FI71550B - Foerfarande foer framstaellning av beta-cyklosubstituerade etylaminer - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av beta-cyklosubstituerade etylaminer Download PDF

Info

Publication number
FI71550B
FI71550B FI822314A FI822314A FI71550B FI 71550 B FI71550 B FI 71550B FI 822314 A FI822314 A FI 822314A FI 822314 A FI822314 A FI 822314A FI 71550 B FI71550 B FI 71550B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ppm
formula
compound
give
yield
Prior art date
Application number
FI822314A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822314L (fi
FI822314A0 (fi
FI71550C (fi
Inventor
Isaac Chekroun
Alain Heymes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI822314A0 publication Critical patent/FI822314A0/fi
Publication of FI822314L publication Critical patent/FI822314L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71550B publication Critical patent/FI71550B/fi
Publication of FI71550C publication Critical patent/FI71550C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2462—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of unsaturated acyclic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2475—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aralkylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 71550
Menetelmä /3-syklosubstituoitu jen etyyliamiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä /3-syklosubs-5 tituoitujen etyyliamiinien valmistamiseksi, joiden kaava on
Ar-CH2-CH2-NH2 (I) 10 jossa Ar on tienyyli-, furyyli-, pyridyyli-, fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai alemmalla alkoksiryhmällä.
Monet kaavan (I) mukaisista johdannaisista ovat tunnettuja ja niitä käytetään välituotteina yhdisteiden 15 valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia sekä kemian että lääketeollisuudessa.
Tämän keksinnön mukaisen uuden menetelmän avulla saataviin johdannaisiin kuuluvat esim. 2-(2-tienyyli)-ja -(3-tienyyli)etyyliamiinit, joista vastaavasti saa-20 daan tunnettuun tapaan ja helposti (vrt. S. Gronowitz ja E. Sandberg, Arkiv. Kemi, 32, 217 (1970)) 4,5,6,7-tet-rahydrotieno/1.3,2-c/- ja [2,3-c/pyridiine jä, joista eräät johdannaiset terapeuttisten sovellutustensa ja/tai valmi stusmenetelmiensä vuoksi ovat olleet hakijan useiden 25 patenttihakemusten kohteena.
Esillä olevaa keksintöä lähinnä ovat julkaisut FR-A-2 299 332 ja FR-A-2300 090. Ensin mainitun mukaan 2-(2-tienyyli)etyyliamiini syntetisoidaan 2-(2-tienyyli)-etyyli-p-tolueenisulfonaatista, joka muutetaan ftaali-30 imidijohdannaiseksi (saanto 44 %), joka puolestaan muutetaan etyyliamiiniyhdisteeksi (saanto 77 %), jolloin kokonaissaanto on 34 %. Lähtöaineena käytetty p-tolueeni-sulfonaatti voidaan valmistaa tiofeenista 72 %:n saannoin julkaisun FR-A-2300 090 mukaan käyttämällä vaarallisia 35 reagensseja kuten butyylilitiumia ja etyleenioksidia.
Sama yhdiste voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön 2 71550 mukaan kokonaissaannoin 54 % (esimerkki 1) suhteellisen halvoin kustannuksin. Huomattakoon, että esillä olevan keksinnön mukaisten jäljempänä esitettävien vaiheiden b) ja c) toisiintumisreaktio on uusi: 5 P-CH-N=CH- (V) _ -X' P-N-CH=CH- (VI)
Mainittu reaktio eroaa klassisesta Wittig-reak- tiosta.
Tekniikan tasoon verrattuna tämä keksintö koskee yksinkertaista ja halpaa menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että ^ - johdannainen, jonka kaava on X O \ " p-ch9-nh0 (II)
Y
20 jossa X ja Y, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat alempaa alkoksiryhmää tai fenyyliryhmää, kondensoidaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 25
Ar-CHO (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 30 X 0 X P-CH -N=C-A (IV) 2
Y
35 jossa X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (IV) mukaista yhdistettä käsitellään emäk- 3 71550 sellä, jonka kaava on B®M®, jossa on alkali- tai maa- ö alkalimetalli ja B on karbanioni, joka on negatiivisen varauksen omaava vety, hydroksi, amino, mono- tai dialkyy- liamino, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai al- β © 5 koksiryhmä tai emäs B M on organomagnesiumyhdiste tai organonatriumyhdiste, karbanionin saamiseksi, jonka kaava on
X 0 ifi H
\ '· H · 10 P-CH-N=C-Ar (V) Y ' - minkä jälkeen yhdiste (V) muutetaan johdannaiseksi, jonka kaava on 15 © m® X o “ 11 © P-N-CH=CH-Ar (VI)
Y
20 lämmön vaikutuksesta, jolloin veteen liuottamisen jälkeen saadaan yhdiste, jonka kaava on X^ o P-N-CH=CH-Ar (VII)
25 Y
minkä jälkeen yhdiste (VII) pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on
30 X O
\ H
^.P-N-CH2-CH2-Ar (VIII)
Y
ja että yhdistettä (VIII) käsitellään hapolla kaavan (I) 35 mukaisen johdannaisen saamiseksi.
a) johdannainen, jonka kaava on (II) 4 71550 X o P-CH2-NH2 (II) Y " 5 jossa X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alempaa ryhmää tai fenyyliryhmää, kondensoidaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
Ar-CHO (III) 10 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) X 0 X " 15 P-CH2-N=C(H)-Ar (IV)
Y
jossa eri radikaalit tarkoittavat samaa kuin edellä b) kaavan (IV) mukaista yhdistettä käsitellään © Φ @ 20 emäksellä, jonka kaava on B M , jossa M on alkali- tai maa-alkalimetalli ja on karbanioni, joka on negatiivisen varauksen omaava vety, hydroksi, amino, mono- tai dialkyyliamino, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- θ Θ tai- alkoksiryhmä tai emäs B 14 on organomagnesiumyhdiste 25 tai organonatriumyhdiste karbanionin saamiseksi, jonka kaava on (V) on X O # ' \ - Θ P-CH-N=C(H)-Ar (V)
30 Y
c) kaavan (V) mukainen karbanioni muutetaan johdannaiseksi, jonka kaava on (VI): Μθ 35 X O 2 X 11 fc? ‘s P-N-CH=CH-Ar (VI)
Y
5 71550 lämmön vaikutuksesta, jolloin saadaan veteen liuottamisen jälkeen yhdiste, jonka kaava on (VII).
Tämä reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa -78 - +150°C ja erityisesti toimitaan alueen yläpäässä 0 0 5 emäksestä B riippuen ja etenkin vaiheessa c) .
d) kaavan (VII) mukainen yhdiste pelkistetään yhdisteeksi, jonka kaava on (VIII)
X OH
io '^v^.p-n-ch2-ch -Ar (VIII) Y "" e) ja lopuksi annetaan hapon vaikuttaa yhdisteeseen (VIII), jolloin saadaan yllä määritelty kaavan (I) mu- 15 kainen johdannainen.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan valaista seuraavan reaktiokaavion avulla:
X O
20 a) ^ P-CH -NH + Ar-CHO--- ^ 2 2 /
Y
(II) (III)
X O
P-CH2-N=C(H)-Ar
Y
(IV)
30 b) (IV) bV,X O
^ Θ P-CH-N =C(H)-Ar Y ’ 1 (V) 6 7"550 5 O # (c) (V) -Ϊ X-P - *N - CH = CH - Ar Y^ (VI) h20 10 O H r - N - CH = CH - Ar _ (VII)
O H
15 /Red V y. n i d) (VII) -» Λ"~Ρ - N - CH - CH, - Ar γ/ i < (VIII) H+ e) (VIII) -V Ar - CH2 - CH2 - NH2 20 (I)
Menetelmä voidaan menestyksellisesti toteuttaa seuraavasti: 25 a) Kaavaa (II) olevien organofosforiyhdisteiden, jotka ovat helposti saatavissa tunnettujen menetelmien, esim. I.C. Popoffin et ai, (J.Org.Chem. 28, 2898 (1963)) menetelmän avulla, voidaan antaa reagoida karbonyylijohdannaisten (III) kanssa ilman liuotinta ja katalyyttiä 2q siten, että reaktion aikana muodostunut vesi poistetaan sopivalla tavalla reaktion lopussa. Kondensaatio voidaan edullisesti suorittaa liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. tolueenissa, tai alkoholissa, esim. etanolissa, josta vesi voidaan poistaa tislaamalla atseo-trooppisesta. Kondensaatio on myös edullisesti suoritettavissa (nopeutta ajatellen) käyttämällä katalyyttisiä määriä epäorgaanista tai orgaanista happoa kuten paratoluee-nisulfonihappoa. Konversiolämpötila voi vaihdella, mutta yleensä se on 20-120°C.
