DD202710A5 - Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)- und (thienyl-3)-2-aethylamin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)- und (thienyl-3)-2-aethylamin-derivaten Download PDF

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DD202710A5 DD82241196A DD24119682A DD202710A5 DD 202710 A5 DD202710 A5 DD 202710A5 DD 82241196 A DD82241196 A DD 82241196A DD 24119682 A DD24119682 A DD 24119682A DD 202710 A5 DD202710 A5 DD 202710A5
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Isaac Chekroun
Alain Heymes
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thienylaminen der allgemeinen Formel I, in der beispielsweise bedeuten: R tief 1 (in Stellung 2, 3, 4 oder 5) ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches, gegebenenfalls substituiertes Radikal wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder Naphthyl und andere; R tief 2 in der Aminoethylkette, (Positionen 2 oder 3 des Thiophenkernes) ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches, gegebenenfalls substituiertes Radikal wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Naphthyl u.a.; Ar ist ein aromatisches Radikal wie vorstehend beschrieben. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem auf einfache und wirtschaftliche Weise gute Ausbeuten erzielt werden. Erfindungsgemaess geht man von Derivaten der Formeln II und III aus, die kondensiert werden und worin X und Y gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Diaryl- oder Dialkylaminoradikal bedeuten.

Description

AP C07D/241 196/0 60 952 18/39
24 M.96 0 -'" 21·2·83
Verfahren zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-ethylaain-Derivat3n
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienylaminen der allgemeinen Formel I
R1 PT]— CH2-CH2-NH-CH-Ar (I),
^ S^ R2
in der R1 (in Stellung 2, 3, 4 oder 5) ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder Haphthyl, gegebenenfalls durch Gruppen wie Alkyl, Phenyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Carboxy und Alkoxy monp- oder polysubstituiert, darstellt· R1 kann außerdem ein Alkoxy-, Nitro-, Carboxyl-, Cyano- oder Aminoradikal sowie ein Halogenatom sein·
In der Aminoethylkette, die die Stellungen 2 oder 3 der Thiophen-kerne besitzen kann, bedeutet Rp ein Wasserstoffatom oder ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl oder Napththyl, gegebenenfalls durch Gruppen wie Alkyl, Phenyl, Halogen, , Nitro, Cyano, Amino, Carboxy oder Alkoxy mono- oder polysubstituiert·
21. FEB 1983*070038
O / 1 1 Q S Π
- 2 - 60 952 18/39
Ar stellt ein aromatisches Radikal dar, wie oben beschrieben. t Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bereits eine gewisse Anzahl von Verbindungen der Formel I bekannt, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von brauchbaren Verbindungen in der chemischen sowie pharmazeutischen Industrie verwendet werden·
Man kann daher beispielsweise unter den nach dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen diejenigen erwähnen, die gemäß bekannter Methoden einerseits zu Tetrahydro-4>5,6,7-thieno(3,2-c)-pyridin-Cerivaten (die Aminoethylkette steht in 2- und das Radikal R1 in 4- oder 5-Stellung), und andererseits zu Tetrahydro-4,5,6,7-thieno(2»3-c)-pyridin-Derivaten (die Aminoethylkette steht in 3- und das Radikal R- in 4- oder 5-Stellung) führen können, wobei die in diesen beiden Fällen erhaltenen Derivate bereits den Gegenstand einen Teil von Patenten bilden, die der Anmelderin für die therapeutische Anwendung und/oder das Verfahren zur Herstellung erteilt wurden (PR 7 303.503; PR 7 503 968; PR 7 520 241; PR 7 523 786; PR 7 524 486^ PR 7 600 003; PR 7 721 517).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-ethylamin-Derivaten, mit dem die gewünschten Verbindungen % auf einfache und wirtschaftliche Weise in guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.
- 3 - 60 952 18/39
24 11S6 0 "3" 7,1%
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangsverbindungen und geeignete Beaktionspartner für die Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-ethylamin-Derivaten zu verwenden.
Gegenstand der Erfindung ist ein im Hinblick auf den früheren Stand der Technik einfaches und wenig kostspieliges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I
a) kondensiert man ein Derivat der Formel II
- CH2 - HH2 (II),
in der X und Y gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkyl- oder Diarylamino-Radikal bedeuten* so daß die Organo-Phosphorverbindung der Formel II ζ« B. ein Phosphonat, Phosphinat, ein Phoephinozid oder ein Phosphonamid sein kann, mit einer Carbonylverbindung der Formel III
in der R1 wie in Formel I definiert ist, um zu einer Verbin dung der Formel IV
24 119 6 O -4" !? j?«18'39
P - CH2 - N = CH-(I- 4J-R1
au gelangen, in der die verschiedenen Radikale die vorstehende Bedeutung haben·
b) Die Verbindung der Formel IV wird mit einer Base der Fo rmel BtJT behandelt, was zu einem Carbanion der Formel V
O \-CH-5« CH —|- 4j— R1 (V)
y' s
führt,
c) das sich unter Wärmeeinwirkung in ein Derivat der Formel VI
>v M ,Ρ-ϊ-CHs CH
umwandelt, das seinerseits nach Wie deraufnähme in Wasser eine Verbindung der Formel VII
O ,P - HH - CH = OH-[I l·]—R1 (VII)
yx
ergibt.
x\ll
2 L 1 1 9 6 O ~5" · 60 95218/39
*- *t ι ^ w w 21.2.83
Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -78 und +150 0C durchgeführt, die in Abhängigkeit von der Base B ISr gewählt wird und eher im höheren Bereich liegt, insbesondere bei der Durchführung der Phase c.
d) Die Verbindung der Formel VII wird schrittweise mit einer Base der Formel B1 M* umgesetzt und dann mit einer Carbonylverbindung der Formel VIII
O Ar-C-R2 (VIII)
zur Reaktion gebracht, in der Ar und R2 wie in Formel I definiert sind; um eine Verbindung der Formel IZ
R1-+ -rf- CH = CH-H=C-Ar (K)
-σ-
l2 zu ergeben·
e) Das Derivat der Formel IX wird schließlich unter Einwirkung eines Reduktionsmittels wie eines Alkalimetallborhydrids, in die wie oben definierte Verbindung der Formel I überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
24 1196 O -s-60 952 18/39 21.2.83
a) P-
(ID
1-F- jj-CH0 y (in)
.ρ - CH2 - u « ch4- 4j-i
(17) S
P-CH-N (V)
c) (V) >
P -
Ή - CH = CH (VI) -Fh-i
H2O
M-CH (VII) R,
d) (VII)
H = CH (IX)
C - Ar
2) Ar- σ-0 (VHI)
241196 Q - 7 - 60 952 18/39
21,2,83
e) IX -Μ^->
- CH2 - UH - CH - Ar
(D 2
Das Verfahren kann Torteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:
a) Die Organo-Phosphorverbindungen der Formel II, einfach zugänglich anhand bekannter Herstellungsverfahren, wie z, B.. beschrieben von I. C. POROPP et Coil, (J· Org, Chetn. 28ι 2898 (1963) ), können mit Carbonyl-Derivaten der Pormel III unter Abwesenheit von lösungsmittel und Katalysator umgesetzt werden, wobei das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser gegen deren Ende mittels bewahrter Methoden entfernt wird· Die Kondensation kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel wie einem .aromatischen Kohlenwasserstoff, z· B, Toluol oder einem Alkohol z, B. Ethanol, durchgeführt werden, bei denen es möglich ist, das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Die Kondensation kann auch vorteilhafterweise (hinsichtlich der Geschwindigkeit) in Gegenwart einer katalytischen Menge an Mineral- oder organischer Säure, z« B. para, Toluolsulfonsäure, vollzogen werden. Die Temperatur, bei der man die Umsetzung durchführt, ist variabel, jedoch liegt sie im allgemeinen zwischen 20 und 120 0C.
b) c) Die in diesen Stufen eingesetzte Base Bw+ kann ein Alkalimetallhydrid sein, insbesondere ein Hydrid von natrium, Lithium oder Kalium, ein Amid oder Alkylamid, insbesondere Dialkylamid eines Alkalimetalls wie Lithium-
241196 O
Diisopropylamid, eine Organometallverbindung, insbesondere eine Organoli thiumverbind ung wie n-Butyllithium, eine Organonatriumoder Organomagnesium-Verbindung. Man kann auch Alkali- oder Erdalkalimetall-Alkoholate nennen, wie die Me thy la te von ITa tr ium, Lithium, Kalium und Magnesium, das tert.-Butylat von Kalium und das tert.-Amylat von Natrium» Man kann auch Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide verwenden, wie die Hydroxide von Natrium, Lithium, Kalium und Magnesium·
Im allgemeinen verwendet man ein stöchiometrisches Äquivalent der Base B flr, sogar einen leichten Überschuß, zo B. 10 % in bezug auf die Äquivalenz. Aber es ist ebenfalls möglich, geringere Mengen an Base einzusetzen, sogar deutlich geringere, als es die stochiometrische Äquivalenz aussagt.
Es muß erwähnt werden, daß es gemäß einer Ausführungsform der Erfindung beim Einsatz eines stöchiometrischen Äquivalenz der Base BY vorteilhaft sein kann, die Isolierung des Derivats VII zu vermeiden, indem man direkt die Verbindung VI mit der Carbonylverbindung VIII umsetzt, wobei auf diese Weise ebenfalls der Einsatz der Base Β|ΘΜ·® wegfällt.
Man arbeitet im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -78 und +150 0C, wobei die Temperatur spezifisch in Abhängigkeit von der Base B0M* gewählt wird und eher im höheren Bereich liegt, insbesondere bei der Realisierung der Phase c).
241196 O -
9 - 60 952 18/39
21.2.83
Die bevorzugten Lösungsmittel sind lineare oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, insbesondere die aromatischen wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole, Amide, insbesondere Dimethylformamid und Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid. Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, insbesondere bei Verwendung von Metallhydroxiden, in einem Zweiphasensystem (Wasser + Lösungsmittel, wie halogenierte Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol» Toluol, Xylol) in Gegenwart eines Fhasenübertragungskatalysators, zu arbeiten, insbesondere eines quatemären Ammoniumsalzes wie Tetra-n-butylammoniumjodid oder eines Phosphoniumsalzes. Die üblichen Methoden gestatten es, die Verbindung der Formel VII zu isolieren.
d) Die im ersten Teil der dritten Stufe eingesetzte Base B* M1 kann unter denjenigen ausgewählt werden, wie sie weiter oben in b) aufgeführt sind· Allgemein wird nie in stöchiometrischen Äquivalenten verwendet, aber auch in geringem Überschuß, ζ. B. von 5 oder 10 % in bezug auf diese Äquivalenz.
Man arbeitet im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20 und +100 0C, vorzugsweise im unteren Bereich. Die verwendeten Lösungsmittel sind die gleichen wie oben in Stufe b) beschrieben.
Im zweiten Teil dieser Stufe wird die Carbonylverbindung der Formel VIII mit dem wie oben definierten Reaktionsmilieu zur Reaktion gebracht, im allgemeinen bei der gleichen Temperatur wie im ersten Teil,
60 952 18/39 21.2.83
e) Die Reduktion des Derivats der Formel IX wird vorteilhafterweise mittels eines gemischten Alkalimetallhydrida vorgenommen, insbesondere eines Borhydrids wie Hatrium- oder Kaliumborhydrid. Die Reduktion wird in einem inerten lösungsmittel vollzogen, wie einem Ether, ζ. Β, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch in einem Alkohol, ζ. B. Methanol oder Ethanol.
Es kann in einigen Fällen vorteilhaft sein und insbesondere dann, wenn das Radikal R2 kein Wasserstoffatom bedeutet, der Reaktionsmischung ein Molekularäquivalent (in bezug auf das eingesetzte Borhydrid) einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, zuzusetzen·
Man kann diese Reduktion auch auf dem Umweg über eine katalytische Hydrierung in homogener oder heterogener Phase unter den für dieses Verfahren bekannten Bedingungen durchführen·
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können dann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Um diese Schritte vorzunehmen, kann es vorteilhaft sein, die freien Verbindungen der Formel I in ihre Salze zu überführen, z. B« in ihre Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer Mineral- oder organischen Säure, ausgehend von den Salzen, kann man dann die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden wieder freisetzen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die nach den verschiedenen Stufen der Synthese erhaltenen Zwischenprodukte:
1 1 9 6 O -11- 60 952 18/39
21·2·83
-die Verbindungen der Formel IV
P - CH2 - Έ = CH - Ar (IV)
die Verbindungen der Formel VII X
\| -H-CH- CH+ +· R1 (VII)
T die Verbindungen der Formel IX
CH = CH - Ii = CH - Ar (IX)
IU
- die Verbindungen der Formel I
H2 - CH2 - NH - CH - Ar (I)
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken«
24 1 196 Ο
'12"
Beispiel 1
Herstellung von B-ortho-Chlorbenzyl-(thieny1-2)-2-ethylamin-
Hydrochlorid
Cl
, HCl Stufe a - (Diethyl)-N-thenyliden-2-aminomethylphosphonat
(C2H5O) - P - CH2 - IT = CH - |l IJ
Eine LSsung von 16,7 g (0,1 lÄol) (Diethyl)-aminomethylphosphonat in 200 ml absol· Ethanol wird mit 11,2 g (0,1 MoI) ihenaldehyd-2 zusammengefügt, die Mischung unter Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 26 g (Diethyl)-H-(thenyliden-2)-aminomethylphosphonat (Ausbeute ca. 100 %) in Form eines gelben ö'la, das einen Fleck in CCM ergibt (Kieeelerdeplatte, Elutionsmittel : Ethylacetat).
IR (Film) C = ET I64O cm"1
P = O 1260 cm"1 P-O-C IO6O - 1080 cm"1
RM (CDCl3) f/ TMS
1,35 ppm (t, 6 H) 3,9 - 4,45 ppm (m, 6 H) 7 - 7,8 ppm (m, 3 H) 8,5 ppm (d, 1 H)
2 4 1 1 9 6 O - 13 - 60 952 18/39
21.2.83
Stufen b, c, d - (ortho-Chlorphenyl)-1-(thienyl-.2)~4«-aza-2-butadien-» 1.3
Cl
CH = CH - N = CH
Zu einer Suspension von 11,2 g (0,1 Mol) Kalium-tert.-Butylat in 160 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 27,9 g (0,1 Mol) (Diethyl)-H-(thenyliden-2)-aminomethylphosphonat in 40 ml Tetrahydrofuran, Im Verlauf der Addition erhöht sich die Temperatur auf 20 bis 35 0C Gegen Ende der Addition hält man die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang bei 40 bis 45 0C und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 14,05 g (0,1 Mol) ortho-Chlorbenzaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran au. Man läßt dann die Reaktion sich noch eine Stunde fortsetzen und verdampft das Tetrahydrofuran· Der Rückstand wird in Ether und Wasser wieder aufgenommen und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, sie liefern 17,8 g (Ausbeute 72 %) (ortho-Chlorphenyl)-1-(thienyl-2)-4-aza-2-butadien-1,3 in Form eines orangefarbenen Öls, das in der folgenden Stufe weiterverwendet wird.
IR (PiIm) : C « N I640 cm"1
RMN (CDCl3) CH = N 8,6 ppm (s,, 1 H) j
8 ppm (m, T H) ' 6,9-7,9 ppm (m, 8
4 1 1 9 6 O - U - 60 952 18/39
21.2.83
Stufe e - H-(ori;iio-Chlorbensyl)-(thienyI-2)-2-e1;iiylamin-H?drochlorid
Zu einer Lösung von 10,2 g (0»15 Mol) Natriumborhydrid in 16O ml Ethanol fügt man tropfenweise das wie vorstehend erhaltene, rohe Azadien (17,8 g) in Lösung von 40 ml Ethanol.
Hach Beendigung der Addition, in deren Verlauf sich die Temperatur auf 20 bis 30 0C erhöht, beläßt man die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und hält sie anschließend 1 Stunde lang bei 45 bis 50 0C. Die Mischung wird dann eingedampft und der Rückstand in Wasser und Isopropylether aufgenommen· Die wäßrige Phase wird mit Sther extrahiert, und die vereinigten etherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu der erhaltenen rohen Base (in Suspension in 50 ml Wasser) fügt man tropfenweise bei 50 0C 8,5 ml 12U Salzsäure und hält die Mischung dann bei 90 0C. Die erhaltene homogene Lösung wird mit Tierkohle behandelt und filtriert. Die nach Abkühlung ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und anschließend bei 50 0C im Vakuum getrocknet· Man erhält auf diese Weise 15,9 g (Ausbeute 55 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonat, begonnen in Stufe a) H-(ortho-Chlorbenzyl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle P = 143 0C
IR (KBr-Tablette) 3400 cm*"1, 2900 - 2600 cm"1
1575 cm"1, 1450 cm"1
196 O
60 952 18/39 21Ϊ2.83
RM (DMSO dg) =
7 - 7,8 ppm (m, 8 H)
3,35 ppm (s, 4 H)
4,15 ppm (s, 2 H)
ca 9 ppm (m, 2H) austauschbar mit
Analyse: C13H14 Cl US, HCl = 288,35 Berechnet: C % 54,16 H % 5,24. H % 4,85 Gefunden: 54,11 5,28 4,80
Beispiel 2
U- (or tho-Chlorbenzyl )-/Tert. Butoxy- 5- (thienyl-2j7-2-
ethylamin-Oxalat
Cl
CH-, -
, HOOC-COOH
Stufe a - (Diethyl)-H-/Tert.Butoxy-5-(thienyliden-227-aminome thylpho a phonat
(C2H5O)2 -P-CH2-N^CH
I I
0.CH3 OH,
4 1 1 9 6 O - 16 - 60 952 18/39
21.2.33
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält, ausgehend von 18,4 g (0,1 Mol) tert.Butoxy-5-thenaldehyd-2 und 16,7 g (0,1 Mol) (Diethyl)-aminomethyIphosphonat, 33,3 g (Ausbeute 100 %) des gesuchten Imine·
IR (Film) 3000 cm"1 1050 cm"1 Cl JL
1630 cm"1
1250 cm"1, 15 H)
RMW (CDCIo) <T/TMS H)
1,3 ppm (m, 1 H) J = 4 H2 Sy3teme
4 ppm (m, 6 1 H) J -- 4 H2
6,2 ppm (d, 1 H) J = 2 H2
6,7 ppm (d, - (ortho-Chlorphenyl)-1-/iert.Butoxy-5-
6,3 ppm (d, (thienyl-2 )7-4-aza-2-butadien-1,3
Stufen b, c, d 1
^ JL- CH = CH
CH- f-
CH3 - C - 0 -*s CH,
Zu einer Lösung von 16,65 g (0,05 Mol) (Diethyl)-N-/"£ert·- Butoay-5-(thenyliden-2i27-aminome^llylpnosPnona''' *n 100 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise, indem man die Temperatur zwischen 25 und 30 0C hält, 17,85 ml (0,05 Mol) einer 2,8 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan - 30 Minuten nach Beendigung der Addition setzt man tropfenweise 7 g (0,05 Mol)
241196 O~17~ 6o 95218/39
21.2.83
ortho-Chlorbenzaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und hält die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 45 bis 50 0C. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Tetrahydrofuran verdampft und der Rückstand wie in Beispiel 1 behandelt. Er liefert
10.6 g (66,5 %) eines orange-gelben Öls, das man in der folgenden Stufe weiterverwendet.
Stufe e - N-(ortho-Chlorbenzyl)-/Tert.Butoxy-5-(thieny1-2^7-2-e thylamin-Osalat
Ausgehend von 10,6 g (33 mMol) des wie oben hergestellten Aza-2-butadien-1,3 und 5»1 g (75 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Ethanol verfährt man wie in Beispiel 1 und erhält
10.7 g des gesuchten Imins in Form eines gelben Öls. Dieses Öl wird in Lösung von 50 ml Aceton, tropfenweise zu einer Lösung von 3,15 g (35 mMol) Oxalsäure in 50 ml Aceton gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Aceton und anschließend mit Isopropylether abgespült und schließlich bei umgebungstemperatur im Yakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,4 g (Ausbeute 50 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonat) N-(ortho-Chlorbenzyl)-/^ert,Butoxy-5-(thienyl-2J7-2-ethylarain-0xalat in Form weißer Kristalle« P = 202 0C (Zers.)
IR (Film, Base) 3300 cm"1, 2850 - 300 cm"1
1560 cm"1, 1150 cm"1
RMN (CDCl3) <f/TMS
1,3 ppm (s, 9 H) (CH3J3C
1.7 ppm (s, 1 H) austauschbar mit D2O
2.8 ppm (s, 4 H) β—j]
•S'
1 19 6 O -18-
3,35 ppm (s, 2 H) -H-CK2-
6,05 ppm (d, 1 H)
6,35 ppm (d, 1 H) \ / System AB
7,2 ppm (m, 4 H) ff \^ mit J = 4 H2
Analyse: C17H22Cl NOS, C3H2O4 M = 413,917 Berechnet: C % 55,13 H % 5,81 H % 3,38 Gefunden: 55,25 5,75 3,36
Beispiel 3
H-(?urfuryl-2)-(thienyl-2)-2-ethylamin-Oxalat
"PO
HOOC-COOH
Stufe a - (DiethylV]J-(tIienyliden-2)-aminomethylpho8phonat
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt auf diese Weise 0,1 Mol des Referenzproduktes her.
Stufe b. c« d - (2-Furyl)-1-(thienyl-2)-4-aza«-2-bu.tadien-it3
CH β CH - N = CH
Zu einer Suspension von 4,8 g (0,1 Mol) Hatriumhydrid (50 %ig in Öl) in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 26,1 g (0,1 Mol) (Diethyl)-N-(thenyliden-2)-aminometh.ylphosphonat in 40 ml Tetrahydrofuran· Nach Beendigung der Addition, in deren Verlauf die Temperatur
119 6 O *19 - · 6o 95218/39
20 bia 30 0C beträgt, hält man die Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei 45 0C und setzt ihr dann tropfenweise eine Lösung von 9,6 g (0,1 Mol) furfurol in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man hält dann die Mischung unter Rühren 2 Stunden lang bei 45 bis 50 0C und behandelt sie wie in Beispiel 1 beschrieben weiter. Man erhält auf diese Weise 17,85 g (Ausbeute 88 %) Aza-2-butadiene-i,3 in Form eines orangefarbenen Öls, das man in der folgenden Stufe weiterverwendet.
Stufe e - N-(2-Furfuryl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-0xalat
Das wie oben erhaltene Azadien, in Lösung von 200 ml Ethanol, wird mit 6,7 g (0,176 Mol) ITatriumborhydrid, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Die erhaltene rohr Base (in Lösung von 50 ml Aceton) wird dann zu einer Lösung von 8 g Oxalsäure in 50 ml Aceton gegeben· xlach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton abgespült und anschließend aus einer Wasser-Ethanol-Mischung (60/40) rekristallisiert: Man erhält schließlich 17,52 g (Ausbeute 59 % in bezug auf (Diethyl)-amino-methylphosphonat) N-(2-Furfuryl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-0xalat in Form von Kristallen· F = 215 0C
IR (KBr-Tablet te) 3400 cnT1, 3040 cm"1, 2850 cm"1
1715 cm"1, 1650 cm"1, 1480 cm"1
RMN (CDCl3, freie Base des Oxalate) ό
1,65 ppm (s, 1 H) austauschbar mit 2,8 ppm (s, 4 H) [j [I
24 119 6 O - 20 -
60 952 18/39 21.2.83
3,65 ppm (s, 2 H)
H H 6,1 ppm (m, 2 H) N|j j]
6,6 - 7,3 ppm (m, 4 H)
Analyse: C^H^ITOS, C2H3O4 « 297,324
Berechnet: C % 52,52 H % 5,05 N % 4,71 Gefunden: 52,45 5,01 4,63
Beispiel 4 ET- (or tho-ffitro phenyl)- (thienyl-2)-2-e thylamin-Hydrochlorid
, HCl
Stufe a - (Diethyl)-N-(thenyliden-2)-aminomethylphosphonat
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt auf diese Weise 0,1 Mol des Referenzproduktes her.
Stufen b, c, d - (ortho-Uitrophenyl)-1, (thienyl-2)-4-aza-»bu.tadien-i»3
24 1 196 O-
60 952 18/39 21.2.83
CH
CH - IT = CH
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält auf diese"Weise 22 g (Ausbeute 85 %) des gesuchten ^zadiens in Form eines orangefarbenen Öls, das man in der folgenden Stufe weiterverwendet.
Stufe e - H-(ortho-Nitrobenzyl)-(thienyl-2)-2~ethylamin-Hydrochlorid
Zu dem wie oben erhaltenen Azadien, in Lösung von 200 ml Ethanol, gibt man in kleinen Portionen 11,56 g (0,17 Mol) Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur unter 25 0C hält. Die Realetionsmischung wird dann 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in 1 1 Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die mit Wasser gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete und anschließend eingedampfte organische Phase liefert die Base in Form eines Öls, das anschließend (in Ethanol) in das Hydrochlorid überführt wird· Der gebildete Niederschlag wird aus Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 18,2 g (Ausbeute 61 % in bezug auf (Diethyl)-aminoraethy1-phosphonat) N-(ortho-Nitrobenzyl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle. F = 168 0C
IR (KBr-Tablette)
3450 cm""1, 3000 - 2900 cjn"1, 2700 cm"1, 1560 - 1525 cm"1, 1450 cm"1,
1340 cm
-1
Ik 1196 O
-2Z-
RMN (CDCl3, freie Base des Hydrochlorids)
1,65 ppm (s, 1 H) austauschbar mit 2,9 ppm (t, 4 H) (j j)
4 ppm (S, 2 H) H-CH2-Ar
6,7 - 7,9 ppm (m, 7 HT*aromatisch
Analyse: C13H14U2O S, HCl = 298,773 Berechnet: C % 52,26 H % 5,06 IT % 9,38 Gefunden: 52,28 5,03 9,31
Beispiel 5 U-(4-PicoIy1)-(thieny1-2)-2-e thylamin Stufe a ~ (Diethyl)-H-(thenyliden-2)-aminomethylphosT>honat
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt auf diese Weise 0,1 Mol des Referenzproduktes her.
Stufen b, c, d - (4~Pyridyl)-1-(thieny1-2)-4-aza-2-b atadien-1.3
Ul
24 1 196 Ο-23-
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält auf diese Weise» ausgehend von 0,1 Mol (Diethyl)-W-(thenyliden-2)-aminomethylphosphonat und 0,1 Mol 4-Pyridyl-carboxyldehyd, 18 g (Ausbeute 85 %) des gesuchten Azadiens in Form eines orangefarbenen Öls, das man in der folgenden Stufe weit erverwende-t.
Eine reine Probe des Azadiens wurde durch Chromatographie an Kieselerde (Elutionsmittel : Ethylacetat/Hexan, 50/50) erhalten·
Die erhaltenen orangefarbenen Kristalle weisen die folgenden Charakteristika auf; P = 165 0C
3) / /TMS
6»5 - 7,5 ppm (m, 7 H) 8,4 ppm (s, 1 H) CH = H
• 8,45 ppm (d, 2 H) Teil A des Systems AB von
Pyridin
IR (KBr-Tablette) 16OO cnT1
1560 cm"1 1420 cm"1
Stufe e - N-(4-Picolyl)-(thlenyl-2)-2-ethylamin
Das wie oben erhaltene, rohe Azadien wird mit tfatriumborhydrid unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen redu ziert und liefert nach Reinigung mittels Chromatographie
4 119 6 O - 24 - 60 952 18/39
21.2.83
an Kieselerde 3,16 g (Ausbeute 42 %9 in besug auf (Diethyl}-aminomethylphosphonat) des Referenzproduktes in Form eines klaren, gelben Öls, das sich an der Luft braun verfärbt·
IR (Film) 3300 cnT1 2900 cm"1 16OO cm"1 1440 cnT1
RMN (CDCl3) <T/TMS
1.7 ppm (s, 1 H) austauschbar mit D2O 3 ppm (t, 4 H) Ar-CH2-CH2-U
3.8 ppm (s, 2 H) Ar-CH2-H .6,6 - 7,4 ppm (m, 5 H) 8,4 ppm (d, 2 H)
Beispiel 6 N- (2-IEhenyl)- (thienyl-2)-2-e thylamin-Evdrochlorid
HCl-
Stufe a - (Diisopropyl)-H-(thenyliden-2)-aminomethylphosphonat
/"(CH3)2CH0_72 - P - CH2 - U = CH |^ JJ
119 8 O - 25 - 60 952 18/39
21.2.83
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, und stellt auf diese Weise 0,1 Mol des Referenzproduktes her·
IR (Film) 1635, 1260, 1080 - 1θ6θ cm"1
RMN (CDCl3) S/TMS
1,3 ppm (d, 12 H)
4,05 ppm (d, 2 H) p-CH2ir= 4,75 ppm (m, 2 H) 0
7-7,6 ppm (m, 3 H) 8,35 ppm (d, 1 H) Ar-CH=K
Stufen b, c, d - (Thienyl-2)«-1-(thienyl-2)-4-aza-2-butadien-1,3
CH = CH - U = CH j] J
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält auf diese Weise nach Rekristallisation aus Methanol 13,5 (Ausbeute 62 %) des gesuchten Azadiens in Form von gelben Kristallen
P= 163 0C
IR (KBr-Tablette) C=N 1635 cm"1
24 119 6 O -26 -
21.2.83
RMH (DMSOd6) <Γ /TMS
8,35 ppm (s, 1 H) 6*9-7,5 ppm (m, 8 H)
Analyses C11H^ITS2 = 219,32 Berechnet: C % 60,27 H % 4,10 H % 6,39 Gefunden: 60,25 4,07 6,40
Stufe e - g-(2-Thenyl)-(thienyl-2)-2-e1:hylamin-Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben; aus 10,95 g (0,05 Mol) des wie oben hergestellten Azadiens, erhält man, nach Überführung in das Hydrochlorid (in Isopropylether) 11,15 g (Ausbeute 53 %, in bezug auf (Dlisopropyl)-aminomethylphosphonat) li-(2~Thenyl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle, P = 230 0C (Zers.)
IE (KBr-Tablette) 3400 ca"1
2920 cm"1
2750 cm"1
1440 cm"1
1250 cm"1
RMN (DMSO dg) (f/TMS
6,9 - 7,5 ppm (m, 6 H) 4,40 ppm (s, 2 H) 3,2 ppm (m, 4 H)
ca. 9 ppm (m, 2 H) austauschbar mit
D2O
Analyse: C11H1, NS2, HCl » 259,815
2 4 1 1 9 6 O -27 - 60 95218/39
21»2·83
Berechnet: C % 50,36 E % 5,39 N % 5,39 Gefunden: 50,90 5,40 5,37
Beispiel 7
Herstellung von H-(ortho-Chlorbenzyl)-( thieny 1-3)·
2-e thylamin-Hydrochlorid
, HCl
Cl Stufe a - (Diethyl)-U-(theniliden~3)-aminomethyl-phosT>honat
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt auf diese Weise 0,1 Mol des Referenzproduktes her.
IR (Film) 1635 ca"1 1250 cm*"1 1050 cm"1
RMN (CDCl3) 4 /TMS
1,3 ppm (t, 6 H) '. 4 ppm (m, 6 H)
7.2 - 7,6 ppm (m, 3 H)
8.3 ppm (d, 1 H)
2 4 1 1 9 6 0·28 - 6ο ?
21.2.83
Stufen b, c, d - (ortho-Chlorphenyl)-1-(thienyl-3)-4-aza-2-butadien-1.3
. .ι CH = CH - U
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von ortho-Chlorbenzaldehyd und erhält nach der Behandlung 17»3 g (Ausbeute 71 %) Aza-2-Butadien-1,3 in Form eines gelben Öls, das man zur Reaktion in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe e - N-(ortho-Chlorbenzyl)-(thienyl-3)-2-ethylamin-Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1, aus dem wie oben hergestellten Produkt erhält man 15,1 g (Ausbeute 52 % in bezug auf Aminomethylphosphonat, begonnen in Stufe a) des gesuchten Hydrochloride in Form von weißen Kristallen, P = 176 0C
IR (KBr-Tablette) 3400 cm"1
2900 cm"1 2800 - 2!JOO cm"1 1575 cm 1450 cm"1
RMN (DMSOd6) S /TMS
3,2 ppm (s, 4 H)
4,05 ppm (s, 2 H)
6,9 - 7,8 ppm (m, 7 H)
ca. 9 ppm (m, 2 H) austauschbar mit DJ)
24 1 196 Ο"29"
Analyse: C13H14Cl WS, HCl = 288,236 Berechnet; C % 54,16 H % 5,24 N % 4,85 Gefunden* 54,25 5,20 4,79
Beispiel 8
Herstellung von IT-(orth.o-Chlorben2yl)-(tiiienyl-2)-2-' e thylamin-Hydrochlorid
Stufe a - (Isopropyl)-lI-(thienyliden-2)-aminomethylphenyl-phosphinat
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt auf diese Weise 0,1 Mol des Referenzproduktes her,
IR (Film) C=U 1625 cm"1
1430 cm"1
1200 cm"1
980 cm"1
RMN (CDCl3) <f/WS
1,4 ppm (d von d, 6 H) 4,15 ppm (d, 2 H) 4,75 ppm (m, 1 H) 7-8 ppm (m, 8 H) 8,25 ppm (d, 1 H)
119 6 O -30 - * f8V8/39
Stufen b, c - (Isopropyl )-N-/E-(thienyl-2)-viny 17· phenylphosphinat-amid
CH
Ausgehend von 0,1 Mol des wie oben hergestellten Imine verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält 1-3,6 g (Ausbeute 60,5 %) des Referenzproduktes in Form von Kristallen· P = 125
°σ
IR (KBr-Tablette) 3400 - 3150 cm""1
1650 cm"1 1220 T1
1000 cm"1
RMU (CDCl3) <f/TMS
1,35 ppm (d, 6 H) 4,3 ppm (m, 1 H) 5,9 ppm (m, 1 H) 6,2 r 7 ppm (m, 4 H)
7-8 ppm (m, 6 H) davon 1 austauschbar
mit D2O
Stufe d - (i-ortho-Chlorphenyl)-(thienyl-2)-4-aza-2-butadien-1,3
Zu einer Suspension von (0,06 Mol) Uatriumhydrid (50 $ig in öl) in 50 ml Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise eine Lb'-
4 1 1 9 6 O -31 - 6o 95218/39
21.2.83
sung von O,06 Hol des in der vorstehenden Stufe hergestellten Phosphinats in 20 ml Tetrahydrofuran· Gegen Ende der Addition wird die Temperatur der Reaktionsmischung noch 30 Minuten bei 40 bis 45 0C gehalten, dann fügt man tropfenweise eine Lösung von 0,06 Mol orthc-Chlorbenzaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu* Man rührt noch 1 Stunde bei 40 bis 45 0O, gießt die Mischung dann nach Abkühlung in Wasser und extrahiert mit Isopropylether» Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 14,1 g (Ausbeute 95 %, in bezug auf das anfängliche Phosphinat) des gesuchten Azadiens zu liefern·
Sine über eine Kieselerde gereinigte Probe (Elutionsmittel : Hezan/Ethylacetat, 95/5) ziegt, daß das erhaltene Produkt mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch ist.
IR und RMU identisch
Desgleichen Rf in CPL, CPG, COM.
Stufe e - U-(ortho-Chlorbenzyl)-(thienyl-2)-2-e thylamin-Hydrochlorid
Die Reduktion des nach der vorstehenen Stufe erhaltenen Azadiens unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen liefert nach der gleichen Behandlung 14,7 g (Ausbeute 51 %, in bezug auf Aminomethylphosphinat) (ortho-Chlorbenzyl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-Hydrochlorid, dessen physikalische, spektrale und analytische Charakteristika mit denen das nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes identisch sind.

Claims (16)

241196 Ο"32- *°95218/39 21·2*83 Erf indun^s anapr uch
1. Verfahren zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-Ethylamin-Derivaten der allgemeinen Formel I
CH2-CH2-NH-CH-Ar (I),
in der R1 in Stellung 2, 3, 4 oder 5 ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Hitro-j Amino-, Cyano-, Carboxyl-, ein lineares oder verzweigtes Alkyl- oder Alkoxyradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal, gegebenenfalls durch Gruppen wie Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Halogen, nitro, Cyano, Amino und Carboxy nono- oder polysubstituiert, darstellt, R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, Hitro, Cyano, Amino, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl mono- oder polysubstituiert, Ar ist ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, JTitro, Cyano, Amino, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl mono-Oder polysubstituiert, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Derivat der allgemeinen Formel II
(II),
241 196 O
60 952 18/39 21.2.83
in der X und Y gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Diaryl- oder Dialkylaminoradikal darstellen, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III
CHO
(III)
kondensiert, in der H1 wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel IV
0 Il
P-CH2-H=CH
1R*
(IV)
zu erhalten, in der X, Y und R1 wie vorstehend definiert sind, die ihrerseits mit einer Base B JJT behandelt wird und somit in ein Carbanion der Formel V
O Il θ P-CH-W=CH
R<
(V)
überführt wird, in dem X, γ und R1 wie vorstehend definiert sind, das sich unter Wärmeeinwirkung weiter in ein Derivat der Formel VI
P-H-CH=CH
-^Ij-E1
(VI)
24 1196
- 34 - 60 952 18/39
21.2.83
umwandelt, das dann nach ;7ie der aufnähme in Wasser in ein Derivat der Formel YII
X OH . ,
μ ι Ir Π
^P-H-CH=CH-f- -H- E1 (VII)
übergeht, das man schrittweise mit einer Base B1 M1 und dann mit einer Carbonylverbindung der Formel VIII
(VIII)
behandelt, in der Ar und R2 wie vorstehend definiert sind, um ein Derivat der Formel U
CH=CH-K=C-Ar (IX)
R2
au erhalten, das schließlich nach Behandlung mit einem Reduktionsmittel in die Verbindung der Formel I übergeht.
2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das für R1, R„, Ro, R4 und Ar definierte aromatische, heterocyclische oder nicht-heterocyclische Radikal eine der Gruppen Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder Hapthyl darstellt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion zwischen der Organo-Phosphorverbindung der Formel II und dem Carbonylderivat der Formel III durch die Anwesenheit einer mineral- oder organischen Säure wie para-Toluolsulfonsäure katalysiert wird.
60 952 18/39 2L2.83
4 11 9 6 O 21.2.83
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umwandlung des Carbanions der Formel Y in das Derivat der Formel VII in einem einzigen Verfahrensschritt (Eintopf-Verfahren) durchgeführt wird, ohne das als Zwischenprodukt entstehende Derivat der Formel VI zu isolieren·
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -78 und +150 0C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur so gewählt wird, daß sie eher im höheren Bereich liegt.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß EiT
• Q
ein Alkali- oder Erdalkalimetall und B ein Carbanion darstellt, ausgewählt unter entsprechenden, negativ geladenen Gruppen wie Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, lineares oder verzweigtes Alkyl und lineares oder verzweigtes Alkoxy oder die Base BIT ist eine Organomagnesium- oder Organonatriumverbindung·
8· Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß ein Metall ist, ausgewählt unter Natrium, Cithium, Kalium und Magnesium,
9· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Base Β«βΜ«φ analog der Base ΒΘΜ* der Punkte 7 oder 8 definiert ist.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch., daß die Reduktion des Derivate der Formel IX mittels eines gemischten Alkalimetallhydrids, insbesondere Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, durchgeführt wird.
11· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß N-ortho-Chlorbenzoyl/^ert ,-butoxy-5- (thienyl- 2_)7-2-ethylamin hergestellt wird.
12· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forrael I nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß N-Purfuryl-2(th.ienyl-2)-2-ethylainin hergestellt wird.
13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß 2T-ortho^ttitrobenzoyl-(thienyl-2)-2-ethylamin hergestelli wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß N-(Picoly1-4)-(thieny1-2)-2-ethylamin hergestellt wird.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß U-(!Thienyl-2)-(thienyl-2)-2-ethylainin hergestellt wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß H-ortho-Chlorbensyl-(thiönyl-3)~2-ethylamin hergestellt wird·
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