 200 ml kloroform. Kloroformopplbsningen ble vasket etter hverandre med 100 ml isvann og 100 ml 10% vandig bikarbonatopplbsning og deretter oppvarmet i vakuum for å fjerne kloroformen. Den faste rest ble opplost i 125 ml varm acetonitril og den varme opplbsning ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på 30 ml ved oppvarming på en varm plate og deretter avkjolt kraftig. Det utfelte faste stoff ble samlet, vasket med en minimal mengde acetonitril og lufttbrket og ga et utbytte på 1,12 g etyl-7-(2-klor-6-metyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 172,5 - 175°C. 25. 7-( 2- klor- 6- metyl- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 5-kinolinkarboksylsyre
En blanding på 1 g etyl-7-(2-klor-6-metyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat og et overskudd (omkring 4 ganger) på 0,5% vandig natriumhydroksydopplbsning opp-varmes på et dampbad i omkring 15 minutter. Den resulterende blanding ble tillatt å avkjble seg til omkring 70°C og deretter ble den delvis noytralisert (til pH på omkring 9) med eddiksyre. Den varme opplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble oppvarmet til omkring 55°C og eddiksyre ble tilsatt dråpevis under omroring inntil det ble oppnådd en pH-verdi på 6, mens temperaturen i oppløsningen ble tillatt gradvis å stige til omkring 65 - 70°C. Blandingen ble deretter satt hen til avkjbling. Den krystallinske utfelling ble oppsamlet og tbrket og ga produktet, 7-(2-klor-6-metyl-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
26. 7-( 2- aminometyl- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
i form av hydrokloridsaltet ble oppnådd ved koking under tilbakelop av 1,89 g etyl-7-(2-acetylaminometyl-4-pyridyl)-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat med 60 ml 3N vandig hydrokTnrsyre i 24 timer, filtrering av reaksjonsblandingen og fordamping av filtratet i vakuum for å fjerne overskytende hydroklorsyre sammen med etanol og eddiksyre som begge ble dannet ved reaksjonen. Produktet ble omkrystallisert ved opplbsning i en minimal mengde varmt vann og ved tilsetning av varm etanol til den varme opplbsning. Det ble oppnådd 80.0 mg, smp. 241 - 244°C...
27. Etyl- 7-( 2- karbamyl- 4- pyridyl) 1- etyl- l. 4- dihydro- 4- okso- 5-kinolinkarboksylat
En blanding som inneholdt 1,0 g etyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat og 10 ml polyfosforsyre ble oppvarmet i 2i time ved 95 - 100°C. Re-aks jonsopplbsningen ble avkjolt til omkring 50°C og helt opp i 40 ml kaldt vann til omroring. Det utfelte faste stoff ble samlet, vasket etter hverandre med fortynnet vandig natriumbi-karbonatopplbsning og vann, lufttbrket og krystallisert fra dimetylformamid, vasket etter hverandre med acetonitril og eter og tbrket og ga et utbytte på 610 mg etyl-7-(2-karbamyl-4-pyridyl)-l-etyl-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 244 - 245°C
28. 7-( 2- amino- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
Til 0,05 mol etyl-7-(2-karbamyl-4-pyridyl)-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat i 200 ml dimetylformamid tilsettes 0,05 mol blytetraacetat fulgt av 15 ml trietylamin hvoretter det folger en eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen tillates å stå omkring 30 minutter, opplbsningsmidlet destilleres av i vakuum og resten behandles med kald 3N hydroklorsyre. Det utfelte blydiklorid filtreres av. Filtratet kokes i 1 time og konsentreres deretter i vakuum for å fjerne hydroklorsyren og det ble oppnådd 7-(2-amino-4-pyridyl)-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre i form av hydrokloridsaltet.
29. Etyl- 7-( 2- acetoksy- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 0,9 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(l-oksido-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakelop i 2 timer og opplbsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Til resten ble det tilsatt 3 ml etanol og etanolen ble destillert av i vakuum.
"De gjenværende faststoffer bie opplost i 10 ml varm isopropyl-acetat og oppløsningen ble avkjolt kraftig. Det utskilte faststoffer ble samlet og tbrket og ga omkring 200 mg etyl-7-(2-acetoksy-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat.
20. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2- hydroksy- 4- pyridyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 13,3 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(l-oksido-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat i 100 ml eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakelop under omroring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det oljeaktige produkt ble behandlet med 25 ml etanol. Den resulterende opplbsning ble oppvarmet i vakuum for å fjerne etanolen og etterlot etyl-7-(2-acetoksy-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble kokt under tilbakelop i 3 timer med overskytende fortynnet, vandig hydroklorsyre. Det separerte faststoff ble -samlet, vasket etter hverandre med vann og etanol og omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid ved bruk av avfargende trekull og to ganger fra eddiksyre ved bruk av avfargende trekull og det ble oppnådd 4,6 g 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroksy-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på 304 - 306°C under dekomponering. Smeltepunktet for dette produkt ble hevet til 308 - 309°C under dekomponering, ved ytterligere rensing .som folger. En prove ble tatt opp i fortynnet vandig natriumhydrpksydopplbsning, oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert og filtratet ble surgjort med fortynnet hydroklorsyre. Det utfelte faststoff ble samlet, vasket med destillert vann og det våte faststoff ble kokt azeotropt med xylen for å fjerne vannet. Det faste stoff ble samlet, vasket etter hverandre med acetonitril og eter, tbrket i vakuum ved 100°C og omkrystallisert fra dimetylformamid.
31. Metyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- metoksy- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylat
Til 10 g 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroksy-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre som var suspendert i 200 ml kloroform ble det tilsatt overskytende diazometan opplost i eter. Suspensjonen omrbres i 24 timer og den resulterende nesten klare opplbsning filtreres, hvoretter filtratet fordampes for å fjerne opplbsningsraidlet og det ble oppnådd produktet metyl-l-etyl-1 ,4-dihydro-7-(2-metoksy-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat.
32. - Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 50 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 900 ml dimetylformamid og 60 g vannfri kaliumkarbonat ble omrbrt på et dampbad i 30 minutter. Til den omrbrte opplbsning som ble oppvarmet på et dampbad ble det dråpevis i lopet av et tidsrom på 60 - 90 minutter tilsatt en opplbsning som inneholdt 51 g etyltosylat i 150 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omroring i ytterligere 2 timer og deretter filtrert. Filtratet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne dimetylformamid og resten ble tatt opp i kloroform. Kloroformopplbsningen ble vasket med vann og deretter fordampet i vakuum for å fjerne kloroformen. Resten ble krystallisert fra isopropylalkohol og det ble oppnådd 33,4 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 169 - 172°C.
33. Natrium- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat
Til en blanding som inneholdt 15,02 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre og 300 ml metanol ble det tilsatt en opplbsning av 2,75 g natriummet-oksyd i 50 ml metanol. Blandingen ble filtrert og filtratet ble behandlet med omkring 2 ml vann og avkjolt. Det utfelte krystallinske stoff ble samlet, vasket med absolutt metanol og tbrket ved 70°C og det ble oppnådd 9,5 g natrium-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 260 - 26l°C.
3.4. 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarbok-sylsyrernetansulfonat
Til 2,94 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre i 50 ml metanol ble det tilsatt 6,96 g metansulfonsyre, den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakelop og deretter behandlet med 50 ml vann slik at det ble oppnådd en opplbsning. Den varme opplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble satt hen til avkjbling til romtemperatur og det utfelte krystallinske salt ble samlet, vasket godt med absolutt etanol og tbrket, og det ble oppnådd 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonat.
35.' Etyl- 7-( 2- klor- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 600 ml etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroksy-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat og 5,0 ml- fosforoksyklorid kokes under tilbakelop under omroring i omkring 8 timer, mesteparten av det overskytende fosforoksyklorid destilleres av i vakuum og til resten settes det knust is. Til den kalde blanding tilsettes gradvis ammoniumhydroksydopplbsning inntil blandingen er basisk. Den kalde blanding settes hen i omkring 90 minutter hvoretter pH-verdien justeres til omkring 8,0 og det faste stoff samles. Det faste stoff opplbses i kloroform. Kloroformsjiktet separeres fra en liten mengde vandig sjikt, tbrkes over vannfri kaliumkarbonat og konsentreres i vakuum for å fjerne kloroform. Resten krystalliseres fra acetonitril ved bruk av avfargende trekull og torkes i vakuum ved 40°C og det oppnås etyl-7-(2-klor-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat.
36. l- etyl- 7-( 2- formyl- 6- metyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso-3- kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 5 g 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroksymetyl-6-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 200 ml kloroform og 15 g aktivert mangandioksyd kokes under tilbakelop under omroring mens en kontinuerlig vannseparator er forbundet med reaksjonsbeholderen. -Reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop i omkring 6 timer, hvoretter den teoretiske mengde vann er samlet. Reaksjonsblandingen filtreres deretter varm og filterkaken vaskes med varm kloroform. De kombinerte filtrat og vaskevæsker behandles med avfargende trekull, blandingen filtreres og filtratet fordampes i vakuum og produktet oppnås, nemlig l-etyl-7-(2-formyl-6-metyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
37. l- etyl- 7-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 5- kinolinkarboksylsyre
fremstilles ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6A ved bruk av en tilsvarende molar ekvivalent mengde etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat i stedet for etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyri-dyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat. Mellomproduktet etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat fremstilles ved å folge de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 6B og 6C ved å gå ut fra en molar ekvivalent mengde 4-(3-aminofenyl)-2,6-dietylpyridin i stedet for 4-(3-aminofenyl)-2,6-dimetylpyridin.
38. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- metyl- l- oksido- 4- pyridyl)-4- okso- 3- kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 17,38 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 12,4 g 85% 3-klorperbenzosyre og 125 ml kloroform ble omrbrt ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av ytterligere 1 g 3-klorperbenzosyre ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad under omroring i 1 time. Kloroformen ble deretter' destillert av i vakuum og det ble oppnådd en tykk oljeaktig rest som ble fast ved henstand. Faststoffet ble opplost i 50 ml tetrahydrofuran, blandingen (som inneholdt flere gram uopp-løselige faststoffer) ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, og opplbsningsmidlet ble destillert av i vakuum. Den gjenværende olje ble gjort fast ved triturering med eter. Faststoffet ble omkrystallisert fra acetonitril, ekstrahert med
300 ml varm tetrahydrofuran, omkrystallisert to ganger fra acetonitril og deretter en gang med metylLsobutylketon (omkring 600 ml), og det ble oppnådd blekt gule krystaller 4,0 g etyl-l-etyl-1 ,4-dihydro-7-(2-metyl-l-oksido-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 197 - 200°G.
39. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2- hydroksymetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
fremstilles ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 15 ved bruk av en tilsvarende molar ekvivalent mengde etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-l-oksido-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat i stedet for den tilsvarende 7-(2,6-dimetyl-l-oksido-4-pyridyl)-forbindelse. Det tilsvarende etyl-7-(2-acetoksy-metyl-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat oppnås forst slik som i eksempel 15 og denne 7-(2-acetoksymetyl-4-pyridyl)-forbindelse hydrolyseres deretter under koking ved tilbakelop ved bruk av 3N hydroklorsyre slik som i eksempel 15 for å oppnå den nevnte 7-(2-hydroksymetyl-4-pyridyl)-forbindelse. 40. ' i- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- metoksy- 4- pyridyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre,
i form av hydrokloridet fremstilles.ved hydrolysering av metyl-l-etyl-1 ,4-dihydro-7-(2-metoksy-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat med vandig hydroklorsyre ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8b.
41. 7-( 2- klor- 4- pyridyl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 5- kinolinkarboksylsyre
i form av hydrokloridet oppnås ved å hy dro ly sere etyl-7-(2-klor-4-pyridyl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat med vandig hydroklorsyre ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 8B.
42A. Etyl- 1, 4- dihydro- l- metyl- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4-okso- 3- kinolinkarboksylat
14,5 g, smp. 215 - 217°C, ble oppnådd ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 ved bruk av 16, lg
etyl-1,4-d.ihyd.ro-7- (2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 156 ml dimetylformamid, 16 g vannfri kaliumkarbonat, 13,4 ml metyljodid, en oppvarmingsperiode på 1 time på et dampbad og omkrystallisering fra isopropylalkohol-eter.
42B. 1, 4- dihydro- l- metyl- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 5-kinolinkarboksylsyre,
11,8 g, smp. over 315°C, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten for den alkaliske hydrolyse i eksempel 2 ved bruk av 14 g etyl-l,4-dihydro-l-metyl-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 5 g natriumhydroksyd, 200 ml vann og ved å benytte en oppvarmingsperiode på 1 time på et dampbad. En prove av denne syre ble omdannet til hydrokloridet slik som i eksempel 8B og ble omkrystallisert fra 6N hydroklorsyre og det hadde da et smp. på over 335°C.
43A. Etyl- l- etyl- 7-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl)- l, 4- dihydro- 4- okso-5- kinolinkarboksylat, 14 g, smp. 135 - 137°C, ble fremstilt ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8A ved bruk av 16,8 g etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 16,8 g vannfri kaliumkarbonat, 250 ml dimetylformamid, 5,5 ml etyljodid, en oppvarmingsperiode på 30 minutter på et dampbad og triturering av produktet med eter.
43B. l- etyl- 7-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
En blanding inneholdende 14 g etyl-l-etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat og 50 ml 6N vandig kaliumhydroksydopplosning ble oppvarmet på et dampbad i omkring 1 time hvoretter alt faststoff var opplost. Blandingen ble avkjolt til romtemperatur og filtrert. Filtratet, ble gjort surt og det resulterende gyllenbrune faststoff ble samlet, vasket med vann og tbrket, og ga 11,5 g 1-ety1-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på 210 - 212°C.
Mellomproduktet etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksempel 43A ble fremstilt i syv trinn ved å gå ut fra 3-nitrobenzaldehyd slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 43C til 431. 43C. Dietyl- 2, 6- dietyl- l, 4- dihydro- 4-( 3- nitrofenyl)- 3, 5- pyridin- dikarboksylat
En opplbsning inneholdende 135 g etylpropionylacetat, 70,5 g 3-nitrobenzaldehyd, 260 ml etanol og 45 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble oppvarmet under tilbakelbpstemperatur i 6 timer og deretter konsentrert i vakuum på et dampbad. Det gjenværende oljeaktige stoff ble krystallisert fra eter og ga 85 g dietyl-2,6-dietyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylat med et smp. på 126 - 128°C.
Dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksyiat, 82 g, smp. 158 - 160°C, ble fremstilt slik som ovenfor, men ved bruk av 106 g metylpropionylacetat, 60 g 3-nitrobenzaldehyd, 34 ml konsentrert ammoniumhydroksyd, 240 ml metanol og en tilbakelbpsperiode på 5 timer.
43D. Dietyl- 2, 6- dietyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin- 3, 5- dikarboksy-lat
En blanding inneholdende 60 g dietyl-2,6-dietyl-l,4-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylat og 600 ml 4N salpetersyre ble oppvarmet under omroring på et dampbad i 1 time, ble omhyggelig nøytralisert med fast kaliumkarbonat og avkjolt i et isbad. Et gult fast stoff som skilte seg ut ble samlet og begynte å smelte, hvoretter det ble behandlet med en blanding av vann og kloroform, og blandingen ble rystet godt. Kloroformsjiktet ble separert og fordampet i vakuum for å fjerne kloroformen og det ble oppnådd 59,6 g av en gul olje; Oljen ble opplost i eter og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i eter og satt hen ved romtemperatur i omkring 1 time. Det resulterende krystallinske produkt ble samlet, vasket med eter og tbrket i vakuum ved 60°C og det ble oppnådd 40 g dietyl-2,6-dietyl-4-( 3-nitrof enyl)-3,5-rv' -: Jin-dikarboksylat som hydroklorid med et smp. på 111 - 114°C.
Dimetyl-2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-di-karboksylat, 108 g, som en gul olje, ble fremstilt ved å folge den ovenfor angitte fremgangsmåte men ved bruk av 120 g dimetyl-1 ,4-dihydro-2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-di-karboksylat og 1200 ml 4N vandig salpetersyre.
43E. 2, 6- dietyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 3, 5- pyridin- dikarboksylsyre
En blanding inneholdende 50 g dietyl-2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylat-hydroklorid, 200 ml etanol, 60 ml 35% vandig natriumhydroksydopplbsning og 100 ml vann ble kokt under tilbakelop under omroring på et dampbad i 5 timer. Etanolen ble fjernet i vakuum og resten ble opplost i vann. Den vandige opplbsning ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble gjort surt, og det resulterende faste stoff ble samlet, vasket med vann og tbrket i vakuum, og det ble oppnådd 30,5 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylsyre med et smp. på over 230°C.
En blanding inneholdende 108 g dimetyl-2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylat, 60 g natriumhydroksyd, 200 ml etanol og 500 ml vann ble kokt under tilbakelop under omroring i 5 timer og satt hen ved romtemperatur over natt. Etanolen ble destillert av i vakuum og resten ble surgjort med fortynnet vandig hydroklorsyre. Det faste stoff ble samlet, vasket med vann og tbrket i vakuum og det ble oppnådd 71 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylsyre som ble benyttet uten ytterligere rensing i det fblgende de-karboksyleringstrinn.
43F. 2, 6- dietyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
Til 1000 ml "Dowtherm A" (eutektisk blanding av difenyl og difenyleter) av 180°C ble det under omroring tilsatt 42 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylsyre i lbpet av 2 minutter og deretter ble reaksjonsblandingen i lbpet av en periode på 15 minutter bragt til en tilbakelbpstemperatur på over 250°C. Omroring ble fortsatt under tilbakelop i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjolt til romtemperatur, filtrert og filtratet ble ekstrahert med 6N hydroklorsyre. Den sure ekstrakt ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og det oljeaktige produkt ble ekstrahert med eter. Eter-ekstraktet ble behandlet med etanolisk hydrogenklorid; bunnfallet ble samlet og tbrket og det ble oppnådd 16 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-hydroklorid med et smp. på 222 - 225°C.
I en annen gjennomkjbring av den ovenfor angitte fremstilling, ved bruk av 75 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboksylsyre og 1500 ml "Dowtherm A" ble den filtrerte reaksjonsblanding ekstrahert med fire 300 ml andeler av 6N hydroklorsyre, de sure ekstrakter ble kombinert og gjort basiske med ammoniumhydroksyd. Det resulterende oljeaktige produkt ble tatt opp i eter, og eteropplbsningen ble tbrket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet for å fjerne eteren, noe som ga 27 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin som én olje.
43G. 4-( 3- aminofenyl)- 2, 6- dietylpyridin
En blanding inneholdende 36 g 2,6-dietyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin, 0,5 g platinaoksyd og 225 ml eddiksyre ble rystet med hydrogen under trykk i omkring 90 minutter hvoretter omkring 85% av den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp. Katalysatoren ble filtrert av'og filtratet ble fordampet i vakuum og det ble opptatt en olje som ble krystallisert med metanolisk hydrogenklorid, noe som ga 35,6 g 4-(3-aminofenyl)-2,6-dietylpyridin-dihydroklorid med et smp. på over 300°C. 43H. Dietyl- 3-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 27,5 g 4-(3-aminofenyl)-2,6-dietylpyridin og 29,5 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble oppvarmet til 135 - 140°C i 1 time, avkjolt til romtemperatur og opplost i en blanding av eter og n-heksan. Opplosningen ble filtrert gjennom et sjikt av infusoriejord og filtratet ble fordampet til torr tilstand og det ble oppnådd en gul olje som ble fast, og som ga 38 g dietyl-3-(2,6-dietyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat med et smp. på 65 - 67°C.
431• Etyl- 7-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylat
Til 350 ml kokende "Dowtherm A" ble det under omroring-tilsatt 38 g dietyl-3-(2,6-dietyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat, kokingen ble fortsatt under omroring i 12 minutter og deretter ble reaksjonsblandingen avkjolt til romtemperatur. Det faste stoff som skilte seg ut ble samlet og krystallisert fra dimetylformamid og det ble oppnådd 30 g etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat med et smp. på over 300°C.
44A. Etyl- 7-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- l- metyl- 4- okso-3- kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 18 g etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 18 g vannfri natriumkarbonat og 100 ml dimetylformamid ble omrort på et dampbad i 30 minutter. Deretter ble 3,4 ml metyljodid tilsatt og blandingen ble oppvarmet på et dampbad under omroring i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet til torr tilstand og resten'ble tatt opp med en blanding av vann og kloroform. Kloroformsjiktet ble separert og fordampet i vakuum for å fjerne kloroformen. Resten ble krystallisert fra eter og det ble oppnådd 16,5 g etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-l-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylat med et smp. på 215 - 217°C.
44B. 7-( 2, 6- dietyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- l- metyl- 4- okso- 5-kinolinkarboksylsyre,
11,5 g, smp. 250 - 252°C, ble'fremstilt ved den alkaliske hydrolyse slik den er beskrevet i eksempel 3 ved bruk av 16 g etyl-7-(2,6-dietyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-l-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 5 g natriumhydroksyd, 200 ml vann og rensing ved oppslemming av produktet med varm metanol. Hydrokloridet, 10,1 g, smp. over 300°C under dekomponering, ble fremstilt ved å opplose produktet i 150 ml kokende 6N vandig hydroklorsyre, fortynning av opplosningen med varm metanol, hen-setting av den varme opplbsning til avkjbling til romtemperatur, oppsamling av det krystallinske faststoff, vasking av dette med metanol og tbrking i vakuum ved 80°C.
45A. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- l- n-propyl- 3- kinolinkarboksylat,
14 g, smp. 135 - 136°C, ble fremstilt slik som i eksempel 3
ved bruk av 16,9 g etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 16 g vannfri kaliumkarbonat,
150 ml dimetylformamid, 9 g n-propyljodid, en oppvarmingsperiode på 1 time på et dampbad og krystallisering fra eter.
45B. 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- l- n- propyl-5- kinolinkarboksylsyre,
10,5 g, smp. 233 - 235°C, ble fremstilt ved å benytte den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3 ved bruk av 14 g etyl-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-l-n-propyl-3-kinolinkarboksylat, 5 g natriumhydroksyd, 200 ml vann og en oppvarmingsperiode på 90 minutter på et dampbad. Det ble renset ved omdanning til hydrokloridet med 6N hydroklorsyre, vasking av saltet med metanol, tilbakedanning av hydrokloridet til den frie base ved behandling av en natriumhydroksydopplbsning av dette med eddiksyre, oppsamling av produktet, vasking med vann og tbrking i vakuum ved 80°C.
46A. 1- etyl- l, 4- dihydro- 5- metyl- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 5- kinolinkarboksylsyre,
8,1 g, smp. over 250°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 2 ved bruk av 14 g etyl-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 4,2 g etyljodid, 15 g vannfri kaliumkarbonat, 200 ml dimetylformamid for forst å oppnå etylesteren som deretter ble hydrolysert med 100 ml 10% vandig natriumhydroksydppplosning slik som i eksempel 2.
Mellomproduktet, etyl-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat ble fremstilt i to trinn ved å gå ut fra 4-(3-amino-5-metylfenyl)pyridin slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 46B og 46C.
46B. Dietyl- 5-( 4- pyridyl)- m- toluidinmetylenmalonat
En blanding inneholdende 28 g 4-(3-amino-5-metyl-fenyl)-pyridin og 30 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble oppvarmet i et oljebad til 120 - 140°C i 2 timer og ble deretter avkjolt til romtemperatur. Den brune olje ble krystallisert fra n-heksan-eter og det ble oppnådd 37 g dietyl-5-(4-pyridyl)-m-toluidinmetylenmalonat med smp. 95 - 97°C.
Det ovenfor angitte 4-(3-amino-5-metylfenyl)pyridin kan fremstilles ifolge den kjente totrinns fremgangsmåte etter Haworth et al (J.Chem.Soc. 1940, side 349) ved fremstilling av 4-(3-aminofenyl)pyridin men ved bruk av tilsvarende
molare ekvivalente mengder 3-nitro-5-metylfenyldiazoniumklorid og pyridin for å oppnå 4-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridin og deretter å redusere denne nitroforbindelse med tinnklorid og konsentrert hydroklorsyre slik at det oppnås 4-(3-amino-5-metyl-fenyl)pyridin.
46C. Etyl- 1, 4- dihydro- 5- metyl- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylat
En opplbsning inneholdende 18 g dietyl-5-(4.-pyridyl)-m-toluidinmetylenmalonat og 150 ml "Dowtherm A" ble kokt i 15 minutter og deretter avkjolt til romtemperatur. Det gyllenbrune faststoff som skilte seg ut, ble samlet opp, vasket med isopropylalkohol og krystallisert fra dimetylformamid og ga 12.5 g etyl-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, med smp. på over 280°C under dekomponering. 47A. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 5- dimetyl- A- pyridyl)- 4- okso-3- kinolinkarboksylat,
14.6 g, smp. 157 - r58°C, ble oppnådd ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IA ved bruk av 36,2 g
etyl-1, 4-d.ihyd.ro-7- (2,5-dimetyl-4-pyridyl) -4-okso-3-kinolinkarboksylat, 28 g vannfri kaliumkarbonat, 8,8 ml etyljodid, 400 ml dimetylformamid og omkrystallisering fra etylacetat. 47B. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2, 5- dimetvl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre,
.22,0 g som hydroklorid, smp. over 300°C, ble fremstilt slik som- i eksempel 8B ved sur hydrolyse ved bruk av 24,5 g etyl-l-etyl-1 ,4-dihydro-7-(2,5-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 100 ml 6N hydroklorsyre, en oppvarmingstid på 54 time på et dampbad og omkrystallisering fra vann ved bruk av avfargende trekull.
Det ovenfor angitte mellomprodukt 1,4-dihydro-7-(2,5-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksempel 47A ble fremstilt i 5 trinn ved å gå ut fra a-(3-nitrobenzoyl)propionitril slik som beskrevet i eksemplene 47C til 47G.
47C. 3, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 2( 1H)- pyridon
En blanding inneholdende 400 g polyfosforsyre og 40,8 g a-(3-nitrobenzoyl)propionitril ble oppvarmet til 70°C under omroring. Etter omkring 5 minutter ble 50 ml aceton rort inn og etter ytterligere 5 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad'under omroring i omkring 2 timer og 20 minutter. Den varme reaksjonsopplosning ble langsomt helt under omroring opp i 2 liter vann. Deretter ble det gradvis tilsatt 350 ml 35% vandig natriumhydroksydopplSs-nirig og is, hvoretter omroringen ble fortsatt i omkring 30 minutter. Det resulterende faststoff ble samlet opp, vasket med vann, triturert med metanol og omkrystallisert fra omkring 300 ml dimetylformamid og det ble oppnådd 27,4 g 3,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-2(lH)-pyridon med et smp. på 284 - 286°C.