7 71550 θ Φ b) Tässä vaiheessa voidaan kaavaa B M olevana emäksenä käyttää alkalimetallihydridiä, erityisesti natrium-, litium- tai kaliumhydridiä, alkalimetalliamidia tai -alkyyliamidia, erityisesti alkalimetallidialkyyli- 5 amidia kuten litiumdi-isopropyyliamidia, organometalliyh-distettä, erityisesti organolitiumyhdistettä kuten n-butyy-lilitiumia, tai organonatrium- tai organomagnesiumyhdistet-tä. Voidaan myös käyttää alkalimetalli- tai maa-alkalime-tallialkoksideja kuten natrium-, litium-, kalium- tai mag-10 nesiummetoksidia, kalium-tert.-butoksidia, natrium-tert.-amylaattia. Sopivia ovat myös alkalimetalli- tai maa-alka-limetallihydroksidit kuten natrium-, litium-, kalium- ja magnesiumhydroksidi.
Yleensä käytetään stokiometristä ekvivalenttimäärää 15 - tai jopa pientä ylimäärää, esim. ekvivalenttimäärän suh- θ Φ teen 10 %:sta ylimäärää, emästä B M , mutta on myös mahdollista käyttää pienempiä määriä emästä, stokiometriseen ekvivaIenttimäärään verrattuna huomattavasti pienempiäkin määriä emästä. Menetelmä toteutetaan yleensä lämpötilassa 20 —78 - +150°C ja erityisesti toimitaan alueen yläpäässä θ Φ emäksestä B M riippuen ja etenkin vaiheessa c). Suositeltavia liuottimia ovat suorat ja sykliset eetterit kuten tetrahydrofuraani, hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, alkoholi, amidit, esim. dimetyyliformamidi, ja 25 sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi. Saattaa myös olla erityisen edullista, varsinkin käytettäessä metallihydroksideja, toimia kaksifaasisysteemissä /vesi + liuotin kuten halogenoitu liuotin (esim. dikloorimetaani) tai aromaattinen hiilivety (esim. bentseeni, tolueeni tai ksyleenit)/ 30 faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa, joka tyypillisesti on kvartaarinen aromoniumsuola kuten tetra-n-butyyliammo-niumjodidi tai fosfoniumsuola. Yhdiste (V) voidaan eristää tavalliseen tapaan.
c) Kaavaa (V) olevan yhdisteen pelkistys tapahtuu 35 edullisesti seka-alkalimetallihydridillä, tyypillisesti boo- 8 71550 rihydridillä kuten natriumboorihydridillä tai kaliumboo-rihydridillä. Pelkistys suoritetaan reagoimattomassa liuottimessa kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa tai myös alkoholissa kuten metanolissa 5 tai etanolissa.
Tämä pelkistys voidaan myös suorittaa hydraamalla katalyyttisesti homogeenissä tai heterogeenissä faasissa yleisesti tunnetuissa olosuhteissa.
d) Johdannaisen (VI) fosfori-typpisidoksen hapolla 10 katalysoitu pilkkominen voidaan suorittaa epäorgaanisella hapolla kuten vetyhalogenidihapolla, esim. vetykloridina-polla tai vetybromidihapolla, mutta myös orgaanisella hapolla, erityisesti vahvalla hapolla kuten sulfonihapolla, esim. bentseenisulfoni- tai paratolueenisulfonihapolla.
15 Suositeltavia liuottimia ovat eetterit, erityisesti sykliset eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, alkoholit kuten metanoli ja etanoli, amidit, tyypillisesti dime-tyyliformamidi, sulfoksidit, tyypillisesti dimetyylisulf-oksidi. On mahdollista toimia näissä liuottimissa ilman 20 vettä, mutta on myös mahdollista käyttää vaihtelevia määriä vettä sisältäviä seoksia. On myös mahdollista toimia pelkästään vedessä.
Tavallisesti käytetään yhtä tai kahta stokiometristä happoekvivalenttia. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilas-25 sa 0-100°C ja erityisesti 30-70°C. Sitten muodostuneet kaavan (I) yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin. Näiden vaiheiden suorittamiseksi saattaa olla eduksi muuttaa kaavan (I) vapaat yhdisteet suoloikseen, esim. happoadditiosuoloikseen, antamalla reagoida epäorgaa-30 nisten tai orgaanisten happojen kanssa. Kaavan (I) yhdisteet voidaan vapauttaa suoloistaan sinänsä tunnetuin menetelmin .
Tämän keksinnön patenttisuojapiiriin kuuluvat myös synteesin eri vaiheissa saadut välituotteet.
9 71550
Kaavaa (IV) olevat yhdisteet:
O
y__ H
- CH2 - N = C (H) - Ar (IV) 5
Kaavaa (VII) olevat yhdisteet:
O H
l n X·^ M * U - N - CH = CH - Ar (VII)
Kaavaa (VIII) olevat yhdisteet:
15 OH
X^P - N - CH, - CH, - Ar (VIII) Y/
Kaavaa (I) olevat yhdisteet: 20
Ar-CH2-CH2-NH2 (I)
Seuraavat esimerkit valaisevat käsiteltävänä olevaa keksintöä.
2^ Esimerkki 1 2- (2-tienyyli)-etyyliamiinihydrokloridin valmistus
Vaihe a - Dietyyli-N-(2-tenylideeni)aminometyyli-fosfonaatti 30 «W»2 - ? - ch2 - n = ch-^3 1
Liuokseen, jossa oli 16,7 g (0,1 moolia) dietyyli- aminometyylifosfonaattia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, 71550 ίο lisättiin 11,2 g (0,1 moolia) 2-tenaldehydiä ja sitten seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin tislaamalla at-seotrooppisesti. Liuottimen haihduttamisen jälkeen eris-5 tettiin 28 g (noin 100 %) kromatografisesti (LPC, TLC, GPC) puhdasta keltaista öljyä.
IR (kalvo) [ C = N 1645 cm * P=0 1260 cm-1 1Q ! P-O-C 1060-1080 cm”1 NMR (CDC13)^/TMS( 1.3 ppm (t, 6H) \ 3.9-4.45 ppm (m, 6H ) 7-7.6 ppm (m, 3H) 8.5 ppm (d, 1H) 15
Vaiheet b, c - Dietyyli-$ -(2-tienyyli)-N-vinyyli-fosforiamidaatti 20 (C2H50)2 - P - N - CH = CH -^"3
Suspensioon, jossa oli 11,2 g (0,1 moolia) kalium-tert.-butoksidia 160 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF), li-25 sättiin tiputtaen liuos, jossa oli 27,9 g (0,1 moolia) di-etyyli-N-(2-tenylideeni)ammoniummetyylifosfonaattia 40 ml: ssa THFrää. Lisäyksen aikana lämpötila kohosi 20°C:sta 35°C:seen. Lisäyksen päätyttyä lämpötila kohotettiin 40-45°C:seen 30 minuutiksi ja sitten reaktioseos kaadettiin 30 400 ml:n päälle kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta.
Vesifaasia uutettiin isopropyylieetterillä, yhdistettyjä eetterifaaseja pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 20,9 g (75 %) otsikkoyhdistettä keltaisena öljy-35 nä.
