DD202709A5 - Verfahren zur herstellung von beta-cyclo-substituierten ethylaminen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von beta-cyclosubstituierten Ethylaminen der Formel I Ar - CH tief 2 - CH tief 2 - NH tief 2, in der Ar ein aromatisches, heterocyclisches oder nichtheterocyclisches Radikal wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy oder Phenyl mono- oder polysubstituiert, darstellt, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Derivat der Formel II, in der X und Y, gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkylamino- oder Diarylaminoradikal darstellen, mit einer Carbonylverbindung der Formel III Ar - CHO, in der Ar wie in der Formel I definiert ist, kondensiert, dann mit einer Base der Formel B hoch - M hoch + umsetzt, um zu einem Carbanion der Formel V zu gelangen, das sich in ein Derivat der Formel VI umwandelt und nach weiterer Behandlung in eine Verbindung der Formel VII uebergeht, die ihrerseits mit Hilfe eines Reduktionsmittels eine Verbindung der Formel VIII ergibt, die dann unter Einwirkung von Saeure zum Derivat der Formel I fuehrt.

Description

AP G 07 D/ 241 197/7
24 1197 7 "<-
Verfahren zur Herstellung von ß-cycloaubstituierten Sthylaminen
Anwendungsgebiet der Brfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ß-cyclosubstituierten Sthylaminen der allgemeinen Formel I
Ar - CH2 - GH2 - MH2
in der Ar ein aromatisches, heterocyclisches oder niohtheterocycliaches Radikal wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder ITaphthyl, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, Itfitro, Amino, Cyano, Carboxy, Alkyl, Halogen-Alkyl, Alkoxy, Halogen-Alkoay oder Phenyl mono- oder polysubstituiert, darstellt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
3s ist eine große Anzahl von entsprechenden Derivaten der Formel I bekannt, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von nützlichen Verbindungen in der chemischen wie pharmazeutischen Industrie verwendet werden·
Daher kann man beispielsweise unter den nach dem neuen Herstellungsverfahren erhaltenen Derivaten die (Ihienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-ethylamine erwähnen, die nach bekannten und einfach durchzuführenden Methoden (vgl. 3· GROM)WITZ et Ξ. SAHDBERG, Arkev-Kemi, ^2, 217 (1970) zu den entsprechenden Tetrahydro-4,5,6,7-thieno-^~3,2-c 7- und ^2,3-c 7-pyridinen führen, von denen bestimmte Derivate den Gegenstand mehrerer Patente bilden, die der Anmelderin für die therapeutische
22HOt 1982*049378
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241197 7
Verwendung und/oder die Herstellung der Derivate erteilt wurden (3S-PS 73 03 503, S1R-PS 75 03 968, ift-PS 75 20 241, 2R-PS 75 23 786, ER-PS 75 24 486, SR-PS 76 00 003, PS-PS 77 21 517).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines im Hinblick auf den früheren Stand der Technik einfacheren und weniger kostspieligen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der lOrmel I.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangs- und Reaktionskomponenten für die Herstellung von ß-cyclosubstituierten JEthylaminen aufzufinden·
In Übereinstimmung mit .em erfindungsgemäßen Verfahren zur Hera teilung der Derivate der Formel I:
a) kondensiert man ein Derivat der Pormel II
P-CH0-IJH0 (II)
2 2
in der X und Y gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkylamino- oder Diarylaminoradikal darstellen, so daß die Organo-Phosphorverbindung ζ. Β· ein Phosphonat, ein Phosphinat, ein Phosphinoxid oder ein Phosphonamid sein kann, mit einer Garbonylverbindung der Formel III
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241197 7 ---
Ar - CHO (III)
in der Ar wie in Formel I definiert ist, um zu einer Verbindung der Formel IY
X 0
^P - CH2 - H = CH - Ar (IV)
zu gelangen, in der die verschiedenen Radikale die vorstehend gegebene Bezeichnung besitzen·
24 1 1 97 7 -3- 1^-
60 951/11
b) Die Verbindung der Formel 17 wird mit einer Base der
θ © Formel B M behandelt, um ein Garbanion der Formel V
P - OH - H = CH - Ar (V)
zu erhalten, das aich c) unter Wärmeeinwirkung in ein Derivat der Formel VI
P- Ή - CH = CH - Ar (VI)
umwandelt, das seinerseits nach Wiederaufnahme in V/asser in eine Verbindung der Formel VII
I - HH - OH · OH - AR (TII)
übergeht·
Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -78 0C und +150 0C durchgeführt, wobei sie spezifisch in Abhängigkeit von der verwendeten Base gewählt wird und eher im höheren Bereich liegt, insbesondere bei der Realisierung der Phase c)·
d) Die Verbindung der Formel VII wird unter Einwirkung eines Reduktionsmittels in die Verbindung der Formel VIII
1 197 7
X O
P-UH- GH2 -GH2 - Ar (VIII)
umgewandelt, die
e) schließlich der Einwirkung von Säure unterworfen wird, um das wie weiter oben definierte Derivat der Formel I zu erhalten·
Bas erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kann durch das folgende Reactionsschema veranschaulicht werden:
a) \ 2
P - CH2 -UH2 + Ar-CHO
τ' (ID (in)
\o
- H » CH - Ar
S - CH2
θ· β XO
b) (IV) 53 * N? - CH - E = CH - Ar
c) (V) > v
CVD
241 197 7
H2O
J^ ί? - BH - CH = CH - Ar Y
(VII)
d) (VII) i^
(VIII)
β) (VIII) > Ar-CH2- CH2 - IJH2
(D
Das Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:
a) Die Organo-Phosphorverbindungen der Formel II, einfach erhältlich nach bekannten Herstellungsverfahren, wie beschrieben von C-POPOPP et Coil· (J.Org* Chenu .28, 2898 (1963)» können in Abwesenheit von Lösungsmittel .und Katalysator mit Carbonylderivat en der Pormel III zur Reaktion gebracht werden} das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird gegen Ende der Operation durch geeignete Mittel entfernt· Die Kondensation kann vorteilhaft erweise in einem Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z· B« Toluol, oder einem Alkohol, wie Ethanol, durchgeführt v/erden, mittels derer es möglich ist, das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen« Die Reaktion kann ebenfalls vorteilhaft realisiert werden (hinsichtlich der Geschwindigkeit), in dem man in Anwesenheit einer katalytischen Menge an
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4. H 1 I «ί / / 6o 951/11
Mineralsäure oder organischer Säure, ζ. Β. para-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Temperatur bei der diese Umwandlung stattfindet, iat variabel, aber sie liegt im allgemeinen zwischen 20 0O und 120 0C
b) Die in dieser Stufe eingesetzte Baae ΒθΒβ kann ein Alkalimetallhydrid sein, insbesondere die Hydride von Natrium, Lithium oder Potassium ein Amid oder Alkylamid, insbesondere Dialkylamid, eines Alkalimetalls, trie Lithiumdiisopropylamid, eine Organometallverbindung, insbesondere die Organolithiumverbindungen wie n-Butyllithium oder die Organonatrium- oder die Organomagnesiumverbindungen« Man kann auch auf die Alkali- oder Erdalkali-, metallalkoholate, wie die Slethylate von Natrium, Lithium, Kalium, und Magnesium, auf Kalium-tert-Butylat oder auf Hatrium-tert-Amylat zurückgreifen· Man kann auch die Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie die Hydroxide von Natrium, Lithium, Kalium und Magnesium, verwenden* Im allgemeinen verwendet man ein stöchiometrisches Äquivalent der Base BM, sogar einen leichten Überschuß, z. B. 10 % im Verhältnis zur Äquivalenz« Aber es ist ebenfalls möglich,- geringere" mengen an Base einzusetzen, sogar deutlich geringere, als es das stSchiometrische Verhältnis aussagt· Man arbeitet im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -78 0C und +150 0C, wobei diese Temperatur spezifisch in Abhängigkeit von der Base B% gewählt wird und eher im höheren Bereich liegt, insbesondere bei der Realisierung der Phase c).
Die bevorzugten Lösungsmittel sind die linearen oder cyclischen Ether" wie Tetrahydrofuran, die Kohlenwasserstoffe, insbesondere die aromatischen, wie Benzol, Toluol, Xylol, die Alkohole, die Amide, insbesondere Dimethylformamid und die Sulfoxide, insbesondere Dimethylaulfoxid·
-7- 16.T.1982
2 4 11 9 7 7 6o 951/11
Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, vor allem, wenn can Metallhydroxide verwendet, in einem Zweiphasensystem 2u arbeiten (Wasser + Lösungsmittel, wie halogenierte Lösungsmittel, z· B« Dichlormethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol), in Anwesenheit eines Phasen-Übertragungskatalysators, insbesondere eines quaternären Ammoniumsalaes, wie tetra-n-Butylammoniumjodid oder eines Phosphoniumsalzes. Die üblichen Methoden gestalten die Isolierung der Verbindung der Formel V·
c) Die Reduktion des Derivats der Formel V wird vorteilhafterweise mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids durchgeführt, insbesondere eines Borhydrids, wie Hatrium- oder Kalium-Borhydrid· Die Reduktion findet in einem inerten Lösungsmittel statt, z· B« einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol· Man kann diese Reduktion auch über den Umweg der katalytischen Hydrierung in homogener oder heterogener Phase unter den für diese Umsetzung bekannten Bedingungen durchführen·
d) Die säurekatälysierte Spaltung der Phosphor-Stickstoff-Bindung des Derivats VI kann mittels einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z· B9 Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure erfolgen, jedoch ebenfalls durch eine organische Säure, insbesondere eine starke Säure, wie eine Sulfonsäure, z« B. Benzolsulfonsäure oder para-Toluol-3ulfonsäure bewirkt werden* Die bevorzugten Lösungsmittel sind Ether, insbesondere cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Amide, insbesondere Dimethylformamid oder Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid. Es ist möglich, in diesen Lösungsmitteln unter Abwesenheit von Wasser zu arbeiten,
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· W / / 60 951/11
aber auch in Kischungen mit Wasser, wobei verschiedene Mengenverhältnisse eingesetzt werden können· Schließlich ist es auch möglich, nur in Wasser allein zu arbeiten·
Im allgemeinen verwendet man zwei stöchiometrische Äquivalente an Säure· Man arbeitet generell bei Temperaturen zwischen 0 0C und 100 0C, insbesondere zwischen 30 0C und 70 °C· Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können dann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden» um diese Verfahrensschritte durchzuführen, kann es vorteilhaft sein, die freien Verbindungen der Formel I in ihre Salze zu überführen, z. B· in ihre Säureadditionsaalze durch Reaktion mit organischen oder Mineral säuren· Ausgehend von den Salzen, kann man die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden freisetzen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die in den verschiedenen Verfahrensstufen erhaltenen Zwischenprodukte·
Die Verbindungen der Formel IV:
- CH2 - K = CH - Ar (IV)
Die Verbindungen der Formel VII:
P-HH-CH-CH-Ar (VII)
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24 I 197 7 -a-
Die Verbindungen der Formel VIII;
-BH- CH2 - GH2 - Ax (VIII)
X :
Die Verbindungen der Formel I:
Ar-CH2- CH2 - KH2 (I)
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie zu beschränken·
Beispiel 1 - Herstellung von (thienyl-2)-2-ethylamin- * hYdrochlorid
Stufe a - Diethyl-li(thenyliden~2)-aminoraethylpho3phonat
- P - CH2 - H = CH -I^s
Zu 16,7 g (0,1 Hol) CDiethyl)-aminomethylphosphonat in 200 ml Ethanol (absolut) fügt man 11,2 g (0,1 Hol) Thenaldehyd-2 und hält die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird dann durch azeotrope Destillation entfernt. ITach vollständiger Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 28 g (ca· 100 %) eines gelben Öls, rein durch (CPL, CCM und CPG-)· IR (PiIm) C = Ii 1645 cm"1
P=O 126O cm"1 P-O-C IO6O - 1080 cm"1
RMN (CDCl3) ίΤ/TMS 1,3 ppm (t, 6H)
3,9- 4,45 ppm (m, 6H)
2 A 1 19 7 7 "Ί0- 16.7.1932
*"** l l * ' * 60 951/11
7-7,6 ppm (m, 3H) 8,5 ppm (d, 1H)
Stufe b, c - Diethyl-ß-(thienyl-2)-U-vinyl-phosphoramidat
0 (C2H5O)2 -P-IH- CH *CH
Zu einer Suspension von 11,2 g (0,1 MoI) Kalium-tert.-Butylat in 180 ml Tetrahydrofuran (THP),' fügt man tropfenweise eine Lösung von 27,9 g (0,1 Mol) (Diethyl)-U(thenyliden-2)_ aminomethylphosphonat in 40 ml THF· Im Verlauf der Addition erhöht sich die Temperatur von 20 0G auf 35 0C· Am Ende der Addition hält man die Temperatur noch für 30 Minuten bei 40 - 45 °C und gießt die Reaktionsmischung dann in 400 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung. Die wäßrige Phase wird mit Isopropylether extrahiert, die vereinigten etherischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 20,9 g (75 %) des Referenz-Produktes in Form eines gelben Öls zu liefern·
BMH (GDGU) (f/TMS Et (Film)
1,3 ppm .__ (tr6H)- (m, 4H)
3,95 ppm (ddeg, 4H) 3300 cm"1
6,35 ppm (m, 1H) 1645 cm"1
6,9-7,5 ppm (m, 5H) 1250 cm"1
nach Austausch mit 1050 cm"1
D2O
HH
G = G
P«0
P-O-O
1 1 Q 7 7 -11- 16,7.1982
] X Ό ' f 60 951/11
Stufe d - Diethyl-N- C(ttiienyl-2)-2 ethyl]-phosphoramidät
0 (C2H5O)2 - P - BH - CH2 - CH2 -I
Wie wie oben erhaltenen 20,9 g (0,075 Mol) Diethyl-fl-(thienyl-2)-II-vinylphosphoramidat werden zn einer Lösung Ton 5,1 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml Ethanol gegeben·
Während der Addition erhöht sich die Temperatur und stabilisiert sich dann bei 30 0C. Nach 2 Stunden zusätzlichem Rühren wird die Temperatur der Reaktionsmiachung noch 1 Stunde bei 45 - 50 0C gehalten, dann wird das Ethanol verdampft und der Rückstand in einer Mischung von Isopropylether und v/aeser aufgenommen·
Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Isopropylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über natriumsulfat getrocknet and eingedampft, um 21 g (ca· 75 % in bezug auf das Aminomethylphoaphonat als Ausgangsstoff) des Referenzproduktes in Form eines gelben Öls zu liefern«
IR (Film)
RMN (CDCl,) S /TMS
3400 1520 1275 1210 cm cm" cm" cm" 3,1 ppm (m, 4H)
1,3 ppm (t, 6H)
3,1 ppm (m, 5H)
Ar-CH2-CH2-NH durch'Austausch mit D2O
erhält man
2/ 1 1 Q 7 7 ~12- 16.7.1932 4 I I 3 / / 60 951/11
4,05 ppm (ddeq, 4H) o,75-7,2 ppm (m 3H)
Stufe e - (Thienyl-2)-2-ethylaiaid-Hydrochlorid
Bine gut gerührte Mischung von wie oben erhaltenen 21 g Phosphoramidat und 100 ml einer wäßrigen lösung von 6 Bf Salzsäure wird 11/2 Std· bei 80 - 85 0C gehalten. Uach Abkühlung und Extraktion der Reaktionamis chung mit 30 ml Methylenchlorid wird die wäßrige Phase isoliert und mit wäßriger Soda-Löaung basisch gestellt, anschließend wird sie mit Isopropylether extrahiert.
Die nach Tircknung über natriumsulfat isolierte et her is ehe Phase wird, gegebenenfalls mittels Waschflasche, mit gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt, wodurch sich ein.Kristallnieder schlag bildet, den man abfiltriert und reinigt, indem man ihn in Ethanol löst und durch Zusatz von Isopropylether wieder ausfällt. Man erhält auf diese Weise 8,9 g (Gesamtausbeutei 54 %) (Thienyl-2)-2-ethylamin-Hydrochlorid in Form weißer Kristallei
P = 202 0O
HS-OJ (D2O) 3,25 ppm (s, 4H)
7 ppm (m, 2H) 7,35 ppm (m, 1H) (Peak von Wasser bei 4,65 ppm)
IH (KBr-Tablette) 3000 cm"1
1590 cm"1
1470 cm"1
1230 cm"1
24 1197 7 -13- 16.7.1982
60 951/11
Analyse CgI C IS, HCl = 164, 679 N 8 ,50
Berechnet 43, 75 H 6,73 8 ,45
Gefunden 43, 70 6,77
Beispiel 2 - Herstellung von 2-Phenyl-ethylamin-Hydrochlorid
-HOl
Stufe a - (Diethyl)-U-benzyliden-amiaomethylphosphonat
Das oben genannte Imin. wird mit einer Ausbeute von 100 % hergestellt, indem man 0,1 Mol (16,7 g) (Diethyl )-aminomethylphosphonat mit 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben, umsetzt«
Das erhaltene Produkt ist ein klares, gelbes 0*1·
BMN (CDCl3) /TMS 1,3 ppm (t, 6H)
4 ppm (m, 6H)
7,2-7,8 ppm (b, 5H)
8,2 ppm (d, 1H)
IR (PiIm) C=jJ 1640 cm"1
P=O 1250 cm"1
24 119 7 7 -H- . 16.7.1982
60 951/11
Stufe b, c - (Diethyl)~ß-phenyl-U-vinyl-phosphoramidat
CH β CH - NH - P (0C„Hc)
Za einer lösung von 25,5 g (0,1 Mol) (Diethyl)-li-benzylidenaminomethylphosphonat in 200 ml Tetrahydrofuran, fügt man bei 20 0C tropfenweise 35,7 ml (0,1 Mol) einer 2,8 M Lösung von n-Butyllithium in Cyclohexane Gegen Ende der Addition hält man die Reaktionsmischung noch während 30 Minuten bei 35 0C, gießt sie dann in 1 1 gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert schließlich mit Isopropylether»
Die mit Wasser gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete und eingedampfte etherische Phase liefert ein gelbee öl, das nach Verreihen mit Hexan fest wird.
Nach Filtration und Umlcriat all isation aus Hexan werden die erhaltenen Kristalle mit einer Mischung aus Hexan/Isopropylether (90/10) gewaschen und anschließend im Vakuum bei umgebungstemperatur getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,9 g (70 %) (Diethyl)-ß-phenyl-K-vinyl-pho3phoramidat<
F = 60 0C
IR (KBr-Tabelle) HH 3400 cm"1
CH=CH 1650 cm"*1 P=O 1250 cm"1
241197 7
RMlT (ODCl-) <f/TMS
nach Austausch, mit
1,3 ppm 4,05 ppm χ 5,85 ppm
xx 6,65 ppm 7,15 ppm
S:
x 5,85 ppm xx 6,65 ppm
16.7.1982 60 951/11
(t, 6H) (ddeg, 4H) (dded, 1H) J1 · 13 H2 U,-2H) J2 - 6 H2 (a, 5H)
(d, 1H) J * 13 Hz (dded, 1H) J1 = 13 Hz J« = 16 Hz
Analyse: C12 1Ss11^ * 255,243 Berechnet: C ;% 56,46 H % 7,10 Έ % 5,4S Gefunden : 56,10 7,20 . 5,50
Stufe d - (Diethyl )-K-(phenyl-2-ethyl)-phosphoramidat
HH-P (OC9H1.), 0
12,75 g (0,05 Mol) von nach Stufe b, c hergestelltem N-Vinyl-phosphoramidat werden mittels 33atriumborhydrid in Ethanol unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen reduziert· Man erhält auf diese V/eise 12,35 g (Ausbeute der Reduktion: 100 %) des gewünschten Phosphoramidates in Form eines klaren, gelben Öls.
24 1197 7 -16- 16·7·1982
60 951/11 IR (Film) 3200 cm"*1
2900 cm"1 1475 cm"1 1275 cm"1 1220 cm"1
RMH (CDCl3) (f /TMS 1,33 ppm (t, 6H)
ca,3 ppm (m 5H) davon 1H austauschbar
mit D2O
4 ppm (q, d, 4H) 7,2 ppm (s, 5H)
Stufe e - 2-Phenyl-ethylamin-Hydrochlorid
12,85 g (0,05 Mol) des hergestellten Phosphoramidata werden mit einer wäßrigen 6U - Salzsäurelösung unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen behandelt.
Das Amin wird isoliert und anschließend mit Chlorwasserstoff in Isopropylether behandelt· Man erhält auf diese Weise 7»5 g 2-Phenyl-ethylamin-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle (Ausbeute 95 % in bezug auf die Vorverbindung Phosphoramidat und Gesamtausbeute 66,5 %» ausgehend von Ethylaminomethylphosphonat)·
F * 222 0C
IR (Film? Base) 3400 cm""1
3000 cm"1i 2900 cm"1 1600 cm"1
1490 cm"1} 1450 cm*"1 820 cm"1 725 cm"1; 700 cm"1
241197 7
-17- 16.7.1982
60 951/11
RMIi (CDCl3J Base) ^/IMS 2,8 ppm (m, 4H)
7,2 ppm (a, 5H) 1,1 ppm (s, 2H) austauschbar
mit D2O
Analyse CgH11, HCl = 157, 643
Berechnet: C % 80,94 H % 7,67 H % 8,88 Gefunden: 61,01 7,70 8,85
Beispiel 3 - Herstellung von 2-Phenyl-ethylamin-Hydro-
chlorid
HH - HCl
Stufe a (Diisopropyl)-N-benzyliden-aminomethylphosphonat
Das oben genannte Imin wird quantitativ durch Umsetzung von 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd mit 19,5 g (0,1 Mol) (Diisopropyl)-aminomethylpho3phonat unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen hergestellt«
IR (Film) C=N 1640 cm"1
P=O 1250 cm'1
241 137 7
-18- 16.7.1982
60 951/11
<f /TMS 1,45 ppm (d, 12H)
3,95 ppm (d, 2H) 4,5 ppm (m, 2H) 7,2 - 7,8 ppm (m, 5H) 8,2 ppm (d, 1H)
Stufe b, c - (Diisopropyl)-ß-phenyl-M-vinyl-phosphoramidat
CH a CH - KH - P
Zu einer lösung von 28,3 g (0,1 Mol) (Diisopropyl)-H-benzyliden-aminomethylphoaplionat in 2Ö0 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 20 0C tropfenweise 35,7 ml (0,1 Mol) einer 2,8 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan,; Haoh Beendigung der Addition hält man die Reaictionsmischung noch. 30 Minuten bei 35 0C, hydrolyaie: nische Phase mit Isopropylether.
30 Minuten bei 35 0C, hydrolyaiert und extrahiert die orga-
Die etheriache Phase wird über natriumsulfat getroclcnet und dann eingedampft. Das erhaltene gelbe öl wird in Hexan angerieben und liefert 21,2 g (Ausbeute 75 %) eines gelben Feststoffes·
98 0C 1 ,35 ppm (d, 12H) = 13 Hz
RMN (CDCl3) 4 ,5 ppm Cm, 2K) = 6 Hz
- x 5 ,80 ppm (dded, 1H) J1
τ
6,65 ppm (m, 2H) 7,15 ppm (s, 5H)
24 1
nach. Austausch ait IR (KBr-Tablette)
1 7 -19- 3400 cm"1 16. 7.1982
DgO erhält man: 1650 cm"1 60 951/11
χ 5,80 ppm (d, 1H) 1250 cm"1
xx 6,65 ppm (d,d 1H) J1 O3P = 283,303
J2 * 13 Hz
« 15 Hz
Analyse
Berechnet: C % 59,34 H % 7,82 H % 4-,94 Gefunden : 59,25 7,80 5,00
Stufe d - (Diisopropyl)-K(phenyl-2-ethyl)phosphoramidat
1,6 g H-vinyl-phosphoramidat (wie oben hergestellt) in Lösung von 80 ml Dioxan werden 6 Stunden lan^gin Anwesenheit von 160 mg Palladium-Kohle (10%ig) unter einem Druck von 3 Bar und bei einer Temperatur zwischen 55 und 60 0C hydriert·
Uach der Abtrennung des Katalysators durch Filtration und Verdampfen des Dioxans erhält man 1,6 g (ca· 100 %) des gesuchten Phosphoramidats in Form eines farblosen Öls.
RMH (CDCl3) (J/TMS
1, 35 ppm U, 12H)
3 ppm (m, 5H)
4, 5 ppm (m, 2H)
7, 2 ppm (a, 5H)
χ nach Austausch mit D2O erhält man 3 ppm (m, 4H)
24 119 7 7 -20- 16.7.1982
60 951/11
IR (PiIm) 3250 cm"1
2900 cm"1 1475 cm"1 1275 cm"1 1220 cm**1
Stufe e - 2-Phenyl-ethylamin-Hydrochlorid
Sine Lösung von 1,425 g (5 m MoI) (Diiaopropyl)-ir-(phenyl-2-ethyl)-phosphoramidat in 20 ml mit'Chlorwasserstoffgas geaättigtem Isopropylether wird über Hacht bei Umgebungstemperatur gerührt*
Der gebildete Niederschlag von 2-Phenyl-ethylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet.
Man erhält auf diese V/eise 0,75 g (Ausbeute 95 %) eines kristallinen Feststoffes, dessen physikalische und spektrale Daten mit denen der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung übereinstimmen»
Beispiel 4 - Herstellung von (Brom-5» Thienyl-2)-2-ethylamin
- Hydrochlorid "
- HCl
Stufe a - (Diethyl)-U~(Brom-5t thenyliden-2)-aminomethylphosphonat
2 k W 9 7 7 -21- 16·7·1982
60 951/11
3r
Ausgehend von 16,7 g (0,1 MoI) (Diethyl)-aminomethylphosphonat und 19«1 g (0,1 MoI) S-Brom-thenaldehyd-^ erhält man, unter den gleichen, wie in Beispiel 1 beschriebenen Realctionsbedingungen, 34 s (Ausbeute 100 %) des Referenzproduktes in Form eines gelben
IR (PiIm) 3000 cm"1
2900 cm"1 1630 cm"1 1430 cm"1 1250 cm'1 1050 cm"1
RMH (CDCl3) <f /TMS 1,3 ppm (t, 6H)
4.1 ppm (m, 6H) 7 - 7,15 ppm (m, 2H)
8.2 ppm (d, 1H)
Stufe b, c - (Diethyl)-ß-(Brom-5,thienyl-2)-N-vinyl-phosphoramidat
Br
34 g (0t*\ Mol) des wie oben hergestellten Imins und Kaliumtert.Butylat liefern unter den gleichen wie in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen 30 g des Referenzproduktes in Form eines orangegelben Öls, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt·
241197 7 -22- 16.7.1982
60 951/11
Stufe d - (Diethyl)-U [(Brom-5,thienyl-2)-2-ethyljp'ho sphorami dat
^fCOC2H5)2
Das nach Stufe b, c erhaltene, rohe Vinylphosphoramidat liefert nach Behandlung mit 3,8 g (0,1 Mol) flatriumborhydrid unter den gleichen wie in BeispielΊ beschriebenen Bedingungen rohes (Diethyl)-N £(Brom-5, thienyl-2)-2-ethyoJ phosphoratnidat, das mittels Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne (Elutionamittel : Bthylacetat) gereinigt wird« Man erhält auf diese Weise 17,1 g des gesuchten Phosphoramidata in Form eines gelben Öls (50 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonat, begonnen in Stufe a)#
IS (PiIm) 3400 cm"1
3250 cm"1 3000 - 2850 cm"1 1450 cm"1
"' """ 1240 cm"1
1040 cm."1
BM (CDCl3) /TMS 1.33 ppm (t, 6H)
χ 3 ppm (m, 5H)
4- ppm (dq, 4H)
System ΔΒ ( 6,55 ppm (d, 1H)
mit J^3 *4Hz ^ 6,80 ppm (d, 1H)
ζ nach Austauach mit D2O erhält man (m, 4H)
24 1 1 S 7 7 -23- 16.7.1982
60 951/11
Stufe e - (Brom-5, thienyl-2)-2-ethylamin-Kydrochlorid
Eine 3,42 g (0m01 Mol) (Diethyl)-N- (Brom-5, thienyl-2)-2-ethyl -phosphoramidat enthaltende Lösung in 50 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Isopropylether wird über Uacht bei Umgebungstemperatur gerührt» Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen« Man erhält auf diese Weise nach Trockung 1,45 g (Ausbeute. 60 % in bezug auf das eingesetzte Phosphoramidat) des Referenzproduktes in Form silbergrauer Plittsr«
P = 220 0G
IR (KBr-Eablette) 3400 cm"1
3000 cm"1
1600 cm'1
1450 cm"1
1170-1150 cm"1
RMH (DMSO dg) S /IMS 3,05 ppm (s breit, 3 ppm)
6,65 ppm (d, 1H) ) System AB 6,98 ppm (d, 1H) ^ mit J^ = 4 Hz 8,4 ppm (3 H) austauschbar mit Dp
Analyse CgHgBrliS, HCl « 242,58
Berechnet: C % 29·70 Η % 3,73 N % 5,77 Gefunden : 29,71 3,73 5,72
Beispiel 5 Herstellung von i-Naphthyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
2411 97 7
Γ*
-24-
16.7.1982 60 951/11
, HCl
Stufe a - Imin von I-Iiaphthyl-Carboxaldehyd und von (Diethyl), aminomethy1phosphonat
» ir - CH2 - P(OC
Ausgehend von 15»6 g (0t1 Mol) i-Eaphthalen-carboxaldehyd und 16,7 S (0,1 Mol) (Diethyl)-aminomethylphosphonat stellt nan 30,5 S (Ausbeute 100 %) des Referenzproduktes nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Terfahren her·
IR (PiIm)
3000 cm 1640 cm'
-1
-1
-1
1510 cm 1250 cm"1 1030-1050 cm
.-1
RMN
/TMS 1,3 ppm (t, 6H) 4 ppm (m, 6H) 6,9-81, ppm (m, 7H) 8,3 ppm (d, 1H)
-25- 16.7.1982
60
Stufe b, c- (Diethyl)-ß-naphtyl-1-3J-vinyl-phosphoramidat
H
I tt
CH = CH - 'S - P(OC^H1-)o
Ausgehend von 30,5 g (0,1 MoI) des in der vorstehenden Stufe hergestellten Imins und .11,2 g (0,1 Mol) Kalium-tert« Butylat erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 22,3 g (Ausbeute 73 %) des Referenzproduktes in Form eines klaren, gelben Öls·
IR (Film) 3400 cm"1
3200 cm"1
1650 cm"1
1250 cm"1
1050 cm"1
BMl (CDCl3) Cf/TMS 1,3 ppm (t, 6H)
4,1 ppm (qd, 4H)
6,7-6,9 ppm (m, 2H)
7-β,1 ppm (m, 8H)
Durch Zugabe von D«0 vereinfacht sich das Spektrum ein wenig und die Integration verringert sich·
Stufe d- (Diethyl)~flRnaphthyl-1 )-2-ethylJ-phosphoramidat
24 119 7 7 ~26~ 16.7.1982
60 951/11
GH2 -CH-IT- P(OC55H,.).
HO
Ausgehend von. 22,3 g (0,073 Mol) des wie oben erhaltenen Vinyl-phosphoramidats'und 2,85 S (0,075 Mol) ITatriumborhydrid erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 22 g des Referenzproduktes (Ausbeute 71,6 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonät) in Form eines klaren gelben Öls·
IR (Film) /TMS 3400 - 3240 cm"1 ppm (qd, 4H)
- - 3000 cm" . 8 ppm (m, 7H)
2900 cm"
1600 cm
1510 cm
1240 - 1035 cm'1
RMIi (CDCl.) 1,3 ppm (t, 6H)
3,2 ppm (m, 5H) nach Austausch mit
CD3OD (m, 4H)
3,95
7,2 .
Stufe e - 1-]Japhthyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält aus 22 g Phosphoramidat (wie oben hergestellt) 11,6 g (Ausbeute 61 % in bezug auf (Diethyl)-aminoraethylphosphonat) des gesuchten Hydrochlorids in Form weißer Kristalle.
24 1 197 7
f a 260 0C (Z.) IR (KBr-Tablette)
-27- cm" 16.7·1982
cm 60 951/11
3400 cm"
3050 cm"
1600 cm
1510 cm"
1495 cm
1400 cm"
800
775
(DMSO dg) S /TMS 3,4 ppm (tn, 4H)
7,3-8,3 ppm Cm, 7H) 8,65 ppm (tu, 3H) austauschbar
mit DO
Analyae C12H13U, HCl = 207,69 Berechnet: C % 69,39 H % 6,79 N % 6,74 Gefunden j 69,44 6,76 6,54
Beispiel 6 - Herstellung von 2-para-läethoxyphenyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
Stufe a - (Diethyl)-H-p-methoxybenzylidenaminomethylphosphonat
HH2-HCl
Stufe a - (Diethyl)-U-p-methoxybenzylidenaminomethyl« phosphonat
Ik 11 97 7 -»-
16.7.1982 60 951/11
Ausgehend von 16,7 g (0,1 Mol) (Diethyl)-aminomethylphoaphonat und 13,6 g'(0r1 Mol)'para-Methoxybenzaldehyd erhält man nach dem in'Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 28,5 g (Ausbeute 100 %) des Referenzproduktes in Form eines gelben Öls»
IR (PiIm)
1630 cm 1250 cm
-1 -1
1040 cm
-1
RHiT (CDCl ) /TMS 1,3 ppm (t, 6H)
3,75 ppm (s, 3H)
4,15 ppm (m, 6H)
6,90 ppm (d, 2H)
7,75 ppm (d, 2H)
8,30 ppm (d, 1H)
Stufe bf c - (Diethyl)-ß-p-methoxyphenyl-U-viny1-phosphorämidat
System A2B2
CH = CH -
H3CO
Ausgehend von 28,5 g (0,1 Mol) des nach der vorstehenden Stufe und gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Imins erhält man 20 g (Ausbeute 70 %) des Referenz-
M 97 7 -29-
16.7.1982 60 951/11
Produktes in Form eines gelben Öls, das man so wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt*
Stufe d - (Diethyl)-N[(para-methoxybenzyl-2)-2-ethylJ pho aphorami ddt
H 0
Aasgehend von 20 g (0,07 Mol) das nach der vorstehenden Stufe hergestellten Vinylphosphoramidats und 2,66 g (0,07 Mol) Ratriumborhydrid erhält man nach analogen, wie'in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, 20 g (Ausbeute 69,5 f£, in bezug auf (Diethyl)-amiaomethylphosphoriat) des Referenzproduktea in Form eines Öls.
IR (Film)
3400 cm 1240 cm"
-1
3240 cm
-1
1035 cm
-1
RMU (ODCl3) f
1,3 ppm (t, 6H)
3,2 ppm Cm, 5H) (m, 4H)
nach Austausch mit CD^OD
3,75 ppm (s, 3H) 3,95 ppm (q,d 4H) 6,90 ppm (d, 2H) )
το nn„ ίΛ οπ\ ) System 7,2 ppm (d, 2H) <
24 119 7 7 -3°- 16.7.1982
60 951/11
Stufe a - 2-p-Methozypbenyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält aus dem wie oben hergestellten Phoapharamidat 8 g (53 % in bezug auf das Aminomethylphosphonat der Ausgangsstufe) des gesuchten Hydrochlorids in Form weißer Kristalle.
P = 217 0C
IR (auf der Base, Film) 3350 cm"1
2950 cm"1 1610 cm'1 1510 cm"*1 1210 cm"1
(D2O) 3,35 Ppm (m, 4H)
3,8 ppm (s,
6,85 ppm (d, 2H) )
v^ n«m (α m\ ) System AB
7,3 ppm vd, 2H; ^
Pealc von Wasser bei 4,75 ppm
Analyses OgH13UO, HOl = 187,66
Berechnet: 0 % 57,59 " K % 7,51 N % 7,46
57,55 7,48 7,50
Beispiel 7 - Herstellung von 4-Pyridyl-2-ethylamin
2 4 1 I 9 7 7 -31- 16·7·1?82
60 951/11
Stufe a - Imin von 4-Pyridyl-carboxaldehyd und von (Diethyl)-aminomethylphosphonat
Ausgehend von 10,7 g (0,1 Mol) 4-Pyridyl-carboxaldehyd und 16,7 g (0,1 Mol) (Diethyl)-aminomethylphosphonat erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 25,6 g (100 %) des Referenzproduktes in Form eines orangen Öls·
IR (Film) 1635 cm"1
1250 cm"1 1045 cm"1
RMIi (ODCl3) /TMS 1,3 ppm U, 3H)
4,10 ppm (m, 6H) 7,7 ppm Cd, 2H) f-
8,4 ppm (d, 1H) H = CH - Ar 8,75 ppm (d, 2H)
System
Stufe b, c - (Diethyl)-ß-pyridyl-4-H-vinyl-phosphoramidat
CH - CH - N -
4» 0
Ausgehend von 25,6 g (0,1 Mol) des nach Stufe a hergestell ten Imine isoliert man analog nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ein rohes Produkt in Form eines
24 1197 7 ~32~ 16.7.1982
60 951/11
orangen Öls, das nach. Reinigung durch Chromatographie über eine Kieaelerdekolonne (Elutionsmittel 90 % Ethylacetat, 10 % Ethanol) 13 g (Ausbeute 50,7 %) des Referenzproduktes in Form oranger Kristalle liefert.
F » 75 0C
IR~(KBr-Tablette) 3400 cm™1
3150 cm"1
1900 cm"1
1650 cm'1
1600 cm"*1
1250-1040 cm"1
RMU (CDCl3 + D2O) <57lMS 1,35 ppm (t, 6H)
4,15 ppm (dg,.4H) 5,80 ppm Cd, 1H) J1 = 15 Hz 7 ppm (dd, 1H)J1 a 15 Hz
J = 19 Hz Kupplung H-P 6,95 ppm (d, 2H) ) 8,25 ppm (d, 2H) ) System A2B2
Stufe d - (Diethyl)-n£(pyridyl-4)-2-ethylIpnosphoramidat
Die Reduktion des In der vorstehenden Phase, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhaltenen.Produktes mittels ITatriumborhydrid liefert 13 g (Ausbeute 50,3 %t 3Ji bezug auf Aminomethylphosphonat.als Ausgangsstoff) dea Referenzproduktes in Form eines Öls«
2 41 1 9 ι 7 -33- 16, 60 ► 7.1982 951/11
JR ( PiIm) 3400 - 32 50 cm"1
1600 cm"
1250 1045 cm cm
am (CDCl3 1,3 ppm (t, 6H)
3,2 ppm (κη* 5H) von denen 1 durch D9O
• austauschbar ist
4,15 ppm (qd, 4H)
7,9 ppm (d, 2H) )
8,65 ppm (d, 2H) ] Syatem A2B2
Stufe e - 4-Pyridyl-2-ethylamin,
Die Behandlung des in Stufe d erhaltenen Phosphoramidats mit einer wäßrigen Chlorwasserstofflösung unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, liefert nach Einstellung in den basischen Bereich 5,6 g (Ausbeute 47,5 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonat) des gesuchten Amins in Form eines gelben Öls, das sich an der Luft braun färbt.
IR (PiIm) 3300 cm
2900 cm
16OO cm"
1440 cm
RMN (DCa/D2O) 3,3 ppm
8 ppm
8,7 ppm
(s, 4H)
(d, 2H) )
(d, 2H) ) System A2B2
2 4 i 1 9 7 7 ~34" 16.7.1982
60 951/11
Beispiel 8 - Hera te llung von 2-]?iiryl-2-ethylaniin-Hydrochiorid
Stufe a - (Diethyl )-IJ-fiirfuryliden-2-am;uio-methylphosphonat
Man stellt 0,1 Mol des ßeferenzproduktes (in Form eines gelben Öls) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her.
IR (PiIm) 1645 cm"1
1250 cm"1 1060 cm"1 1050 cnT1
EMU (CDCl3) Cf/THS 1,3 ppm (t, 6H)
4 ppm Cm1 6HT 7-7,5 ppm (m, 3H) 8,3 ppm (d, 1H)
Stufe b, c- (Diethyl)-ß-furyl-2-^-vinyl-phosphorataidat
2/ 1 1 ύ, Π η ~35" 16.7.1982 A I I α / / 60 951/11
ι ι
CH = CH - NH - P(0C2H5)2
Ausgehend τοπ 091 Mol des nach, dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wie vorstehend erhaltenen Imins stellt man 18 g des Referenzproduktes (in Form eines Öles) her« das man so wie es ist» in der folgenden Stufe weiter verwendet.
Stufe d - (Diethyl)-U-[(furyl)-2)-.2-ethyl]-phosphoramidat
Il
HH -
Das wie oben erhaltene Vinylphosphoramidat wird mittels Iffatriumborhydrid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren reduziert, !fach Reinigung durch Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne (Elutionsmittel : Ethylacetat) erhält man Hg (Ausbeute 57 % in bezug auf Aminomethylphosphonat) des Referenzpröduktes in Form eines gelben Öls.
IR (Film) 3400 cm"1
3250 cm"1
1600 cm"1
1510 cm"*1
1240 cm"1
1060 cm"1 - 1030 cm"1
24 1197 7 ~36- 16.7.1982
60 951/11
RMH (CDCl3) 1,3 ppm (t, 6H)
3 ppm Cm, 5H) (m, 4H) nach Austausch
mit DgO
4 ppm (dq, 4H) 6 ppm (d, 1H) 6,2 ppm Cdd, 1H) 7,2 ppm (dt 1H)
Stufe e - 2-Puryl-2-ethylamin-Hydrochlorid
Sine Lösung des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Phosphoramidats in 100 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Isopropyl ether wird über üacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, wieder in wenig Ethanol gelöst und durch Zugabe von Isopropylether wieder ausgefällt. Man erhält auf diese Weise nach Filtration und Trocknung im Vakuum 6,7 g 2-Furyl-2-ethylaniin-» Hydrochlorid (Ausbeute 45 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonat) in Form weißer Kristalle.
204 0C ette) 2800 1600 1500 1210 1140 - 3200 «m cm" cm" cm cm" 1580 cm"1 1220 cm"1 1150 cm"1
£Br-Tabl 3,15 ppm (m, 4H)
(DpO) 6,3 ppm (d, 1H)
6,45 ppm (dded, 1H)
7,5 ppm (d, 1H)
2/ 1 1 Q 7 7 ~37" 16.7.1982 H I I Ό / / SO 951/11
Analyse·. CgH UO, HCl = 147,8
Berechnet: C % 48,82 H % 6,82 U % 9,49 Gefunden ΐ 48,70 6,90 9»40
Beispiel 9 - Herstellung von ortho-Chlorphenyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
, HCl
Stufe a - (DiethylJ-li-ortho-chlorbenzyliden-amino-methylphosphonat
C C2H5O)2-P-CH2-CT=
Zu 16,7 g (0,1 Mol) (Diethyl)-aminomethylphosphonat in einer Lösung von 200 ml Toluol fügt man bei umgebungstemperatur tropfenweise 14 g (0,1 Mol) 2-Chlorbenzaldehyd· Am Ende der Zugabe rührt man noch weitere 30 Minuten» Das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser wird durch Dekantieren entfernt« Die Toluol-Phase wird mit 50 ml wäßriger gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Man erhält 25 g (Ausbeute 100 %) (Diethyl)-H-ortho-chlorbenzyliden-aminomethylphosphonat in Form eines gelben Öls, einen Fleck bildend in CCM (Kieselerde-Platte, Elutionsmittel AcOBt, rf 0,45)·
24 119 7 7 ~38' 16.7.1982
' * 60 951/11
IR (Film) C =* IJ 1635 cm"1
P = O 1250 cnT1 P-O-C 1060 cm"1 - 1030 cm"1
RiSU (CLCl3) <f/TMS 1,35 ppm (t, 6H)
4,2 ppm Cm, 6fi) 7,1 - 7,5 ppm (m, 3H) 8 ppm (m, 1H) 8,7 ppm (d, 1H)
Stufe b, c - (Diethyl) -ß-iortho-chlorphenyD-N-vinyl-'phosphoramidät
(C2H5O)2 - P - IiH - CH = CH —
Cl
Zu einer Lösung von 4,8 g (0,1 Hol) Hatriumhydrid (50%ig in Öl) in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise 28,95 g (0,1 Liol) des wie oben hergestellten Imins in Lösung von 40 ml TID?. Each Ende der Zugabe, während der sich die Temperatur auf 20 - 30 0C erhöht, hält man die
Mischung noch für 2 Stunden bei 45 °0· 1^k den Abkühlen auf Umgebungstemperatur hydrolysiert man die ReaJctionsmischung durch Gießen in 500 ml wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung, danach extrahiert man mit Isopropylether· Die vereinigten etherischen Phasen, gewaschen mit gesättigter ETatriumchlorid-Lösung, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft, führen zu einem gelben öl, das sich nach Anreiben in Hezan verfestigt. Uach Filtration des
"39" 16.7.1982
50
Niederschlags, waschen mit einer Isopropylefcher/Hexan-Mischung (10/90) und Trocknung im Vakuum, erhält man 21,7 g (Äusbeute"75 % in bezug auf (Diethyl )-aminome thy lphosphonat) (Diethyl)-ß-(ortho-cJxLorphenyl)~li-vinyl-phosphoramiaat in Form gelber Kristalle,
F * 98 0C
IR (KBr-Tablette) 3400 cm"1
3150 cm~1
1650 cm"1
1430 cm"1
1240 era"1
1020 cm"1
RMIJ (CDCl3) £ /TMS 1,3 ppm (t, .6H)
4,1 ppm (d,q, 4H) 6-6,5 ppm (m, 2H) 6,8-7,5 ppm (m, 5H)
Analyse: C12H17ClUO3P = 289,7 Berechnet: C % 49,74 H % 5,91 N % 4,83 Gefunden : 49,54 5,9 4,80
Stufe d - (Diethyl)-lI-(ortho-chlorphenyl-2-ethyD-phosphoramidät
Ausgehend von 0,05 Mol des wie vorstehend hergestellten Phosphoramidats und 0,05 Mol Hatriumborhydrid erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 14,6 g (Ausbeute der Reduktion 100 %) (Diethyl)-H-(ortho-chlorphenyl-2-ethyl) phosphoramidat in'Form eines farblosen Öls·
24 119 7 7 -40- 16·
60 951/11 IH (Film) 3300. cm*"1
1250 cm"1 1050 cm"1
KMH" CCDGl3) 4"/TlAS 1,3 Ppm (t, 6H)
3 ppm (m, 5H) nacii Austausch, mit D3O
On, 4H)
4 ppm (qd, 4H) 7,2 ppm (m, 4H)
Stufe e - 2~ortho-Chlorphenyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
Das wie oben erhaltene Phosphoramidat liefert nach Behandlung mit wäßriger Salzsäure unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen und nach Einstellung in den basischen Bereich sowie Extraktion mit Isopropylether das Referenzprodukt, das durch Zugabe einer ethanolischen Lösung von Chlorwasserstoff&ss in das Hydrochlorid iiberftihrt wird·
Bach Filtration des gebildeten Niederschlages, Waschen mit Isopropylether und Trocknen bei 50 0C unter Vakuum, erhält man 8,65 g (Ausbeute 90 %) 2-0rtho-Chlorphenyl-2-ethylamin-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle.
P = 145 °C
IETCKBr-Tablette) 3300 cm"1
2900 - 3000 cm"1
1575 cnT1
1475 - 1450 cm"1
1230 cm"1
24 118 7 7 "41" 16.7.1982
60 951/11
(D2O) 3,25 ppm (m, 4H)
7,4 ppm (m, 4H) Peak von Wasser bei 4»5 ppm
Analyse» CgH10HCl, HCl = 192,089 Berechnet: C % 50,02 H% 5,77 N % 7,29 Gefunden* 49,85 5,66 7,21
Beispiel 10 - Herstellung von 2-Thienyl-2-ethylamin-
HydroChlorid
Stufe a - (Isopropyl)-N~thenyliden-2-aminomethyl-phen7lp'hosphinat
2/
Man stellt 0,1 Mol des Referenzproduktes nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her.
IR (Film) C * H 1625 cm"1
1430 cm"1
1200 cm"1
980 cm"1
HMN in CDCl3 (f/TMS 1,4 ppm (d von d, 6H)
4,15 ppm'U, 2H) 4,75 ppm (m, 1H) 7-8 ppm (m, 8H) 8,25 ppm (d, 1H)
2A11S7 7 - 2·££
Stufe b, c - (Isopropyl)-U- £ß-(thienyl-2)-vinyljphenylphosphinat^amid
Ausgehend von 0,1 Mol des wie in Beispiel 1. beschriebenen und v/ie oben erhaltenen Imins erhält man 18,6 g (Ausbeute 60,5 %) des Referenzprodoictes in Form von Kristallen. F = 125 0C IH (KSr-Tablette) 3400 - 3150 cm*"1
1650 cnT1
1220 cm"1
1000 cm"1
HMlT (CDCl3) i/TMS 1,35 ppm (d, 6H)
4.8 ppm (m, 1H)
5.9 ppm Cm, 1H) 6,2-7 ppm (m, 4H)
7-8 ppm (m, 6H) von denen 1 mit
DgO austauschbar ist.
Stufe d - (Isopropyl)-!!-[(thienyl-2)-2-et hy I -phenyl}-phosphinat-amid'
7 -43- 16.7.1982
60 951/11
Die nach, der vorstehenden Stufe erhaltene Verbindung wird mittels Uatriumborhydrid in Alkohol reduziert» in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren· Man erhält auf diese Weise 18,6 g (Ausbeute 60,2 %, in bezug auf Amiaomethylphenylphosphinat) des gesuchten Phosphinata in Form, eines klaren, gelben Öls· IR (Film) 3400 cm"1
3220 cm"1 2980 cm"1 2930 cm"1 2870 cm"1 1600 cm"1 1440 cm"1 1220 cm"1 990 cm
BMN (GDCl3) (f/IMS 1,3 ppm (d von d, 6H)
3 ppm (m, 5H) von denen 1 mit D2O
austauschbar ist 4»65 ppm (m, 1H) 6,7 - 7,9'ppm (m, 8H)
Stufe e - 2-Thienyl-2-ethylamin-Hydrochlorid
Das nach Stufe d erhaltene Phosphinat (18,6 g) wird mit Isopropylether (mit Chlorwasserstoffgas gesättigt) Über Nacht bei Umgebungstemperatur behandelt und liefert 9 g (Ausbeute
7 7
-44- 16.7.1982
.60 951/11
55 % in bezag aaf Arainoinetiiylph.osph.inat) 2-Tiiieiiyl-2-etiiyI-amin-Hydrochlorid, dessen charakteristische physikalische und spektrole Daten mit denen das nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes identisch sind»

Claims (9)

24.06.1982 6o 951/11 Srfindungsanspruch
1 Q 7 7 ""*" 24.06.1932
£ / 60 951/32
su erhalten, die clarul unter Säureeinwirkung sum Derivat der Formel I führt·
1, Verfahren zur Herstellung von ß-cyclo-substituierten Sthylaminen der allgemeinen Formel I
Ar - OH2 - CH2 - HH2 (I)
in der Ar ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht· heterocyclisches Hadikal, gegebenenfalls durch Gruppen '.vie Halogen, llitro, Amino, Cyano, Carboxy, Alkyl, Halogen-Alkyl, Alkoxy, Halogen-Alkoxy oder Phenyl mono- oder polysubstituiert, darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Derivat der Formel II
- CH2 - UH2 (II)
? - CH2
in der Z und 1 gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-> Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkylamino- oder Diarylaminoradikal darstellen, mit einer Carbonylverbindung der Formel III
Ar - CHO (III).
in der Ar v/ie vorstehend definiert ist, kondensiert, um eine Verbindung der Formel IV
\o H
$ - CH2 - U « C - Ar (IV)
T.
24 1 187 7
-?- 24.06.1982
60 951/82
su erhalten, in aer X, Y und Ar wie vorstehend definiert sind, die ihrerseits mit einer Base der Formel 2Θ1Ϊ® behandelt wird, um au einem Carbanion der Formel V
o £ H
P - CH - IT = C - Ar (V)
3u gelangen, das sich unter Einwirkung von V/arme in ein Derivat der Formel VI
S 0
P - IT - CH = GH - Ar (VI)
S 0
umwandelt, um nach Wiederaufnahme in V/asser in eine Verbindung der Formel VII
0 H
P - IT - CH - GH - Ar (VII)
überzugehen, die man mit einem Reduktionsmittel behandelt, um eine Verbindung der.Formel VIII
H
- Ii - GH2 - GH2 - Ar (VIII)
2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine Thienyl-, Furfuryl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Saphthyl-Grupp e dars t eilt,
2/ 1 1 Q 7 7
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Lr
ein Alkali- oder Erdalkalimetall und B ein Garbanion darstellt, ausgewählt unter den entsprechenden, negativ geladenen Gruppen Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Llono- oder Dialkylamino, lineares oder verzweigtes Alkyl, lineares oder verzweigtes Alkoxy, oder die Base B JÜT ist eine Organo-Liagnesium- oder Organo-lTatriumverbindung.
4?
241197 7 -* 24.06.1932
60 S51/32
4« Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß Ii ein Metall ist, ausgewählt unter Natrium, ijitiiium, Kalium und Magnesium.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umwandlung des Garbanions in das Derivat der Formel VI bei einer Temperatur zwischen -78 0C und +150 0C durchgeführt wird,
6. Verfahren nach Punkt 5f gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer in Abhängigkeit von der Base ge-7/ählten Temperatur durchgeführt wird, die eher im höheren Bereich liegt«
7» Verfahren nach Punkt 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie linearen oder cyclischen Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Amiden oder Sulfoxiden durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, dalB die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, ausgewählt unter ietrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid·
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion des Derivats der Formel VII mittels eines Alkalimetall-Borhydride, insbesondere Uatriumborhydrid oder Ksliiunborhydrid durchgeführt wird.
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