Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chlorowcofenylopirydylo- alliloaminy.Z literatury wiadomo, ze rózne l,l-dwufenylo-3- -aminopropeny-1, takie jak zwiazek o wzorze 1, wykazuja dzialanie przeciwdepresyjne, jak to opi¬ sano w J.Med.Chem., 14, 161—164 (1971). Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, zostaly opisane w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 423 510 jako zwiazki o dzialaniu przeciwdepresyjnym. Z litera¬ tury wiadomo takze, ze zwiazki o wzorze 3 wy¬ kazuja aktywnosc przeciwdepresyjna na modelach zwierzecych. Zostalo to opisane w belgijskich opi¬ sach patentowych nr 781 105 i nr 835 802.Celem wynalazku jest otrzymanie nowych zwiaz¬ ków wykazujacych dobre dzialanie przeciwdepre¬ syjne, w szczególnosci takich, które wykazuja tyl¬ ko nieznaczne dzialania uboczne, a zwlaszcza dzia¬ lanie wywolujace niemiarowosc i dzialanie prze- ciwcholinergiczne. Istnieje potrzeba dostarczenia zwiazków przeciwdepresyjnych przydatnych do le¬ czenia róznych rodzajów depresji, np. depresji zwiazanej z niedostateczna iloscia w zlaczach ner¬ wowych 5-hydroksytryptaminy, noradrenaliny lub obu tych substancji.Sposobem wedlug wynalazku otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, n oznacza liczbe 1 10 15 25 30 lub 2, a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przylaczony w dowolnym polozeniu do rodnika fenylowego, przy czym jesli X oznacza atom bromu, wówc2as jest on przylaczony w innym polozeniu niz polozenie 4, a takze ich dopuszczalne w farmacji sole.Ze wzgledu na brak mozliwosci swobodnego obrotu wokól podwójnego wiazania zwiazki o wzo¬ rze 4 moga wystepowac w róznych odmianach stereoizomerycznych. Sa to izomery cis i trans, lub zgodnie z nomenklatura przyjeta przez IUPAC (J. Org. Chem., 35, 2849—2867, wrzesien 1970), izo¬ mery E i Z. W terapii zwiazki o wzorze 4 moga byc stosowane w postaci mieszaniny izomerów geo¬ metrycznych lub w postaci czystych izomerów £ lub Z. Czyste izomery geometryczne mozna otrzy¬ mywac z ich mieszaniny, z czystych izomerycz¬ nych zwiazków wyjsciowych lub bezposrednio przez stereoselektywna synteze.Zwiazki o wzorze 4 moga byc podawane w po¬ staci wolnych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typowymi przykladami takich soli sa bromowodorek, chlorowodorek, fosforan, siarczan, cytrynian, winian, jablczan i maleinian.Korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w których R oznacza atom wodoru. Wazna grupe stanowia zwiazki, w których n jest równe 1. Szczególnie nalezy wyróznic zwiazki o wzorze 4, w którym X oznacza atom fluoru lub jodu. Sposród zwiazków o wzorze 4 nalezy wymienic geometryczne izome- 128 457128 457 ry, w których X oznacza atom chloru w poloze¬ niu 3 lub 4, a R oznacza rodnik metylowy, ze wzgledu na nieoczekiwana charakterystyke farma¬ kologiczna.Szczególnie korzystne sa nastepujace grupy . zwiazków i poszczególne zwiazki.Zwiazki zawierajace podstawnik X w polozeniu 2 pierscienia fenylowego, takie jak: 3-/2-bromofenylo/-N,N-dwumetylo-3-/3-pirydylo/- alliloamina, ¦3-/2-bromofenylo/-N-metylo-3-/3-pirydylo/allilo- amina, \ 3-/2,4-dwuchlorofenylo/-N,N-dwumetylo-3-/3-piry- dylo/alliloamina, 3-/2,4-dwuchlorofenylo/-N-metylo-3-/3-pirydylo/- alliloamina i /E/-3V2,4-dwuchlorofenylo/-N-metylo- -3-/3-pirydylo/alliloamina.Zwiazki zawierajace jako podstawnik atom jo¬ du lub atom fluoru, takie jak: S-M-jodofenyloy-NiN-dwumetylo-S^S-pirydylo/- alliloamina i 3-/4-fluorofenylo/-N-metylo-3-/3-piry- dylo/alliloamina.Czyste izomery Z, takie jak: /Z/-3-/4-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-3-/3-pirydy- lo/alliloamina, /Z/-3-/4-chlorofenylo/-N-metylo-3-/3-pirydylo/- alliloamina.Korzystne sa czyste lub prawie czyste izomery geometryczne zwiazków o wzorze 4. Szczególnie korzystne sa .takie praktycznie czyste izomery, w których rodnik pirydylowy i grupa jedno-lub dwu- metyloaminowa znajduja sie w konfiguracji cis wzgledem siebie. Zgodnie z nomenklatura IUPAC takie zwiazki maja konfiguracje E jesli podstaw¬ nik X znajduje sie w polozeniu 2, a konfiguracje Z w innych przypadkach. ' ¦ <¦• Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4 polega wedlug wynalazku na tym, ze pod¬ daje sie reakcji aminowania zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym n i X maja wyzej podane znaczenie, a X1 i X2 razem oznaczaja grupe —CH- CHi,—Y, gdzie Y oznacza grupe odszczepiajaca sie* dzialajac metyloamina lub dwumetyloamina albo w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe —CH—C/=fO/^D, gdzie D oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, dzialajac metyloamina lub dwumetyloamino w obecnosci srodka reduku¬ jacego, albo w którym X1 i X2 oznaczaja odpo¬ wiednio grupe Z i —CH=CH2 albo X1 i X2 ra¬ zem oznaczaja grupe =CH—CHg—Z, przy czym Z oznacza grupe odszczepiajaca sie, dzialajac dwu¬ metyloamina lub jednometyloamina, w obecnosci katalizatora palladowego, po czym otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza,.sie w farmaceuty¬ cznie dopuszczalna sól i/lub w izomer E lub Z.Zwiazek o wzorze 5, w którym Zi i Z2 razem oznaczaja grupe =CH—CHa—X, czyli zwiazek o wzorze 6, gdzie Y oznacza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie aminowaniu dzialajac amina o wzorze HNCH3R5, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub dajaca sie usuwac gru¬ pe ochronna, taka jak benzylowa, tritylowa, 4,4'- -dwumetoksybenzyhydrylowa, benzyloksykarbony- lowa, Ill-rz.-butyloksykarbonylowa, l 9-antrylo- metoksykarbonylowa lub winyloksykarbonyIowa.Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, przy czym ewentualnie obecna ochronna R5 odszczepia sie przez redukcje lub hydrolize. 5 Grupa Y moze byc atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo sulfonian, taki jak metanosulfonian, toluenosulfonian lub benze- nosulfonian, albo grupa estrowa, taka jak nizsza grupa alkanoiloksylowa, korzystnie zawierajaca 2— 10 4 atomów wegla, np. acetoksylowa.Zwiazek o wzorze 5, w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe -^CH—C(O)—D, czyli aldehyd lub kwas karboksylowy o wzorze 7, w którym D ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, podda- 15 je sie redukcyjnemu aminowaniu dzialajac mety¬ loamina lub dwumetyloamina w obecnosci srodka redukujacego. Jako srodek redukujacy mozna sto¬ sowac np. cyjanoborowodorek sodowy, borowodo¬ rek sodowy, kwas mrówkowy, formamidy lub al- 20 koholowy roztwór wodorotlenku potasowego. Jesli D oznacza grupe hydroksylowa korzystnie stosuje sie borowodorek sodowy w rozpuszczalniku, np. te- trahydrofuranie. Jesli D oznacza atom wodoru mozna stosowac cyjanoborowodorek sodowy w roz- 25 tworze alkoholowym. Otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4.Zwiazek o wzorze 5, w którym X1 i X2 razem czaja odpowiednio grupe Z i —CH=CH2, czyli zwia¬ zek o wzorze 8, w którym Z oznacza grupe od- 30 szczepiajaca, albo zwiazek o wzorze 5, w którym X1 i X2 oznaczaja grupe =iCH—CH—Z, czyli zwia¬ zek o wzorze 9, przy czym Z oznacza grupe od¬ szczepiajaca taka jak hydroksylowa, alkoksylowa, np. acetoksylowa, lub atom chloru, poddaje sie ka- 35 talitycznemu aminowaniu, dzialajac dwumetyloami¬ na lub metyloamina. Wytworzenie przejsciowego kompleksu jr-allilopalladowego o wzorze 10 mozli¬ we jest przy zastosowaniu katalizatora, takiego jak Pc^/CeHs/sPk czern palladowa, Pd/AcAc/2 lub 40 Pd/OAc/2, korzystnie w obecnosci ligandu takiego jak /C6H5/3 lub l,2-bis-/dwufenylofosfino/-etan.Stwierdzono, ze do wytwarzania zwiazków o wzorze 4, uzyteczne sa rózne nieznane dotychczas zwiazki. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym 45 Y oznacza grupe odszczepiajaca, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 11, wedlug zalaczonego sche¬ matu, przy czym n, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu. 50 Trzeciorzedowy alkohol allilowy o wzorze 12 jest dalszym uzytecznym nowym pólproduktem.Poza przydatnoscia do wytwarzania zwiazków wyj¬ sciowych, ester alkanokarboksylowy trzeciorzedo¬ wego alkoholu o wzorze 12 jest uzytecznym pól- 55 produktem jak to opisano w innym miejscu ni¬ niejszego opisu. Trzeciorzedowy alkohol o wzorze 12 mozna otrzymywac w reakcji Gringarda z od¬ powiedniego ketonu. Przegrupowanie allilowe w celu wprowadzenia grupy Y mozna przeprowadzac 60 stosujac nastepujace reagenty: kwas chlorowodo¬ rowy, kwas bromowodorowy, trójchlorek fosforu, chlorek tionylu, pieciochlorek fosforu lub inny srodek chlorowcujacy albo kwas metylosulfonowy lub toluenosulfonowy. 65 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7, w którym D128 457 6 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a n i X maja znaczenie podane wyzej, mozna wy¬ twarzac ze zwiazków o wzorze 13 lub 12.Wyjsciowy aldehyd (D oznacza atom wodoru) mozna otrzymywac przez utlenienie zwiazku o wzorze 13, w którym W oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub grupe odszczepiajaca Y, grupe NR'R", grupe NR'R lub grupe O^NR'R", za pomoca od¬ czynników, takich jak dwutlenek manganu, dwu- metylosulfotlenek, zwiazki srebra (I), srebra (II), zelaza (III), trójtlenek chromu, alkoholany glinowe, nadtlenek niklu, czterooctan olowiu lub 2,3-dwu- chloro-5,6-dwucyjanobenzochinon albo ze zwiazku o wzorze 12 przez jednoetapowe utlenianie odpo¬ wiednim wyzej wymienionym srodkiem, takim jak kwas chromowy i kwas siarkowy.Wyjsciowy kwas karboksylowy (D oznacza gru¬ pe karboksylowa) mozna otrzymywac przez dalsze utlenianie wyzej wspomnianego aldehydu lub przez bezposrednie utlenianie zwiazku o wzorze 13, w którym W korzystnie oznacza grupe hydroksylowa, za pomoca odczynników takich jak nadtlenek ni¬ klu, tlenek srebra, dwutlenek selenu, dwutlenek manganu, kwas chromowy, nadmanganian lub Pt/02. Alternatywnie, kwasy akrylowe (wzór 7, D oznacza grupe hydroksylowa) mozna otrzymywac przez odwodnienie i hydrolize zwiazku o wzorze 14, który mozna otrzymywac w reakcji Reformat- sky'ego z ketonów 3-pirydyloarylowych.Przejsciowy alkohol o wzorze 13 mozna otrzy¬ mywac przez katalizowane kwasem przegrupowa¬ nie odpowiedniego trzeciorzedowego alkoholu alli- lowego o wzorze 12 za pomoca kwasów, takich jak kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas p-tolue- nosulfonowy. W razie potrzeby wprowadza sie na¬ stepnie grupe odszczepiajaca lub grupe aminowa, jak to opisano powyzej.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 8 i 9 otrzymuje sie w sposób opisany dla otrzymywania zwiazków o wzorach 12 i 6 z tym, ze w razie potrzeby wpro¬ wadza sie grupe Z.Trzeciorzedowe alkohole alilowe stosowane w róznych opisanych procesach sa zwiazkami o wzo¬ rze 8, w którym Z zawiera 1—4 atomy wegla.Badania farmakologiczne Nie jest mozliwe doswiadczalne wywolywanie depresji u zwierzat laboratoryjnych. Dla zbadania mozliwego dzialania przeciwdepresyjnego nowych zwiazków trzeba sie uciekac do testów biochemi- czno-farmakologicznych. Jedna z takich metod, która pozwala dobrze oceniac potencjalne dzialanie przeciwdepresyjnych testowanych substancji, zo¬ stala opisana w Europ. J. Pharmacol. 17, 107 (1972).Metoda ta polega na pomiarach spadku pochla¬ niania 14C-5-hydroksytryptaminy (14C-5-HT) i 3H- -noradrenaliny (3H-NA) w platkach mózgu myszy po podaniu in vivo i in vitro testowanej substan¬ cji.Hamowanie pochlaniania 14C-5-HT in vitro i in vivo.Testowane substancje podawano zwierzetom do- otrzewnowo (i.p.) 1,5 godziny przed zabiciem. Pod¬ wzgórze oddzielono, krojono na platki i inkubo- 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 wano w ciagu 5 minut w mieszaninie zawierajacej 1 X 10-7 mola 14C-5-HT, 1 X10~7 mola 3H-NA, 5,6 milimoli glukozy, 5 X 10-5 mola pargyliny, 1,1 milimola kwasu askorbinowego i 1,3 X 10-4 werse- nianu sodowego w 2 ml buforu Krebsa-Henseleita na 20 mg platków mózgowych. Przed dodaniem znacznych amin calosc inkubowano wstepnie rów¬ niez w ciagu 5 minut. Platki mózgu rozpuszczano w rozpuszczalniku SolueneR i oznaczano za pomo¬ ca cieklego scyntylatora ilosc radioaktywnych amin.Dawki wywolujace 50°/o spadek aktywnego pochla¬ niania (ED5o) 14C-5-HT i 3H-NA wyznaczano za po¬ moca liniowej analizy regresyjnej krzywych zalez¬ nosci logarytmicznej od wielkosci dawki. Za ak¬ tywne pochlanianie przyjmuje sie te czesc pochla¬ niania radioaktywnosci, która jest hamowana wy¬ sokim stezeniem kokainy.W metodzie in vitro platki sródmózgowia myszy inkubowano wstepnie w ciagu 5 minut z roztwo¬ rem testowanego zwiazku a nastepnie calosc in¬ kubowano w sposób opisany powyzej.Nowe zwiazki sa silnymi inhibitorami pochla¬ niania 5-HT i NA w platach mózgu. Pochodne c charakterze amin drugorzedowych sa z reguly bar¬ dziej aktywne niz aminy trzeciorzedowe. Szczegól¬ nie interesujace jest znaczenie podstawnika w po¬ lozeniu 4 fragmentu aromatycznego dla selektywne¬ go hamowania pochlaniania. Wydaje sie, ze wiel¬ kosc podstawnika decyduje o tej selektywnosci Tak wiec, pochodna 4-jodowa jest calkowicie se¬ lektywnym inhibitorem pochlaniania 5-HT, pod¬ czas gdy pochodne 4-chlorowe wykazuja porówny¬ walna aktywnosc w przypadku dwóch mechaniz¬ mów pochlaniania. Pochodne 4-fluorowe sa nieco bardziej aktywne w przypadku pochlaniania NA.Ponadto, pochodne 2-bromowe powoduja przedlu¬ zenie hamowania pochlaniania NA, w przeciwien¬ stwie do pochodnych 2,4-dwuchlorowych wykazu¬ jacych wybitne wlasciwosci hamowania 5-RT. Jak z tego wynika, selektywnosc dzialania zwiazków zalezy od rodzaju podstawnika jak równiez jego polozenia.Wynalazek umozliwia wiec otrzymanie klasy- zwiazków o wielkiej wartosci terapeutycznej/ po¬ zwalajacych osiagac efekty lecznicze w przypad¬ ku depresji tak zwanej serotoninowej (5-RT) i no- radrenalinowej. Otrzymane zwiazki moga byc wzglednie nieselektywne (np. pochodne 4-F i 4-C1), selektywne wzgledem noradrenaliny (np. pochodne 2-Br i 3-Br), lub selektywne wzgledem 5-hydro- ksytyptaminy (np. pochodne 2,4-Cl, Cl i 4-J). Po¬ chodna o charakterze aminy drugorzedowej zawie¬ rajaca atom chloru w polozeniu 4 jest wiec bardzo interesujaca klinicznie jako nieselektywny inhibi tor pochlaniania, który powinien wykazywac dzia¬ lanie terepeutyczne w stosunku do obu typów de¬ presji.Wynalazek w najbardziej korzystnym aspekcie dotyczy szczawianu 3V2,4-dwuchlorofenylo/-N-me- tylo-3-/3-pirydylo/alliloaminy i innych jej soli, spo¬ sobu wytwarzania tego zwiazku, preparatów far¬ maceutycznych i metod stosowania powyzszego zwiazku w terapii.Zwiazki o wzorze 4 mozna podawac doustnie, doodbytniczo lub iniekcyjnie, w postaci prepara-128 457 7 8 Tablica Hamowanie pochlaniania neuronowego 5-hydroksytryptaminy i noradrenaliny w platach mózgu myszy przez zwiazki o wzorze 4 Znane zwiazki Zwiazek X R Imipramina 4-Br 4-Br 4-Br 1 4-Br Nowe zwiazki | 4-Cl 4-Cl 4-F 4-F 4-J 3-Cl 3-Br 3-Br 2-Br 2-Br 2-Br 2-Br 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl j H H CHa CHa H CHa H CH3 CHa CHa H CHa H CH3 H CHa H CHa H CHa Izomer Z E Z E Z Z Z z z z E/Z 1:1 (E/Z 1:1 E E E/Z 1:1 E/Z 1:1 E E Sól lub zasada chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek szczawian chlorowo¬ dorek szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian zasada zasada szczawian .szczawian zasada zasada szczawian szczawian Pochlanianie "C-5-ET in vitro ECwuM l 1 0,3 0,1 2,5 1,7 6,1 0,4 1,1 2,4 4 1,3 12,7 1,4 0,9 1,5 3,5 0,6 4,2 0,5 2,7 0,5 1,5 in vivo EDsoH/kg i.p 125 15 102 49 98/38%/* 19 34 72 115 46 110/12%/* 102 98 132 126 102 98 60 42 18 43 Pochlanianie *H-NA in vitro EC541M i.p 0,08 1,5 0,8 24,4 6,1 1,1 1,1 9 29 22/33%/* 10 0,9 4,2 1,4 2,2 0,3 2,2 0,9 11 2,3 U in vivo ED-nfiM/kg i.p 63 101/38%*/* 25 98/26°/*/* 25 23 46 29 71 88/0%/* 110/42%/* 58 66 63 79 20 37 82 63 71 101 *) Procent hamowania w najwyzszej dawce (stezeniu) podano w nawiasach. tów farmaceutycznych zawierajacych substancje czynna jako wolna zasade lub dopuszczalna w farmacji nietoksyczna addycyjna sól z kwasem, np. chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, siarczan lub sulfonian, w polaczeniu z dopuszczal¬ nym w farmacji nosnikiem. Nalezy tu zaznaczyc, ze stosowane w opisie rodzajowe lub indywidualne nazwy nowych zwiazków dotycza zarówno wolnych zasad jak i soli addycyjnych z kwasami, chyba ze z kontekstu, np. z konkretnego przykladu wynika inaczej. Nosnikiem moze byc substancja stala, pól¬ stala lub ciekly rozcienczalnik albo kapsulki.Na ogól substancja czynna stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu, a zwlaszcza 0,5—20% wagowych w przypadku preparatów iniekcyjnych oraz 2—50% wagowych w przypadku preparatów doustnych.W celu otrzymania preparatów zawierajacych zwiazek o wzorze 4 w postaci dawek jednostko¬ wych do podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym sproszkowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, maanit, skro¬ bia ziemniaczana, kukurydziana lub anylopekty- na, pochodne telulozy lub zelatyna, oraz z substan- 45 50 55 60 65 cja smarna taka jak stearynian magnezowy, stea¬ rynian wapniowy albo woski poliglikolostylenowe, i wyciska z mieszaniny tabletki. Jesli potrzebne sa tabletki powlekane, wówczas tabletki sporza¬ dzone jak powyzej powleka sie stezonym roztwo¬ rem cukru zawierajacym ewentualnie np. gume arabska, zelatyne, talk lub dwutlenek tytanu. Al¬ ternatywnie, tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organi¬ cznym lub w mieszaninie rozpuszczalników orga¬ nicznych. Do powlok mozna dodawac barwniki w celu latwego rozróznienia tabletek zawierajacych rózne substancje czynne lub rózne ilosci tej samej substancji czynnej.W celu otrzymania miekkich kapsulek zelaty¬ nowych (zamknietych kulistych kapsulek) z ze¬ latyny i np. gliceryny lub podobnych zamknietych kapsulek, substancje czynna mozna mieszac z ole¬ jem roslinnym. Twarde zelatynowe kapsulki mo¬ ga zawierac granulat substancji czynnej zmiesza¬ ny ze stalym sproszkowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub zelatyna.128 457 10 10 15 20 Preparaty (dawki jednostkowe) do podawania doodbytniczego sporzadza sie w formie czopków zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z obojetna podstawa tluszczowa, lub zelatynowych kapsulek doodbytniczych zawierajacych substancje 5 czynna w, mieszaninie z olejem roslinnym lub ole¬ jem parafinowym.Cieklymi preparatami do stosowania doustnego moga byc syropy lub zawiesiny, np. roztwory za¬ wierajace od okolo 0,2 do okolo 20% wagowych substancji czynnej oraz cukier i mieszanine eta¬ nolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego.Preparaty takie moga ewentualnie zawierac barw¬ niki, srodki smakowe, sacharyne i karboksymety- loceluloze jako srodek zageszczajacy.Roztwory do iniekcji moga byc wodnymi roz¬ tworami rozpuszczalnej w wodzie dopuszczalnej w farmacji soli substancji czynnej, korzystnie o stezeniu od okolo 0,5 do okolo 10% wagowych.Roztwory takie moga takze zawierac stabilizatory iAub srodki buforujace, a dogodne jest dostarczac je w róznych dawkach w ampulkach.Odpowiednie dawki dzienne zwiazków o wzorze 4 w trakcie leczenia wynosza 5—500 mg, korzyst- ^ nie 50—250 mg przy podawaniu doustnym, a przy podawaniu pozajelitowym 1—100 mg, korzystnie 10—50 mg.