11 71550 NMR (CDC13) ^/TMS ( 1.3 ppm (t, 6H) I 3.95 ppm (d q, 4H) j 6.35 ppm (m, 1H) 5 {6.9-7.5 ppm (m, 5H)
DjO kanssa vaihdon IR ( kalvo) ( NH 3300 cm"1 jälkeen ( C = C 1645 cm"1 j P-0 1250 cm"1 10 ( P-O-C 1050 cm”1
Vaihe d - Dietyyli-N-/2-(2-tienyyli)etyyli/fosfo-riamidaatti 15 ® ^ n *' u (C2H50)2 - P - N - CH2 - CH2 y
Lisättiin 20,9 g (0/075 moolia) yllä saatua dietyy-20 li-β-(2-tienyyli)-N-vinyylifosforiamidaattia liuokseen, jossa oli 5,1 g (0,075 moolia) natriumboorihydridiä 200 ml: ssa etanolia.
Lisäyksen aikana lämpötila ensin kohosi stabiloituen sitten 30°C:seen. Kun sekoitusta oli jatkettu kaksi tuntia 25 reaktioseoksen lämpötila kohitettiin 45-50°C:seen tunniksi, sitten etanoli haihdutettiin ja jäännös liuotettiin iso-propyylieetteri-veteen.
Vesifaasia uutettiin uudelleen useita kertoja isopro-pyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin ve-30 dellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 21 g (noin 75 % lähtöaineena käytetystä amino-metyylifosfonaatista) otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
71550 12 IR (kalvo) -1 ( 3400 cm f 1520 cm-1 ( 1275 cm"1 ( 1210 cm"1 NMR (CDC13) f/TMS (1.3 ppm (t, 6H)
v3.1 ppm (m, 5H) Ar-CH^CH^NH
I vaihdettaessa D^O:hon saatiin s kohdassa 3,1 ppm (m, 4H) 1Q \4.05 ppm (d q, 4H) (6.75-7.2 ppm (m, 3H)
Vaihe e - 2-(2-tienyyli)etyyliamiinihydrokloridi Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 21 g yllä saa-15 tua fosforiamidaattia ja 100 ml 6-n vetykloridihappovesi-liuosta, kuumennettiin 1,5 tuntia 80-85°C:ssa. Kun reak-tioseos oli jäähdytetty ja uutettu 30 ml:11a metyleeni-kloridia eristetty vesifaasi tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidivesiliuoksella ja uutettiin isopropyylieetterillä. 20 Eeetterifaasi eristettiin ja kuivattiin natriumsul- faatin päällä. Sitten sen läpi kuplitettiin vetykloridikaa-sua ja muodostunut kiteinen sakka eristettiin suodattamalla ja puhdistettiin liuottamalla etanoliin ja seostamalla uudelleen lisäämällä isopropyylieetteriä ja saatiin 8,9 g 25 (kokonaissaanto 54 %) 2-(2-tienyyli)etyyliamiinihydroklori-dia valkoisina kiteinä, sp. 202°C.
NMR (D20) ( 3.25 ppm (s,4H) | 7 ppm (m, 2H) ( 7.35 ppm (m, 1H) vesipiikki kohdassa 4,65 ppm 30 IR (KBr-tanletti) |3000 cm-1 11590 cm"1 (1470 cm"1 (1230 cm-1
Analyysi: C,H,.NS.HCl = 164.679 35 6 10
Laskettu: C 4 3.75 H 6.73 N 8.50
Saatu: 43.70 6.77 8.45 71550 13
Esimerkki.2 2-fenyylietyy1iamiinihydrokloridin valmistus
Vaihe a - Dietyyli-N-bentsylideeniaminoetyyli- fosfonaatti 0 !0 |^^^\Ρ(002Η5)2
Otsikkoimiini valmistettiin saantona 100 % antamalla reagoida 16,7 g (0,1 moolia) dietyyliaminometyylifosfonaat-15 tia ja 10,6 g (0,1 moolia) bentsaldehydiä esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa. Muodostunut tuote oli vaalean keltainen öljy.
NMR (CDCl^) <i"/TMS ( 1.3 ppm (t, 6H) 20 i 4 PPm (m, 6H) ( 7.2-7.8 ppm (m, 5H) ( 8.2 ppm (d, 1H) IR (kalvo C = N 1640 cm 1 P = O 1250 cm”1 25 Vaiheet b, d
Dietyyli- /3-fenyyli-N-vinyylifosforiamidaatti /s. ^CH = CH - NH - P (OC_H_) _ 6Γ 5 30 20°C:ssa pidettyyn liuokseen, jossa oli 25,5 g (0,1 moolia) dietyyli-N-bentsylideeniaminometyyllfosfonaattia 200 ml:ssa THFrää, lisättiin tiputtaen 35,7 ml (0,1 moolia) n-butyylilitiumin 2,8—m sykloheksaaniliuosta. Lisäyksen 35 päätyttyä reaktioseos lämmitettiin 35°C:seen, pidettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia, kaadettiin sitten yhden 14 71 550 litran päälle kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja sitten uutettiin isopropyylieetterillä.
Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatin päällä, haihdutetuiin ja saatiin keltainen öljy, 5 joka jähmettyi hierrettäessä heksaanissa.
Suodattamisen ja heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet pestiin heksaani-isopropyyli-eetterillä (90:10), kuivattiin vakuumissa huoneenlämpötilassa ja saatiin 17,9 g (70 %) dietyyli-/J-fenyyli-N-vinyy-10 lifosforiamidia, sp. 60°C.
IR (KBr -tabletti j NH 3400 cm”1 ( CH=CH 1650 cm”1 1 P=0 1250 cm”1 NMR (CDC13) f/TMS | 1.3 ppm (t, 6H) ( 4.05 ppm (d g, 4H) 1Θ5.85 ppm (d d, 1H) J1 = 13 Hz ΦΦ6.65 ppm (m, 2H) J2 ~ 6 Hz 7.15 ppm (s, 5H) 2>q Ö20:n kanssa vaihdon jälkeen S: ® 5.85 (d, 1H) J = 13 Hz Φ© 6.65 (d .d, 1H) ^=13 Hz J2=16 Hz
Analyysi: ci2Hl8N03P = 255,243 Laskettu: C 56,46, H 7,10, N 5,48 %
Saatu: C 56,10, H 7,20, N 5,50 % 25 Vaihe d
Dietyyli-N-(2-fenyylietyyli)fosforiamidaatti 1? —,ΝΗ-P (OCjHj) 2 12,75 g (0,05 moolia) vaiheissa b, c valmistettua N-vinyylifosforiamidaattia pelkistettiin natriumboorihyd-ridillä etanolissa esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa ja saatiin 12,85 g (pelkistyksen saanto: 100 %) otsikko-35 fosforiamidaattia vaalean keltaisena öljynä.
is 71550 IR (kalvo) f3200 cm-1 !2900 cm"1 (1475 cm"1 ί1275 cm"1 [ 12 2 0 cm 1 NMR (CDCl^) «^/TMS ( 1.33 ppm (t, 6H) ( n. 3 pptu (m, 5H) mukaanlukien 1H, joka on I vaihdettavissa D20:han ( 4 ppm (q,d 4H) 10 ( 7.2 ppm (s, 5H)
Vaihe e 2-fenyylietyyliamiinihydrokloridi 12,85 g (0,05 moolia) yllä valmistettua fosfori-amidaattia käsiteltiin 6-n vetykloridihappovesiliuoksella 15 esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa. Amiini eristettiin ja muutettiin sitten hydrokloridiksi isopropyylieetterissä. Näin saatiin 7,5 g 2-fenyylietyyliamiinihydrokloridia valkoisina kiteinä (saanto 95 % prekursorina käytetystä fos-foriamidaatista, kokonaissaanto 66,5 % etyyliaminometyyli-20 fosfonaatista), sp. 222°C.
