NO155291B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155291B NO155291B NO822225A NO822225A NO155291B NO 155291 B NO155291 B NO 155291B NO 822225 A NO822225 A NO 822225A NO 822225 A NO822225 A NO 822225A NO 155291 B NO155291 B NO 155291B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- thienyl
- general formula
- formula
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- OANLWIQYRRVBPY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylethanamine Chemical class NCCC=1C=CSC=1 OANLWIQYRRVBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1SC=C2 HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 3
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- QDHAJZRYUIMPDU-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1CNCCC1=CC=CS1 QDHAJZRYUIMPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JBVPAEBDEOCPBS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-(2-thiophen-2-ylethenyl)methanimine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=NC=CC1=CC=CS1 JBVPAEBDEOCPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAMAVJKEYWONKK-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1CNCCC1=CC=CS1 YAMAVJKEYWONKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- ADQDBMULWNLRRG-UHFFFAOYSA-N n-[(2-nitrophenyl)methyl]-2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CNCCC1=CC=CS1 ADQDBMULWNLRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUVFMMNANXKTRP-UHFFFAOYSA-N Ethenamine, N-methylene- Chemical compound C=CN=C TUVFMMNANXKTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTAVSUFTUVCZJO-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylmethyl)-2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CNCCC1=CC=CS1 WTAVSUFTUVCZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVMDMHNHTMPTBM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-thiophen-3-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1CNCCC1=CSC=C1 GVMDMHNHTMPTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLLENJYQQRWFH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-N-[2-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophen-2-yl]ethenyl]methanimine Chemical compound S1C(OC(C)(C)C)=CC=C1C=CN=CC1=CC=CC=C1Cl VXLLENJYQQRWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWOVGFDBRIQOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-(2-thiophen-3-ylethenyl)methanimine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=NC=CC1=CSC=C1 GGWOVGFDBRIQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOZUAUQBDHOLB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-n-(2-thiophen-2-ylethenyl)methanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=NC=CC1=CC=CS1 SAOZUAUQBDHOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIMRMSSRUSZCR-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-n-(2-thiophen-2-ylethenyl)methanimine Chemical compound C=1C=COC=1C=NC=CC1=CC=CS1 HIIMRMSSRUSZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCDPOBEIYYXFI-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-yl-n-(2-thiophen-2-ylethenyl)methanimine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=NC=CC1=CC=CS1 MPCDPOBEIYYXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYHGLZFOWYKPS-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-yl-n-(2-thiophen-2-ylethenyl)methanimine Chemical compound C=1C=CSC=1C=NC=CC1=CC=CS1 FMYHGLZFOWYKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDIITZERKHFOB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C=O)S1 YBDIITZERKHFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- YTAOPBOXQQWKJD-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)phosphorylmethanamine Chemical compound CC(C)OP(=O)(CN)OC(C)C YTAOPBOXQQWKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical class [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XQJNSUNTLIFUSQ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonamidic acid Chemical compound CP(N)(O)=O XQJNSUNTLIFUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- WDAZGGOERNQOIY-UHFFFAOYSA-N phenyl(propan-2-yl)phosphinic acid Chemical compound CC(C)P(O)(=O)C1=CC=CC=C1 WDAZGGOERNQOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylamin-derivater med formelen:
hvor:
R, står i 2-, 3-, 4- eller 5-stillingen og er hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano, carboxyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkoxy,
1*2 er hydrogen eller rettkjedet eller foregrenet alkyl, og Ar er en thienyl-, furyl-, pyridyl-, fenyl- eller nafthyl-gruppe som eventuelt er mono- eller flersubstituert med halogen, nitro, cyano, amino, carboxy, alkyl, alkoxy eller fenyl.
En rekke av forbindelsene med formel (I) er kjent og anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelser som er nyttige både i den kjemiske og farmasøytiske industri.
Blant forbindelsene som fåes ved den nye fremgangsmåte
kan nevnes slike som har aminoethylkjeden i 2-stilling og substituenten R i 4- eller 5-stilling og som ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan overføres til 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)-pyridinderivater, og slike som har aminoethylkjeden i 3-stilling og substituenten R^ i 4- eller 5-stilling og som ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan overføres til 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)-pyridinderivater. Begge typer derivater er beskrevet i en rekke patentskrifter (FR 73 03 503;
FR 75 03 968; FR 75 20 241; FR 75 23 786; FR 75 24 486; FR 76 00 003; FR 77 21 517) hvor det redegjøres for deres terapeu-tiske anvendelser og/eller deres fremstilling.
For fremstilling av de innledningsvis angitte forbindelser er det tidligere blitt benyttet en flertrinns fremgangsmåte som er beskrevet i ovennevnte franske patentskrift FR 75 03 968. Denne fremgangsmåte har imidlertid betydelige ulemper, som unngåes ved den nye fremgangsmåte som nu fore-slåes. Ved den nye fremgangsmåte kreves det således ikke anvendelse av baser som er farlige og besværlige å arbeide med, såsom visse organolithiumbaser eller organonatriumbaser som kreves ved den kjente fremgangsmåte. Den nye fremgangsmåte krever heller ikke, slik som den kjente fremgansgmåte, bruk av ethylenoxd eller høyere derivater derav, hvis anvendelse krever omfattende sikkerhetsforanstaltninger når fremgangsmåten skal utføres i industriell målestokk.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det nu en enklere, sikrere og billigere fremgangsmåte for fremstilling av de innledningsvis angitte 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater, hvilken fremgangsmåte er særpreget ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor X og Y uavhengig av hverandre er alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, diaryl- eller dialkyl-amino, kondenseres med en carbonylforbindelse med den generelle formel: hvor R 1 er som ovenfor angitt, til en forbindelse med den generelle formel: hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, forbindelsen (IV) behandles med en base tfrP. fortr innsvis et alkalimetallhydrid, en alkalimetallalkylforbindelse eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoholat, for dannelse av et carbanion med den generelle formel: hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, forbindelsen (V) overfø-res ved oppvarmning til en forbindelse med den.generelle formel: hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, hvilken forbindelse ved reaksjon med vann overføres til en forbindelse med den generelle formel: hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, forbindelsen (VII) behandles først med en base M'<®>B'<®>, som fortrinnsvis er lik basen og deretter med en carbonylforbindelse med formelen : hvor Ar og R2 er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvor , R2 og Ar er som ovenfor angitt, og forbindelsen (IX) behandles med et reduksjonsmiddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan illustreres ved følgende reaksjonsskjema:
Fremgangsmåten kan med fordel utføres som følger:
a) Organofosforforbindelsene med formel (II), som er lett til-gjengelige ved velkjente fremstillingsmetoder som f.eks. den beskrevet av I.C. Popoff og medarbeidere (J. Org. Chem. 28, 2898 (1963)),kan omsettes med carbonylderivater (III) i fra-vær av oppløsningsmiddel og katalysator, idet vannet som dannes ved reaksjonen, fjernes på passende måte ved slutten av prosessen. Kondensasjonen kan med fordel utføres i et oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrocarbon, f.eks. toluen, eller en alkohol, f.eks. ethanol, fra hvilket vannet kan fjernes ved azeotrop destillasjon. Kondensasjonen kan også med fordel utføres (sett fra et hastighetsstandpunkt) i nærvær av katalytiske mengder av en uorganisk eller organisk syre som f.eks. paratoluensulfonsyre. Temperaturen ved hvilken denne overføring utføres, kan variere, men er i alminnelighet mellom 2G°C og 120°C. b) c) Basen B® anvendt i disse trinn kan være et alkalimetallhydrid, typisk natrium-, lithium- eller kaliumhydrid, et alkalimetallamid eller alkylamid, typisk et dialkylamid som lithium-diisopropylamid, en organometallforbindelse, typisk en organolithiumforbindelse som n-butyllithium, eller en organonatrium- eller organomagnesiumforbindelse. Nyttige er også alkalimetall- eller jordalkalimetall-alkoxyder som natrium-, lithium-, kalium- og magnesium-methoxyder, kalium-t-butoxyd, natrium-t-amylat. Alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder som natrium-, lithium-, kalium-og magnesiumhydroxyd, kan også anvendes.
I alminnelighet anvendes basen eF' mM i en støkiometrisk mengde, eller endog i et svakt overskudd, f.eks. i et 10% overskudd med hensyn på den ekvivalente mengde. Men det er også mulig å anvende mindre, endog betydelig mindre mengder enn den støkiometriske ekvivalent.
Det må understrekes at, i henhold til en modifikasjon
av foreliggende oppfinnelse, i tilfelle hvor en støkiometrisk ekvivalent av basen anvendes, kan det være fordelaktig å sløyfe isoleringen av derivatet (VII) og direkte omsette forbindelsen (VI) med carbonylderivatet (VIII), og således unngå anvendelse av basen B'^M'®.
Prosessen utføres i alminnelighet ved en temperatur mellom -78°C og +150°C, og temperaturen velges mere spesi-fikt i lys av naturen av basen B^ M-' , innen de høyere temperaturer i området, spesielt ved utførelse av trinn c.
De foretrukne oppløsningsmidler er rettkjedede eller cycliske ethere som tetrahydrofuran; hydrocarboner, typisk aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen, xylen; alkoholer; amider, typisk dimethylformamid; sulfoxyder, typisk dimethyl-sulfoxyd. Det kan også være fordelaktig, særlig når metall-hydroxyder anvendes, å arbeide i et tofasesystem (vann + oppløsningsmiddel som et halogenert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormethan, eller et aromatisk hydrocarbon som benzen, toluen, xylenene) i nærvær av en faseoverføringskatalysator, typisk et kvartært ammoniumsalt som tetra-n-butylammonium-jodid, eller et fosfoniumsalt. Forbindelse (VII) kan isoleres ved de vanlige behandlinger. d) Basen B anvendt i den første del av dette tredje trinn, kan være valgt blant dem som er angitt under b) ovenfor. Den anvendes i alminnelighet i en støkiometrisk ekvivalent mengde, men kan anvendes i et lite overskudd, f.eks. et 5 eller 10% overskudd med hensyn på den støkiometrisk ekvivalente mengde.
