JPS5813583A - ２−（２−チエニル）−および−（３−チエニル）エチルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−（２−チエニル）−および−（３−チエニル）エチルアミン誘導体の製造方法Info
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- JPS5813583A JPS5813583A JP57113844A JP11384482A JPS5813583A JP S5813583 A JPS5813583 A JP S5813583A JP 57113844 A JP57113844 A JP 57113844A JP 11384482 A JP11384482 A JP 11384482A JP S5813583 A JPS5813583 A JP S5813583A
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- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
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- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式Ｉ：
（式中、
Ｒ１は２ ＋、 ３ ＋、 ４−もしくは５位にあ抄、
水素原子、直鎖もしくは枝分れしたアルキル基、場合に
よってはアルキル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、アミノ、カルボキシルもしくはアルコキシ基により
モノ−もしくはポリ−置換されたチェニル、フルフリル
、ピリジル、フェニル、ナフチルのような複素環式もし
くは非複素環式芳香族基、アルコキシ基、ハロゲン原子
、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基を表
わし、 アミノエチル鎖はチオフェン核の２位もしくは３位を占
めることができ、 Ｒ２は水素原子、直鎖もしく紘枝分れしたアルキル基、
場合によつｒ’ｈアルキル、フェニル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、アミン、カルボキシルもしくはアルコキ
シ基によりモノ−もしくはポリ−置換されたチェニル、
フルフリル、ピリジル、フェニル、ナフチルのような複
素法式もしくは非複素環式芳香族基を表わし、 Ａｔ ｔ［合によってはアルキル、フェニル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、アミノもしくはカルボキシル基によ
りモノ−もしくはポリ−置換されたチェニル、フルフリ
ル、ピリジル、フェニル、ナフチルのような複素環式も
しくは非複素環式芳香族基を表わす。） を有するチェニルアミン類の新規製造方法に関する。
水素原子、直鎖もしくは枝分れしたアルキル基、場合に
よってはアルキル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、アミノ、カルボキシルもしくはアルコキシ基により
モノ−もしくはポリ−置換されたチェニル、フルフリル
、ピリジル、フェニル、ナフチルのような複素環式もし
くは非複素環式芳香族基、アルコキシ基、ハロゲン原子
、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基を表
わし、 アミノエチル鎖はチオフェン核の２位もしくは３位を占
めることができ、 Ｒ２は水素原子、直鎖もしく紘枝分れしたアルキル基、
場合によつｒ’ｈアルキル、フェニル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、アミン、カルボキシルもしくはアルコキ
シ基によりモノ−もしくはポリ−置換されたチェニル、
フルフリル、ピリジル、フェニル、ナフチルのような複
素法式もしくは非複素環式芳香族基を表わし、 Ａｔ ｔ［合によってはアルキル、フェニル、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、アミノもしくはカルボキシル基によ
りモノ−もしくはポリ−置換されたチェニル、フルフリ
ル、ピリジル、フェニル、ナフチルのような複素環式も
しくは非複素環式芳香族基を表わす。） を有するチェニルアミン類の新規製造方法に関する。
数多くの式！の誘導体が知られ、化学工業および医薬品
工業の両者において使用される化合物の製造の中間体と
して用いられている。
工業の両者において使用される化合物の製造の中間体と
して用いられている。
例えば、本発艷？新規製造方法に０得らｈ九誘導体のな
かす：絆、公知の方法を用い、一方において（アミノ蔓
チル鎖が一？位に１そして基Ｒ１が４位もしくは５位の
化合物）は、４．５．６゜７−チトラヒドローチエノ（
３，２−Ｃ）ピリジン誘導体に、他方において（アミノ
エチル鎖が３位に、そして基亀が４位もしくは５位の化
合物）ｌｉ４，５．Ｓ、７−チトラヒドローチエノ〔２
，３−Ｃ）ピリジン誘導体へ導びくこ七ができ、両者と
もその治療効果および／ｌたはその製造方法のため、数
多くの特許出願の対象となっている。（フランス特許第
７３０５５０５号、第７５０３９７５８号、第７５２０
２４１号、第７５２５７８６号、第７５２４４８６号、
第７６００００５号、第７７２１５１７号）本発明は、
式Ｉの化合物の製造のために一先行技術に関し一簡単で
兼価な方法に関するものである。
かす：絆、公知の方法を用い、一方において（アミノ蔓
チル鎖が一？位に１そして基Ｒ１が４位もしくは５位の
化合物）は、４．５．６゜７−チトラヒドローチエノ（
３，２−Ｃ）ピリジン誘導体に、他方において（アミノ
エチル鎖が３位に、そして基亀が４位もしくは５位の化
合物）ｌｉ４，５．Ｓ、７−チトラヒドローチエノ〔２
，３−Ｃ）ピリジン誘導体へ導びくこ七ができ、両者と
もその治療効果および／ｌたはその製造方法のため、数
多くの特許出願の対象となっている。（フランス特許第
７３０５５０５号、第７５０３９７５８号、第７５２０
２４１号、第７５２５７８６号、第７５２４４８６号、
第７６００００５号、第７７２１５１７号）本発明は、
式Ｉの化合物の製造のために一先行技術に関し一簡単で
兼価な方法に関するものである。
従って、本発明は次の構成よりなる式■の誘導体の製造
方法に関する： （凰）次式間： （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立してアルキル基、ア
リール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジアルキ
ル−もしくはジアリールアミノ基を表わす。） で示される誘導体で式■の有機リン化合物は例エバホス
ホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキサイドもし
くはホスホンアミドであり得るものと次式間： （式中、Ｒ１は式■の定義と同一） のカルボニル化合物と縮合し、次式Ｐ／：（式中、ＲＩ
ＸおよびＹは前記定義と同一）の化合物を与える。
方法に関する： （凰）次式間： （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立してアルキル基、ア
リール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジアルキ
ル−もしくはジアリールアミノ基を表わす。） で示される誘導体で式■の有機リン化合物は例エバホス
ホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキサイドもし
くはホスホンアミドであり得るものと次式間： （式中、Ｒ１は式■の定義と同一） のカルボニル化合物と縮合し、次式Ｐ／：（式中、ＲＩ
ＸおよびＹは前記定義と同一）の化合物を与える。
（ｂ） 式Ｗの化合物を式ニー−の塩基と処理し、次
式Ｖ： のカルバニオンを与える。
式Ｖ： のカルバニオンを与える。
（ｅ） 式Ｖのカルバニオンを加熱下に式■：の誘導
体となし、水を処理し、次式■：の化合物を与える。
体となし、水を処理し、次式■：の化合物を与える。
この反応は一般に一７８℃ないし１５０℃の間で行なわ
れるが、よシ詳細には塩基ｔｙＰの性質によりその範囲
内の嵩い温度下で、特にステップＣは効果的であれ （ｄ） 化合物■を還元試薬と作用させ次式■：の誘
導体へ変換する。
れるが、よシ詳細には塩基ｔｙＰの性質によりその範囲
内の嵩い温度下で、特にステップＣは効果的であれ （ｄ） 化合物■を還元試薬と作用させ次式■：の誘
導体へ変換する。
（ｅ） 引き続いて化合物■を式＝Ｂ′。Ｍ２Ｏの塩
基と反応させ、次いで式■： Ａｒ ＣＨＸ ＆ （Ｄ（）（式
中、ＡｒおよびＲｆは式！の定義と同一、Ｘはハロゲン
原子を表わす。） のハロゲン誘導体と反応させ、次式Ｘ：Ａｒ の誘導体を与える。
基と反応させ、次いで式■： Ａｒ ＣＨＸ ＆ （Ｄ（）（式
中、ＡｒおよびＲｆは式！の定義と同一、Ｘはハロゲン
原子を表わす。） のハロゲン誘導体と反応させ、次式Ｘ：Ａｒ の誘導体を与える。
（ｆ） 最後に１式Ｘの誘導体を酸の作用下に上記の
式ｌの化合物へ変換する。
式ｌの化合物へ変換する。
本発明による４、、、、、、ｌの化合物の製造方法は次
の反応式のように１示することかできる。
の反応式のように１示することかできる。
（厘） （
１）一変形方法によれば、ステップｄおよびｅの順序は
逆になり、従ってこれらは以下のように表わされる。
１）一変形方法によれば、ステップｄおよびｅの順序は
逆になり、従ってこれらは以下のように表わされる。
（ｄ−２）
Ａｒ
（荀 （ｖ２）
（＠−２）
０
ｒ
０
方法は以下のように有利に成し遂げられる。
（＆） 弐■の有機リン化合物は、良く知られた製造
方法、例えばアイ、シー、ボボフ（１，Ｃ。
方法、例えばアイ、シー、ボボフ（１，Ｃ。
ｐｏｐｏｆｆ ）および協力者らＫより記載〔ジャーナ
ルオプオルガニツクケミストリー（Ｊ。
ルオプオルガニツクケミストリー（Ｊ。
Ｑｒｇ、 Ｃｈ＠ｗ、）第２８巻２８９８頁（１９Ｓ３
年）〕ノ方法によシ容易に入手され、このものは弐璽の
カルボニル誘導体と溶媒および触媒の不存在下、反応中
に生成する水を工程の終了時には適当な方法で除去する
ように反応することができる。縮合は溶媒、例えばトル
エンのような芳香族炭化水素屯し：、（、：、＜はエタ
ノールのようなアルコール中でも有利、に行なわれ、水
は共沸蒸留により除くことができる。また縮合は（速度
の点より）、触媒量の無機もしくは有機酸、例えばパラ
トルエンスルホン酸の触媒量の存在下有利に行なうこと
もできる。この変換の温度は種々費えることができるが
、ごく通常には２０℃から１２０℃の間である。
年）〕ノ方法によシ容易に入手され、このものは弐璽の
カルボニル誘導体と溶媒および触媒の不存在下、反応中
に生成する水を工程の終了時には適当な方法で除去する
ように反応することができる。縮合は溶媒、例えばトル
エンのような芳香族炭化水素屯し：、（、：、＜はエタ
ノールのようなアルコール中でも有利、に行なわれ、水
は共沸蒸留により除くことができる。また縮合は（速度
の点より）、触媒量の無機もしくは有機酸、例えばパラ
トルエンスルホン酸の触媒量の存在下有利に行なうこと
もできる。この変換の温度は種々費えることができるが
、ごく通常には２０℃から１２０℃の間である。
（ｂ）（（り このステップで用いる塩基Ｂθ−はア
ルカリ金属水素化物特に水素化す） ＩＪウム、水素化
リチウム、水素化カリウム、アルカリ金属アミドもしく
はアルキルアミド４ＧＫリチウムジイソプロピルアミド
のようなジアルキルアミド、有機金属化合物特にｎ−ブ
チルリチウムのような有機リチウム化合物、もしくは有
機ナトリウムあるいは有機マグネシウム化合物を使用す
ることができる。また、ナトリウムメトキサイド、リチ
ウムメトキサイド、カリウムメトキサイドおよびマグネ
シウムメトキサイドのようなアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属←：）ルコキシドも使用し得る。
ルカリ金属水素化物特に水素化す） ＩＪウム、水素化
リチウム、水素化カリウム、アルカリ金属アミドもしく
はアルキルアミド４ＧＫリチウムジイソプロピルアミド
のようなジアルキルアミド、有機金属化合物特にｎ−ブ
チルリチウムのような有機リチウム化合物、もしくは有
機ナトリウムあるいは有機マグネシウム化合物を使用す
ることができる。また、ナトリウムメトキサイド、リチ
ウムメトキサイド、カリウムメトキサイドおよびマグネ
シウムメトキサイドのようなアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属←：）ルコキシドも使用し得る。
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムお
よび水酸化マグネシウムのようなアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属水酸化物４を九使用し得る。
よび水酸化マグネシウムのようなアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属水酸化物４を九使用し得る。
一般Ｋ、塩基ＢｅＭｅは理論量もしくはいく分多めに使
用され、例えば理論当量に対し１〇−過剰が使用される
。しかし理論当量より少なめ・・・・・・著しく少々め
でも・・・・・・の使用もまた可能である。
用され、例えば理論当量に対し１〇−過剰が使用される
。しかし理論当量より少なめ・・・・・・著しく少々め
でも・・・・・・の使用もまた可能である。
ステップｄおよびｅの順序を逆にする変形方法を使用し
、塩基Ｂｅ ｙｅの理論当量を使用する場合には、誘導
体■の単離を行なわずそして直接化合物■をハロゲン化
誘導体■と反応させることが有利であり、また塩基Ｂ′
。
、塩基Ｂｅ ｙｅの理論当量を使用する場合には、誘導
体■の単離を行なわずそして直接化合物■をハロゲン化
誘導体■と反応させることが有利であり、また塩基Ｂ′
。
Ｍ′Φの使用を避けられる点がより有利な点となる。
方法は一般に、−７８℃ないし＋１００℃の間で行なわ
れ、より詳細には塩基Ｂ０Ｍｅの性質に関係して選択さ
れ、特にステップＣを行なう場合には上記範囲の高い温
度である。
れ、より詳細には塩基Ｂ０Ｍｅの性質に関係して選択さ
れ、特にステップＣを行なう場合には上記範囲の高い温
度である。
好ましい溶媒は、テトラヒドロフランのような直鎖もし
くは褒状エーテル；炭化水素特にベンゼン、トルエン、
キシレンのヨウナ芳香族炭化水素；アルコール；アミド
特にジメチルホルムアミド；スルホキシド特にジメチル
スルホキシドである。また、金属水酸化物を使用する場
合には、特に２相システム（水＋ハロゲン化溶媒、例え
ばクロロホルム、もシくはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのヨウな芳香族炭化水素溶媒）中、移相触媒、特にテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイドのよう表第
４級アンモニウ塩あるいけホスホニウム塩の存在下行表
うのが有利である。
くは褒状エーテル；炭化水素特にベンゼン、トルエン、
キシレンのヨウナ芳香族炭化水素；アルコール；アミド
特にジメチルホルムアミド；スルホキシド特にジメチル
スルホキシドである。また、金属水酸化物を使用する場
合には、特に２相システム（水＋ハロゲン化溶媒、例え
ばクロロホルム、もシくはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのヨウな芳香族炭化水素溶媒）中、移相触媒、特にテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイドのよう表第
４級アンモニウ塩あるいけホスホニウム塩の存在下行表
うのが有利である。
化合物■は通常の処理に従い単離される。
（ｄ） 誘導体■の還元はアルカリ金属水素化物、特
に水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化ホウ素カリウ
ムのような水素化ホウ素化合物と混合鳴ることによシ有
利に行なわれる。還元は不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフランまたはジオキサンのようなエーテル、もしく祉
例えばメタノールまたはエタノールのよう表アルコール
中でも行なわれる。
に水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化ホウ素カリウ
ムのような水素化ホウ素化合物と混合鳴ることによシ有
利に行なわれる。還元は不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフランまたはジオキサンのようなエーテル、もしく祉
例えばメタノールまたはエタノールのよう表アルコール
中でも行なわれる。
この還元はまた均一もしくは不均質相中の触媒水素化に
より、一般に良く知られた条件下で行なうこともできる
。
より、一般に良く知られた条件下で行なうこともできる
。
（・） この第５ステツプの第１の部分で使用される塩
基Ｂ′ｅＭ′ｅは、上記（ｂ）および（ｅ）でリストし
たなかから選択することができる。一般に理論量が使用
されるが、いく分多め、例えば該理論轟量に対し５もし
くは１〇−過剰を使用することができる。
基Ｂ′ｅＭ′ｅは、上記（ｂ）および（ｅ）でリストし
たなかから選択することができる。一般に理論量が使用
されるが、いく分多め、例えば該理論轟量に対し５もし
くは１〇−過剰を使用することができる。
この方法は通常−２０℃から＋１００℃の範囲で行なわ
れ、その範囲内の低い温度が好ましい。
れ、その範囲内の低い温度が好ましい。
溶媒は上記ステップ（ｂ）のために既述したものが使用
される。
される。
このステップの第２の部分において、式■のハロゲン化
化合物は、一般には第１の部分と同様の温度で、上に示
したような反応媒体と反応させる。 ・ （ｆ） 誘導体Ｘのリンー蜜素・、結合の酸触媒によ
る開裂は、例えば塩酸もしくは臭化水素酸であるハロゲ
ン化水素酸のよう表無機酸により、しかしまた有機酸、
特にベンゼンスルホン酸モジくハパラトルエンスルホン
酸のような強酸により行なわれる。好ましい溶媒はエー
テル、４！にテトラヒドロフランもしくはジオキサンの
ような環状エーテル、メタノールもしくはエタノールの
ようなアルコール、ジメチルホルムアミドのようなアは
ド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドである
。水を含まないそのような溶媒中で行なうむきも可能の
みならず水を種々の割合いで含有している混合物中でも
可能である。最終的には水それ自体中で行なうこともま
た可能である。
化合物は、一般には第１の部分と同様の温度で、上に示
したような反応媒体と反応させる。 ・ （ｆ） 誘導体Ｘのリンー蜜素・、結合の酸触媒によ
る開裂は、例えば塩酸もしくは臭化水素酸であるハロゲ
ン化水素酸のよう表無機酸により、しかしまた有機酸、
特にベンゼンスルホン酸モジくハパラトルエンスルホン
酸のような強酸により行なわれる。好ましい溶媒はエー
テル、４！にテトラヒドロフランもしくはジオキサンの
ような環状エーテル、メタノールもしくはエタノールの
ようなアルコール、ジメチルホルムアミドのようなアは
ド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドである
。水を含まないそのような溶媒中で行なうむきも可能の
みならず水を種々の割合いで含有している混合物中でも
可能である。最終的には水それ自体中で行なうこともま
た可能である。
酸の１ないし２理論当量が通常使用される。
この方法は、一般ＫＯないし１００℃の範囲内、より詳
細には３０ないし７０℃で行なわれる。
細には３０ないし７０℃で行なわれる。
得られた式ｔｏｎヒ合物合物用慣用手段い単Ｉ、精製す
ること赤できる。仁の目的のため、弐■の遊離化合物を
□それらの塩、例えばそれらの酸付加塩へ無機酸あるい
れ有機酸と反応させると＆により有利に便換するこきが
できる。式Ｉの化合物はそれらの塩より公知の方法によ
シ遊離にすることができる。
ること赤できる。仁の目的のため、弐■の遊離化合物を
□それらの塩、例えばそれらの酸付加塩へ無機酸あるい
れ有機酸と反応させると＆により有利に便換するこきが
できる。式Ｉの化合物はそれらの塩より公知の方法によ
シ遊離にすることができる。
本発明はまた、合成の種々のステップ中で得られた以下
の中間体も発明範囲に含むものである。
の中間体も発明範囲に含むものである。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明
を限定するものではない。
を限定するものではない。
実施例１
ステツ７’ａニジエチルＮ−（２−テニリデン）−アミ
ツメチルホスホネート １４７ｐ（ａ１モル）のジエチルアξノメチルホスホネ
ートの２００耐無水エタノール溶液中に１１２ｐ（α１
毛ル）の２−テニルアルデヒトヲ加え、混合物を５０分
間還流する。反応中に生じ丸木を共沸蒸留により除去す
る。溶媒を完全に留去し２８Ｉ（はば１ｏｏ％）のクロ
マドグ２フイー（ＬＰＣ，ＴＬＣおよびｃｐｃ ）的に
純品表黄色油状物が得られる。
ツメチルホスホネート １４７ｐ（ａ１モル）のジエチルアξノメチルホスホネ
ートの２００耐無水エタノール溶液中に１１２ｐ（α１
毛ル）の２−テニルアルデヒトヲ加え、混合物を５０分
間還流する。反応中に生じ丸木を共沸蒸留により除去す
る。溶媒を完全に留去し２８Ｉ（はば１ｏｏ％）のクロ
マドグ２フイー（ＬＰＣ，ＴＬＣおよびｃｐｃ ）的に
純品表黄色油状物が得られる。
ＩＲスペクトル（フィルム）
Ｃ＝ Ｎ １６４５．−１
Ｐ ＝ ０ １２６０ｃｍ−’
Ｐ−０−Ｃ１０６０−１０８０儂−１
ＮＭＲスペクトル（Ｃい６１．）δ／ＴＭ８１５ｙａ
（ｔ、６Ｈ） 五９−４．４５ｓｐ＋ （ｍ、 （ＳＲ）７−７．６
’ｐｐｒ （ｍ、５Ｈ）ａ５Ｐ （ｄ、Ｉ
Ｈ） ステップｂ、ｃニジエチルβ″□−（２−チェニル）−
Ｎ−ビニルホヌホラアミデ―ト １ｔ２，９（０，１モル）のカリウム第３ブトキシドの
１６０−テトラヒドロフラン（以下、 ＴＨＦと記す。
（ｔ、６Ｈ） 五９−４．４５ｓｐ＋ （ｍ、 （ＳＲ）７−７．６
’ｐｐｒ （ｍ、５Ｈ）ａ５Ｐ （ｄ、Ｉ
Ｈ） ステップｂ、ｃニジエチルβ″□−（２−チェニル）−
Ｎ−ビニルホヌホラアミデ―ト １ｔ２，９（０，１モル）のカリウム第３ブトキシドの
１６０−テトラヒドロフラン（以下、 ＴＨＦと記す。
）懸濁液中に２７．９ｇ（Ｑ、１モル）のジエチル−Ｎ
−（２−テニリデン）−アミノメチルホヌホネートの４
ｆｉ１ｍＡ！ＴＨＦ溶液を滴下する。滴下中に温度は２
０°から５５℃に上昇する。滴下完後、温度を４０〜４
５℃Ｋｇｏ分間上昇させ、その後反応溶液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液４００１１１７中に注ぐ。水層をイソ
プロピルエーテルにて抽出し、合せたエーテル層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すれば
２α９Ｎ（７５％）の標記成績体を黄色油状物として得
る。
−（２−テニリデン）−アミノメチルホヌホネートの４
ｆｉ１ｍＡ！ＴＨＦ溶液を滴下する。滴下中に温度は２
０°から５５℃に上昇する。滴下完後、温度を４０〜４
５℃Ｋｇｏ分間上昇させ、その後反応溶液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液４００１１１７中に注ぐ。水層をイソ
プロピルエーテルにて抽出し、合せたエーテル層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すれば
２α９Ｎ（７５％）の標記成績体を黄色油状物として得
る。
ＮＭＲスペクトル（（欠輸）δ／ＴＭＳｔ５Ｐ Ｃｔ
、６角） ！１９５Ｐ （ｄｑ、４Ｈ） ＆５５ｙｐａ （ｍ、 ＩＨ） １９ ７、５１１１ （ｍ、 ５Ｈ）−ｐｒｏ変換彼は
Ｃｍｅ４Ｈ） ＩＲスペクトル（フィルム） ＮＨ５５０Ｇ（ｚ’ Ｃ＝ Ｃｊ６５０ｃｙｘ−’ Ｐ ＝ ０ １２５０ｃｍ−’ Ｐ−０−Ｃ１０５０，、−’ ステップｄニジエチルＮ−（２−（２−チェニル）−エ
チル〕ホスホラアミデート 上記で得た２（Ｌ９ｐ（α０７５モル）のジエチルβ−
（２−チェ二＾） −Ｎ−ビニルーホスホラア建デート
を２．１５５．９（１０７５モル）の水素化ホウ素ナト
リウムの２００−エタノール溶液中へ加える。
、６角） ！１９５Ｐ （ｄｑ、４Ｈ） ＆５５ｙｐａ （ｍ、 ＩＨ） １９ ７、５１１１ （ｍ、 ５Ｈ）−ｐｒｏ変換彼は
Ｃｍｅ４Ｈ） ＩＲスペクトル（フィルム） ＮＨ５５０Ｇ（ｚ’ Ｃ＝ Ｃｊ６５０ｃｙｘ−’ Ｐ ＝ ０ １２５０ｃｍ−’ Ｐ−０−Ｃ１０５０，、−’ ステップｄニジエチルＮ−（２−（２−チェニル）−エ
チル〕ホスホラアミデート 上記で得た２（Ｌ９ｐ（α０７５モル）のジエチルβ−
（２−チェ二＾） −Ｎ−ビニルーホスホラア建デート
を２．１５５．９（１０７５モル）の水素化ホウ素ナト
リウムの２００−エタノール溶液中へ加える。
添加中Ｋ１１度は上昇し、次いで３０℃で一定となる。
更に２時間攪拌後、反応溶液の温度を４５〜５０℃に１
時間上昇させ、その後エタノールを留去し、得られた残
留物をイソプロピルエーテル−水中へ処理する。
時間上昇させ、その後エタノールを留去し、得られた残
留物をイソプロピルエーテル−水中へ処理する。
水層をくヤ返しイソプロピルエーテルで抽出し、合せた
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すれば
２１．９（出発物質アミノメチルホスホネートに対し約
７５チ）の標記成績体を黄色油状物として得る。
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すれば
２１．９（出発物質アミノメチルホスホネートに対し約
７５チ）の標記成績体を黄色油状物として得る。
ＩＲスペクトル（フィルム）
５４００ｃｍ−’ １５２０α−１１２７５
ｃＩＩＬ−１１２１ｏｃｌＬ−’ＮＭＲスペクトル（ｃ
ａｄｅ３）δ／ＴＭＳｔ！ｉｐ１ｍ（ｔ、６Ｈ） ＆ Ｉ Ｐ （ｍ−５Ｈ）Ａ ｒ ＣＵ２ Ｃ
Ｕ、 ＮＵ ” Ｄｔ Ｏ＊換すると１１ ｗａ
Ｋ（ｍ、 ４ Ｈ）を与える。
ｃＩＩＬ−１１２１ｏｃｌＬ−’ＮＭＲスペクトル（ｃ
ａｄｅ３）δ／ＴＭＳｔ！ｉｐ１ｍ（ｔ、６Ｈ） ＆ Ｉ Ｐ （ｍ−５Ｈ）Ａ ｒ ＣＵ２ Ｃ
Ｕ、 ＮＵ ” Ｄｔ Ｏ＊換すると１１ ｗａ
Ｋ（ｍ、 ４ Ｈ）を与える。
４．０５１ｐ（ｄｑ、 ４Ｈ）
４７５−ｙ、２Ｐ（ｍ、 ５Ｈ）
ス？ツブ・ニジエチルＮ−オルトクロルベンジル−Ｎ
−（２−（２−チェニル）エチル〕ホスホラアミデート １６ｇ（１０７５モル）の水素化ナトリウム（油中５０
−）の１５０＋ａＪ）ルエン懸濁液中へ、室温攪拌下［
２１ｇ（１０７５モル）のジエチルＮ−（２−（２−チ
ェニル）−エチル〕ホスホラアばデートの２０ＷＪトル
エン液を滴下する。反応液は赤色へ変化する。８０℃ま
で１時間加熱し、その後１６．１，９（α１モル）のオ
ルトクロルベンジルクロライドを滴下する。反応混合物
を８０℃にて３時間攪拌を続け、冷却後水で洗浄する。
−（２−（２−チェニル）エチル〕ホスホラアミデート １６ｇ（１０７５モル）の水素化ナトリウム（油中５０
−）の１５０＋ａＪ）ルエン懸濁液中へ、室温攪拌下［
２１ｇ（１０７５モル）のジエチルＮ−（２−（２−チ
ェニル）−エチル〕ホスホラアばデートの２０ＷＪトル
エン液を滴下する。反応液は赤色へ変化する。８０℃ま
で１時間加熱し、その後１６．１，９（α１モル）のオ
ルトクロルベンジルクロライドを滴下する。反応混合物
を８０℃にて３時間攪拌を続け、冷却後水で洗浄する。
トルエン層を次いで留去すれば標記ホスホラアミデート
（過剰のオルトクロルベンジルクロライドを含む不純品
）を油状物として得、これはそのまま次のステップへ使
用した。
（過剰のオルトクロルベンジルクロライドを含む不純品
）を油状物として得、これはそのまま次のステップへ使
用した。
純品はカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶出：酢酸
エチル）Ｋｉ□゛ゝり得た。
エチル）Ｋｉ□゛ゝり得た。
ＩＲスペクトル（フィルム）
５０００ＣＲＭ−’ １５５０ＣＲ−’Ｎ
ＭＲＸ ベクトル（ｃｃ）ｃｓｓ）δ／ＴＭ８１５ｙｓ
（ｔ、 ６１（） ＆ＩＰ （ｍ、４Ｈ） ４ 戸 （ｄｑ、４Ｈ） ４．４５Ｐ （ｄ、２Ｈ） ４８−７．６ｐｐｍ（ｍ、 ７Ｈ） ステッ７’ｆ：Ｎ−オルトクロルベンジル−２−（２−
チェニル）エチルアミン塩酸塩 上記で得た粗製ホスホラアミデートを２０〇−の３Ｎ塩
酸水溶液で９０℃にて２時間処理する。
ＭＲＸ ベクトル（ｃｃ）ｃｓｓ）δ／ＴＭ８１５ｙｓ
（ｔ、 ６１（） ＆ＩＰ （ｍ、４Ｈ） ４ 戸 （ｄｑ、４Ｈ） ４．４５Ｐ （ｄ、２Ｈ） ４８−７．６ｐｐｍ（ｍ、 ７Ｈ） ステッ７’ｆ：Ｎ−オルトクロルベンジル−２−（２−
チェニル）エチルアミン塩酸塩 上記で得た粗製ホスホラアミデートを２０〇−の３Ｎ塩
酸水溶液で９０℃にて２時間処理する。
同温にて１．２−ジクロルエタン２０−ずつで２回抽出
後、水溶液を冷却し生成する沈澱を口取し、乾燥すれば
１５ｇ（ジエチルアミノメチルホスホネートに対し５２
−）の標記塩酸塩を白色結晶として得る。
後、水溶液を冷却し生成する沈澱を口取し、乾燥すれば
１５ｇ（ジエチルアミノメチルホスホネートに対し５２
−）の標記塩酸塩を白色結晶として得る。
融点：１４３℃
く
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠）
３４００（＠−’ ２９００ ２６００Ｃ１
ｌ−’１５７５Ｃ１ｌＩ−’ １４５０ｃＩ
ＩＬ−’ＮＭＲスペクトル（ＯＭＳＯ−ｄ、）δ／ＴＭ
Ｓ７−７．８ｐｐ （ｍ、 ８Ｈ） ”ｈ３５１ｇａ （ｓ、４Ｈ） ４．１５ｐｐ （ｓ、２Ｈ） はば１０ Ｐ （ｍ、 ２ Ｈ） ＤｔＯＫて消失元素
分析： Ｃｓ５Ｈ＋ｔＣＬＮ８−ＨＣＬ （２８８，２
３６）計算値ｆ＠： Ｃ，５１６； Ｈ，５，２４；
Ｎ、 ４．１３５実験値（＠： Ｃ，５４，１１； Ｈ
５，２８； Ｎ、 ４．８０実施例２ 方法Ｂ ステップミニジエチル Ｎ−（２−テニＩＪ テン）−
アきツメチルホスホネート 標記成績体（０，１モル）を実施例１の方法に従い得た
。
ｌ−’１５７５Ｃ１ｌＩ−’ １４５０ｃＩ
ＩＬ−’ＮＭＲスペクトル（ＯＭＳＯ−ｄ、）δ／ＴＭ
Ｓ７−７．８ｐｐ （ｍ、 ８Ｈ） ”ｈ３５１ｇａ （ｓ、４Ｈ） ４．１５ｐｐ （ｓ、２Ｈ） はば１０ Ｐ （ｍ、 ２ Ｈ） ＤｔＯＫて消失元素
分析： Ｃｓ５Ｈ＋ｔＣＬＮ８−ＨＣＬ （２８８，２
３６）計算値ｆ＠： Ｃ，５１６； Ｈ，５，２４；
Ｎ、 ４．１３５実験値（＠： Ｃ，５４，１１； Ｈ
５，２８； Ｎ、 ４．８０実施例２ 方法Ｂ ステップミニジエチル Ｎ−（２−テニＩＪ テン）−
アきツメチルホスホネート 標記成績体（０，１モル）を実施例１の方法に従い得た
。
ステップｂ、ｄ−２ニジエチル Ｎ−オルトクロルベン
ジル−Ｎ−（β−（２−’Ｆ−エニル）ビニル〕ホスホ
ラアミデート Ｕ］ １１２．９（１１モル）のカリウム第３ブトキシドの１
ｄＯｄＴＨＦ懸濁液中へ２７．９！！（α１モル）のジ
エチルＮ−（２−テニリデン）アミノメチルホスホネー
トの４０ｄＴＨＦ溶液を滴下する。
ジル−Ｎ−（β−（２−’Ｆ−エニル）ビニル〕ホスホ
ラアミデート Ｕ］ １１２．９（１１モル）のカリウム第３ブトキシドの１
ｄＯｄＴＨＦ懸濁液中へ２７．９！！（α１モル）のジ
エチルＮ−（２−テニリデン）アミノメチルホスホネー
トの４０ｄＴＨＦ溶液を滴下する。
滴下中、温度は２０℃から３５℃へ上昇する。
滴下完了後、温度を４０〜４５℃に３０分間上昇シ１、
ソのｌｋ ｔ ６ ｆｉ （０，１モル）のオルトクロ
ルベンジルクロライドを反応溶液中へ滴下する。
ソのｌｋ ｔ ６ ｆｉ （０，１モル）のオルトクロ
ルベンジルクロライドを反応溶液中へ滴下する。
滴下完了後、反応溶液を３時間還流し、ＴＨＦを次いで
留去する。得られた残留物をイソプロピルエーテル中へ
処理し、エーテル層を水洗し、乾燥し、留去すれば５２
．７９（８５１ｇ）の標記成績体をオレンジ−黄色油状
物として得、その１１次のステップへ使用した。
留去する。得られた残留物をイソプロピルエーテル中へ
処理し、エーテル層を水洗し、乾燥し、留去すれば５２
．７９（８５１ｇ）の標記成績体をオレンジ−黄色油状
物として得、その１１次のステップへ使用した。
サンプルはカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶出：
酢酸エチル）により精製し、次の性質を示す： ＩＲスペクトル（フィルム） ３０００ＣＩｌ−’ １６５０（ｙ−’１２
４０１−’ １０４５傷−１ルＭＲスペクト
＃ （Ｃｐ、ｑａ）δ／ＴＭＳｔ１ｗａ （ｔ、
６Ｈ） ４．０５ｐｐ （ｍ、 ６Ｈ） ４７−Ｚ５ｐ＊ （ｍ、 ７Ｈ） ステップ・−２ニジエチルＮ−オルトクロルベンジル−
Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル〕ホスホラアミデー
ト 先のステップで得た粗成績体を６５ｇ（α１７モル）の
水素化ホウ素ナトリウムの１００ｄジオキサン懸濁液中
へ加える。０℃に冷却した反応溶液中へトリフロロ酢酸
（１４，３ｐ；０ｊ７−１ル）を滴下する。滴下完了後
、得られた物質ｔ−１時間還流し、冷却後２００−の水
を加えるととＫよ）加水分解する。反応溶液をメ、チレ
ンクロライ１゜ ドで抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去すれば３３ｇ（出発物質のアずツメチルホスホ
ネートに対し８５チ）の標記サンプルはシリカによるカ
ラムクロマトグラフィーで精製すれば方法人に従りて得
た成績体と同一の特性を示した。
酢酸エチル）により精製し、次の性質を示す： ＩＲスペクトル（フィルム） ３０００ＣＩｌ−’ １６５０（ｙ−’１２
４０１−’ １０４５傷−１ルＭＲスペクト
＃ （Ｃｐ、ｑａ）δ／ＴＭＳｔ１ｗａ （ｔ、
６Ｈ） ４．０５ｐｐ （ｍ、 ６Ｈ） ４７−Ｚ５ｐ＊ （ｍ、 ７Ｈ） ステップ・−２ニジエチルＮ−オルトクロルベンジル−
Ｎ−（２−（２−チェニル）エチル〕ホスホラアミデー
ト 先のステップで得た粗成績体を６５ｇ（α１７モル）の
水素化ホウ素ナトリウムの１００ｄジオキサン懸濁液中
へ加える。０℃に冷却した反応溶液中へトリフロロ酢酸
（１４，３ｐ；０ｊ７−１ル）を滴下する。滴下完了後
、得られた物質ｔ−１時間還流し、冷却後２００−の水
を加えるととＫよ）加水分解する。反応溶液をメ、チレ
ンクロライ１゜ ドで抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、留去すれば３３ｇ（出発物質のアずツメチルホスホ
ネートに対し８５チ）の標記サンプルはシリカによるカ
ラムクロマトグラフィーで精製すれば方法人に従りて得
た成績体と同一の特性を示した。
ステラ２ｆ：Ｎ−オルトクロルベンジル−２−（２−４
エニル）エチルアミン塩酸塩 ｌ！施例１の方法で１７．！Ｓ、９（収率：ジエチア建
ツメチルホスホネートに対し６０％）のＮ−オルトクロ
ルベンジル−２−（２−チェニル）エチルアミン塩酸塩
を得、本品の物理的、スペクトル的特性および元素分析
は実施例１で得た成績体のそれと同一であった。
エニル）エチルアミン塩酸塩 ｌ！施例１の方法で１７．！Ｓ、９（収率：ジエチア建
ツメチルホスホネートに対し６０％）のＮ−オルトクロ
ルベンジル−２−（２−チェニル）エチルアミン塩酸塩
を得、本品の物理的、スペクトル的特性および元素分析
は実施例１で得た成績体のそれと同一であった。
（ほか１名）
Claims (9)
- （１）次式■： （式中、 粗は２＋、ｓ−，４−もしくは５位にあり、水素原子、
直鎖もしくは枝分れしたアルキル基、場合によってはア
ルキル、フェニル、）１０ゲン、ニトロ、シアノ、カル
ボキシルもしくはアルコキシ基により七ノーもしくはポ
リー雪換された複素環式もしくは非複素環式芳香族基、
アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基
、シアノ基、アミノ基を表わし、ア建ノエチル鎖はチオ
フェン核の２位もしくは３位を占めることができ、 Ｒｆは水素原子、直鎖もしくは枝分れしたアルキル基、
場合によって祉アルキル、フェニル、ハロタン、ニトロ
、シアノ、アミノ、カルボキシルもしくはアルコキシ基
によりモノ−もしくはポリ−置換された複素環式もしく
祉非複素環式芳香族基を表わし、 Ａｒは場合によってはアルキル、フェニル、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、アミノもしくれカルボキシル基によシ
モノ一本しくけポリー蓋換された複素環式もしく轄非複
素環式芳香族基を表わす。） で示される２−（２−チェニル）−および−（３−チェ
ニル）エチルアミン誘導体を製造するに際し、次式Ｖ： （式中、Ｒｔｔｆ前記定義と同一、ＸおよびＹはそれぞ
れ独立してアルキル基、アリール基、アルコキシ基、ア
リールオキシ基、ジアルキル−もしくはジアリールアミ
ノ基を表わす。）のカルバニオンを加熱により変換し、
次式■：（式中、Ｒ，、ＸおよびＹは前記定義と同一）
の誘導体を与え、水と処理した後、次式■：（式中、Ｒ
，、ＸおよびＹは前記定義と同一）の化合物を得、化合
物■を還元剤の作用により次式場： （式中、晧、ＸおよびＹは前記定義と同一）の誘導体へ
変換し、化合物■を最初に式二Ｂ′ｅＭＩΦの塩基、次
いで次式■： Ａｒ ＣＨＸ Ｒｖ （Ｋ）（
式中、ＡｒおよびＲ７は前記定義と同一、Ｘはハロゲン
原子を表わす） のハロゲン化誘導体と反応させ、次式Ｘ：Ａｒ （式中、Ｒｌｅ Ａｒ、 ＸおよびＹは前記定義と同一
）の誘導体を得、化合物Ｘを酸の作用によシ変換するこ
とを特徴とする上記式１で示される２−（２−チェ二ｋ
）−および−（３−チェニル）エチルアミンの製造方法
。 - （２） ＭＡＹがチェニル、フルフリル、ピリジル゛
、フェニルもしくはナフチル基である特許請求の範囲第
１項ｉ載の製造方法。 - （３） ｙＰもしくはＭ心がアルカリ屯しくけアルカ
リ土類金属で、そしてＢｅもしくはＢ１０が水素、水酸
基、アきノ基、七ノーもしくはジアルキルアミノ基、直
鎖もしくは枝分れしたアルキル基または直鎖もしくは枝
分れしたアルコキシ基に和尚する負荷基から選択される
カルバニオン、＊ ＊ｔｚ塩ａ ＢｅＭｅ ４ Ｌ ＜
ａｎ’ｅＭ’ｅが有機マグネシウム化合物もしくは有
機−ナトリウム化合物である特許請求の範囲第１項記載
の製造方法。 - （４） Ｍｅもしくはｙｔ６ｊがナトリウム、リチウ
ム、カリウムおよびマグネシウムから選択される金属で
ある特許請求の範囲第３項記載の製造方法。 - （５） 他の態様に従って、塩基ｎｅ ｙｌｅを理論
量使用し、式鷺の誘導体を式■のハロゲン化誘導体と反
応させ、次いで還元し、直接式Ｘの誘導体を得る特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。 - （６）式Ｖの誘導体より弐■の誘導体への変換の九めの
反応が一７８℃から＋１５０℃の温度で行なわれる特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。 - （７）反応が、塩基の性質に関係し高い温度範囲で行な
われる特許請求の範囲第３項記載の製造方法。 - （８）反応が直鎖および環式エーテル、芳香族炭化水素
、アルコール、アミドおよびスルホキシドから選択され
る有機溶媒空行なわれる特許請求の範囲第６項もしくは
第７項記載の製造方法。 - （９） ｉ？［がテトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、４シレン、エタノール、ジメチルホルムアミド
およびジメチルスルホキシドから選択されるものである
特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 ６１ 式■の誘導体の還元がアルカリ金属水素化ホウ
素化合物、特に水素化ホウ素ナトリウ°ムもしくれ水素
化ホウ素カリ・ラムで行なわれる特許請求の範囲第１項
記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113064A FR2508455A1 (fr) | 1981-06-30 | 1981-06-30 | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines |
| FR8113064 | 1981-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5813583A true JPS5813583A (ja) | 1983-01-26 |
Family
ID=9260131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57113844A Pending JPS5813583A (ja) | 1981-06-30 | 1982-06-30 | ２−（２−チエニル）−および−（３−チエニル）エチルアミン誘導体の製造方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0068983B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5813583A (ja) |
| KR (1) | KR840000538A (ja) |
| AT (1) | ATE18764T1 (ja) |
| AU (1) | AU549063B2 (ja) |
| CA (1) | CA1205808A (ja) |
| CS (1) | CS244112B2 (ja) |
| DD (1) | DD202712A5 (ja) |
| DE (1) | DE3270081D1 (ja) |
| DK (1) | DK289482A (ja) |
| ES (1) | ES8305347A1 (ja) |
| FI (1) | FI822317L (ja) |
| FR (1) | FR2508455A1 (ja) |
| GR (1) | GR77205B (ja) |
| HU (1) | HU194861B (ja) |
| IE (1) | IE53242B1 (ja) |
| IL (1) | IL65982A (ja) |
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| NZ (1) | NZ200854A (ja) |
| PT (1) | PT75154B (ja) |
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| YU (1) | YU142882A (ja) |
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| US5334628A (en) * | 1984-06-09 | 1994-08-02 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same |
| EP0253595A3 (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-14 | COOKSON GROUP plc | Novel pyrrole monomers and polymers prepared therefrom |
| FR2624860B1 (fr) * | 1987-12-18 | 1990-06-01 | Sanofi Sa | Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine |
| US4900539A (en) * | 1988-12-22 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Radiohalogenated thienylethylamine derivatives for evaluating local cerebral blood flow |
| US7820180B2 (en) * | 2004-09-24 | 2010-10-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Listeria-based and LLO-based vaccines |
| HU225504B1 (en) | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
-
1981
- 1981-06-30 FR FR8113064A patent/FR2508455A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-06-01 IE IE1312/82A patent/IE53242B1/en unknown
- 1982-06-04 NZ NZ200854A patent/NZ200854A/xx unknown
- 1982-06-06 IL IL65982A patent/IL65982A/xx unknown
- 1982-06-09 GR GR68376A patent/GR77205B/el unknown
- 1982-06-10 AU AU84756/82A patent/AU549063B2/en not_active Ceased
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- 1982-06-29 FI FI822317A patent/FI822317L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-29 US US06/393,388 patent/US4458086A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-29 CA CA000406266A patent/CA1205808A/en not_active Expired
- 1982-06-29 HU HU822108A patent/HU194861B/hu unknown
- 1982-06-29 CS CS824897A patent/CS244112B2/cs unknown
- 1982-06-29 NO NO822226A patent/NO155344C/no unknown
- 1982-06-29 DD DD82241199A patent/DD202712A5/de unknown
- 1982-06-29 PT PT75154A patent/PT75154B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 ZA ZA824616A patent/ZA824616B/xx unknown
- 1982-06-30 YU YU01428/82A patent/YU142882A/xx unknown
- 1982-06-30 JP JP57113844A patent/JPS5813583A/ja active Pending
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Also Published As
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|---|---|
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