47D. 2- klor- 3, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
En blanding inneholdende 82,7 g 3,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-2(lH)-pyridon og 185 ml fenylfosfon-diklorid ble oppvarmet til 155 - 160°C i 30 minutter under omroring med et torkeror forbundet med reaksjonsbeholderen. Temperaturen ble deretter gradvis redusert til omkring 140°C og oppvarmingen ble fortsatt i tilsammen omkring 4 timer. Reaksjonsblanding-. en ble deretter helt under omroring inn i omkring 2 liter vann. Den resulterende blanding ble gjort sterkt basisk med ammoniumhydroksyd, og det var nbdvendig å tilsette is for å holde temperaturen under omkring 4D°C, mens omrbringen ble fortsatt i omkring 30 minutter. Det faste stoff ble samlet opp og opplost i omkring 500 ml kloroform. Kloroformopplbsningen ble behandlet med avfargende trekull og vannfri natriumsulfat, filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert til torr tilstand. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 76,0 g 2-klor-3,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin med et smp. på 138 - 140°C.
47E. 4-( 3- aminofenyl)- 2, 5- dimetylpyridin
En blanding inneholdende 94,5 g 2-klor-3,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin, 3,5 g 10% palladium-på-trekull og
850 ml dimetylformamid ble katalytisk hydrogenert i 2 timer med et begynnelseshydrogentrykk på 18,2 kg/cm . Ytterligere 5 g 10% palladium-på-trekull ble tilsatt og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Deretter ble det tilsatt 140 ml trietylamin pluss 12 g 10% palladium-på-trekull og hydrogeneringen ble gjenopptatt i ytterligere 7 timer hvorved reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omkring 43°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Den gjenværende olje ble opplost i kloroform. Kloroformopplbsningen ble vasket tre ganger med vann, tbrket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å fjerne kloroformen. Den gjenværende olje ble opplost i eter, eteropplbsningen ble fortynnet til et volum på omkring 180 ml og avkjolt kraftig. Det krystallinske faste stoff ble samle.t, vasket med iskald eter og tbrket og det ble oppnådd 49,8 g 4-(3-aminofenyl)-2,5-dimetylpyridin med et smp. på 90 - 92°C. En andre fraksjon på 9,0 g med et smp. på 89 - 90°C ble også oppnådd.
47F. Dietyl- 5-( 2, 5- dimetyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat,
76,4 g, smp. 86 - 87°C, ble oppnådd slik som i eksempel 5B ved bruk av 58,5 g 4-(3-aminofenyl)-2,5-dimetylpyridin, 65 g dietyletoksymetylenmalonat og krystallisering av det oljeaktige produkt fra eter.
47G. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 5- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylat,
36,4 g, som et lett brunt granulært faststoff, ble fremstilt slik som i eksempel 5C ved bruk a<y> 47,8 g dietyl-3-(2,5-dimetyl-4-pyridyl)-anilinmetylenmalonat, 1700 ml "Dowtherm A",
en kokeperiode på 7 minutter, tilsetning av 100 ml white spirit, med derpå folgende avkjoling av blandingen under omroring, oppsamling av det faste produkt, vasking av dette med benzen, triturering med kokende benzen og torking i vakuum ved 60°C over natt.
48A. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 3- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso-3- kinolinkarboksylat,
5,6 g, smp. 157 - 159 C, ble fr emstilt ved å folge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 32 fra 22,0 g etyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 325 ml dimetylformamid, 24 g vannfri kaliumkarbonat, 20 g etyltosylat i 75 ml dimetylformamid tilsatt over en periode på 25 minutter og ved fastgjoring av det oljeaktige produkt ved triturering med isopropylacetat.
48B. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2, 5- dimetyl- 4- pyridyl)- 3- okso- 5-kinolinkarboksylsyre,
3,0 g, smp. 326 - 328°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 8B fra 5,1 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 50 ml 6N hydroklorsyre, med en tilbakelopsperiode på 4 timer og isolering av produktet som folger: Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, den faste rest ble tatt opp i fortynnet vandig natriumhydroksydopplosning, og oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble nøytra-lisert med fortynnet eddiksyre. Det resulterende hvite faste stoff ble samlet opp, vasket etter hverandre med destillert vann, etanol og eter, og deretter omkrystallisert fra dimetylformamid.
Mellomproduktet etyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, som ble benyttet i eksempel 48A ble fremstilt i 5 trinn ved å gå ut fra 3-nitrobenzoylacetonitril slik som beskrevet i eksemplene 48C til 48G.
48G. 6- hydroksy- 2, 5- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
Til en omrort blanding inneholdende 19 g 3-nitrobenzoylacetonitril og 60 ml 2-butanon ble det tilsatt 140 g polyfosforsyre som var oppvarmet til 70°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time, oppvarmet til 125°C i lopet av en 10 minutters periode og holdt på 125°C i 5 minutter. Re-aks jonsblandingen ble helt i vann under omroring. Det faste bunnfall ble samlet, og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Det oppsamlede faste stoff ble opplost i kloroformekstrakten ved oppvarming. Sjiktene ble separert. Kloroformsjiktet ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne kloroformen. Den delvis krystalliserte rest ble oppslemmet med 75 ml etanol og faststoffet ble samlet. Filtratet ble konsentrert og den oljeaktige. gummirest ble tatt opp i 50 ml acetonitril og opplosningen ble avkjolt kraftig. Det separerte faststoff ble samlet og kombinert med det ovenfor nevnte faste stoff som ble oppnådd ovenfor fra etanolblandingen. De kombinerte faststoffer ble omkrystallisert fra dimetylformamid og ga 8,2 g 6-hydroksy-2,3-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin med et smp. på 270 - 271°C. En annen fraksjon med en vekt på 1,9 g, som også smeltet ved 270 - 271°C, ble oppnådd etter isolering og omkrystallisering fra dimetylformamid.
48D. 6- klor- 2, 5- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
En blanding som inneholdt 8,9 g 6-hydroksy-2,3-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin og 19 ml fenylfosfon-diklorid ble oppvarmet til 165 - 175°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsopplosning ble avkjolt til 80°C og helt i vann. Den vandige opplbsning ble omrbrt og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble samlet, vasket med vann og tatt opp i kloroform. Kloroformopplbsningen ble tbrket over vannfri natriumsulfat, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet og ga et hvitt fast stoff. Det' faste stoff ble omkrystallisert fra 100 ml isopropyl-acetat og ga 6,5 g 6-klor-2,3-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin med et smp. på 167 - 169°C
48E. 4-( 3- aminofenyl)- 2, 5- dimetylpyridin
En blanding som inneholdt 8,0 g 6-klor-2,3-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin, 100 ml dimetylformamid og 0,4 g 10% palladium-på-trekull ble hydrogenert hvorved tre ekvivalenter hydrogen ble tatt opp. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 11 ml trietylamin og ytterligere 1,5 g 10% palladium-på-trekull hvoretter hydrogeneringen ble gjenopptatt, hvorved ytterligere en ekvivalent hydrogen ble tatt opp. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet ble fordampet i vakuum "til en oljeaktig rest. -Til resten ble det tilsatt vann og fortynnet natriumhydroksydopplbsning. Den alkaliske opplosning ble ekstrahert med metylendiklorid, ekstraktet ble torket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til et blekt gult faststoff som ble omkrystallisert fra isopropylacetat og ga 2,4 g 4-(3-aminofenyl)-2,3-dimetylpyridin med et smp. på 140 - 142°C.
I en annen gjennomkjoring ved bruk av 21,7 g 6-klor-2,3-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin, 270 ml dimetylformamid, 3,8 g 10% palladium-på-trekull, 30 ml trietylamin (trietyl-aminet og 2,7 g av den 10% palladium-på-trekull ble tilsatt etterat tre ekvivalenter hydrogen var tatt opp slik som ovenfor) , ble det oppnådd 12,9 g 4-(3-aminofenyl)-2,3-dimetylpyridin med et smp. på 143 - 144°C.
48F. Dietyl- 3-( 2, 3- dimetyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat. 27,6 g,smp. 74 - 76°C, ble fremstilt slik som i eksempel 6B ved bruk av 16,7 g 4-(3-aminofenyl)-2,3-dimetylpyridin, 19,5 g dietyletoksymetylenmalonat og omkrystallisering fra n-heksan som inneholdt omkring 10% eter.
48G. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 3- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 5-kinolinkarboksylat,
22,0 g, smp. 269 - 271°C, ble fremstilt slik som i eksempel 6C ved bruk av 27,6 g dietyl-3-(2,3-dimetyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat og 275 ml "Dowtherm A".
49A. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 5, 5- trimetyl- 4- pyridyl)- 4-okso- 5- kinolinkarboksylat, 21 g, smp. 226 - 228°C, ble fremstilt ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8A fra 33,6 g etyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 250 ml dimetylformamid, 27,6 g vannfri kaliumkarbonat, 15,6 g etyljodid og omkrystallisering fra kloroform-n-heksan. 49B.. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 5, 5- trimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre,
13,0 g, smp. 277 - 279°C under dekomponering, ble fremstilt ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8B ved bruk av 19,0 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 150 ml 6N hydroklorsyre, med en oppvarmingsperiode på et dampbad på 4 timer, nøy-tralisering av reaksjonsblandingen med vandig' natriumhydroksyd og natriumbikarbonat, oppsamling av produktet og omkrystallisering av dette fra kloroform-n-heksan.
