JPH07501070A

JPH07501070A - ３−ピリジノール誘導体およびその医薬的使用

Info

Publication number: JPH07501070A
Application number: JP5509094A
Authority: JP
Inventors: ポーター，ロデリック・アラン; プレイン，ハンター・ダグラス; マーリー，ケニス・ジョン; ウォリントン，ブライアン・ハーバート
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-16
Publication date: 1995-02-02
Also published as: TW221990B; ZA928893B; AU2930392A; NZ245167A; CA2124002A1; WO1993010114A1; GB9124578D0; EP0613476A1; MX9206710A; PT101072A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３−ビリジノール誘導体およびその医薬的使用本発明は、ビリジノール誘導体、それらの製造法、それらの製造中間体、医薬としてのそれらの使用およびそれらからなる医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、サイクリックＡＭＰ依存性プロティンキナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）（ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ■）。

１９８９年、第２６４巻、８４４３〜８４４６頁参照）の作用薬であり、かかる作用活性が有益と考えられる症状を治療するにおいて有用である。それらは、増殖抑制、抗凝集、コレステロール低下、平滑筋弛緩、ポジティブ・ルシトロピック（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）　、抗アレルギーあるいは抗炎症活性を有すると思われる。それらは、心拡張期不全、癌、乾癖、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再発性狭窄症、喘息および気管支炎のごとき慢性可逆性肺疾患、アレルギー性喘息のごときアレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎および尊麻疹、あるいは過敏性腸症候群のごとき腸運動障害の−の要因がある心臓血管系疾患の治療において有用と思われる。

したがって、本発明は、式（１）：［式中、Ｒ１１はＯＨまたはその生物学的前駆基、Ｒ’ｌｔＡ’Ｃ０ｚＨ，Ｐ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ”）、５ＯｚＨＳＳＯ３ＨもＬ＜は５−ｆトラゾリルまたはその生物学的前駆基、ｐ、６はＣＨ，、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ’（ＯＲ’）、ＣＯまたはＣ（ＯＲす（ σＰ）、Ｒ２は所望によりＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ｃ５−ａノクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−８アルキル、Ｒ１はＨ１メチルまたはエチル、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、Ｒ５およびＲ６は、各々％Ｃ１−３アルキルであるかまたは一緒になって１．２ −エタンジイル基もしくは１．３−プロパンジイル基を形成し、ＺはＯまたはＳであって、Ａｒは、所望により、Ｃｌ−１アルキル、Ｃ２−＠アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ５−５アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル５ｃ１−８シクロアルコキシ、Ｃ７−６アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ｃｌ−６ポリフルオロアルキル、Ｃｌ−４ポリフルオロアルコキシ、ハロゲン、ＮＣＲ’）２もしくはＮＨＣＯＲ？　（ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキル）またはフェニル環の隣接炭素原子に結合した一Ｘ　（ＣＨ２）ｎＹ　（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＯであって、ｎは１〜３）から独立して選択される１ないし３個の基により置換されていてもよいフェニルであり、ここで前記のＣ１−６アルキル、Ｃｌ−、アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ基は、独立して、ＯＨ，Ｃｒ−５アルコキン、Ｃ３−６ンクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ｃｏｔＲフまたはＣ０Ｎ（Ｒ’）ｚにより置換されつるか、またはＡｒは、所望によりその４−位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよい１−ナフチル、所望によりその１−位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよい２−ナフチル、３−フエナントリル、９−フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフチニルまたは２−ベンゾフラニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。

Ｒ１１基およびＲ１基の生物学的前駆基は、ｉｎ　ｖｉｖｏにてＲＯおよびＲ１基に変換しうるその誘導体である。

Ｒｏ基の適当な生物学的前駆基はＯＲ８であって、ここでＲ８は、Ｃｌ−４アルカノイル（例、アセチル）、アリールＣ１−４アルカノイル（例、ベンゾイルのようなフェニルＣ１−４フルカツイル）、アリールスルホニル（例、所望により置換されていてもよいフェニルスルホニルまたはトルエンスルホニル）またはＣ８−、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）である。

Ｒ１がＡ’Ｃ０２Ｈである場合、適当な生物学的前駆基はＡ’Ｃ０ｔＲ’　（ここで、Ｒ９はエステル形成基）である。

Ｒ１がＰ（Ｚ）（ＯＨＸＯＲ”）である場合、適当な前駆基はＰ（ＺＸＯＲｌ）！　（ここで、ＺおよびＲ２は前記の定義と同じ）またはＰ（ＺＸＯＲ”）（ＯＲＩ・）（ここで、ＲＩＧは〇−保護基）である。適当な〇−保護基は、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロリルオキシカルボニルオキシメチルを包含する。

ＲＩが５−テトラゾリルである場合、適当な生物学的前駆基はそのＮ−保護誘導体である。適当なＮ−保護基は、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびビバロリルオキシ力ルポニルオキシメチルを包含する。

また、ＲＯおよびＲ１の生物学的前駆基は、Ｒ１およびＲｏが一緒になって結合し、ＲＩ　Ｒ１１がＡ’ＣＯ，またはＡ１０ＣＨ２０であるような環状構造を形成する場合の基であり、ここで：Ａ’はＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦＩ、ＣＲ”（ＯＲ４）、ＣＯｔたはｃ（ＯＲ’ＸＯＲ’）、Ａ２はＰ（Ｚ）ＯＲ２またはＣＲ３（ＣＯｔＲ’）であって、Ｒ２ないしＲ６、ＲＱおよびＺは前記の定義と同じである。

適当には、ＲｏはヒドロキシまたはＯＲ”、好ましくはヒドロキシである。

適当には、Ｒ１はＡ’Ｃ０２ＨまたはＡ”Ｃ０２Ｒ’である。

適当ニハ、Ｒ’はＰ（ＺＸＯＨＸＯＲ”）＊たはＰ（ＺＸＯＲ”）ｚである。

適当には、Ｒ１は５ＯｉＨＳＳＯｓＨまたは５−テトラゾリルである。

適当には、Ｒ１およびＲｏは、ＲＩ　ＲＯがＡ’ＣＯ，であるように−緒に結合する。

適当には、Ｒ１およびＲｏは、ＲＩ　Ｒ１１がＡ’ＯＣＨ，Ｏであるように一緒に結合する。

アルキルなる語は、直鎖および分枝鎖の両方のアルキルを意味する。

Ｃ１−６ポリフルオロアルキルなる語は、フッ素で置換された少な（とも１個の水素を有するＣ１．６アルキル基（例、ＣＦ３またはＣＦ　２ＣＦ　２Ｈ）を意味する。

適当には、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２ −メトキンエチル、フェニル、シクロプロピル、ツクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである。

適当には、Ｒ３はＨ１メチルまたはエチル、好ましくはＨまたはメチルである。

適当には、Ｒ４はＨ，メチル、エチルまたはプロピル、好ましくは■（またはメチルである。

適当には、Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくは一緒になって１．２−エタンジイル基を形成する。

好ましくは、ＺはＯである。

適当には、Ｒ９は、所望により、ヒドロキシにより置換されていてもよい０１− ４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル）またはアリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジルのようなフェニルＣｌ−４アルキル）である。

適当には、Ａｒは、所望により、前記に定義されている基により、例えば、２．３または４位が、Ｃ１−、アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ｃｓ−ｓアルケニルオキシ、Ｃｌ−ａアルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ＣＦ３、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ？により一置換されていてもよいフェニルである。

適当には、Ａｒは、所望により、前記に定義されているいずれの基によっても、例えば、３．４−１３．５−１２．３−１２．４−または２．５−位が、Ｃ２− ＠アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ハロゲン、− Ｘ　（ＣＨｚ）ｎＹ−またはＣｌ−６アルコキノＣ１−６アルコキシから独立して選択される基により二置換されていてもよいフェニルである。

適当には、Ａｒは、所望により、前記に定義されているいずれの基によっても、例えば、２．３．４−１２．３．５−または３．４．５−位が、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキノまたはハロゲンから独立して選択される基により三置換されていてもよいフェニルである。

適当には、Ａｒは、所望によりその４−位がヒドロキシまたはＣｌ−６７、ルコキノにより置換されていてもよい１−ナフチルである。適当には、Ａｒは、所望によりその１−位がヒドロキシまたはＣｌ−１アルコキンにより置換されていてもよい２−ナフチルである。

適当には、Ａｒは３−フェナントリルまたは９−フエナントリルである。

適当には、Ａｒは２−キノリニルまたは４−キノリニルである。

適当には、Ａｒは２−ベンゾフラニルまたは３−チアナフチニルである。

Ｃ１〜６アルコキンの例は、メトキシ、エトキン、プロポキシ、ブトキシまたはペンチルオキシを包含する。

Ｃｌ−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルを包含する。

ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含する。

本発明の個々の化合物は・［５−（２−ナフチル）−３−ヒドロキシ−２〜ピリジル］ホスホン酸エチル、５−（２，４−ジブロポキノフェニル）−２−（５−テトラゾリル）ピリジン− ３−オール、または５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル’）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−３−オールおよびその医薬上許容される塩を包含する。

本発明は、式（１）の化合物の互変異性体、幾何異性体および光学異性体のすべてを包含する。

式（１）の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）のような金属イオン、またはアンモニウムイオンとの医薬上許容される塩基付加塩を形成しつる。

ヒトおよび池の哺乳動物の治療用に式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、該化合物を、通常、標準的製薬操作に従って、医薬組成物として処方する。

式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、適応症の治療のために、標準的方法（例えば、経口、舌下、非経口、経皮、直腸から、吸入あるいはハンカルを介する投与）で投与することができる。

経口的またはバッカルを介する投与にて服用した場合に活性のある式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、適宜、液剤、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジのような投与形に処方できる。一般に、経口用液体処方は、該化合物または塩のフレーバー剤または着色剤を配合した液体担体（例えば、エタノール、グリセリンまたは水）中野濁液あるいは溶液からなるであろう。組成物が錠剤形態の場合、固体処方の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、澱粉、セルロース、ラクトース、シュークロースおよびステアリン酸マグネシウムを包含する。組成物がカプセル形態である場合、例えば、前記の担体を硬ゼラチンカプセル殻に用いるいずれの慣用的カプセル化法も適当である。組成物が軟ゼラチン殻のカプセルの形態である場合、分散体または懸濁液の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体（例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油）も考慮でき、これを軟ゼラチンカプセル殻中に配合する。

典型的な非経口用組成物は、該化合物または塩の、所望により、非経口的に投与できる油または可溶化剤を含有していてもよい滅菌性水性または非水性担体（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、２−ピロリドン、シクロデキストリン、アラキス油またはゴマ油）中溶液または懸濁液からなる。

典型的な生薬処方は、このように投与した場合に活性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤（例えば、ポリマー性グリコール、ゼラチン、ココア油または他の低融点植物性油脂または他のその合成アナログ）とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたは膜の形態である。

吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的噴射剤を用いてエアロゾルの形態で投与しうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または吸入用粉末の形態である。

好ましくは、組成物は、単位投与形（例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル投与形）であり、それで患者は自分で単一用量を投与できる。

経口投与の個々の投与単位は、適当には、０．００１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは領００５ｍｇ／ｋｇないし１５ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）を含有するものとし、非経口投与の個々の投与単位は、適当には、Ｏ，００１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）を含有するものとする。

経口投与の場合の一日の用量は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし１２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）である。非経口投与の場合の一日の用量は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４Ｑｍｇ／ｋｇ、例えば約１００５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）である。活性成分を、要すれば、例えば−日に１ないし８回投与するかまたは点滴する。本発明の組成物は、ｃＡ−ＰｒＫの作用薬であり、かかる作用活性が有益と考えられる症状を治療するにおいて有用である。かかる症状は、経口、舌下、局所、直腸、非経口または吸入による投与により治療することができる。

吸入による投与の場合、用量をバルブによって調節し、必要な時に投与し、該用量は、成人で、慣用的に０．１〜５．０ｍｇの範囲の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明の化合物を、他の医薬的に活性な化合物と、例えば組み合わせ、同時に、または連続して共同投与してもよい。慣用的には、本発明の化合物および他の活性化合物（複数）を、単一医薬組成物に処方する。式（１）の化合物と一緒に医薬組成物中に含まれる化合物の例は、交感神経作用性アミン（例、イソプレンアミン、イソエタリン、スルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリン）またはキサンチン誘導体（例、テオフィリンおよびアミノフィリン）のような気管支拡張剤、抗アレルギー剤（例、クロモリンナトリウム、ヒスタミンＨ，−拮抗薬）　、ＤＮＡ合成を阻害あるいはＤＮＡを不活性化させる癌治療薬（例、メトトレキセート、フルオラシル、／スブラチン、アクチノマイシンＤ）、抗アテローム性動脈硬化剤（例、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤のようなコレステロール低下薬）、乾癖治療剤（例、レチノイド、アントラリン）、抗炎症剤（例、コルチスコステロイド、アスピリンのような非ステロイド性抗炎症剤）、抗血栓剤（例、ジビリダモール）または繊維素溶解剤である。

もう１つの態様において、本発明は：式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であってａ）Ｒ’がＡ’ ＣＣｈＨまたはＡＯＣＯ２Ｒ’であり、１）ＡＯがＣＲ３（ＯＲ’）である化合物の場合、強塩基の存在下で、式（２）［式中、Ｒ目は〇−保護基であって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物を、式（３）％式％（３）［式中、Ｒ３およびＲ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）：〔式中、Ｒ′２はＣＲ”（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ’であって、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ１＋およびＡｒは前記と同意義である］で示される化合物を得、ついで所望により、Ｃ＋−Ｓアルキル化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒｌ　２はＣＲ’（ＯＣ＋−ｓアルキル）ＣＯ２Ｒ＠）を得るか、ｕ）ＡがＣＯである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、式（５）：Ｒ＠Ｏｆ　ＣＣＯ２Ｒ’　（５）［式中、Ｒ１は前記と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）の化合物（ここで、ＲＩ２はＣ０ＣＯＩＲ”であって、Ｒｏ、Ｒ”およびