DD202712A5 - Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)-und (thienyl-3)-2-aethylaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)-und (thienyl-3)-2-aethylaminderivaten Download PDF

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DD202712A5 DD82241199A DD24119982A DD202712A5 DD 202712 A5 DD202712 A5 DD 202712A5 DD 82241199 A DD82241199 A DD 82241199A DD 24119982 A DD24119982 A DD 24119982A DD 202712 A5 DD202712 A5 DD 202712A5
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Isaac Chekroun
Alain Heymes
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-aethylamin-Derivaten der Formel I, worin beispielsweise bedeuten: R tief 1 (in Position 2, 3, 4 oder 5) Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein ggf. substituiertes heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches aromatisches Radikal u.a.; R tief 2 in der Aminoaethylkette, Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ggf. substituiertes heterozykliches oder nicht-heterozyklisches aromatisches Radikal; Ar ein ggf. substituiertes aromatisches heterozyklisches oder nicht-heterozyklisches Radikal. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem auf einfache und wirtschaftliche Weise gute Ausbeuten erzielt werden. Erfindungsgemaess wird als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel V angewandt, die durch Waermeeinwirkung, Wiederaufnehmen mit Wasser, Reduzieren, Behandeln mit einer Base und einem Halogenderivat und schliesslich mit einer Saeure in eine Verbindung der Formel I ueberfuehrt wird.

Description

Berlin, 12. 11. 1982
241199 3 ~ή~ -^007
60 910 11
Verfahren zur Herstellung von (Ihienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-äthylamin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thienylaminen entsprechend der Formel I
CH2-CH2-HE-CH-Ar (I) R2
in der
R1 (in der Position 2, 3, 4 oder 5) ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein heterozyklisches oder nicht heterozyklisches aromatisches Radikal wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl, Haphthyl, eventuell durch Alkyl-, Phenyl-, Halogen-, Hitro-, Zyan-, Amino-, Karboxyl- oder Alkoxyl-Gruppen mono- oder polysubstituiert, darstellt. R1 stellt weiterhin ein Alkoxylradikal, ein Halogenatom, ein Nitro-, Karboxyl-, Zyan-, Amino-Radikal dar.
In der Aminoäthylkette, die die Positionen 2 oder 3 des Thiophenylkerns einnehmen kann, stellt R2 ein Wasserstoffatom dar oder ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein heterozyklisches oder nicht heterozyklisches aromatisches Radikal wie Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl, lfaphthyl, eventuell mono- oder polysubstituiert durch Alkyl-, Phenyl-, Halogen-, Hitro-, Zyan-, Amino-, Karboxyl-, Alkoxylgruppen·
Ar stellt ein wie oben beschriebenes aromatisches Radikal dar.
24 119 9 3 _ 2. 60 91°11
Charakteristik der bekannten technisehen Lösungen
Es ist bereits eine Anzahl von Verbindungen der Formel I bekannt, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von brauchbaren Verbindungen in der chemischen und pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
So können beispielsweise unter den nach dem neuen Herstellungsverfahren erhaltenen Derivaten jene genannt werden, die mit bekannten Verfahren hergestellt werden und einerseits (die Aminoäthylkette in 2- und das Radikal R1 in 4- oder 5-Stellung) zu den TetrahydroH-^jö^-thieno-Ö^-c/-pyridin-Derivaten, andererseits(die Ami noäthylkette 3- und das Radikal R-. in 4- oder 5-Stellung) zu den Tetrahydro-4,5,6,7-tMeno-^,3-c/-pyridin-Derivaten führen können, Derivate, die in beiden Fällen seitens des Antragstellers auf ihre Anwendungsmöglichkeiten als therapeutische Mittel untersucht wurden und deren Herstellungsverfahren Gegenstand zahlreicher Patente war (FR-PS 7 303 503, FR-PS 7 503 968, FR-PS 7 520 241, FR-PS 7 523 786, FR-PS 7 524 486, FR-PS 7 600 003, FR-PS 7 721 517).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3)-2-äthylamin-Derivaten, mit dem diese Verbindungen in guter Ausbeute gewonnen werden können«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionspartner für die Herstellung von (iEhienyl-2)- und (Ihienyl-3)-2-äthyl-
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amin-Derivaten zu verwenden·
Gegenstand der Erfindung ist ein im Hinblick auf den bekannten Stand der Technik einfaches und wenig kostspieliges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung von Derivaten der Formel I
a) ein Derivat der Formel II
/ - CH2 - BH2 (II)
X und Y sind gleich oder verschieden ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxyl-, Aryloxyl-, Dialkyl- oder Diarylamin-Radikal, derart, daß die organische Phosphorverbindung der Formel II beispielsweise ein Phosphonat, ein Phospinat, ein Phosphinoxid oder ein Phosphonamid sein kann, mit einer Karbonylverbindung der Formel III
(III)
kondensiert, wobei R- der für die Formel I gegebenen Definition entspricht, um dann zu einer Verbindung der Formel IV zu führen
(IV)
wobei die verschiedenen Radikale die vorstehend genannte Bedeutung haben·
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60 910 11
b) Die Verbindung der Formal IV wird mit einer Base der Formel ΈΡ S!J® behandelt, um zu einem Garbanion der Formel
Y zu führen, ^1
^>P - GH - IT C(H)-1 3— R1 (V)
c) das sich unter Wärmeeinwirkung in das Derivat VI verwandelt,
Xv 0
- K - CH OH—(j J E1
um schließlich nach Aufnahme durch Wasser zur Verbindung der Formel VII zu werden
0 H
- i - CH
CH-ff l·R1 (VII)
Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -78 0C und + 150 0C durchgeführt, die ganz speziell in Abhängigkeit von der Base B® lP gewählt wird, wobei die Temperatur eher im höheren Bereich liegt, insbesondere während des Ablaufs der Phase c)·
d) Die Verbindung der Formel VII wird unter Einwirkung eines Reduktionsmittels in ein Derivat der Formel VIII verwandelt,
Xv 0 H y P - & - CH2-CH2_[)- -^r1 (VIII)
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e) das man nach und nach mit einer Base der Formel B^M*^ reagieren läßt, bis ein Halogenderivat der Formel IX entsteht,
Ar - CHX - E2 (IX)
wobei Ar und IU der für die Formel I gegebenen Definition entspricht und X ein Halogen zur Erlangung eines Derivates der Formel X darstellt:
x>
Nl
- OH« — CH0 r Il' R1 (X)
^1-CH2-CH2-* -fl-R,
f) Das Derivat der Formel X wird schließlich unter Einwirkung einer Säure in eine Verbindung der vorstehend definierten Formel I umgewandelt·
Das in der Erfindung angewandte Herstellungsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
a) :p - CH2 - 33H2
H 4~
(ID (IH)
X χ. it
C(H)
-FT-(17)
241199 3 βο 910
(IV)
Θ ,
- CH - U β C(H)-I
(V)
-Ό-1
(V) - CH = GH (VI)
H2O
H - CH = CH -ϊ
(VII)
(VII) (Red·) H
T) (viii) ι.
2· Ar-CHX-R,
(ΙΣ) (VIII)
"BT CHR2 Ar
(Σ)
Ί) (Σ)
CH2 - HH - CH - Ar
(I)
24 11 99 3 -τ. 6Ο91011
Bei einer Variante der Erfindung kehrt man den Verlauf der Stadien d und e um, und zwar
(S)Ca.) (VII) 1·Β
Μ·
2· Ar-CHX-R2
Ar (IX) (VII,a)
G T)(a) (VII,a) (Red.) >S - Έ - CH?-CH2 F
Y' CHR2
I (X)
Das Verfahren kann auf folgende Weise vorteilhaft durchgeführt werden:
a) Die organischen Phosphorverbindungen der Formel II, die man mühelos durch bekannte Verfahren erhält, beispielsweise durch das von I· C· Popoff und KoIl· (J. Grg· Chem·, 28, 2898 (1963)) beschriebene Verfahren, können mit dem Karbonyl· derivaten III ohne Lösungsmittel und Katalysator zur Reaktion gebracht werden, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser am Ende der Reaktion mit geeigneten Mitteln entfernt wird· Die Kondensation kann gut in einem Lösungsmittel erfolgen, das beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol oder ein Alkohol wie Ithanol sein kann, in dem es möglich ist, das Wasser durch azeotrope Destillation zu eliminieren· Die Kondensation kann ebenfalls mühelos (auf der Ebene der Geschwindigkeit) unter Verwendung katalytischer Mengen einer anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise Paratoluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Die !Temperatur, bei der diese Umwand-
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lung erfolgt, ist variabel, liegt jedoch ganz allgemein
zwischen 20 und 120 0C·
b,c) Die in diesen Stufen eingesetzte Base IüP Mr kann ein Alkalimetallhydrid sein, insbesondere ein Hydrid des Hatriums, des Lithiums oder des Kaliums, ein Amid oder Alkylamid, insbesondere Dialkylamid eines Alkalimetalls wie Lithium-Diisopropylamid, eine Organometallverbindung, insbesondere eine Organo-Lithiumverbindung wie n-Butyllithium oder eine Organonatrium- oder Organomagnesium-Verbindung· Man kann auch auf Alkali- oder Erdalkalimetall-Alkoholate wie natrium-, Lithium-, Kalium- oder Magnesiummethylat, Kaliumtert.-butylat oder Hatriumtert.-amylat zurückgreifen«
Im allgemeinen verwendet man ein stöchiometrisches Äquivalent der Base B^ 2P?, sogar einen leichten Überschuß, e· Β· 10 % zur Äquivalenz· Es ist aber ebenfalls möglich, Basenmengen einzusetzen, die niedriger oder sogar eindeutig unter der stöchiometrisehen Äquivalenz liegen.
Es muß betont werden, daß, falls man nach der Variante vorgeht, bei der der Ablauf der Stufen d) und e) umgekehrt wird, und sofern man ein stöchiometrisches Äquivalent der Base B® W^ verwendet, es vorteilhaft sein kann, die Isolierung des Derivats VII zu vermeiden und VII direkt mit dem Halogenderivat H zur Reaktion zu bringen, womit gleichfalls die Verwendung der Base B 1^ M1® vermieden wird·
Man arbeitet im allgemeinen bei Temperaturen zwischen - 78 0C und + 150 0G, wobei die genauere Temperatur in Abhängigkeit von der Base BW }fP in einem Bad mit recht hoher Temperaturskala gewählt wird, vor allem beim Ablauf der Phase 0·
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241199 3 ->-
Die bevorzugten Lösungsmittel sind die linearen oder zyklischen Äther wie Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, vor allem die aromatischen wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole, Amide, besonders Dimethylformamid, Sulfoxide, besonders Dimethylsulfoxid· Gleichfalls kann es von Vorteil sein, besonders wenn man Metallhydroxide verwendet, nacJfci einem Zweiphasensystem vorzugehen (Wasser + Lösungsmittel, z· B* ein Halogenlösungsmittel wie Dichlormethan oder aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol) unter Verwendung eines Phasenübertragungskatalysators, besonders eines quateraären Ammoniumsalzes wie das Tetra-n-Butylammoniumjodid oder ein Phosphoniumsalz· Die Isolierung der Verbindung VII kann auf herkömmliche Weise erfolgen·
d) Die Desoxydation des Derivats der Formel VII sollte zweckmäßigerweise durch ein gemischtes Alkalimetallhydrid erfolgen, besonders geeignet ist ein Natrium- oder Kaliumborhydrid· Die Desoxydation erfolgt in einem trägen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch in einem Alkohol wie beispielsweise Methanol oder Äthanol·
Diese Desoxydation kann auch auf dem Umweg einer katalytischen Hydrierung in homogener oder heterogener Phase unter allgemein bekannten Bedingungen erfolgen·
e.) Die im ersten Teil dieser fünften Stufe eingesetzte Base B1®!!1® kann unter den in den Punkten b) und c) genannten gewählt werden· Im allgemeinen wird sie in stöchiometrischer Äquivalenz verwendet, kann aber einen leichten Überschuß von beispielsweise 5 oder 10 % zur Äquivalenz haben·
24 1199 3 -.-
Man arbeitet allgemein bei Temperaturen zwischen -20 0C und + 100 0C, wobei die niedrigeren Temperaturen bevorzugt werden· Die verwendeten Lösungsmittel sind die bei der Stufe b) beschriebenen·
Im zweiten Teil dieser Stufe wird die Halogenverbindung der Formel ΙΣ mit dem oben beschriebenen Desoxydationsmilieu zur Reaktion gebracht, wobei die Temperatur im allgemeinen der des ersten Teils entspricht·
f) Die sauer-katalysierte Fraktion der Phosphor-Stickstoff-Verbindung des Derivats ΙΣ kann durch Verwendung einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure erfolgen, aber auch mit Hilfe einer organischen Säure, insbesondere einer starken Säure wie Schwefelsäure, beispielsweise Benzolschwefelsäure oder Paratoluolschwefelsäure. Die bevorzugten Säuren sind die Äther, besonders die zyklischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Alkohole wie Methanol oder Äthanol, die Amide, besonders Dimethylformamid, die Sulfoxide, besonders Dimethylsulfoxid· Es ist möglich, mit diesen Lösungsmitteln ohne Wasser zu arbeiten, aber auch mit Mischungen, die variable Wasseranteile haben* Und schließlich kann man auch mit Wasser selbst arbeiten·
Im allgemeinen verwendet man ein bis zwei stöchipmetrische Säureäquivalente·
Man arbeitet allgemein bei Temperaturen zwischen 0 0C und 100 0C, genauer zwischen 30 und 70 °G·
Die so gewonnenen Verbindungen der Pormel I können danach mit den üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden· Zur Durchführung dieser Arbeitsgänge ist es empfehlens-
24-1199 3 6O91011
«Μ j J M
wert, die freien Verbindungen der Formel I in ihre Salze !anzuwandeln, beispielsweise in ihre Säureadditionssalze durch Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren· Ausgehend von den Salzen kann man die Verbindungen der Formel I nach den herkömmlichen Methoden freisetzen·
Die Erfindung umfaßt gleichfalls die bei den verschiedenen Synthesestufen gewonnenen Zwischenerzeugnisse·
- die Verbindungen der Formel IV
- CH2 - H = C(H) —ff 5— R1 (IV)
- die Verbindungen der Formel VII
0 3
- U - CH β CH 4— R1 (VII)
- die Verbindungen der Formel VII,a
-+-+ R S^
- U - CH * CH -4t- 4- R1 C S^
Ar - die Verbindungen der Formel VIII
XnO H
^-H- CH2 - CH2-+-+ R 1 (VIII)
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60 910 11 - 12 -
- die Verbindungen der Formel IX 0
- ή - CH2 -
CHR2 Ar
- die Verbindungen der Formel I R-
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert» Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzugrenzen·
Beispiel 1
Herstellung von ΪΓ-(ortho-Chlorbenzyl)-(thienyl-2)-2^ äthylaiain
Variante A
- Stufe a - 3ST-(3?hienyliden-2)-diäthyl-aminomethylphosphonat
- P - CH2 - IT » CH
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Zu 16,7 g (0,1 Mol) Diäthyl-Aminomethylphosphonat in 200 ml reinem Äthanol fügt man 11,2 g (0,1 Mol) Thenaldehyd-2 hinzu und bringt 30 min zum Rückfluß· Das während der Reaktion gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation eliminiert· Hach vollständiger Verdampfung des Lösungsmittels gewinnt man 28 g (ca· 100 %) eines reinen gelben Öls durch (CPL, COM und CPG).
IH (PiIm) ( C > H 1645 cm~1
^ PeO 1260 cm"1 ) P-O-C 1060-1080 cm""1
RMU (CDCl3) / TMS ( 1,3 ppm (t, 6H)
I 3,9 - 4,45 ppm (m, 6H)
) 7-7,6 ppm (m, 3H)
^ 8,5 ppm (d, 1H)
~ Stufen b,c - Beta-(Thienyl-2)-H-diäthyl-vinyl-
yho sphoramidat
0 H - P - I - CH = CH
Π Π
-Il IJ
Einer Suspension von 11,2 g (0,1 Mol) Kaliumterbutylat in 160 ml THP (Tetrahydrofuran) fügt man tropfenweise eine Lösung von 27,9 g (0,1 Mol) ir(Thienyliden-2)-diäthylaminomethylphosphonat in 40 ml THP hinzu· Während des Hinzufügens erhöht sich die Temperatur auf 20 bis 35 0C, Am Ende dieses Vorgangs erhöht man die Temperatur 30 Minuten lang auf 40 bis 45 0C, dann wird das Reduktionsmilieu in 400 ml einer mit Ammoniumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gegossen· Die wäßrige Phase wird im Isopropyläther extrahiert, dann werden die vereinigten ätherischen Phasen in einer mit natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen,
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- 14 -
auf Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um 20,9 g (75 %) des genannten Produkts in Form eines gelben Öls zu erhalten·
RMN
/ IMS
IR (Film)
1,3 ppm (t, 6H) mit 1H) 4H)
3,95 ppm (ddeq, cm 5H)
6,35 ppm (m, cm D2O nach Austausch
6,9 -7,5 ppm (m, cm (m, 4H)
cm"
IH 3300
σ . C 1650
P S 0 1250
P-O-C 1050
- Stufe d - IT-(Thien.yl-2)-2-äthyl-diäthyl-T>hosphoramidat
Die nach obiger Schilderung gewonnenen 20,9 g (0,075 Mol) Beta-(Thienyl-2)-n-diäthyl-vinylphosphoramidat werden einer Lösung von 2,85 g (0,075 Mol) Hatriumborhydrid in 200 ml Äthanol zugesetzt·
Während der Zugabe erhöht sich die Temperatur und bleibt dann bei 30 0C stabil· Bach 2 Stunden zusätzlichen Biihrens wird die Temperatur des Milieus eine Stunde läng auf 45 bis 50 0C erhöht, dann wird das Äthanol verdampft und der Rückstand durch eine Mischung aus Isopropyläther und Wasser aufgenommen·
Die wäßrige Phase wird mehrmals wieder im Isopropyläther extrahiert und die vereinten organischen Phasen im Wasser
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gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und verdampft,um 21 g (ca* 75 % vom anfänglichen Aminomethylphosphanat) dea betreffenden Produkts in Porm eines gelben Öls zu liefern«.
IE (PiIm) ( 3400 cm"1
} 1520 cm"*1
) 1275 cm"1
^ 1210 cm"1
ΉΜ (ODCl-) / TMS ( 1,3 -ppm- (t, 6H)
^ 3,1 ppm (m, 5H) Ar-CH2
) (durch Austausch mit D0
\ gelangt man zu 3»1 ppm)
( (m, 4H)
( 4,05 ppm (ddeq, 4H)
) 6,75 - 7,2 ppm (m, 3H)
- Stufe e - H-Orthochlorbenzyl-ir-^thienyl-2)-2-äthyl7-diäthylpho sphoramidat -
(OC2H5).
Einer Suspension von 3,6 g (0,075 Mol) Uatriumhydrid (zu 50 % im öl) in 150 ml Toluol fügt man tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 21 g (0,075 Mol) 35T»-^(Thienyl-2)-2-äthyl7-Diäthylphosphoramidat in 20 ml Toluol hinzu* Das rot verfärbte Milieu wird eine Stunde lang auf 80 0C erhitzt, dann werden tropfenweise 16,1 g (0,1 Mol) OrthochlorbenzylChlorid hinzugefügt· Drei Stunden lang wird bei 80 0C weitergerührt} nach der Abkühlung wird im Wasser
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gewaschen· Die Toluolphase wird dann verdampft, um das betreffende Phosphoramidat (verunreinigt durch den Überschuß an OrthochlorbenzylChlorid) in Form eines wie in den folgenden Stufen verwendeten Öls zu erhalten·
Ein reines Muster wurde durch Chromatographie auf Siliziumdioxidsäule (Eluent: Äthylazetat) gewonnen·
IR (film) 3000 cm"*1
1550 cm"*1
1250 cm"1
1050 cm"1
EMK (CDCl3) / THS 1,3 ppm (t, 6H)
3,1 ppm (m, 4H)
4 ppm (ddeq, 4H)
4,45 ppm (d, 2H)
6,8 - 7,6 ppm (m, 7H)
- Stufe f - ]T-Orthochlorbenzyl-Chlorhydrat-(tMeriyl-2)-2-äthylamin
Das nach obiger Beschreibung gewonnene Echphosphoramidat wird 2 Stunden lang bei 90 0C mit 200 ml einer wäßrigen salzsauren 3 Η-Säurelösung behandelt· lach Extraktion durch 2 χ 20 ml,Dichlor-1,2-äthan bei dieser (Temperatur und Abkühlung der wäßrigen Lösung bildet sich ein Niederschlag, der gefiltert wird· Auf diese V/eise erhält man nach dem Irocknen 15 g (52 % zum Diäthyl-aminomethylphosphonat) des betreffenden Chlorhydrats in Form weißer Kristalle· P * 143 0O
24 1199 3
60 910 11 - 17 -
IR (KBr-Tabletten) 3400 cm""1
2900 - 2600 cm"1 1575 cm"1 1450 cm"1
BMN (DMSO dg) / OMS 7 - 7,8 ppm (m, 8H)
3,35 ppm (s, 4H)
4,15 ppm (a, 2H)
ungefähr 10 ppm (m, 2H) austauschbar mit DgO
Analyse: C13H14Gl HS, HCl (M - 288,236)
berechnet: C % 54,16 H % 5,24 IT % 4,85 gefunden: 54,11 5,28 4,80
Beispiel 2
Herstellung von H-Orthochlorbenzyl-Chlorhydrat-(thienyl-2)< 2-äthylamin
Variante B
- Stufe a - Π-(Thienyliden)-diäthyl-aminomethylphosphonat
Man stellt 0,1 Mol des genannten Produkts nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her·
- Stufen b, da% - N-Orthochlorbenzyl, H-^Beta-(Thienyl-2)-
""~"""""~~~""~"""""11'"1'" vinyl7-Diät.hylphosphoramidat
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241199 3 _18.
Einer Suspension von 11,2 g (0,1 Mol) Kaliumterbutylat in 16O ml THP (Tetrahydrofuran) fügt man tropfenweise eine Lösung aus 27,9 g (0,1 Mol) IT-(!Ehienyliden-2)-Diäthylaminomethylphosphonat in 40 ml THP hinzu· Während der Zugabe erhöht sich die Temperatur auf 20 bis 35 °0· Danach erhöht mq-n die Temperatur 30 Minuten lang auf 40 bis 45 0G, dann fügt man tropfenweise 16,1 g (0,1 Mol) Orthochlorbenzylchlorid hinzu· Nach beendeter Zugabe bringt man das Milieu drei Stunden lang zum Rückfluß, dann wird das THP verdampft· Der Bückstand wird durch Isopropyläther aufgenommen, und die ätherische Phase ergibt nach Waschen im Wasser, Trocknen und Verdampfen 32,7 g (85 %) des genannten Produkts in Porm eines orangegelben Öls, das in dieser Porm in der folgenden Stufe verwendet wird.
Ein durch Chromatographie auf Siliziumdioxidsäule (Eluent: Äthylazetat) gereinigtes Muster zeigt folgende Merkmale:
IE (film) 3000 cm"1
1650 cm"1
1240 cm"1
1045 cm"1
RMH (CDCl ) /TMS 1,3 ppm (t, 6H)
4,05 ppm (m, 6H) 6,7 - 7,5 ppm (m, 7H)
- Stufe e ν - H-0rthochlorbenzyl-U-/(thienyl-2)-2-äthyl7-Diäthylphosphoramidat
Das in der vorhergehenden Phase gewonnene Rohprodukt wird einer Lösung von 6,5 g (0,17 Mol) ITatriumborhydrid in 100 ml Dioxan zugefügt· Dem auf 0 0C abgekühlten Reaktionsmilieu fügt man tropfenweise 14,3 g (0,17 Mol) Trifluoressigsäure hinzu· Hach beendeter Zugabe erhitzt man eine
A ' 60 910 11
241199 3 _19_
Stunde lang beim Rückfluß, dann erfolgt nach der Abkühlung durch Zugabe von 200 ml Wasser die Hydrolyse· Das Milieu wird im Methylenchlorid extrahiert, und die isolierte, auf Natriumsulfat getrocknete und verdampfte organische Phase ergibt 33 g (85 % vom anfänglichen Aminomethylphosphonat) des genannten Phosphoramidats in Form eines gelben Öls. Bin durch Chromatographie auf Siliziumdiosidsäule gereinigtes Muster zeigt Merkmale, die mit den in der Variante A erzielten identisch sind·
- Stufe f - H-Orthochlorbenzyl-Chlorhydrat-Cthienyl-a-)-2-äthylamin .
Bei Anwendung des im Beispiel 1 geschilderten Verfahrens erhält man 17,3 g (Ertrag 60 % vom Diäthylaminomethylphosphonat ) H-Orthochlorbenzyl-Chlorhydrat-iThienyl-2)-2-äthylamin, dessen physikalische, spektrale und analytische Eigenschaften mit denen des im Beispiel 1 hergestellten Produkts identisch sind·

Claims (10)

1· Verfahren zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (£hienyl-3)-2-äthylamin-Derivaten der Pormel
-o-
CH0-CH0-HH-CH-Ar (I) 2 2 ,
wobei:
R.. (in Position 2,3»4 oder 5) ein Yfösserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein heteroeyelisches oder nicht heterocyclische aromatisches Radikal, ggf. durch Alkyl-, Phenyl-, Halogen-, Uitro-, Cyan-, Amino-, Karbozyl- oder Alkoxyl-Gruppen mono- oder polysubstituiert, darstellt, weiterhin ein Alkoxylradikal, ein Halogenatom, ein Nitro-, Karboxyl-, Zyan-, Amino-Radikal; R„ in der Aminoäthylkette, die die Positionen 2 oder 3 des Thiophenylkerns einnehmen kann, ein Wasserstoffatom oder ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein he te ro zyklisches oder nicht he te ro zyklisches aromatisches Radikal ggf· mono- oder polysubstituiert durch Alkyl-, Phenyl-, Halogen-, Uitro-, Cyan-, Amino-, Karboxyl-, Alkozylgruppen bedeutet;
Ar ein aromatisches heterozyklisches oder nicht heterozyklisches Radikal darstellt, das ggf· durch Alkoyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Carboxyl- oder Alko2cyl-Gruppen mono- oder polysubstituiert ist, gekeftnzeichnet dadurch, daß ein Carbanion der JPormel V
y - CH - H = C(H)Hf -Η— H1 (7)
-ο-
241199 3 21 6091011
unter Wärmeeinwirkung in ein Derivat der Formel VI
Χ. 0 r\
^P - Ϊ - CH « GH l·- 4— R1 (YI)
l·- 4—
überführt wird, nach Wiederaufnahme durch Wasser in eine Verbindung der Formel VII
H - Έ - CH a CH
— I- 4 —
überführt wird, die unter Einwirkung eines. Reduktions mittels in ein Derivat der Formel VIII
° H
- CH2-4- 4— R1 (VIII)
umgewandelt wird, das man nacheinander mit einer Base der Formel B*® M*® , dann mit einem Halogenderivat der Formel ΙΣ
Ar-CHK - R2 (IX)
zur Reaktion bringt, wobei Ar und R2 der vorstehend gegebenen Definition entsprechen und X ein Halogen darstellt, so daß ein Derivat der Formel X gewonnen wird,
CHR0
L·2
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine Thienyl-, Furfuryl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Haphthylgruppe ist·
2-1 4— R1
- CH2 - PH2-1 4— R1 (X)
241199 3
das schließlich unter Einwirkung einer Säure in· eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird·
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2aF* oder M1® ein Alkali- oder Brdalkalimetall und iP oder Bf® ein Carbanion darstellt, ausgewählt aus den entsprechenden negativ geladenen Gruppen Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, lineares oder verzweigtes Alkyl, lineares oder verzweigtes Alkoxy, oder die Base B® M® oder B'^M1® ist eine Organo-Magnesium- oder Organo-Hatriumverbindung·
4· Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß W* oder M1 ein Metall ist, das aus Hatrium, Lithium, Kalium und Magnesium ausgewählt wird·
5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß nach einer Variante, bei der eine stöchiometrische Menge der Base Ir W verwendet wird, das Derivat der Formel VI mit dem Halogenderivat der Formel TL zur Reaktion gebracht und dann reduziert wird, um das Derivat der Formel X direkt zu erhalten·
6· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umwandlungsreaktion des Derivats V in das Derivat VI bei Temperaturen zwischen -78 0O und +150 0G erfolgt·.
7· Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer in Abhängigkeit von der Base gewählten Temperatur durchgeführt wird, die eher im höheren Bereich liegt·
24 1199 3 -23-
8· Verfahren nach Punkt 6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie linearen oder cyclischen Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Amiden oder Sulfoxiden durchgeführt wird·
9· Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Ethanol, Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid·
10· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion des Derivats der Formel VII mittels eines Alkalimetall-Borhydrids, insbesondere Uatriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, durchgeführt wird·
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