Reaksjonen utføres i alminnelighet mellom -20°C og +100°C, og fortrinnsvis ved de lavere temperaturer i området. Nyttige oppløsningsmidler er dem som er beskrevet for trinn b) ovenfor.
I den annen del av dette trinn omsettes carbonylforbindelsen med formelen (VIII) med reaksjonsmediet, som angitt ovenfor, ved en temperatur stort sett lik den for den første del. e) Reduksjonen av derivatet med formel (IX) utføres fortrinnsvis med et blandet alkalimetallhydrid, typisk et borhydrid, som natriumborhydrid eller kaliumborhydrid. Reduksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel som en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol.
I noen tilfelle, og særlig i slike tilfelle hvor substituenten R2 er forskjellig fra hydrogen, kan det være fordelaktig å tilsette til reaksjonsmediet en molar ekvivalent (med hensyn på det anvendte borhydrid) av en organisk syre som f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre.
Denne reduksjon kan også utføres ved katalytisk hydro-genering, i homogen eller heterogen fase, under vanlig kjente betingelser.
De dannede forbindelser med formel (I) kan så isoleres og renses ved konvensjonelle metoder. Til dette formål kan det være fordelaktig å overføre de frie forbindelser med formel (I) til deres salter, f.eks. deres syreaddisjons-salter, ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Forbindelsene med formel (I) kan frigjøres fra slike salter ved kjente metoder.
De følgende eksempler belyser foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av N- orthoklorbenzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin-klorid
Trinn a Diethyl- N- 2- thenyliden- aminomethylfosfonat
Til en oppløsning av 16,7 g (0,1 mol) diethylamino-methylfosfonat i 200 ml absolutt ethanol tilsettes 11,2 g (0,1 mol) 2-thenaldehyd, hvorefter oppløsningen kokes under tilbakeløp og inndampes hvorved man får 26 g diethyl-N-(2-thenyliden)-aminomethylfosfonat (utbytte: ca. 100%) som en gul olje som gir en enkelt flekk ved TLC (siliciumdioxydplate; elueringsmiddel: ethylacetat).
I.R. (film) |C = N 1640 cm"<1 >(P = 0 1250 cm"1
(P-O-C 1060-1080 era"1
N.M.R. (CDC1 ) £/TMS
(1,35 ppm (t, 6H)
(3,9-4,45 ppm (m, 6H)
(7-7,8 ppm (m, 3H)
(8,5 ppm (d, 1H)
Trinn b, c, d
1-( orthoklorfenyl)- 4-( 2- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
Til en suspensjon av 11,2 g (0,1 mol) kalium-t-butoxyd i 160 ml THF (tetrahydrofuran) tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 27,9 g (0,1 mol) diethyl-N-(2-thenyliden)-aminomethylfosfonat i 40 ml THF. I løpet av tilsetningen stiger temperaturen fra 20°C til 35°C. Efter avslutning av tilsetningen oppvarmes reaksjonsmediet til 40-45°C i 30 minutter, hvorefter en oppløsning av 14,05 g (0,1 mol) orthoklorbenzaldehyd i 10 ml THF tilsettes dråpevis. Reaksjonen får lov til å fortsette i 1 time, og THF avdampes så. Residuet taes opp i ether og vann, og vannfasen ekstraheres igjen med ether. Etherfåsene forenes, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 17,8 g (utbytte: 72%) 1-(orthoklorfenyl)-4-(2-thienyl)-2-aza-l,3-butadien som en orangefarvet olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
I.R. (film): C = N 1640 cm<-1>
N.M.R. (CDC13) CH = N (8,6 ppm (s, 1H)
(8 ppm (m, 1H)
(6,9-7,9 ppm (m, 8H)
Trinn e
N- orthoklorbenzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- hydroklorid
Til en oppløsning av 10,2 g (0,15 mol) natriumborhydrid i 160 ml ethanol tilsettes dråpevis til 17,8 g av ovenstående urene azadien oppløst i 40 ml ethanol.
Efter avslutning av tilsetningen i løpet av hvilken temperaturen øker fra 20°C til 30°C, settes reaksjonsmediet til side ved værelsetemperatur i 2 timer, og oppvarmes så
til 45-50°C i 1 time. Reaksjonsmediet fordampes så, og residuet taes opp i vann og isopropylether. Vannfasen ekstraheres igjen med ether, de forenede etherfaser vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Til den erholdte urene base, suspendert i 50 ml vann, tilsettes dråpevis ved 50°C 8,5 ml 12N vandig saltsyre, og blandingen oppvarmes så til 90°C. Den dannede homogene oppløsning behandles med dyrekull og filtreres, og ved avkjøling felles et krystallinsk materiale ut. Krystallene frafUtreres, vaskes med ionebyttet vann og tørres ved 50°C i vakuum, hvorved man får 15,9 g (utbytte: 55% med hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet anvendt i trinn a) N-orthoklorbenzyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydroklorid som hvite krystaller.
Smp. = 143°C
I.R. (KBr pellet) 3400 cm"<1>, 2900-2600 cm"<1>,
1575 cm"<1>; 1450 cm"<1>
N.M.R. (DMS0 dg) £/TMS
|7-7,8 ppm (m, 8H)
|3,35 ppm (s, 4H)
(4,15 ppm (2, 2H)
(ca. 9 ppm (m, 2H) utbyttbart med D20.
Analyse: <C>13H14<C>l NS. HC1 = 288,36
Beregnet %: C 54,16; H 5,24; N 4,85
Funnet %: 54,11 5,28 4,80
Eksempel 2
N- orthoklorbenzyl- 2-[ 5- t- butoxy-( 2- thienyl)]- ethylamin- oxalat Diethyl- N-[ 5- t- butoxy- 2- thenyliden]- aminomethylfosfonat
Ved å gå ut fra 18,4 g (0,1 mol) 5-t-butoxy-2-thenaldehyd og 16,7 g (0,1 mol) diethyl-aminomethylfosfonat gir fremgangsmåten ifølge eksempel 1 33,3 g (utbytte: 100%) av tittel-iminet.
I.R. (film) [3000 cm"<1>
[1630 cm"<1>
(1250 cm<-1>, 1050 cm"<1>
N.M.R. (CDC13) S /TMS
(1,3 ppm (m, 15H)
(4 ppm (m, 6H)
6,2 ppm (d, 1H) J = 4 Hz )
( ) system AB
6,7 ppm (d, 1H) J = 4 Hz )
(8,3 ppm (d, 1H) J = 2 Hz
Trinn b, c, d
1-( 2- klorfenyl)- 4-[ 5- t- butoxy-( 2- thienyl)]- 2- aza- l, 3- butadien
Til en oppløsning av 16,65 g (0,05 mol) ethyl-N-[5-t-butoxy- ( 2-thenyliden) -aminomethylfosf onat i 100 ml THF tilsettes dråpevis (mens temperaturen holdes mellom 25° og 30°C) 17,85 ml (0,05 mol) av en 2,8M oppløsning av butyllithium i hexan. 30 minutter efter avsluttet tilsetning tilsettes 7 g (0,05 mol) orthoklorbenzaldehyd i 10 ml THF til reaksjonsmediet som så varmes til 4 5-50°C i 1 time, hvorefter THF avdampes. Det dannede residuum behandles som i eksempel 1, hvorved man får 10,6 g (66,5%) av en orange-gul olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn. Trinn e N- orthoklorbenzyl- 2-[ 5- t- butoxy-( 2- thienyl)]- ethylamin- oxalat Fremgangsmåten i eksempel 1, ved å gå ut fra 10,6 g (33 mmol) av 2-aza-l,3-butadienet fremstilt ovenfor og 5,1 g (75 mmol) natriumborhydrid, i 100 ml ethanol, gir 10,7 g av tittel-aminet som en gul olje. Til denne olje oppløst i 50 ml aceton tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,15 g (35 mmol) oxalsyre i 50 ml aceton. Efter omrøring i 2 timer ved værelsetemperatur frafiltreres det dannede bunnfall, renses med aceton og derpå med isopropylether, hvorefter det tørres i vakuum ved værelsetemperatur, og man får 10,4 g (utbytte: 50% med hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet) N-orthoklorbenzyl-2-[5-t-butoxy-(2-thienyl)]-ethylamin-oxalat som hvite krystaller.
Smp. = 202°C (spaltn.)
Analyse: C17H22C1 NOS. C2H204 M.V. = 413,917
Beregnet %: C 55,13; H 5,81; N 3,38
Funnet %: 55,25 H 5,75 3,36
Eksempel 3
N- 2- furfuryl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- oxalat
Trinn a
Diethy1- N- 2- thenyliden- aminomethylfosfonat
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.
Trinn b, c, d
1-( 2- furyl)- 4-( 2- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
Til en suspensjon av 4,8 g (0,1 mol) natriumhydrid
(50% i olje) i 100 ml THF tilsettes dråpevis en oppløsning av 26,1 g (0,1 mol) diethyl-N-(2-thenyliden)-aminomethyl-fosf onat i 40 ml THF. Efter avsluttet tilsetning hvorunder temperaturen økes fra 20 til 30°C, oppvarmes reaksjonsmediet til 45°C i 2 timer, og en oppløsning av 9,6 g (0,1 mol) furfural i 20 ml THF tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet
omrøres så i ytterligere 2 timer, hvorefter det behandles som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får 17,85 g (utbytte: 88%) av tittelforbindelsen, 2-aza-l,3-butadien, som en orangefarvet olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
Trinn e
N- 2- furfuryl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- oxalat
Azadianet erholdt ovenfor, oppløst i 200 ml ethanol, behandles med 6,7 g (0,176 mol) natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 2. Den dannede urene base, oppløst i 50 ml aceton, tilsettes til en oppløsning av 5 g oxalsyre i 50 ml aceton. Efter omrøring i 2 timer ved værelsetemperatur frafiltreres bunnfallet, renses med aceton og omkrystaliiseres fra vann-ethanol (60:40), hvorved man får 17,52 g (utbytte: 59% med hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet) N-2-furfuryl-2-(2-thienyl)-ethylamin-oxalat som et krystallinsk materiale. Smp. = 215°C
I.R. (KBr pellet) [3400 cm"<1>, 3040 cm"<1>, 2850 cm"<1>
(1715 cm"<1>, 1650 cm"<1>, 1480 cm"<1>
N.M.R. (CDCl3, på den frie base frigjort fra oxalatet) S/TMS
Analyse: C^H^NOS, C2H204 = 297, 324
Beregnet %: C 52,52; H 5,05; N 4,71
Funnet %: 52,45 5,01 4,63
Eksempel 4
N- orthonitrobenzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- hydroklorid
Trinn a
Diethyl- N- 2- thenyliden- aminomethylfosfonat
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.
Trinn b, c, d
1- ( orthonitrofenyl)- 4-( 2- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
Fremgangsmåten i eksempel 1 gir 22 g (utbytte: 85%) av azadien-tittelforbindelsen som en orangefarvet olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
Trinn e
N- orthonitrobénzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- hydroklorid
Til azadienet erholdt ovenfor, oppløst i 200 ml ethanol, tilsettes porsjonsvis 11,56 g (0,17 mol) natriumborhydrid, mens temperaturen holdes under 25°C. Reaksjons-blandingen omrøres så i 2 timer ved værelsetemperatur, hvorefter den helles i 1 liter vann og ekstraheres med kloro-form.
Den organiske fase vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får basen som en olje som overføres til hydrokloridet i ethanol. Det erholdte bunnfall omkrystalliseres fra ethanol, hvorved man får 18,2 g (utbytte: 61% med hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet) N-orthonitrobenzyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydroklorid, som hvite krystaller med smp. 168°C.
I.R. (KBr pellet) (34 50 cm"<1>, 3000-2900 cm"<1>, 2700 cm"1
(1560-1525 cm"<1>, 1450 cm"<1>, 1340 cm"<1 >N.M.R. (CDC13, på basen frigjort fra hydrokloridet) S/TMS
Analyse: <C>13<H>14<N>2<0>S.HC1 = 298,773 Beregnet %: C 52,26; H 5,06; N 9,38 Funnet %: 52,28 5,03 9,31 Eksempel 5 N-( 4- picolyl)- 2-( 2- thienyl)- ethylamin
Trinn a
Diethyl- N-( 2- thenyliden)- aminomethylfosfonat
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.
Trinn b, c, d
1- ( 4- pyridyl)- 4-( 2- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
Ved å gå ut fra 0,1 mol diethyl-N-(2-thenyliden)-aminomethylfosfonat og 0,1 mol 4-pyridyl-carboxaldehyd, gir fremgangsmåten ifølge eksempel 1 18 g (utbytte: 85%) av azadien-tittelforbindelsen, som en orangefarvet olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
En ren prøve av azadienet fåes ved kromatografi over siliciumdioxyd (elueringsmiddel: ethylacetat/hexan 50:50).
De dannede orangefarvede krystaller har følgende egen-skaper:
Smp. = 165°C
N.M.R. (CDC13) S /TMS
(6,5-7,5 ppm (m, 7H)
(8,4 ppm (s, 1H) CH = N
(8,45 ppm (d, 2H) En del av pyridin AB-systemet
I.R. (KBr pellet) (1600 cm"<1>
(1560 cm"<1>
(14 20 cm"<1>
Trinn e
N-( 4- picolyl)- 2-( 2- thienyl)- ethylamin
Det urene azadien erholdt ovenfor, reduseres med natriumborhydrid under betingelsene beskrevet i eksempel 5, hvorved man efter rensning ved kromatografi på siliciumdioxyd får 9,16 g (utbytte: 4 2% med hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet) av tittelproduktet, som en lysegul olje som blir brun ved utsettelse for luft.
I.R. (film) (3300 cm"<1>
(2900 cm"<1>
(1600 cm"<1>
(1440 cm"<1>
N.M.R. (CDC13) S/TMS
(1,7 ppm (s, 1H) utbyttbart med D20
[3 ppm (t, 4H) Ar-CH2-CH2-N
(3,8 ppm (s, 2H) Ar-CH2~N
(6,6-7,4 ppm (m, 5H)
(8,4 ppm (d, 2H)
Eksempel 6
N-( 2- thenyl)- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- hydroklorid
Trinn a Di- isopropyl- N- 2- theriyliden- aminométhylfosfonat 0 /~(CH3)2CHO_72" P - CH2 - N = CH
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.
I.R. (film) 1635, 1260, 1080-1060 cm"<1>
Trinn b, c, d 1- ( 2- thienyl)- 4-( 2- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
Fremgangsmåten i eksempel 1 gir, efter omkrystallisa-sjon fra methanol, 13,5 g (utbytte: 62%) av tittel-azadienet som gule krystaller.
Smp. = 163°C
, I.R. (IBr pellet) C = N 1635 cm"<1>
N.M.R. (DMSO d,) S/TMS
(8,35 ppm (s, 1H)
(6,9-7,5 ppm (m, 8H)
Analyse: cl;LH9NS2 = 219,32
i Beregnet %: C 60,27; H 4,10; N 6,39
Funnet %: 60,25 4,07 6,40
Trinn e
N- 2- thenyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- hydroklorid Fremgangsmåten i eksempel 1 fra 10,95 g (0,05 mol) av azadienet fremstilt ovenfor, gir efter overføring til hydrokloridet i isopropylether 11,15 g (utbytte: 53M med hensyn på di-isopropyl-aminomethylfosfonatet) av N-2-thenyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydroklorid, som hvite krystaller.
Smp. = 230°C (spaltn.)
I.R. (KBr pellet) |3400 cm"<1>
£2920 cm"<1>
(2750 cm"<1>
f1440 cm"<1>
(1250 cm"<1>
N.M.R. (DMSO dg) S/TMS
(6,9-7,5 ppm (m, 6H)
(4,40 ppm (s, 2H)
(3,2 ppm (m, 4H)
(ca. 9 ppm (m, 2H) utbyttbart med D20
Analyse: C11H13<N>S2.HC1 = 259,815
Beregnet %: C 50,86; H 5,39; N 5,39
Funnet %: 50,90 5,40 5,37
Eksempel 7
Fremstilling av N- orthoklorbenzyl- 2-( 3- thienyl)- ethylamin-hydroklorid
Trinn a
Diethyl- N- 3- thenyliden- aminométhylfosfonat
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.
I.R. (film) 1635 cm<-1>, 1250 cm<-1>, 1050 cm"1
N.M.R. (CDC13) $/TMS (1,3 ppm (t, 6H)
(4 ppm (m, 6H)
[7,2-7,6 ppm (m, 3H)
(8,3 ppm (d, 1H)
Trinn b, c, d
1-( orthoklorfenyl)- 4-( 3- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
KgJ N ci
Fremgangsmåten i eksempel 1, men under anvendelse av orthoklorbenzaldehyd, gir efter behandling 17,3 g (utbytte: 71%) 2-aza-l,3-butadien som en gul olje som omsettes som sådan i det påfølgende trinn.
Trinn e
N- orthoklorbenzyl- 2-( 3- thienyl)- ethylamin- hydroklorid
Behandling av produktet fremstilt ovenfor, som beskrevet i eksempel 1, gir 15,1 g (utbytte: 52% med hensyn på aminomethylfosfonatet anvendt i trinn ) av tittel-hydrokloridet, som hvite krystaller.
Smp. = 176°C
I.R. (KBr pellet) 3400, 2900, 2800-2700, 1575, 1450 cm <1>
N.M.R. (DMSO d„) S/TMS
!3,2 ppm (s, 4H)
4,05 ppm (s, 2H)
6,9-7,8 ppm (m, 7H)
ca. 9 ppm (m, 2H) utbyttbart med D20
Analyse: C13H14 <C>l NS.HC1 = 288,236
Beregnet %: C 54,16; H 5,24; N 4,85
Funnet %: 54,25 5,20 4,79
Eksempel 8
Fremstilling av N- orthoklorbenzyl- 2-,( 2- thienyl)- ethylamin-hydroklorid
Trinn a
Isopropyl- N- 2- thenyliden- aminomethyl- fenylfosfinat
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1.
I.R. (film) C = N (1625 cm"<1>
(14 30 cm"<1>
(1200 cm<-1>
980 cm"<1>
N.M.R. (CDC13) (S/TMS
!1,4 ppm (dd, 6H)
4,15 ppm (d, 2H)
4,75 ppm (m, 1H)
7-8 ppm (m, 8H)
8,25 ppm (d, 1H)
Trinn b, c
Isopropyl- fenylfosfinat, N-[ g-( 2- thienyl)- vinyl]- amid
Ved å gå ut fra 0,1 mol av iminet fremstilt ovenfor,
gir fremgangsmåten i eksempel 1 18,6 g (utbytte: 60,5%) av tittelproduktet, som krystaller.
Smp. = 125°C
I.R. (KBr pellet) (3400-3150 cm"<1>
(1650 cm"<1>
(1220 cm"<1>
(1000 cm"<1>
N.M.R. (CDC13) £/TMS
(1,35 ppm (d, 6H)
(4,8 ppm (m, 1H)
(5,9 ppm (m, 1H)
(6,2-7 ppm (m, 4H)
(7-8 ppm (m, 6H) hvorav en er utbyttbar
med D20
Trinn d
1- orthoklorfényl- 4-( 2- thienyl)- 2- aza- l, 3- butadien
Til en suspensjon av 0,06 mol natriumhydrid (50% i olje) i 50 ml THF tilsettes dråpevis en oppløsning av 0. 06 mol av fosfinatet fremstilt i det foregående trinn i 20 ml THF. Efter avsluttet tilsetning økes temperaturen av reaksjonsmediet til 40-45°C i 30 minutter, hvorefter en opp-løsning av 0,06 mol orthoklorbenzaldehyd i 20 ml THF tilsettes dråpevis. Omrøringen fortsettes i ytterligere 1 time ved 40-45°C, og efter avkjøling helles reaksjonsmediet i vann og ekstraheres med isopropylether. De organiske faser vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, vaskes over natriumsulfat og inndampes, hvilket gir 14,1 g (utbytte: 95% med henblikk på det tilsatte fosfinat) av tittel-azadienet.
En prøve renset gjennom en siliciumdioxydkolonne (elueringsmiddel: hexan-ethylacetat 95%:5%) viser at det erholdte produkt er identisk med det fremstilt i eksempel 1.
1. R. og N.M.R.: identiske.
Samme Rf på LPC, GPC, TLC.
Trinn e
N- orthoklorbenzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin- hydroklorid
Reduksjon av azadienet erholdt i det foregående trinn, under betingelsene beskrevet i eksempel 1, gir efter lign-ende behandlinger 14,7 g (utbytte: 51% med henblikk på amino-methylfosf inatet) av orthoklorbenzyl-2-(2-thienyl)-ethylamin-hydroklorid hvis fysikalske, spektrale og analytiske kjenne-tegn er identiske med dem for produktet erholdt i eksempel 1.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater med formelen:
hvor:
R^ står i 2-, 3-, 4- eller 5-stillingen og er hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano, carboxyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkoxy,
R2 er hydrogen eller rettkjedet eller foregrenet alkyl, og Ar er en thienyl-, furyl-, pyridyl-, fenyl- eller nafthyl-gruppe som eventuelt er mono- eller flersubstituert med halogen, nitro, cyano, amino, carboxy, alkyl, alkoxy eller fenyl; karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor X og Y uavhengig av hverandre er alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, diaryl- eller dialkyl-amino, kondenseres med en carbonylforbindelse med den generelle formel:
hvor R 1 er som ovenfor angitt, til en forbindelse med den generelle formel:
hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, forbindelsen (IV) behandles med en base NTT3 . f fortrinnsvis et alkalimetallhydrid, en alkalimetallalkylforbindelse eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoholat, for dannelse av et carbanion med den generelle formel:
hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, forbindelsen (V) overfø-res ved oppvarmning til en forbindelse med den generelle formel:
hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, hvilken forbindelse ved reaksjon med vann overføres til en forbindelse med den generelle formel:
hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, forbindelsen (VII) behandles først med en base M'®B'®, som fortrinnsvis er lik basen M<®>B<®>, og deretter med en carbonylforbindelse med formelen :
hvor Ar og R p er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^, R2 og Ar er som ovenfor angitt, og forbindelsen (IX) behandles med et reduksjonsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reaksjonen mellom organo-fosforforbindelsen (II) og carbonylforbindelsen (III) utføres i nærvær av en katalyserende mengde av en uorganisk syre eller en organisk syre som paratoluensulfonsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at overføringen av car-banionet med formel (V) til en forbindelse med formel (VII) foretas i én enkelt operasjon, uten isolering av mellomproduk-tet med formel (VI).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8113063A FR2508454A1 (fr) | 1981-06-30 | 1981-06-30 | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO822225L NO822225L (no) | 1983-01-03 |
NO155291B true NO155291B (no) | 1986-12-01 |
NO155291C NO155291C (no) | 1987-03-11 |
Family
ID=9260130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822225A NO155291C (no) | 1981-06-30 | 1982-06-29 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4487931A (no) |
EP (1) | EP0068979B1 (no) |
JP (1) | JPS5810576A (no) |
KR (1) | KR840000537A (no) |
AT (1) | ATE15801T1 (no) |
AU (1) | AU567283B2 (no) |
CA (1) | CA1205809A (no) |
CS (1) | CS239926B2 (no) |
DD (1) | DD202710A5 (no) |
DE (1) | DE3266524D1 (no) |
DK (1) | DK152364C (no) |
ES (1) | ES514248A0 (no) |
FI (1) | FI822316L (no) |
FR (1) | FR2508454A1 (no) |
GR (1) | GR78254B (no) |
HU (1) | HU194859B (no) |
IE (1) | IE53241B1 (no) |
IL (1) | IL65981A (no) |
NO (1) | NO155291C (no) |
NZ (1) | NZ200853A (no) |
PT (1) | PT75153B (no) |
SU (1) | SU1145930A3 (no) |
YU (1) | YU143282A (no) |
ZA (1) | ZA824615B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2622191B1 (fr) * | 1987-10-22 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl)-2 ethylamine et produits intermediaires dans cette preparation |
US4900539A (en) * | 1988-12-22 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Radiohalogenated thienylethylamine derivatives for evaluating local cerebral blood flow |
WO1992000964A1 (en) * | 1990-07-05 | 1992-01-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Amine derivative |
US5466691A (en) * | 1991-08-09 | 1995-11-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thiophene compound |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2300090A1 (fr) * | 1975-02-07 | 1976-09-03 | Parcor | Procede de preparation de derives de la thienopyridine |
US4127580A (en) * | 1975-02-07 | 1978-11-28 | Parcor | Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives |
IT1082336B (it) * | 1977-01-27 | 1985-05-21 | Medea Res Srl | Processo per la preparazione della 5.2.clorobenzil.4 5 6 7.tetraidro tien 3 2.c.piridina |
FR2508453A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus |
-
1981
- 1981-06-30 FR FR8113063A patent/FR2508454A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-06-01 IE IE1311/82A patent/IE53241B1/en unknown
- 1982-06-04 NZ NZ200853A patent/NZ200853A/xx unknown
- 1982-06-06 IL IL65981A patent/IL65981A/xx unknown
- 1982-06-09 GR GR68375A patent/GR78254B/el unknown
- 1982-06-10 AU AU84753/82A patent/AU567283B2/en not_active Ceased
- 1982-06-11 ES ES514248A patent/ES514248A0/es active Granted
- 1982-06-16 AT AT82401096T patent/ATE15801T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 EP EP82401096A patent/EP0068979B1/fr not_active Expired
- 1982-06-16 DE DE8282401096T patent/DE3266524D1/de not_active Expired
- 1982-06-24 DK DK284082A patent/DK152364C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 SU SU823457189A patent/SU1145930A3/ru active
- 1982-06-29 CS CS824896A patent/CS239926B2/cs unknown
- 1982-06-29 PT PT75153A patent/PT75153B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 NO NO822225A patent/NO155291C/no unknown
- 1982-06-29 FI FI822316A patent/FI822316L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-29 US US06/393,384 patent/US4487931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-29 ZA ZA824615A patent/ZA824615B/xx unknown
- 1982-06-29 DD DD82241196A patent/DD202710A5/de unknown
- 1982-06-29 HU HU822106A patent/HU194859B/hu unknown
- 1982-06-29 CA CA000406289A patent/CA1205809A/en not_active Expired
- 1982-06-30 KR KR1019820002913A patent/KR840000537A/ko unknown
- 1982-06-30 YU YU01432/82A patent/YU143282A/xx unknown
- 1982-06-30 JP JP57113846A patent/JPS5810576A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK152364B (da) | 1988-02-22 |
CS239926B2 (en) | 1986-01-16 |
HU194859B (en) | 1988-03-28 |
EP0068979B1 (fr) | 1985-09-25 |
AU567283B2 (en) | 1987-11-19 |
DE3266524D1 (en) | 1985-10-31 |
NO155291C (no) | 1987-03-11 |
US4487931A (en) | 1984-12-11 |
IL65981A0 (en) | 1982-09-30 |
FR2508454B1 (no) | 1983-12-23 |
IE821311L (en) | 1982-12-30 |
NZ200853A (en) | 1985-09-13 |
FI822316L (fi) | 1982-12-31 |
FI822316A0 (fi) | 1982-06-29 |
ES8306739A1 (es) | 1983-06-01 |
ES514248A0 (es) | 1983-06-01 |
IL65981A (en) | 1986-04-29 |
ZA824615B (en) | 1983-04-27 |
JPS5810576A (ja) | 1983-01-21 |
CA1205809A (en) | 1986-06-10 |
EP0068979A1 (fr) | 1983-01-05 |
YU143282A (en) | 1984-12-31 |
KR840000537A (ko) | 1984-02-25 |
DK152364C (da) | 1988-08-15 |
AU8475382A (en) | 1983-01-06 |
ATE15801T1 (de) | 1985-10-15 |
NO822225L (no) | 1983-01-03 |
PT75153A (fr) | 1982-07-01 |
GR78254B (no) | 1984-09-26 |
IE53241B1 (en) | 1988-09-14 |
FR2508454A1 (fr) | 1982-12-31 |
SU1145930A3 (ru) | 1985-03-15 |
DK284082A (da) | 1982-12-31 |
DD202710A5 (de) | 1983-09-28 |
PT75153B (fr) | 1984-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU728329B2 (en) | New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
NZ277529A (en) | Enantioselective preparation of chiral triaryl (where aryl is either carbocyclic or heterocyclic) derivatives, chiral intermediates | |
SK163096A3 (en) | Tri-substituted phenyl derivates, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
KR100632188B1 (ko) | 신규한피페라진및피페리딘화합물 | |
WO2003097637A1 (en) | (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker | |
NO300735B1 (no) | Tiazolidindionderivater samt farmasöytiske preparater inneholdende dem | |
CA2550693C (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
US4435405A (en) | Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists | |
Katritzky et al. | A Novel Furan Ring Construction and Syntheses of 4-and 4, 5-Substituted 2-(. alpha.-Heterocyclylalkyl) furans | |
KR100423188B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
JPH013173A (ja) | ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法 | |
US4607039A (en) | Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists | |
NO155291B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. | |
SE461039B (sv) | Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner | |
SU1148563A3 (ru) | Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина | |
AU692862B2 (en) | Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives | |
NO155344B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. | |
HU200444B (en) | Process for production of cyclobuthil-alkyl-amin compositions and their salts | |
DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
CA1334756C (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor | |
FI71550B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-cyklosubstituerade etylaminer | |
JP3902801B2 (ja) | ビフェニル誘導体 | |
JP2004526752A (ja) | Δ1−ピロリン類の製造方法 | |
JP3231207B2 (ja) | スルフェニル酢酸誘導体の製造方法 |