IR (emäksestä valmistettu kalvo) 13400 cm 1 3000 cm"1 2900 cm"1 1600 cm"1 1490 cm"1 1450 cm"1 820 cm 1 : 725 cm"1 700 cm"1 NMR (CDCl^f emäksestä) S /TMS 2.8 ppm (m, 4H) ^ 7.2 ppm (s, 5H) 1.1 ppm (s, 2H) vaihdettavissa D20 :hon
Analyysi: CgH^.HCl » 157.643
Laskettu: C 60.94; H 7.67; N 8.88 % 35 Saatu: 61.01 7.70 8.85 % 1* 715 5 0
Esimerkki 3 2 - f enyy 1 ie tyy 1 iam i j.nihy drok loridin va lmis t us (gr'"v-ei
Vaihe a
Di-isopropyyli-N-bentsylideeniaminometyylifosfonaatti
Imiini valmistettiin kvantitatiivisesti antamalla 15 reagoida 10,6 g (0,1 moolia) bentsaldehydiä ja 19,5 g (0,1 moolia) di-isopropyyliaminometyylifosfonaattia esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa.
IR (kalvo) j c = N 1640 cm”1 20 ( P = O 1250 cm”1 NMR (CDC13) <5"/TMS ( 1.35 ppm (d, 12H) 1 3.95 ppm (d, 2H) ( 4.5 ppm (m, 2H) | 7.2-7.8 ppm (m, 5H) 25 (8.2 ppm (d, 1H)
Vaiheet b, c
Di-isopropyyli- β-f.enyyli-N-vinyylif osforiamidaatti —CH = CH - NH - P -< 3° (OΓ °-<
Liuokseen, jossa oli 28,3 g (0,1 moolia) di-isoprop-yyli-N-bentsylideeniaminometyylifosfonaattia 200 ml:ssa RHF:ää, lisättiin tiputtaen 20°C:ssa 35,7 ml (0,1 moolia) 35 n-butyylilitiumin 2,8-m heksaaniliuosta. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta lämmitettiin 35°C:ssa 30 minuuttia, sitten 17 71 550 se hydrolysoitiin ja orgaanista faasia uutettiin isopro-pyylieetterillä.
Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Muodostunutta keltaista öljyä hierrettiin 5 heksaanissa ja saatiin 21,2 g (saanto 75 %) keltaista kiintoainetta, sp. 98°C NMR (CDCl3) 1.35 ppm (d, 12H) 4.5 ppm (m, 2H) ¢5.80 ppm (dded, 1H) Jj^ = 13 Hz 10 ·J2 = 6 Hz ¢¢6.65 ppm (m, 2H) 7.15 ppm (s, 5H) 020η kanssa vaihdon jälkeen: β 5.80 ppm (d, 1H) ee 6.65 ppm (d,d 1H) J^= 13Hz 15 J2= l5Hz IR (KBr-tabletti) ( 3400 cm"1 ( 1650 cm 1 [ 1250 cm"1
Analyysi ci4H?2N °3P = 283.303 20 Laskettu: C 59.34; H 7.82; N 4.94 %
Saatu: 59.25 7.80 5.00 %
Vaihe d
Di-isopropyyli-N-(2-fenyylietyyli)fosforiamidaatti 1,6 g yllä valmistettua N-vinyylifosforiamidaattia 25 liuotettuna 80 ml:aan dioksaania hydrattiin kuusi tuntia 160 mg:n kera 10 %:sta palladium-hiiltä paineessa 3 bar ja lämpötilassa 55-60°C. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla ja dioksaani haihdutettu saatiin 1,6 g (saanto noin 100 %) fosforiamidaattia värittömänä öljynä.
30 NMR (CDC13) C<r/TMS 1.35 ppm (d, 12H) ¢3 ppm (m, 5H) 4.5 ppm (m, 2H) 7.2 ppm (s, 5H) 35 D20:n kanssa vaihdan jälkeen: 3 ppm (m, 4H) i3 71 5 50 IR (kalvo) 3250 cm"1 2900 cm-1 1475 cm"1 1275 cm"1 5 1220 cm"1
Vaihe e 2-fenyylietyyliamiinihydrokloridi
Liuosta, jossa oli 1,425 g (5 millimoolia) di-iso-propyyli-N-(2-fenyylietyyli)fosforiamidaattia 20 ml:ssa iso-10 propyylieetteriä kyllästettynä vetykloridikaasulla, sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Muodostunut 2-fenyy-lietyyliamiinihydrokloridisakka poistettiin suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 0,75 g (saanto 95 %) kiteistä kiintoainetta, jon-15 ka fysikaaliset ja spektraaliset tunnusarvot olivat samat kuin esimerkissä 2 valmistetulla yhdisteellä.
Esimerkki 4 2-(5-bromi-2-tienyyli)etyyliamiininydrokloridin valmistus
20 ,-V
Vaihe .a 25 Dietyyli-N-(5-bromi-2-tenylideeni)aminoetyyli- fosfonaatti (C2H50) 2P-CH2-N-CH·/^- Br 30 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 16,7 g:sta (0,1 moolia) dietyyliaminometyylifosfonaat-tia ja 19,1 g:sta (0,1 moolia) 5-bromi-2-tenaldehydiä 34 g (saanto 100 %) otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
lä 71550 IR (kalvo) |3000 cm 1 |2900 cm-1 |1630 cm"1 11430 cm 1 1250 cm"1 1050 cm 1 NMR (CDC13) //TMS jl.3 ppm (t, 6H) (4.1 ppm (m, 6H) (7-7.15 ppm (m, 2H) 10 ie. 2 ppm (d, 1H)
Vaiheet b, c
Dietyyli-β-(5-bromi-2-tienyyli)-N-vinyylifosfori-amidaatti 15 " (OC-H.)
Br 1 3 1 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 34 g:sta (0,1 moolia) yllä valmistettua imiiniä ja 20 kalium-tert.-butoksidista 30 g otsikkoyhdistettä oranssinkeltaisena öljynä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe d
Dietyyli-/2-(5-bromi-2-tienyyli)etyyli/fosforiami-25 daatti (OC2H5) 2 Br 1 2 3 4 5 6
Vaiheissa b, c saatua epäpuhdasta vinyylifosforiami- 2 daattia käsiteltiin 3,8 g:11a (0,1 moolia) natriumboorihyd- 3 ridiä esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa ja saatiin epä 4 puhdas dietyyli-N-/2-(5-bromi-2-tienyyli)etyyli/fosforiami- 5 daatti, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidi- 6 oksidilla (eluentti: etyyliasetaatti) ja saatiin 17,1 g otsikkofosforiamidaattia keltaisena öljynä (50 % vaiheessa a käytetystä etyyliaminometyylifosfonaatista).
,η 715 50 tL. ν IR (kalvo) 13400 cm"1 13250 cm"1 13000-2850 cm"1 (1450 cm 1 5 (1240 cm'1 (10 4 0 cm 1
N.M.R. (CDC13) (T/TMS
I 1.33 ppm (t, 6H) S3 ppm (ra, 5H) (Φ) 4 ppm (dq, 4H) c cc ,, . x AB-systeemi, 6.55 ppm (df 1H) | [ 6.80 ppm (d, 1H) ) ^AB ^ 112 (Φ) D20:n kanssa vaihdon jälkeen: (m, 4H) 15 Vaihe e 2-(5-bromi-2-tienyyli)etyyliamiinihydrokloridi Liuosta/ jossa oli 3,42 g (0,01 moolia) dietyyli-N-/2-(5-bromi-2~tienyyli)etyyli/fosforiamidaattia 50 ml:ssa isopropyylieetteriä kyllästettynä vetykloridikaasulla, se-20 koitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin isopropyylieette-rillä ja saatiin kuivaamisen jälkeen 1,45 g (saanto 60 % lähtöaineena käytetystä fosforiamidaatista) otsikkotuotet-ta hopeanharmaina hiutaleina, sp. 220°C (hajoaa).