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklady 1—XI dotycza wytwarzania sub- 30 stratów, a przyklady XII—XXIII dotycza wytwa¬ rzania produktów o wzorze 4. Widma NMR i wid¬ ma masowe zwiazków otrzymywanych w przy¬ kladach XII—XXIII sa zgodne z zalozonymi struk¬ turami. 35 Przyklad I. l-/4-chlorofenylo/-l-/3-pirydylo- -2-propenol-l.Do mieszaniny 2,79 g (115 milimola) magnezu i 20 ml tetrahydrofuranu dodano w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze 50 do 60°C, roztwór 11,8 g 40 (110 milimola) bromku winylu w 40 ml tetrahydro¬ furanu. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze 10°C dodano 21,8 g (0,100 mola) 3-/4-chlorobenzo- ilo/pirydyny w 100 ml tetrahydrofuranu. Calosc 45 mieszano znów w ciagu 1 godziny, dodano roz¬ twór 8 g chlorku amonowego w 40 ml wody i przesaczono. Warstwe organiczna osuszono nad siarczanem sodowym i odparowano, otrzymujac 29,4 g czerwonego oleistego produktu zawierajace- 50 go 20% nieprzereagowanego wyjsciowego ketonu.Ten surowy produkt uzywano bezposrednio w przykladzie II.Przyklad II. 3-chloro-l-/4-chlorofenylo/-l- -/3-pirydylo/-propen-l. 55 Roztwór zawierajacy 40 milimoli surowego 1- -V4-chlorofenylo/-l-/3-pirydylo/-2-propenolu-l w 100 ml chlorku metylenu wkroplono do zawiesiny pie- ciochlorku fosforu (12,4 g 60 milimola) w tempe¬ raturze 10°C. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny 60 w temperaturze pokojowej, po czym roztwór prze¬ myto 50 ml wody w temperaturze 0—10°C. Otrzy¬ many roztwór surowego zwiazku tytulowego sto¬ sowano w reakcjach aminowania w przykladach XII iXIII. 65 Przyklad III. l-/4-chlorofenylo/-l-/3-piry- dylo/-2-propanol-l.Do mieszaniny 9,15 g (337 milimoli) magnezu w 40 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu w temperaturze 50—60°C dodano 38,4 g (359 milimoli) bromku winylu w 100 ml tetrahydrofuranu. Calosc ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia a nastepnie dodano w temperaturze 10°C 62,4 g (287 milimoli) 3-/4-chlorobenzoilopirydyny/ w 250 ml tetrahydrofuranu. Calosc mieszano znów w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodano 20 g chlor¬ ku amonowego w 100 ml wody i mieszanine przesa¬ czono. Faze organiczna odparowano, pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym i potraktowano weglem aktywnym. Po przesaczeniu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 62,6 g (89°/©) brazowe¬ go oleistego zestalajacego sie produktu. Po re¬ krystalizacji z toluenu otrzymano produkt o tem¬ peraturze topnienia 82,5—84°C.Analogicznie postepujac otrzymano w przykla¬ dach IV—VII kolejne alkohole allilowe.Przyklad IV. Otrzymano z wydajnoscia 85% oleisty L-(4-fluorofenylo)-1-(3^pirydylo)-2-propanol- -1.Przyklad y. Otrzymano z 85% wydajnoscia l-(2-bromofenylo)-l-(3-pirydylo)-2-propanol-l o tem¬ peraturze topnienia 111—112°C.Przyklad VI. Otrzymano z wydajnoscia 90% oleisty l-(3-bromofenylo)-l-(3-pirydylo)-2-propenol- -1.Przyklad VII. Otrzymano z wydajnoscia 88% l-(2,4-dwuchlorofenylo)-l-(3-pirydylo)-2-propenol-l o temperaturze topnienia 111—112°C.Przyklad VIII. (Z)-3-(4-chlorofenylo)-3-(3-pi- rydylo)-2-propenol Mieszanine 2,5 milimola 3-(4-chlorofenylo)-N,N- -dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy il 7 g dwu¬ tlenku manganu w 25 ml chloroformu mieszano w atmosferze azotu w ciagu 1,5 godziny. Nastep¬ nie dodano jeszcze 5 g dwutlenku manganu i mie¬ szano w ciagu 2 godzin. Po przesaczeniu odparo¬ wano rozpuszczalnik i otrzymano 0,58 g (84%) zól¬ tego oleistego produktu. Metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykryto w nim wyjsciowej aminy. Widmo *H NMR (CDCI3) wykazalo typowe sygnaly: )8 6,7 (d, J — 8 Hz, winyl), 8,7 (m, 2-pi- rydyl), 8,86 (dd, 6-pirydyl) i 9,6 (d, J — 8 Hz, al¬ dehyd). Surowy produkt stosowano bezposrednio z reakcji redukcyjnego metyloaminowania wedlug przykladu XXI.Przyklad IX. 3-(4-chlorofenylo)-3-(3-pirydy- lo)-2-propenol-l 0,33 g l-(4-chlorofenylo)-l-(3-pirydylo)-2-propeno- lu-1 mieszano w ciagu nocy w temperaturze 50^0 w 25 ml 2 M kwasu siarkowego. Mieszanine reak¬ cyjna zalkalizowano za pomoca 45% roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahowano eterem ety¬ lowym. Warstwe eterowa osuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymano 0,30 g olei¬ stego tytulowego produktu. Wedlug 1H NMR (CDCI3) stanowil on mieszanine izomerów Z i E w stosunku 60 :40. Sygnaly widma: 6 3,8 (szerokie pasmo, OH), 4,20 i 4,25 (dwa dublety, allil), 6,37 i 6,30 (dwa triplety, winyl), 6,9—7,6 (protony aro-128 457 11 12 matyczne) i 8,3—8,6 (m, 2,6-pirydyl). Surowy pro¬ dukt stosowano bezposrednio w etapie utleniania wedlug przykladu X.Przyklad X. 3-(4-chlorofenylo)-3-(3-pirydylo)- -2-propenol Mieszanine 0,30 g 3-(4-chlorofenylo)-3-(3-pirydy- lo)-2-propenolu-l i 1,5 g dwutlenku manganu w 15 ml chloroformu mieszano w ciagu nocy w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ mano 0,30 g zóltego oleistego produktu, zawiera¬ jacego wedlug widma NMR izomeryczne aldehydy Z i E w stosunku okolo 60:40. Surowy produkt stosowano bezposrednio w reakcji redukcyjnego dwumetyloaminowania wedlug przykladu XXII.Przyklad XI. 3-Acetoksy-3-(4-chlorofenylo)-3- -(3-pirydylo)-propen-l Mieszanine 0,692 g (2,8 milimoli) l-(4-chlorofeny- lo)-l-(3-pirydylo)-propenu-l, 3,3 ml trójetyloaminy i 85 mg 4-dwuimetyloaminopirydyny w 0,9 ml bez¬ wodnika octowego mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 20 godzin. Nastepnie dodano 1 ml meta¬ nolu i po uplywie 10 minut mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie dodano 25 ml eteru etylowego i faze eterowa przemyto 3X15 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego a nastepnie osuszono nad siarczanem ma¬ gnezowym i odparowano rozpuszczalnik. Otrzyma¬ no 0,725 g (9(fh) tytulowego zwiazku, który stoso¬ wano w reakcji katalizowanego palladem amino¬ wania wedlug przykladu XXIII.Przyklad XII. Szczawian (Z)-3-(4-chlorofeny- lo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy Do roztworu 18,0 g (400 milimoli) dwumetylo- aminy w 25 ml chlorku metylenu dodano w tem¬ peraturze 10°C roztwór zawierajacy 40 milimoli surowego 3-chloro-l-(4-chlorofenylo)-l-(3-pirydylo)- própenu-1. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie dodano 25 ml wody, rozdzielono fazy a faze organiczna odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym i ekstrahowano rozcienczonym kwasem solnym do pH 4,5. Warstwe wodna zalkalizowano, ekstrahowano eterem etylowym i odparowano roz¬ puszczalnik. Otrzymano 6,8 g oleistego produktu, który rozpuszczono w acetonie i dodano jeden równowaznik kwasu szczawiowego w acetonie. Wy¬ tracony szczawian rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 5,1 g (35*/o) czystego produktu zawierajacego glównie 95i% izomer Z. Temperatu¬ ra topnienia 164—168°C. Widmo w nadfiolecie UV (0,1 M-.pCl): 'Xmax='246 nm i-Amin= 224 nm. Widmo UV 4-bromo-analogu wedlug Acta Pharm. Suecica, 16, 299 (1979): AmaX=!250 nm i A.min= 225 nm. Wid¬ mo iH NMR (CDCla, zasada): 8 2,23 (s, CH3), 3,01 (d, allil), 6,30 (t, winyl), 7,0—7,6 (protony atoma- tyczne), 8,45 (m, 2-pirydyl), 8,6 (dd, 6-pirydyl).Przyklad XIII. Szczawian 3-(4-chlorofenylo)- -N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy Izomer Z Tytulowy zwiazek otrzymywano analogicznie jak trzeciorzedowa amine wedlug przykladu XII z su¬ rowego 3-chloro-l-(4-chlorofenylo)-l-(3-pirydylo)- propenu-1, przy nastepujacych zmianach. Jako wspólrozpuszczalnik podczas aminowania stosowa¬ no etanol a surowy szczawian rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody (3 : 1). Otrzymano z 23% wydajnoscia czysty produkt zawierajacy we¬ dlug wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej 5 i widma UV glównie (97%) izomer Z. Tempera¬ tura topnienia 203—204,5PC. Widmo UV (0,1 M HC1): A,max= 245 nm i Xmin=224 nm. Widmo UV 4-bromoanalogu wedlug Acta Pharm. Suacica, 16, 299 (1979): A.max=248 nm i A.min = 224 nm. 10 Izomer E Z lugów macierzystych po rekrystalizacji izo¬ meru Z oczyszczono próbke za pomoca wysoko¬ rozdzielczej chromatografii cieczowej (odwrócona faza, Nucleo,sil 5 p,, metanol-bufor fosforanowy pH 15 3,0, 40 : 60). Metanol odparowano a roztwór wodny zalkalizowano i ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór eterowy zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostal oleisty produkt o widmie UV 20 odpowiadajacym konfiguracji E. Widmo UV (0,1 M HC1): Amax=219 nm i 235 nm (przegiecie).Widmo UV 4-bromo-analogu wedlug Acta Pharm.Suacica, 16, 299 (1979): Xmax<=220 nm i 236 nm (przegiecia). 25 Zwiazki okreslane w przykladach XIV—XX wy¬ twarzano tak jak w przykladach XII i XIII, z od¬ powiednich alkoholi allilowych po przegrupowaniu allilowym do odpowiednich chlorków allilowych w sposób opisany w przykladzie II. 30 Przyklad XIV. Szczawian 3-(4-fluorofenylo)- -N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy. Wydaj¬ nosc 40%, temperatura topnienia 151—155^C.Przyklad XV. Szczawian 3-(4-fluorofenylo)- -N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy. Wydajnosc 30%, 35 temperatura topnienia 196—198°C.Przyklad XVI. Szczawian (E)-3-(2-bromofeny- lo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy. Tem¬ peratura topnienia 148—149°C Przyklad XVII. Szczawian (E)-3-(2-bromofe- 40 nylo)-N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy. Tempera¬ tura topnienia 200—202°C.Przyklad XVIII. Szczawian (Z)-3-(3-bromofe- nylo)-N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy. Wydaj¬ nosc 21%, temperatura topnienia 198—199°C. 45 Przyklad XIX. Szczawian (E)-3-(2,4-dwuchlo- rofenylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy.Wydajnosc 25%, temperatura topnienia 167—169°C.Przyklad XX. Szczawian (E)-3-(2,4-dwuchlo- rofenylo)-N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy. Tem- 50 peratura topnienia 203—205°C.Przyklad XXI. Szczawian (Z)-3-(4-chlorofe- nylo)-N-metylo-3-(3-pirydylo)alliloaminy Do 2,1 moli surowego (Z)-3-(4-chlorofenylo)-3- -(3-pirydylo-2-propenalu) dodano kolejno 0,68 g (10 55 milimoli) chlorowodorku metyloaminy, 10 ml me¬ tanolu, 0,36 g (9 milimoli) wodorotlenku sodowego, 0,13 g (2 milimole) cyjanoborowodorku sodowego i 5 g sit molekularnych (0,3 nm). Calosc mieszano w atmosferze azotu w ciagu 3 dni, po czym do- 60 dano 75 ml 2 M kwasu solnego, mieszanine prze¬ saczono, zalkalizowano, ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym i osuszono ekstrakty nad siar¬ czanem magnezowym. Po odparowaniu otrzymano 0,2 g (0,77 milimoli) oleistego produktu, który roz- 65 puszczono w goracym etanolu i dodano 0,09 g (0,7128457 13 U milimola) kwasu szczawiowego. Wytracony osad odsaczono i otrzymano 0,15 g (20%) bialej krysta¬ licznej substancji o < temperaturze topnienia 203,5— 204QC. Widmo masowe bylo identyczne z widmem tego samego zwiazku otrzymanego wedlug przy¬ kladu XIII. Wysokorozdzielona chromatografia cie¬ czowa wykazala stosunek Z/E wynoszacy 95/5.Przyklad XXII. 3-(4-chlorofenylo)-N,N-dwu- metylo-3-(3*pirydylG)alliloamina Do 0,25 g (1 milimol) surowego 3-(4-chlorofeny- lo)-3-(3-pirydylo)-2-proponalu w kolbie dodano ko¬ lejno 0,73 g (9 milimoli) chlorowodorku dwume- tyloaminy, 10 ml metanolu, 0,24 g (6 milimoli) wo¬ dorotlenku sodowego, 0,094 g (1,5 milimola) cyjano- borowodorku sodowego i 5 g sit molekularnych (0,3 nm). Calosc mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni a nastep¬ nie dodano 100 ml metanolu, przesaczono i odpa¬ rowano metanol. Pozostalosc rozpuszczono w kwa¬ sie solnym przy pH 4,9 i przemyto dwukrotnie eterem etylowym. Wodny roztwór zalkalizowano. ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym i osu¬ szono ekstrakt nad siarczanem sodowym. Po od¬ parowaniu eteru otrzymano 0,18 g (66°/©) czystego tytulowego zwiazku w postaci mieszaniny izome¬ rów o przyblizonym stosunku Z/E 54:46 (NMR).(E)-3-(4-chlorofenylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydy- lo)alliloamina.Próbke powyzszej mieszaniny izomerów Z i E eluowano trzykrotnie na preparatywnych plytkach chromatograficznych (0,2 nm, 20X20 cm) miesza¬ nine octanu etylu, metanolu i trójetyloaminy (21 : 4 : 1). Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano olei¬ sty produkt o widmach UV i 1H NMR odpowia¬ dajacych izomerowi E. Widmo UV (0,1 M HC1): A.max=218 nm i 235 nm (przeciegie). Widmo UV 4-bromo-analogu wedlug Acta Pharm. Suacica, 16, 299 (1979): Xma^=219 i 237 nm (przegiecie). Widmo !H NMR (CDCla): 8 2,22 (s, CH3), 3,04 (d, allil), 6,27 (t, winyl), 7,0—7,6 (protony aromatyczne), 8,55 (dd, 6-pirydyl), 8,6 (m, 2-pirydyl).Przyklad XXIII. 3-(4-chlorofenylo)-N,N-dwu- metylo-3-(3-pirydylo)alliloamina W 2,2 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej, rozpuszczono 9,3 mg (0,03 milimola) soli acetyloacetonu z palladem, 17,5 mg (0,04 milimola) l,2-bis-(dwufenylofosfino)etanu i 0,211 g (0,73 milimola) 3-acetoksy-3-(4-chlorofe- nylo)-3-(3-pirydylo)propenu-l. Nastepnie dodano 3,2 ml 2,5 M roztworu dwumetyloaminy w tetrahydro- furanie. Otrzymany roztwór ogrzewano do tempe¬ ratury 55°C i prowadzono reakcje w ciagu 100 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczysz¬ czeniu za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, mieszanina octanu etylu, heksanu i trójetyloaminy 49«: 49 : 2) otrzymano 0,158 g (79*/o) mieszaniny izomerów Z i E tytulowego zwiazku. Stosunek izomerów Z/E obliczony na podstawie widma ^H. NMR wynosil 55 :45.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chlo- rowcofenylopirydyloalliloaminy o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza; atom wodoru lub rodnik metylowy, n oznacza liczbe 1 lub 2, a X oznaeza atom chlorowca, taki jak atorri;iluoru, jodu, chlo¬ ru lub bromu, przylaczony w.dówotaym polozeniu 5 do rodnika fenylowego, przy czym jezeli X ozna¬ cza atom bromu, wówczas jest on przylaczony w innym polozeniu i niz polozenie) 4, lub ich: farmaT oeuityicznie dofpus^zadnycih soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji aminowania zwiazek o ogól* 10 nym wzorze 5, w którym X i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X1 i X2 razem oznaczaja grupe =CHGH2^Y, gdzie Y oznacza grupe (ibdszczepia- jaca sie, dzialajac metyloamina lub dwumetyloami- na, albo w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe 15 =CH—C/=0/—D, gdzie D oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, dzialajac metyloamina lub dwumetyloamina w obecnosci srodka reduku¬ jacego, albo w którym X1 i X2 oznaczaja odpo¬ wiednio grupe Z i —CH=CH2 albo X1 i X2 razem 20 oznaczaja grupe =CH—CHa—Z, przy czym Z ozna¬ cza grupe odszczepiajaca sie, dzialajac dwumetylo¬ amina* lub jednometyloamina, w obecnosci kata¬ lizatora palladowego, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie 25 dopuszczalna sól i/lub izomer E lub Z. 2. Sfposóib wedlug zaisfcnz. ii, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe =CHCHa—Y, rodnik pirydylowy i grupa Y znaj- 30 duja sie w konfiguracji cis wzgledem siebie, a Y, X i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 4, w którym rodnik pi- rydylowy i -grupa aminowa znajduja sie w kon¬ figuracji cis wzgledem siebie. 35 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, X oznacza atom chlorow¬ ca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przylaczony do rodnika fenyjowego w polozeniu 2, 40 3 lub 4, przy czym jezeli X oznacza atom bromu, to jest on przylaczony w polozeniu 2 lub 3, a X1 i X2 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, 45 w którym n oznacza 2, podstawnik X lub jeden z podstawników X jest przylaczony do rodnika fenylowego w polozeniu 2, a X1 i X2 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedftug zastrz. 4), znamienny tym, ze 50 poddaje sie reakcji aminowania zwiazek o wzorze 5, w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe =CHCH2—Y, gdzie Y ma znaczenie podane w zastrz. 1, n oznacza 1 i X oznacza atom bromu w polozeniu 2 albo n oznacza 2 i X oznacza atom 58 chloru w polozeniu 2 i 4, dzialajac jednometylo- amina lub dwumetyloamina i otrzymujac 3V2-bro- mofenylo/-N,N-dwumetylo-3-/3-pirydylo/-alliloami- ne, 3-/2-bromofenylo/-N-metylo-3-/3-pirydylo/-alli- loamine, 3-/2,4-dwuchlorofenylo/-N,N-dwumetylo-3- 60 -/3-pirydylo/-alliloamine lub 3-/2,4-dwuchlorofeny- lo/-N-metylo-3-/3-pirydylo/alliloamine lub ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole. 6. Siposófo wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji aminowania zwiazek o wzorze •5 5, w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe128 457 15 =CHCH2—Y, gdzie Y ma znaczenie podane w zastrz. 1, n oznacza 1 a X oznacza atom fluoru w polozeniu 4, dzialajac jednometyloamina i otrzy¬ mujac 3-/4-fluorofenylo-N-metylo-3-/3-pirydylo/alli- loamine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. 7. Sposób wedlug zaiste. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, X oznacza atom chloru w po¬ lozeniu 3 lub 4, a X1 i X2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, w postaci zasadniczo czystego izome¬ ru geometrycznego.S. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 16 poddaje sie reakcji aminowania zwiazek o wzorze 5, w którym X1 i X2 razem oznaczaja grupe =iCHCH2—Y, gdzie Y ma znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym rodnik pirydylowy i grupa Y znajduja sie w konfiguracji cis wzgledem siebie, n oznacza 1, a X oznacza atom chloru w poloze¬ niu 4, dzialajac jednometyloamina lub dwumetylo- amina, i otrzymujac /Z/-3V4-chlorofenylo/-N,N- -dwumetylo-3-/3-pirydylo/alliloamine lub /Z/-3-/4- -chlorofenylo/-N-metylo-3-/3-pirydylo/alliloamine lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.JCM-.OCHCH2N nzorl /. ^chch,ch2nC chcHjN: ftzór 4 R CK C-CHCHJ* ^ 2 ^R NZÓT3 3 X' X Wzór 5 DOn128 457 (X)n C CHCH2-Y flzór 6 N* (X)n CH-C^ ^ O D WzOr7 s PO* ^. c CH-CH 2-Z Wzór 9 (X)n ^ CH-CHa W irizór ?3 00 n z" HtCH2 ^Kztf/-10 n* c (X)n HO CH2 mór 14 COOC^5128 457 C ii 0 Wzór 11 CH2=CHMgX1 (x f^OH CH II CH2 Wzór 12 (X)n c II CH 1 CH2 i Y lA/ZOr 6 Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6. 669/85 Cena 100 zl PL