Mellomproduktet etyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksempel 51A ble fremstilt i 6 trinn ved å gå ut fra oc-brom-3-nitro-propiofenon slik som beskrevet i eksemplene 49C til 49H.
49C. 2-( 3- nitrobenzoyl) propannitril
Til en opplbsning inneholdende 80,4 g kaliumcyanid
i 160 ml vann som ble holdt på omkring 25°C ved ytre kjbling ble det tilsatt 400 ml dimetylsulfoksyd. Til den resulterende opplbsning som ble holdt på omkring 25°C ved ytre kjbling ble det langsomt under omroring tilsatt 103,2 g a-brom-3-nitropropiofenon. Reaksjonen ble deretter omrbrt over natt (rundt 15 timer) ved romtemperatur og deretter tilsatt til en blanding som inneholdt 2 liter is og vann pluss 100 ml hydroklorsyre. Vannet ble dekantert og det gjenværende produkt ble tatt opp i etylacetat. Den resulterende opplbsning ble fil-rert og filtratet ble vasket etter hverandre med vann og salt-vann, tbrket og deretter fordampet i vakuum for å fjerne'etyl-acetatet. Resten ble tatt opp i varm benzen, benzenblandingen ble filtrert varm og filtratet ble avkjolt. Benzenopplbsningen ble deretter behandlet med avfargende trekull, blandingen ble filtrert, n-heksan tilsatt til filtratet og den resulterende opplbsning ble satt hen i et kaldt rom over natt. Det resulterende bunnfall ble samlet og tbrket og ga 64 g 2-(3-nitro-ben'zoyl)propannitril med et smp. på 71 - 73°C.
49D. 3, 5, 6- trimetyl- 4- ( 3- nitr. of enyl) - 2( 1H)- pyridon
Til 2400 g polyfosforsyre som var oppvarmet til 60°C ble det tilsatt 243 g 2-(3-nitrobenzoyl)propannitril og blandingen ble oppvarmet til 90°C. Til den varme blanding ble det langsomt under omroring tilsatt 295 g 2-butanon i et tidsrom på omkring 30 minutter og oppvarmingen på dampbadet ble fortsatt i 15 minutter hvorved det ble oppnådd en opplbsning og den interne temperatur steg til omkring 116°C (dampbadet ble fjernet etterat temperaturen var steget til omkring 105°C). Reaksjonsblandingen ble helt inn i 12 liter vann og det ble tilsatt et overskudd av 35% vandig natriumhydroksydopplbsning (2100 ml) under avkjbling. Etterat vannet var dekantert ble en liten mengde aceton tilsatt for å opplbse mesteparten av stoffet. Deretter ble det tilsatt en mengde vann som var ekvivalent omkring tre ganger mengden acetonopplbsning som var tilsatt, og blandingen ble omrbrt. Faststoffet ble samlet og oppslemmet i varm aceton. Blandingen ble avkjolt og filtrert og ga 115 g 3»5,6-trimetyl-4-(3-nitrofenyl)-2(lH)-pyridon, med et smp. på 259 - 26l°C. En prove på dette produkt ble renset ytterligere ved omkrystallisering fra dimetylformamid og ga et hvitaktig fast stoff med smp. 266 - 267°C
49E, 2- klor- 3, 5, 6- trimetyl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin
En blanding som inneholdt 113 g 3,5,6-trimetyl-4-(3-nitrofenyl)-2(1H)-pyridon og 240 ml fenylfosfon-diklorid ble oppvarmet på et oljebad til 155 - 160°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjolt og deretter helt opp i 2600 ml vann under omroring. Den resulterende opplbsning ble gjort sterkt basisk med ammoniumhydroksydopplbsning under ytre avkjbling. Den resulterende blanding ble omrbrt i 30 minutter ved romtemperatur. Bunnfallet ble samlet, tbrket, omkrystallisert fra kloroform-n-heksan og tbrket i en vakuumovn på 60°C og ga 92 g 2-klor-3,5,6-trimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin med et smp. på 207 - 208°C.
49F. 4-( 3- aminofenyl)- 2, 5. 5- trimetylpyridin
En blanding som inneholdt 46 g 2-klor-3,5,6-trimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin, 1 liter etylacetat og omkring 2,0 g 10% palladium-på-trekull ble hydrogenert med et hydrogentrykk på 2,8 kg/cm ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt 325 ml trietylamin og mer (omkring 4,0 g) 10% palladium-på-trekull, og hydrogeneringen ble fortsatt ved et hydrogentrykk på 2,8 kg/cm 2 ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne opplbsningsmidlet og dette ga 37 g 4-(3-aminofenyl)-2,3,5-trimetylpyridin som et hvitaktig fast stoff.
49G. Dietyl- 5-( 2, 3. 5- trimetyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat, 106 g, smp. 112 - 114°C, ble fremstilt ved å folge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5B fra 72 g 4-(3-aminofenyl)-2,3,5-trimetylpyridin, 73,5 g dietyletoksymetylenmalonat, ved en oppvarmingsperiode på 15 minutter til 130°C og omkrystallisering fra cykloheksan.
49H. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2, 3. 5- trimetyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 5-
kinolinkarboksylat,
12 g, smp. 281 - 282°C, ble fremstilt ved å folge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 81 fra 30 g dietyl-3-(2,-3,5-trimetyl-4-pyridyl)anilinmetylenmalonat, 1200 ml "Dowtherm A" med vasking av produktet med n-heksan og tbrking.
Tre ytterligere lignende gjennomkjøringer ble gjennomfbrt og det ble oppnådd 48 g av produktet som hadde et smeltepunkt på 281 - 282°C.
50A. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 3- metyl- 4- pyridyl)- 4- okso- 5-kinolinkarboksylat,
0,9 g , smp. 162 - 163°C, ble fremstilt slik som i eksempel 32 ved bruk av 15,9 g etyl-1,4-dihydro-7-(3-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 275 ml dimetylformamid, 18,2 g vannfri kaliumkarbonat, 15,5 g etyltosylat i 45 ml dimetylformamid, med omkrystalliseringer fra acetonitril og en omkrystallisering fra isopropylacetat.
50B. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7- ( 3- m" etyl- 4- pyridyl) - 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- hydroklorid,
560 mg, smp. 285 - 287°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 8B fra 1,02 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(3-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 5,0 ml konsentrert hydroklorsyre, 15 ml vann, ved en tilbakelbpsperiode på 3 timer og ved to omkrystalliseringer fra etanol-eter.
Mellomproduktet etyl-1,4-dihydro-7-(3-metyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksem-
pel 50A ble fremstilt i 6 trinn ved å gå ut fra l-(2-furyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-propen-l-on slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 50C til 50H.
50C. 2, 6- bis( 2- furyl)- 3- metyl- 4-( 5- nitrofenyl) pyridin
En blanding inneholdende 341 g l-(2-furyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-propen-l-on, 174,1 g 2-(n-propanoyl)furan,
1050 g- ammoniumacetat og 2800 ml eddiksyre ble kokt under tilbakelop i 90 minutter og deretter tillatt å avkjbles noe og fordampet i vakuum og det ble oppnådd en oljeaktig fast rest som krystalliserte etter avkjbling. Til den krystallinske rest ble det tilsatt 4 liter vann og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformopplbsningen ble fordampet i vakuum for å fjerne kloroformen og den resulterende faste rest ble omkrystallisert to ganger fra acetonitril og det ble oppnådd 119,1 g 2,6-bis(2-furyl)-3-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin med et smp. på 199 - 201,5°C.
50D. 5- metyl- 4-( 5- nitrofenyl)- 2, 6- pyridin- dikarboksylsyre
Til en kokende opplbsning som inneholdt 52,5 ml salpetersyre, 77,5 ml vann og 125 mg ammoniumvanadat ble det langsomt under omroring tilsatt 5,0 g 2,6-bis(2-furyl)-3-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin fulgt av 52,5 ml salpetersyre, 77,5 ml vann og 125 mg ammoniumvanadat. Koking av reaksjonsblandingen ble.fortsatt inntil det ikke lenger utviklet seg en brun damp. Den lille mengde sort faststoff ble separert og reaksjonsopplbsningen ble fordampet til torr tilstand. En 200 ml andel vann ble tilsatt til resten og vannet ble fordampet av. Resten ble behandlet med en liten mengde vann og det faste stoff ble samlet og tatt opp i fortynnet vandig ammoniumhydroksyd. Hydroklorsyre ble tilsatt til opplbsningen og det faste stoff som skilte seg ut ble samlet, vasket med vann og deretter en liten mengde aceton, og tbrket og det ble oppnådd 2,99 g 3-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2,6-pyridin-dikarboksylsyre med et smp. på
232 - 235°C under dekomponering.
50E. 3- metyl- 4-( 5- nitrofenyl) pyridin
En blanding inneholdende 2,49 g 3-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2,6-pyridin-dikarboksylsyre og 30 ml "Dowtherm A" ble oppvarmet til 220°C hvorved det fulgte en heftig utvikling av gass (karbondioksyd). Oppvarmingen til 220°C ble fortsatt i omkring 30 minutter inntil gassutviklingen stoppet. Reaksjonsblandingen ble satt hen til avkjbling og den ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med 3N hydroklorsyre. Det sure ekstrakt ble vasket med eter og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Det resulterende gule bunnfall ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum og det ble oppnådd en gul olje som krystalliserte ved avkjbling. Det krystallinske stoff ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og gav 1,55 g 3-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin med smp. 87 - 89°C 50F. 4-( 3- aminofenyl)- 3- metylpyridin,
15,83 g, smp. 128 - 130°C, ble oppnådd ved katalytisk hydroge-nering slik som i eksempel 8G fra 23,4 g 3-metyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin, 200 ml dimetylformamid, 2,0 g 10% palladium-på-trekull og ved omkrystallisering fra isopropylacetat. Det ble også oppnådd en andre og tredje fraksjon på 2,1 g henholdsvis 0,61 g som smeltet ved 126 - 129°C, henholdsvis 125 - 128°C. 50G. Dietyl- 3-( 2- metyl- 4- pyridyl) anilinmetylenmalonat,
23,6 g, smp. 87 - 90°C, ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 8H ved bruk av 18,1 g 4-(3-aminofenyl)-3-metylpyridin, 21,6 g dietyletoksymetylenmalonat og ved omkrystallisering
fra eter-n-heksan.
50H. Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 5- metyl- 4- pyridyl)- 5- okso- 5- kinolinkarboksylat,
1-5,9 g, ble fremstilt slik som i eksempel 81 ved bruk av 26,1 g dietyl-3-(3-metyl-4-pyridyl)-anilinmetylenmalonat, 260 ml "Dowtherm A" og ved en kokeperiode på 20 minutter.
51. 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 5- kinolinkarboksylsyre
En blanding som inneholder 20 g etyl-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 6 g natriumhydroksyd, 200 ml vann og 50 ml metanol ble oppvarmet under omroring på et dampbad i 1 time. Avfargende trekull ble tilsatt til den oppvarmede reaksjonsblanding som deretter ble filtrert. Filtratet ble oppvarmet på et dampbad og den oppvarmede opplbsning ble surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble samlet og resten ble vasket med destillert vann og metanol, og det ble oppnådd 13,5 g 7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på over 300°C.
52. 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding som inneholdt 17 g etyl-1,4-dihydro-4-oksb-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, 300 ml vann og 25 ml 35% natriumhydroksydopplbsning ble kokt under tilbakelop under omroring inntil det ble oppnådd en klar opplbsning. Varmekilden ble fjernet og 30 ml iseddik ble tilsatt dråpevis under omroring i lbpet av 10 minutter. Bunnfallet ble samlet fra den varme blanding, vasket med varmt vann, vasket flere ganger med metanol, omkrystallisert fra dimetylformamid, vasket etter hverandre med dimetylformamid og metanol og tbrket i vakuum ved 80°C i 5 timer og det ble oppnådd 12 g 1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et smp. på over 300°C.
53A. 1- etyl- l, 4- dihydro- 7-( 2- metyl- 5- pyridyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- hydroklorid.
2,3 g, smp. 277 - 280°C under dekomponering, ble oppnådd trinnvis slik som i eksemplene 8A og 8B forst fra 9,2 g etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-5-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 75
ml dimetylformamid, 8,3 g vannfri kalsiumkarbonat og 5,1 g dietylsulfat der det ble oppnådd etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-5-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat, som deretter ble omdannet til det tilsvarende 3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid ved bruk av 30 ml fortynnet hydroklorsyre slik som i eksempel 8B.
Mellomproduktet etyl-1,4-dihydro-7-(2-metyl-5-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksempel 53A ble fremstilt i to trinn slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 53B og 53C.
53B. Dietyl- 5-( 2- metyl- 5- pyridyl) anilin- metylenmalonat,
16,6 g- ble fremstilt som i eksempel 8H ved bruk av 8,5 g 5-(3-aminofenyl)-2-metylpyridin og 10,0 g dietyletoksymetylenmalonat. Det krystallinske mellomprodukt ble benyttet direkte i eksempel 53F.
Det ovenfor angitte 5-(3-aminofenyl)-2-metylpyridin kan fremstilles ifolge den kjente totrinns fremgangsmåte etter Haworth et al. (J. Chem. Soc. 1940, side 349) i fremstilling av 4-(3-aminofenyl)pyridin men ved bruk av tilsvarende molare ekvivalente mengder av 3-nitrofenyldiazonium-klorid og 3-metylpyridin for å oppnå 2-metyl-5-(3-nitrofenyl)-pyridin og deretter å redusere denne nitroforbindelse med tinnklorid og konsentrert hydroklorsyre for å oppnå 5-(3-aminofenyl)-2-metylpyridin.
53C Etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 2- metyl- 5- pyridyl) 4- okso- 3- kinolinkarboksylat,
9,2 g, ble fremstilt slik som i eksempel 81 fra 16,6 g dietyl-3-(2-metyl-5-pyridyl)anilinmetylenmalonat, 170 ml "Dowtherm A" og to volumer etanol for å fortynne den avkjblte reaksjonsblanding. Det oppsamlede faste stoff ble vasket med eter, torket i vakuum og benyttet direkte i eksempel 53A.
54A. Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 6- metoksy- 7-( 2, 6- dimetyl- 4-- pyridyl)- 4- okso- 5- kinolinkarboksylat,
18,5 g, smp. 195 - 197°C, ble fremstilt som i eksempel 5A ved bruk av 22 g etyl-1,4-dihydro-6-metoksy-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 25 g vannfri kaliumkarbonat, 200 ml dimetylformamid og 5,8 ml etyljodid ved ut-krystallisering fra isopropylalkohol-n-heksan.
54B. 1- etyl- l, 4- dihydro- 6- metoksy- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)-
. 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre,
15,3 g> smp. over 320°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 5A fra 18 g etyl-l-etyl-1,4-dihydro-6-metoksy-7-(2,6-dimetyl-5-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 200 ml
5% vandig natriumhydroksydopplosning, ved oppvarming av blandingen på et dampbad i 2 timer, filtrering av.reaksjonsblandingen, surgjoring av det avkjplte filtrat med eddiksyre, oppsamling av faststoffet, vasking av dette med vann og deretter tbrking i vakuum ved 80°C.
Det ovenfor angitte mellomprodukt etyl-1,4-dihydro-6-metoksy-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksempel 54A ble fremstilt i 7 trinn ved å gå ut fra 2-metoksy-5-nitrobenzaldehyd slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 54C til 541.
54C. Dimetyl- 1, 4- dihydro- 4-( 2- metoksy- 5- nitrofenyl)- 2, 6- dimetyl- 5, 5- PVridindikarboksylat,
70,5 g, smp. 202 - 205°C, ble fremstilt slik som i eksempel 43C ved bruk av 102 g 2-metoksy-5-nitrobenzaldehyd, 300 ml metanol, 132 g metylacetoacetat og 50 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. 54D. Dimety1- 4-( 2- metoksy- 5- nitrofenyl)- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyri-dindikarboksylat,
110,5 g, smp. 166 - 168°C, ble fremstilt slik som i eksempel 43D fra 133 g dimetyl-1,4-dihydro-4-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-2i6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, 1300 ml 4N salpetersyre, hvoretter reaksjonsblandingen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og det faste produkt bLe samlet opp, vasket med vann, tbrket og omkrystallisert fra isopropylalkohol.
54E. 4-( 2- metoksy- 5- nitrofenyl)- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindi-karboksylsyre,
110,5 g, smp. over 280°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 43E fra 140 g dimetyl-4-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, 200 ml metanol, 200 ml 35% vandig natriumhydroksydopplosning og med en tilbakelbpsperiode på 2i time hvoretter reaksjonsblandingen ble hensatt i ytterligere 15 timer og produktet ble isolert slik som i eksempel 43E.
54F. 4-( 2- metoksy- 5- nitrofenyl)- 2, 6- dimetylpyridin, 45,5 g, smp. 165 - 167°C, ble fremstilt slik som i eksempel 43F fra 107 g 4-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-pyri-
dindikarboksylsyre, 1500 ml "Dowtherm A" og produktet ble krystallisert fra isopropylalkohol-n-heksan.
54G. 4-( 5- amino- 2- metoksyfenyl) - 2, 6- dimetyl- pyridinhydroklorid, 45,2 g, smp. over 250°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 43G fra 50 g 4-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-2,6-dimetylpyridin, 200 ml eddiksyre og 0,7 g platinaoksyd og produktet ble krystallisert fra isopropylalkohol.
54H. Dietyl- 4- metoksy- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- anilinmetylenmalonat , 47 g, smp. 133 - 135°C, ble fremstilt slik som i eksempel 43H fra 37 g 4-(5-amino-2-metoksyfenyl)-2,6-dimetylpyridin-hydroklorid, 48 g dietyletoksymetylenmalonat ved en oppvarmingsperiode på 2 timer ved 100 - 120°C og krystallisering fra isopropylalkohol-n-heksan.
541. Etyl- 1, 4- dihydro- 6- metoksy- 7-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4-okso- 5- kinolinkarboksylat,
31.4 g, smp. over 290°C under dekomponering, ble fremstilt slik som i eksempel 431 fra 42 g dietyl-4-metoksy-3-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-anilinmetylenmalonat, 500 ml "Dowtherm A" og omkrystallisering fra dimetylformamid.
55A. 7-( 5, 5- dikarboksy- 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- l- etyl- 6- fluor-1. 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre,
27.5 g, smp. over 290°C under dekomponering, ble fremstilt trinnvis slik som beskrevet i eksempel 43A og 43B forst ved bruk av 46 g etyl-7-(3,5-dikarbometoksy-2,6-dimetyl-4-pyridyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 40 g vannfri kaliumkarbonat, 300 ml dimetylformamid og 10 ml etyljodid fbr å oppnå etyl-7-(3,5-dikarbometoksy-2,6-dimetyl-4-pyridyl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat som deretter ble hydrolysert slik som i eksempel 43B ved bruk av 200 ml 2N vandig natriumhydroksydopplosning ved en oppvarmingsperiode på 2 timer.
Mellomproduktet etyl-7-(3,5-dikarbometoksy-2,6-dimetyl-4-pyridyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat som ble benyttet i eksempel 55A ble fremstilt i 5 trinn ved å gå ut fra 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd slik som beskrevet nedenfor i eksemplene 55B til 55F. 55B. Dimetyl- 4- X2- fluor- 5- nitrofenyl)- l, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl-3. 5- pyridindikarboksylat, 105 g, smp. 175 - 180°C, ble fremstilt slik som i eksempel 43C fra 91 g 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd, 152 g metylacetoacetat, 500 ml metanol og 120 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ved en tilbakelopsperiode på 3 timer.
55C. Dimetyl- 4-( 2- fluor- 5- nitrofenyl)- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridin-dikarboksylat ,
110,5 g, smp. 95 - 97°C, ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 43D fra 121 g dimetyl-4-(2-fluor-5-nitrofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, 1200 ml 4N salpetersyre og ved krystallisering fra eter.
55D. Dimetyl- 4-( 5- amino- 2- fluorfenyl)- 2, 6- dimetyl- 5. 5- pyridin-dikarboksylat ,
50 g, smp. 123 - 125°C, ble hydrogenert katalytisk slik som i eksempel 43G ved bruk av 66 g dimetyl-4-(2-fluor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, 150 ml eddiksyre og 0,5 g platinaoksyd og etterfølgende krystallisering fra n-heksan-isopropylalkohol. N-(laverealkanoyl)derivater av det ovenfor angitte amin fremstilles lett ved omsetning med et lavere-alkansyre-anhydrid i nærvær av en base, f.eks. pyridin, slik som vist ved den fblgende fremstilling av N-acetylforbindelsen: En opplbsning inneholdende 74 g dimetyl-4-(5-amino-2-fluorfenyl)-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, 200 ml pyridin og 200 ml eddiksyreanhydrid ble satt hen over natt (omkring 15 timer) ved romtemperatur og ble deretter helt på knust is. Etterat isen var smeltet ble det hvite filtrat samlet, vasket med vann og tbrket, noe som ga 73 g dimetyl-4-(5-acetamido-2-fluorfenyl)-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat med smp. 139 - 141°C. 55E. Dietyl- 3-( 3, 5- dikarbometoksy- 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 4- fluor- anilinmetylenmalonat, 13»5 g , smp. 100 - 102°C ble fremstilt slik som i eksempel 43H fra 9,6 g 4-(5-amino-2-fluorfenyl)-2,6-dimetyl-3,5-pyri-dindikarboksylat , 7 g dietyletoksymetylenmalonat med etter-følgende krystallisering fra isopropylalkohol-n-heksan. 55F. Etyl- 6-( 3, 5- dikarbometoksy- 2, 6- dimetyl- 4- pyridyl)- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylat, 53 g, smp. 248 - 250°C, ble fremstilt slik som i eksempel 431 fra 70 g dietyl-3-(3,5-dikarbometoksy-2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-fluor-anilinmetylenmalonat, 50 ml "Dowtherm A" med etterføl-gende omkrystallisering fra isopropylalkohol.
56. Pivaloyloksymetyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)-3- kinolinkarboksylat
En blanding inneholdende 14,7 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 15,1 g klormetyl-pivalat, 15 g kaliumbikarbonat og 125 ml dimetylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt opp i omkring 500 ml is og vann, og det vandige sjikt ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket to ganger med vann, tbrket over vannfri kaliumkarbonat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne kloroformen. Den faste rest ble omkrystallisert fra etylacetat ved bruk av avfargende trekull, vasket godt med isopropylacetat og tbrket ved 60°C i vakuum i 4 timer og det ble oppnådd 11,5 g pivaloyloksymetyl-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat med smp. 188 - 190°C. 57. Benzoyloksymetyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- pyridyl)- 5-kinolinkarboksylat, 10 g, smp. 159 - 160°C, ble fremstilt slik som i eksempel 56 fra 14,7 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 15,0 g kaliumbikarbonat, 15 ml klormetylbenzoat, 125 ml dimetylformamid og med en krystallisering fra etylacetat og en'fra isopropylalkohol ved bruk av avfargende trekull. 58. ' Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7-( 1, 2- dihydro- l- metyl- 2- okso- 4-pyridyl- 4- okso- 5- kinolinkarboksylat
Til en suspensjon som inneholdt 21,4 g 4-(3-karbet-oksy-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-kinolin)-l-metylpyridinium-jodid i 100 ml kaldt vann ble det tilsatt 32,9 g kaliumferri-cyanid i 100 ml kaldt vann og 8,0 g natriumhydroksyd i 25 ml vann, mens is ble tilsatt for å holde reaksjonstemperaturen mellom 0 og 5°C. Den kalde reaksjonsblanding ble omrbrt i 1 time og deretter ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med mettet saltopplbsning og tbrket over vannfri magnesiumsulfat. Kloroformopplbsningen ble fordampet og ga et gult fast stoff som ble omkrystallisert fra omkring 50 ml acetonitril og det ble oppnådd 1,2 g etyl-l-etyl-1 ,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-pyridyl)-4-
okso-3-kinolinkarboksylat med smp. 208 - 210°C.
Bestemmelsen av de numeriske antibakterielle data
for en spesiell forbindelse ifolge oppfinnelsen oppnås lett ved kjente standard prbveprosedyrer av fagfolk på dette om-
rådet, uten noe behov for utstrakt eksperimentering.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan fremstilles til, bruk ved vanlige farmasbytiske fremgangsmåter, dvs. ved opplbsning eller suspendering i en farmasbytisk akseptabel bærer, f.eks. vandig alkohol, glykol, oljeopplbsning eller olje-vannemulsjon, til parenteral eller oral•inngivelse;
eller ved å innarbeide dem i enhetsdoseringer som tabeletter eler kapsler for oral inngivelse enten alene eller kombinert med vanlige tilsetningsstoffer, f.eks. kalsiumkarbonat, stiv-
else, laktose, talkum, magnesiumstearat, gummi acacia og lignende.

Claims (3)

  1. der er lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere halogenalkyl, R er hydrogen, lavere alkyl eller CP^OAc der Ac er lavere alkanoyl eller benzoyl, R' er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og PY er Q-l(0)n-4(3 eller 2)-pyridyl, der n er 0 eller 1, Q angir hydrogen eller fra 1-4 substituenter på tilgjengelige pyridylkarbonatomer forskjellig fra de vicinalt til 7-kinolinkarbonatomene, hvilke substituenter er valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy, lavere alkanoyloksy, hydroksymetyl, aminometyl, lavere alkanoylaminometyl, formyl, cyano- karbamyl, karboksy eller lavere karbalkoksy, eller ^et syreaddisjonssalt derav eller et kationisk salt av en forbindelse der R er hydrogen, karakterisert ved at et tilsvarende 1,4-dihydro-3-(C00R)-4-okso-5(eller 6)-R'-PY-kinolin med formelen:
    der R er begrenset til hydrogen eller lavere alkyl, PY er som definert ovenfor og Q som substituent er begrenset til lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy, lavere alkanoyloksy, hydroksymetyl, lavere alkanoylaminometyl, formyl, cyano, karbamyl, karboksy og lavere karbalkoksy, underkastes en alkyler-ingsprosess for innforing av R-p og når det er onskelig å fremstille en forbindelse der R er Cf^OAc, omsettes en oppnådd forbindelse der R er hydrogen med halogen-CH^OAc i nærvær av en syreakseptor; når det er onskelig å fremstille en forbindelse der Q er en aminometylsubstituent, hydrolyseres en oppnådd forbindelse der Q er en lavere alkanoylaminosubsti-tuent; hvis onskelig omsettes en oppnådd forbindelse der n er 0 med et oksydasjonsmiddel istand til å oksydere et pyridin til et pyridin-N-oksyd for å oppnå forbindelsen der n er 1; hvis onskelig hydrolyseres en oppnådd forbindelse der R er lavere alkyl for å danne forbindelsen der R er hydrogen; hvis onskelig omsettes en oppnådd forbindelse der R er hydrogen med en kationisk base for å oppnå et kationisk salt; og hvis onskelig omdannes en oppnådd fri base der n er null til et syreaddisjonssalt derav.
  2. 2. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolinkarboksylat omsettes med en etylester av en 'sterk syre hvoretter det resulterende etyl-l-etyl-1 ,4-dihydro-4-okso-7-(4-pyridyl)-3-kinolihkarboksylat hydrolyseres.
  3. 3. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av 1-etyl-l,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved omsetning av etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat med en etylester av en sterk syre og hydrolysering av den resulterende etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat.
NO1745/72A 1971-05-17 1972-05-16 Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere. NO136150C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14430771A 1971-05-17 1971-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO136150B true NO136150B (no) 1977-04-18
NO136150C NO136150C (no) 1977-07-27

Family

ID=22508010

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1745/72A NO136150C (no) 1971-05-17 1972-05-16 Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere.
NO566/73A NO136929C (no) 1971-05-17 1973-02-12 Mellomprodukter til fremstilling av 1-substituerte 4-okso-3-kinolin-karboksylsyrer eller estere derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO566/73A NO136929C (no) 1971-05-17 1973-02-12 Mellomprodukter til fremstilling av 1-substituerte 4-okso-3-kinolin-karboksylsyrer eller estere derav

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3753993A (no)
JP (2) JPS5550951B1 (no)
AR (1) AR211508A1 (no)
AT (1) AT325616B (no)
AU (1) AU458565B2 (no)
BE (1) BE783562A (no)
CA (1) CA996117A (no)
CH (1) CH565789A5 (no)
DE (1) DE2224090C2 (no)
DK (1) DK140895B (no)
ES (1) ES402772A1 (no)
FI (1) FI52221C (no)
FR (1) FR2138003B1 (no)
GB (1) GB1346724A (no)
IL (1) IL39444A (no)
NL (1) NL176562C (no)
NO (2) NO136150C (no)
PH (2) PH11670A (no)
SE (2) SE385585B (no)
ZA (1) ZA723266B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5336478B2 (no) * 1972-08-14 1978-10-03
US4008237A (en) * 1972-07-14 1977-02-15 Sumitomo Chemical Company, Limited 2,3,5,8-Tetrahydro-5-alkoxy-8-oxofuro(2,3-g)quinoline-7-carboxylic acid derivatives
US3962443A (en) * 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
DE2358909A1 (de) * 1973-11-27 1975-05-28 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclopenteno-chinolonderivate und verfahren zur herstellung derselben
US4007193A (en) * 1975-09-08 1977-02-08 Warner-Lambert Company Substituted 3-(2-pyridinyl)-4(1H)-quinolinone N-oxides
US4147788A (en) * 1976-02-23 1979-04-03 E. I. Dupont De Nemours And Company Antibacterials: 1-difluoromethyl-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its esters
US4284777A (en) * 1978-12-26 1981-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antibacterials: 1-difluoromethyl-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its esters
US4376775A (en) * 1980-05-27 1983-03-15 Sterling Drug Inc. N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use
US4317827A (en) * 1980-05-27 1982-03-02 Sterling Drug Inc. 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics
US4297363A (en) * 1980-07-21 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 2-Amino-3(4 or 5)-(pyridinyl)phenols and their use as cardiotonics
US4533735A (en) * 1981-09-08 1985-08-06 Ethyl Corporation Process for preparing antibacterial compounds
US4490535A (en) * 1981-09-08 1984-12-25 Ethyl Corporation 4-(3- and 4-Chlorocyclohex-3-enyl)pyridine intermediates
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4552966A (en) * 1983-07-08 1985-11-12 Ethyl Corporation 2-Nitro-4-(4-pyridinyl) benzoic acids and derivatives
US4526975A (en) * 1983-07-08 1985-07-02 Ethyl Corporation 2-Amino-4-(4-pyridinyl)benzoic acids
US4649202A (en) * 1983-07-08 1987-03-10 Ethyl Corporation Brominative aromatization of 4-cyclohexenylpyridines
US4552964A (en) * 1983-09-16 1985-11-12 Ethyl Corporation 4-(1-Chlorocyclohex-3-enyl)pyridines and preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinolinecarboxylic acid
US4554352A (en) * 1983-09-29 1985-11-19 Ethyl Corporation Preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinolinecarboxylic acid
US4532326A (en) * 1983-09-29 1985-07-30 Ethyl Corporation Decarboxylation process for preparing 4-(3-aminophenyl)pyridines
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0179239A3 (en) * 1984-09-17 1986-08-13 Sterling Drug Inc. 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid having antibacterial activity and preparation thereof
US4698350A (en) * 1984-09-17 1987-10-06 Sterling Drug Inc. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof
US4699984A (en) * 1984-09-17 1987-10-13 Sterling Drug Inc. Preparation of intermediates to 6-fluoro-7-(2,6-dimethylpyridyl)quinoline carboxylic acids and compounds
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
US4797490A (en) * 1984-12-06 1989-01-10 Pfizer Inc. Process for the preparation of 3-(2'-fluorophenyl)pyridine
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
US4761481A (en) * 1985-03-18 1988-08-02 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Substituted pyridine derivatives
GB8512143D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Beecham Group Plc Method of treatment
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
US5169853A (en) * 1987-09-08 1992-12-08 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
NZ225926A (en) * 1987-09-08 1990-04-26 Sterling Drug Inc 7-pyridinyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives, and pharmaceutical compositions
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
DE3811341A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US20050009843A1 (en) * 2001-04-26 2005-01-13 Kiyoshi Nakayama Medicine for inhibiting drug elimination pump

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB830832A (en) * 1957-02-15 1960-03-23 Ici Ltd New quinolones and therapeutic compositions containing them
US3472859A (en) * 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
US3542781A (en) * 1968-12-23 1970-11-24 Merck & Co Inc 7-alkylamino 7-hydroxy quinoline 3-carboxylates

Also Published As

Publication number Publication date
BE783562A (fr) 1972-11-17
AR211508A1 (es) 1978-01-30
PH11670A (en) 1978-05-19
AT325616B (de) 1975-10-27
DE2224090A1 (de) 1972-11-30
CA996117A (en) 1976-08-31
SE7507123L (sv) 1975-06-19
SE385585B (sv) 1976-07-12
IL39444A0 (en) 1972-07-26
PH11713A (en) 1978-05-30
DE2224090C2 (de) 1985-08-08
FR2138003B1 (no) 1975-10-17
NO136150C (no) 1977-07-27
FR2138003A1 (no) 1972-12-29
NO136929C (no) 1977-11-30
GB1346724A (en) 1974-02-13
JPS575234B2 (no) 1982-01-29
DK140895B (da) 1979-12-03
AU4234172A (en) 1973-11-22
CH565789A5 (no) 1975-08-29
SE405009B (sv) 1978-11-13
JPS54135778A (en) 1979-10-22
ZA723266B (en) 1973-03-28
JPS5550951B1 (no) 1980-12-20
FI52221B (no) 1977-03-31
AU458565B2 (en) 1975-02-27
IL39444A (en) 1976-10-31
NO136929B (no) 1977-08-22
NL176562C (nl) 1985-05-01
NL176562B (nl) 1984-12-03
NL7206697A (no) 1972-11-21
US3753993A (en) 1973-08-21
ATA431372A (de) 1975-01-15
DK140895C (no) 1980-05-19
ES402772A1 (es) 1975-11-01
FI52221C (fi) 1977-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO136150B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere.
US3907808A (en) 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
JP3304311B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
CA1305147C (en) Benzo¬5,6|cycloheptapyridines, compositions and methods of use
NO167693B (no) System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand.
NO120935B (no)
US4636506A (en) 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
DK173765B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af piperyliden-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptener og aza-derivater deraf, samt 8-(halogen/trifluormethyl)-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridiner.......
Haas et al. The synthesis of pyridine derivatives from 3‐formylchromone
EP0101952B1 (en) 5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-ones, intermediates, their preparation and their cardiotonic use
US3429887A (en) 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
US4129738A (en) 5-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(1H)-ones
EP0061774A2 (en) 3-Amino-5-(substituted)-2 (1H) pyridinones and 3-cyano compounds useful as cardiotonics and preparation thereof
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
US3873554A (en) Preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-7-substituted-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids via the 3-carboxaldehyde analogs
Carabateas et al. 1‐Ethyl‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐7‐(pyridinyl)‐3‐quinolinecarboxylic acids. II. Synthesis
DE2125310A1 (en) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
US4560510A (en) Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
NZ207582A (en) (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo(1,5-a)quinoline derivatives and pharmaceutical composition
US3882132A (en) Preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-7-substituted-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids via the 3-aminomethyl analogs
US3876650A (en) 3-dialkylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridines
US3855232A (en) Preparation of 1-(lower-alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate
US3928366A (en) Preparation of 2-substituted-6-pyridyl-nicotinic acids
US4699984A (en) Preparation of intermediates to 6-fluoro-7-(2,6-dimethylpyridyl)quinoline carboxylic acids and compounds