25 IR (KBr-tabletti) f3400 cm"1 13 0 0 0 cm 1 (1600 cm 1 (1450 cm"1 30 (1170-1150 cm'1
N.M.R. (DMSO dg) <f/TMS
13.05 ppm (leveä s, 3 ppm) 6.65 ppm (d, 1H) ) AB-systeemi, J._ = 4 Hz
6.98 ppm (d, 1H) AB
8.4 ppm (3H) vaihdettavissa D20:hon 71550
Analyysi CgHgBrNS.HCl = 242,58 Laskettu: C 29,70, H 3,73, N 5,77 %
Saatu: C 29,71, H 3,73, N 5,72 %
Esimerkki 5 5 2-(1-naftyyli)etyyliamiinihydrokloridin valmistus A. . HCl
(ÖO
io
Vaihe a
Alla olevaa kaavaa olevan yhdisteen 1-naftyyli-karboksaldehydir ja dietyyliaminoetyylifosfonaatti-imiini 15 0 CH=N-CH -P(0C9H,)_ Φ 20 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 15,6 g:sta (0,1 moolia) 1-naftaleenikarboksialdehydiä ja 16,7 g:sta (0,1 moolia) dietyyliaminometyylifosfonaattia 30,5 g (saanto 100 %) otsikkotuotetta.
25 IR (kalvo) J3000 cm"1 (1640 cm"1 (1510 cm"1 (1250 cm"1 [l030-l050 cm"1 30 N.M.R. (CDC13) <T/TMS 1.3 ppm (t, 6H) 4 ppm (m, 6H) 6.9-8.1 ppm (m, 7H) 8.3 ppm (d, 1H) 35 22 71 5 50
Vaiheet b, c
Dietyyli- -1-naftyyli-N-vinyylifosforiamidaatti H O I li CH=CH-N-P-(0CoHc)_ 5 yk λ O λ @0) Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saa-10 tiin 30,5 g:sta (0,1 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettua imiiniä ja 11,2 g:sta (0,1 moolia) kalium-tert.-butoksidia 22,3 g (saanto 73 %) otsikkotuotetta vaalean keltaisena öljynä.
, , . ( 3400 cm 1 15 IR (kalvo) ( 3200 cm l ( 1650 cm 1 j 1250 cm""1 ( 1050 -m-1 N.M.R. (CDCl,) 6/TMS (1.3 ppm (t, 6H) 20 ( (4.1 ppm (gd,4H) (6.7-6.9 ppm (m, 2H) (7 - 8.1 ppm (m, 8H)
Lisäämällä D20:ta spektri hieman muuttui ja integ-25 rointi pieneni.
Vaihe d
Dietyyli-N-/2-(1-naftyyli)etyyli/fosforiamidaatti CH.-CH0-N-P-(0C-Hc)-T 2 2 \ n 252 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saa-35 tiin 22,3 g:sta (0,073 moolia) yllä saatua vinyylifosfori- 23 715 5 0 ainidaattia ja 2,85 g:sta (0,075 moolia) natriumboorihyd-ridiä 22 g otsikkoyhdistettä (saanto 71,6 % dietyyliamino-metyylifosfonaatista) vaalean keltaisena öljynä.
IR (kalvo) ( 3400-3240 cm"1 5 ( -1 j 3000 cm 12900 cm"1 1600 cm 1 1510 cm 1 1240-1035 cm"1
^ N.M.R. (CDC13) S /TMS
(1.3 ppm (t, TH) (3.2 ppm (m, 5H) , CD^CDtn kanssa vaihdon jälkesi saatiin (m, 4h) (3.95 ppm (qd, 4H) 15 (7.2-8 ppm (m, 7H)
Vaihe e 2-(1-naftyyli)etyyliamiinihydrokloridi Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 22 g:sta yllä saatua fosforiamidaattia 11,6 g (saanto 61 % dietyyliaminometyylifosfonaatista) otsikkohydroklo-^ ridia valkoisina kiteinä, sp. 260°C (hajoaa).
IR (KBr-tabletti) ( 3400 cm"1 3050 cm”1 ( 1600 cm”1 25 ( 1510 cm”1 ( 1495 cm"1 ( 1400 cm"1 ( 800 cm 1 ( 775 cm"1
30 N.M.R. (DMSO dg) <*/TMS
| 3.4 ppm (m, 4H) j 7.3-8.3 ppm (m, 7H) ( 8.65 ppm (π\, 3H) vaihdettavissa D20:hon 35 24 7 1 5 5 0
Analyysi; .HC1 = 207,69
Laskettu: C 69,39, H 6,79, N 6,64 %
Saatu; C 69,44, H 6,76, N 6,54 %
Esimerkki 6 5 2-parametoksifenyylietyyliamiinihydrokloridin valmistus ^ ^ NH-. HC1 XT^ ch30
Vaihe a
Dietyyli-N-parametoksibentsylideeniaminometyyli-15 fosfonaatti
O
n
^\JCH = N - CH2 - P (OC2H5)2 2Q
Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 16,7 g:sta (0,1 moolia) etyyliaminometyylifosfonaat-tia ja 13,6 g:sta (0,1 moolia) parametoksibentsaldehydiä 25 28,5 g (saanto 100 %) otsikkotuotetta keltaisena öljynä.
IR (kalvo) t 1630 cm"1 I 1250 cm 1 i 1040 cm 1 M.M.R. (CDCl-j) δ / TMS (1.3 ppm (t, 6H) 30 3.75 ppm (s, 3H) 4.15 ppm (m, 6H) 6.90 ppm (d, 2H) ) B -systeemi ;7.75 ppm (d, 2H) > 2 2 \8.30 ppm (d, 1H) 35 25 71 550
Vaiheet b, c
Dietyyli-yö-parametoksifenyyli-N-vinyylifosfori-amidaatti H 0 s JQif™= CH""" * <OC2”5>2 ch3o 10 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saa tiin 28,5 g:sta (0,1 moolia) vaiheessa a valmistettua imii-niä 20 g (saanto 70 %) otsikkotuotetta keltaisena öljynä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe d 15 Dietyyli-N-/2-(2-parametoksibentsyyli)etyyli/fosfori- amidaatti H 0 I 11 CH, - CH, - N - P (OC,H_) , & CH30 Käyttämällä samoja olosuhteita kuin esimerkissä 1 kuvatussa menetelmässä saatiin 20 g:sta (0,07 moolia) edelli-25 sissä vaiheissa valmistettua vinyylifosforiamidaattia ja 2,66 g:sta (0,07 moolia) natriumboorihydridiä 20 g (saanto 69,5 % dietyyliaminometyylifosfonaatista) otsikkotuotetta öljynä.
IR (kalvo) 3400 cm 1 3240 cm 1 30 ! 1240 cm 1 I 1035 cm * N.M.R. (CDCl3) S /IMS 1.3 ppm (t, 6H) 3.2 ppm (m, 5H) (m,4H) CD3OD:n kanssa vaihdon jälkeen 35 3.75 ppm (s, 3Hj 3.95 ppm (q,d 4H) ( 6.90 ppm (d, 2H) )
1 7.2 ppm (d, 2H) I
26 7 1 5 5 0
Vaihe e 2~parametoksifenyylietyyliamiinihydrokloridi Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin yllä saadusta fosforiamidaatista 8 g (53 % lähtöainee-5 na käytetystä aminometyylifosfonaatista) otsikkohydroklo-ridia valkoisina kiteinä, sp. 217°c.
IR (emäksestä valmistettu kalvo)/ 3350 cm”1 2950 cm"1 J 1610 cm"1 10 J 1510 cm"1 ( 1210 cm"1 N.M.R. (D20) 3.15 ppm (m, 4H) 3.8 ppm (s, 3H) I 6.85 ppm (d, 2H) ) , c ( (AB -systeemi 15 (7.3 ppm (d, 2H) )
Vesipiikki kohdassa 4,75 ppm Analyysi: CgH^NO. HC1 = 187.66
Laskettu: C 57·59' H 7'51’ N 7·46*
Saatu: 57·55 7·48 7·50* 20
Esimerkki 7 2-(4-pyridyyli)etyyliamiinin valmistus Vaihe a
Alla olevaa kaavaa olevan yhdisteen 4-pyridyyli-karboksaldehydi- ja dietyyliaminoetyylifosfonaatti-imiini 30 (^y^»^P(OC2B5)2 35 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saa tiin 10,7 g:sta (0,1 moolia) 4-pyridyylikarboksaldehydiä 27 71 550 ja 16,7 g:sta (0,1 moolia) dietyyliaminometyylifosfo-naattia 25,6 g (100 %) otflikkotuotetta oranssinvärisenä öljynä.
IR (kalvo) ( 1635 cm 1 5 ( 1250 cm * I 1045 cm 1 N.M.R. (CDC13) ζ/TMS ( 1.3 ppm (j, 3H) f 4.10 ppm (m, 6H) J 7.7 ppm (d, 2H)<i-»A β 10 (8.4 ppm (d, 1H) N=CH-Ar I 2 2 ( 8.75 ppm (d, 2H) ^_JSySteemi
Vaiheet b, c 15 Dietyyli-β-4-pyridyyli-N-vinyylifosforiamidaatti = CH - N - P (OC2H5)2 riJJ H ° 20 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 25,6 g:sta (0,1 moolia) vaiheessa a valmistettua imii-niä epäpuhdas tuote oranssinvärisenä öljynä, joka pylväs-kromatografioitiin piidioksidin läpi (eluentti: etyyli— 25 asetaatti-etanoli 90 %: 10 %) ja saatiin 13 g (saanto 50,7 %) otsikkotuotetta oranssinvärisinä kiteinä, sp. 75°C. XR (KBr-tabletti) / 3400 cm”1 I 3150 cm 1 '' 1900 cm 1 30 1650 cm”1 \ 1600 cm 1 1250 - 1040 cm"1 N.M.R. (CDC13 D20) f / TMS : I 1.35 ppm (t, 6H) 33 (' 4.15 ppm (dq, 4H) ( 5.80 ppm (d, 1H), = 15 Hz 23 71550 ( 7 ppm (dd, 1H) J = 15 Hz ( J2 - 19 Hz ( H-P -kytkentä 5 ( 6.95 ppm (d, 2H) ) i 8.25 ppm (d, 2H> i V2 -SySteen,i
Vaihe d
Dietyyli-N-/2-(4-pyridyyli)etyyli/fosforiamidaatti 10 § - P <OC2H5)2 15 Pelkistämällä esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mu kaan edellisessä vaiheessa saatu tuote natriumboorihydri-dillä saatiin 13 g (saanto 50,3 % lähtöaineena käytetystä aminometyylifosfonaatista) otsikkotuotetta öljynä.
IR (kalvo) j 3400 - 3250 cm"1 20 -1600 cm"1 !; 1250 cm”1 ! 1045 cm 1 N.M.R. (CDC13) (1.3 ppm (t, 6H) (3.2 ppm (m, 5H) joista yksi on 25 (vaihdettavissa L^Ornon !4.15 ppm (qd, 4H) 7.9 ppm (d, 2H | ________ 8.65 ppm (d, 2H) 1 A2B2 -systeemi 2- (4-pyridyyli)etyyliamiini 30 Käsittelemällä esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa vaiheessa d saatua fosforiamidaattia vetykloridihappovesi-liuoksella saatiin emäksiseksi tekemisen jälkeen 5,6 g (saanto 47,5 % dietyyliaminometyylifosfonaatista) otsikko-amiinia keltaisena öljynä, joka ilmassa muuttui ruskeaksi. 35 23 7 1 5 5 0 IR (kalvo) f 3300 cm”1 j 2900 cm"1 ( 1600 cm 1 ( 1440 cm”1 5 N.M.R. (DC1/D20) ( 3,3 ppm (s, 4H) i 8 pom (d, 2H) ) i 8.7 ppm (d, 2H) i A2®2 systeemi
Esimerkki 8 2-(2-furyyli)etyyliamiinihydrokloridin valmistus 10 NH2.HC1 15 Vaihe a
Dietyyli-N-2-furfurylideeniaminometyylifosfonaatti
Ok^N\^?<0C2H5,2
20 U
Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 0,1 moolia otsikkotuotetta keltaisena öljynä.
IR (kalvo) f 1645 cm"1 25 j 1250 cm"1 i 1060 cm 1 ( 1050 cm"1 N.M.R. (CDC13) ^/TMS ( 1.3 ppm (t, 6H) I 4 ppm (m, 6H) 30 ( 7-7.5 ppm (m, 3H) [ 8.3 ppm (d, 1H)
Vaiheet b, c
Dietyyli-β-2-furyyli-N-vinyylifosforiamidaatti loX CH = CH - NH - P “ (°C2H5^ 2 30 7 15 5 0 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 0,1 moolista yllä kuvattua imiiniä 18 g otsikko-tuotetta öljynä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa.
5 Vaihe d
Dietyyli-N-/2-(2-furyyli)etyyli/fosforiamidaatti N0/\/^NH-P (OC2H5) 2 10
Yllä saatu vinyylifosforiamidaatti pelkistettiin natriumboorihydridillä esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla. Puhdistamalla pylväskromatografioimalla piidiok- 15 sidin läpi (eluentti: etyyliasetaatti) saatiin 14 g (saanto 57 % aminometyylifosfonaatista) otsikkotuotetta keltaisena öljynä.
IR (kalvo) f 3400 cm-1 J 3250 cm"1 20 ( 1600 cm 1 ( 1510 cm"1 ( 1240 cm 1 ( 1060 cm"1 - 1030 cm'1 N.M.R. (CDC13) ( 1.3 ppm (t, 6H) 25 ( 3 ppm (m, 5H);(m,4H) D2Q:n kanssa ( vaihdon jälkeen i 4 ppm (dq, 4H) ( 6 ppm (d, 1H) I 6.2 ppm (dd, 1H) 3q (7.2 ppm (d, 1H)
Vaihe e 2-(2-furyyli)etyyliamiinihydrokloridi
Liuosta, jossa oli edellisessä vaiheessa saatu fos- 35 foriamidaatti 100 ml:ssa isopropyylieetteriä kyllästettynä vetykloridikaasulla, sekoitettiin yli yön huoneenlämpöti- 31 71550 lassa. Muodostunut sakka eristettiin, liuotettiin uudelleen minimimäärään etanolia ja saostettiin uudelleen lisäämällä isopropyylieetteriä, suodatettiin, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 6,7 g 2-(2-furyyli)-etyyliamiini-5 hydrokloridia (saanto 45 % etyyliaminometyylifosfonaatis-ta) valkoisina kiteinä, sp. 204°C.
IR (KBr-tabletti) ( 2800-3200 cm-1 ( 1600 cm 1 1580 cm 1 ( 1500 cm 1 10 ( 1210 cm-1 1220 cm"1 ( 1140 cm-1 1150 cm"1 N.M.R. (D20) (3.15 ppm (m, 4H) (6.3 ppm (d, 1H) (6.45 ppm (d d, 1H) 15 (7.5 ppm (d, 1H)
Analyysi: CgH^NO . HCl = 147.6
Laskettu: C 48.82; H 6.82; N 9.49%
Saatu: 48.70 6.90 9.40% 20 Esimerkki 9 2-ortokloorifenyylietyyliamiinihydrokloridin valmistus
Cl nh2.hci 25 (Qj
Vaihe a
Dietyyli-N-ortoklooribentsylideeniaminometyyli- fosfonaatti (c2h50) 2-p-ch2-n-ch-^^
Cl^
Liuokseen, jossa oli 16,7 g (0,1 moolia) dietyyli-35 aminometyylifosfonaattia 200 ml:ssa tolueenia, lisättiin 32 71550 tiputtaen huoneenlämpötilassa 14 g (0,1 moolia) 2-kloori-bentsaldehydiä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuuttia. Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin dekantoimalla. Tolueenifaasi pestiin 50 ml:11a 5 kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta, kuivattiin nat-riumsulfaatin päällä, haindutettiin ja saatiin 29 g (saanto 100 %) dietyyli-N-ortoklooribentsylideeniaminometyyli-fosfonaattia keltaisena öljynä, joka TLC:ssä antoi vain yhden täplän (piidioksidilevyt, eluentti AcOEt, Rf = 0,45). 10 IR (kalvo) j c = N 1635 cm~l ( P = O 1250 cm-1 | P-O-C 1060 cm-1 - 1030 cm 1 N.M.R. (CDC13) (T/TMS 1.35 ppm (t, 6H) \ 4.2 ppm (m, 6H) 15 \ Ί.1-7.5 ppm (m, 3H) ( 8 ppm (m, 1H) (8.7 ppm (d, 1H)
Vaiheet b, c 20 Dietyyli-/$-(ortokloorifenyyli) -N-vinyylifosfori- amidaatti
(C2H50) 2 - P - NH - CH = CH
25 Cl
Suspensioon, jossa oli 4,8 g (0,1 moolia) natrium-hydridiä (50 % öljyssä) 100 mlrssa THF:ää, lisättiin tiputtaen 28,95 g (0,1 moolia) yllä valmistettua imiiniä 30 liuotettuna 40 mlraan THF:ää. Lisäyksen päätyttyä, jolloin lämpötila oli kasvanut 20°C:sta 30°C:seen, reaktio-seos lämmitettiin kaksi tuntia 45°C:ssa. Kun reaktioseos lämmitettiin kaksi tuntia 45°C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan se hydrolysoitiin kaatamalla 35 500 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja 33 71 550 uutettiin sitten isopropyylieetterillä. Yhdistetyt eette-rifaasit pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdute-tiin ja saatiin keltainen öljy, joka jähmettyi hierrettäessä hek-5 saanissa. Sitten sakka eristettiin suodattamalla, pestiin isopropyylieetteri-heksaanilla (10:90), kuivattiin vakuu-missa ja saatiin 21,7 g (saanto 75 % dietyyliaminometyyli-fosfonaatista) dietyyli-/6-(ortokloori)-N-vinyylifosfori-amidaattia keltaisina kiteinä, sp. 98°C.
10 IR (KBr-tabletti) ^ 3400 cm-1 (3150 cm 1 (1650 cm 1 (1430 cm 1 (1240 cm"1 15 (1020 cm”1 N.M.R. (CDC13) 6/TMS 1.3 ppm (t, 6H) I 4.1 ppm (d,q, 4H) ‘ 6-6.5 ppm (m, 2H) ( 6.8-7.5 ppm (m, 5H) 20 Analyysi: C12H17C1N03P = 289.7
Laskettu: C 49.74; H 5.91; N 4.83
Saatu: 49.54 5.9 4.80
Vaihe d 25 Dietyyli-N-(2-ortokloorifenyylietyyli)fosfori- amidaatti Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 0,05 moolista edellä valmistettua fosforiamidaat-tia ja 0,05 moolista natriumboorihydraattia 14,6 g (pel- 30 kistyksen saanto 100 %) dietyyli-N-(2-ortokloorifenyyli-etyyli)-fosforiamidaattia värittömänä öljynä.
IR (kalvo) 3300 cm"1 1250 cm'1 1050 cm 1 35 NMR (CDC13) 6/TMS 1,3 ppm (t, 6H); 3 ppm (m, 5H) CD30:n kanssa vaihdon jälkeen (m, 4H) 4 ppm (qd, 4H), 7,2 ppm (m, 4H).
34 71550
Vaihe e 2-ortokloorifenyy iietyyliamiinihydrokloridi Yllä saatu fosforiamidaatti käsiteltiin vetykloridi-happovesiliuoksella esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa, 5 tehtiin emäksiseksi, uutettiin isopropyylieetterillä ja saatiin otsikkoamiini, joka sitten muutettiin hydroklori-diksi lisäämällä vetykloridikaasun eetteriliuosta.
Sitten muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä, kuivattiin vakuumissa 50°C: 10 ssa ja saatiin 8,65 g (saanto 90 %) 2-ortokloorifenyyli-etyyliamiinihydrokloridi, sp. 145°C.
IR (KBr-tabletti) 3300 cm-1 ; 2900-3000 cm"1 ( 1575 cm"1 15 ( 1475 - 1450 cm 1 ( 1230 cm"1 N.M.R. (D20) j 3.25 ppm (m, 4H) | 7.4 ppm (m, 4H) vesipiikki kohdassa 4,5 ppm 20 Analyysi: CgH^N Cl. HC1 = 192.089
Laskettu: C 50.02; H 5.77; N 7.29
Saatu: 49.85 5.66 7.21
Esimerkki 10 2-(2-tienyyli)etyyliamiinihydrokloridin valmistus 25 Vaihe a
Isopropyyli-N-2-tenylideeniaminometyylifenyyli-fosfinaatti
Xc6H5 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää valmistettiin 0,1 moolia otsikkotuotetta.
35 „ 71550
O D
IR (kalvo) C = N ( 1625 cnT1 ( 1430 cm 1 ( 1200 cm-1 [ 980 cm 1 5 N.M.R. (CDCl.,) o /TMS ' 1.4 pom (dd, 6H) J ( 14. 15 ppm (d, 2H) 4.75 ppm (m, 1H) 7-8 ppm (m, 8H) 8.25 ppm (d, 1H) 10 Vaiheet b, c
Isopropyylifosfinaatti, N-//Ä -(2-tienyyli)vinyyli/-amidi f\ ? v°— is \^CH=CH'"P^g) Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saatiin 0,1 moolista yllä kuvatulla tavalla valmistettua imiiniä 18,6 g (saanto 60,5 %) otsikkotuotetta kiteinä, 20 sp. 125°C.
IR (KBr-tabletti) |3400-3150 cm"1 (1650 cm 1 (1220 cm"1 (1000 cm 1
25 N.M.R. (CDC13) a/TMS
11.35 ppm (d, 6H) 4.8 ppm (m, 1H) 5.9 ppm (m, 1H) 6.2-7 ppm (m, 4H) 7-8 ppm (m, 6H) joista yksi vaihdettavissa D20:hon
Vaihe d
Isopropyylifenyylifosfinaatti-N-/2-(2-tienyyli)-etyyli/amidi 35 ,, 715 5 0 i 6
Ovs °/0^ ^C6H5 5
Edellisessä vaiheessa saatu yhdiste pelkistettiin natriumboorihydridillä alkoholissa käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää ja saatiin 18,6 g (saanto 60,2 % aminometyylifosfinaatista) otsikkofosfinaattia vaalean 10 keltaisena öljynä.
IR (kalvo) , [3400 cm 13 2 2 0 cm"1 12980 cm"1 2930 cm 1 -1 2870 cm 1600 cm 1 1440 cm 1 [1220 cm"1 20 t 990 cm'1 N.M.R. (CDCl-j) //TMS (1.3 ppm (dd, 6H) I 3 ppm (m, 5H), joista yksi vaihdettavissa D20:hcn M. 65 ppm (m, 1H) 25 (6.7-7.9 ppm (m, 8H)
Vaihe e
Vaiheessa d saatua 18,6 g fosfinaattia käsiteltiin 30 yli yön huoneenlämpötilassa liuoksella, jossa oli vety-kloridikaasua isopropyylieetterissä ja saatiin 9 g (saanto 55 % aminometyylifenyylifosfinaatista) 2-(2-tienyyli)-etyyliamiinihydrokloridia, jonka fysikaaliset, spektraali-set ja analyyttiset tunnusarvot olivat samat kuin esimer-35 kissä 1 saadulla tuotteella.

Claims (7)

37 71 550
1. Menetelmä /3-syklosubstituoitujen etyyliamiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 5 Ar-CH2-CH2-NH2 (I) jossa Ar on tienyyli-, furyyli-, pyridyyli-, fenyyli- tai naftyyliryhmä joka voi olla substituoitu yhdellä tai useam-10 maila halogeeniatomilla tai alemmalla alkoksiryhmällä, tunnettu siitä, että - johdannainen, jonka kaava on X 0 15 1P-CH2-NH2 (II) y ^ jossa X ja Y, jotka ovat samoja tai erilaisia tarkoittavat alempaa alkoksiryhmää tai fenyyliryhmää, kondensoidaan kar-20 bonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on Ar-CHO (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamisek-25 si, jonka kaava on O ^P-CH2-N=C-Ar (IV) Y 30 jossa X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (IV) mukaista yhdistettä käsitellään emäksellä, jonka kaava on jossa M® on alkali- tai maa- alkalimetalli ja B® on karbanioni, joka on negatiivisen 35 varauksen omaava vety, hydroksi, amino, mono- tai dialkyy-liamino, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai alkok-siryhmä tai emäs B^® on organomagnesiumyhdiste tai organo- 38 71550 natriumyhdiste, karbanionin saamiseksi, jonka kaava on X OM® c \ " β , 3 ,P-CH-N =C-Ar (V) Y - minkä jälkeen yhdiste (V) muutetaan johdannaiseksi, jonka kaava on 10 M® X O " \ M Θ P-N-CH=CH-Ar (VI) Y 15 lämmön vaikutuksesta, jolloin veteen liuottamisen jälkeen saadaan yhdiste, jonka kaava on X O \ " P-N-CH=CH-Ar (VII) 20 y minkä jälkeen yhdiste (VII) pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on
25. O \ " ^P-N-CH2-CH2-Ar (VIII) Y ja että yhdistettä (VIII) käsitellään hapolla kaavan 30 (I) mukaisen johdannaisen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 0 tunnettu siitä, että M on natrium-, litium-, kalium- tai magnesiummetalli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että karbanionin muuttaminen johdannaiseksi (VI) suoritetaan lämpötilassa -78...+150°C. 39 71 5 50
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan emäksestä riippuen mainitun lämpötila-alueen yläpäässä.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa,joka on suoraketjuinen tai syklinen eetteri, aromaattinen hiilivety, alkoholi, amidi tai sul-foksidi.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että liuotin on tetrahydrofuraani, bentseeni, tolueeni, jokin ksyleeni, etanoli, dimetyyli-formamidi tai dimetyylisulfoksidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (VII) mukainen johdan- 15 nainen pelkistetään alkalimetalliboorihydridillä, erikoisesti natriumboorihydridillä tai kaliumboorihydridillä. 40 71 550
FI822314A 1981-06-30 1982-06-29 Foerfarande foer framstaellning av - cyklosubstituerade etylaminer. FI71550C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8113065A FR2508442A1 (fr) 1981-06-30 1981-06-30 Procede de preparation d'ethylamines b-cyclo-substituees et produits ainsi obtenus
FR8113065 1981-06-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822314A0 FI822314A0 (fi) 1982-06-29
FI822314L FI822314L (fi) 1982-12-31
FI71550B true FI71550B (fi) 1986-10-10
FI71550C FI71550C (fi) 1987-01-19

Family

ID=9260132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822314A FI71550C (fi) 1981-06-30 1982-06-29 Foerfarande foer framstaellning av - cyklosubstituerade etylaminer.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4493931A (fi)
EP (1) EP0069622B1 (fi)
JP (1) JPS5813547A (fi)
KR (1) KR840000524A (fi)
AR (1) AR231433A1 (fi)
AT (1) ATE15650T1 (fi)
AU (1) AU567282B2 (fi)
CA (1) CA1184918A (fi)
CS (1) CS238628B2 (fi)
DD (1) DD202709A5 (fi)
DE (1) DE3266363D1 (fi)
DK (1) DK294682A (fi)
ES (1) ES8305303A1 (fi)
FI (1) FI71550C (fi)
FR (1) FR2508442A1 (fi)
GR (1) GR77204B (fi)
HU (1) HU189597B (fi)
IE (1) IE53257B1 (fi)
IL (1) IL65983A (fi)
NO (1) NO153133C (fi)
NZ (1) NZ200855A (fi)
PT (1) PT75155B (fi)
SU (1) SU1147249A3 (fi)
YU (1) YU143182A (fi)
ZA (1) ZA824617B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE199829T1 (de) * 1994-06-03 2001-04-15 Thejmde Trust Meta substituierte arylalkylamine und therapeutische und diagnostische verwendung davon
AU5239899A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Amidophosphate derivatives
WO2006020573A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Barbeau Donald L Noncardiotoxic pharmaceutical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2983729A (en) * 1958-04-30 1961-05-09 Monsanto Chemicals Preparation of 5-halothienyl amines
FR2215948B1 (fi) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2345150A2 (fr) * 1975-08-06 1977-10-21 Centre Etd Ind Pharma Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application

Also Published As

Publication number Publication date
CS238628B2 (en) 1985-12-16
FI822314L (fi) 1982-12-31
EP0069622B1 (fr) 1985-09-18
DE3266363D1 (en) 1985-10-24
PT75155B (fr) 1984-05-29
SU1147249A3 (ru) 1985-03-23
YU143182A (en) 1985-03-20
FI822314A0 (fi) 1982-06-29
ATE15650T1 (de) 1985-10-15
ES514101A0 (es) 1983-04-01
US4493931A (en) 1985-01-15
HU189597B (en) 1986-07-28
FR2508442B1 (fi) 1984-03-09
AU567282B2 (en) 1987-11-19
NO822227L (no) 1983-01-03
IL65983A0 (en) 1982-09-30
EP0069622A1 (fr) 1983-01-12
NO153133B (no) 1985-10-14
DK294682A (da) 1982-12-31
ZA824617B (en) 1983-04-27
AU8475182A (en) 1983-01-06
FR2508442A1 (fr) 1982-12-31
DD202709A5 (de) 1983-09-28
IE53257B1 (en) 1988-09-28
AR231433A1 (es) 1984-11-30
ES8305303A1 (es) 1983-04-01
GR77204B (fi) 1984-09-11
KR840000524A (ko) 1984-02-25
FI71550C (fi) 1987-01-19
PT75155A (fr) 1982-07-01
CA1184918A (en) 1985-04-02
NZ200855A (en) 1985-08-30
JPS5813547A (ja) 1983-01-26
IL65983A (en) 1985-06-30
IE821313L (en) 1982-12-30
NO153133C (no) 1986-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0923544A1 (en) Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives
SK64697A3 (en) Method of producing optically active metallocenyl phosphines
AU2005215906A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
FI71550B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-cyklosubstituerade etylaminer
Baldoli et al. Stereoselective synthesis of β-sultams using chiral tricarbonyl (η6-arene) chromium (0) complexes
SU1148563A3 (ru) Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина
CS241068B2 (en) Method of benzene derivatives production
US4458086A (en) Process for the preparation of 2-(thienyl-2)-and 2-(thienyl-3)-ethylamines
Cooney et al. Synthesis of nitrogen heterocycles by condensation of the conjugate base of open‐chain reissert compound analogs with vinyltriphenylphosphonium bromide (schweizer's salt)
HU194859B (en) Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin
CA1128051A (en) Amino derivatives of 3-alkyl-5-(2-hydroxystyryl)- isoxazoles
MX2014005822A (es) Procedimiento de sintesis del 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5 -trien-7-carbonitrilo, y aplicacion a la sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
CN113429380B (zh) 一种度洛西汀的制备方法
WO2008155334A2 (en) Improved process of amide formation
EP1566383A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
CN116693467A (zh) 一种噻唑胺类mbl抑制剂及其制备方法和用途
HUT61274A (en) Process for regioselective production of 3-substituted 3-aryloxy propaneamine compounds
WO1998017666A2 (en) Process for the preparation of tetrahydro-5-oxo-pyrrolizine derivatives
CZ20001251A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
EP2386549A1 (en) Process for preparing (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine by using an optically active methylhydroxylaminopropanol compound as intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI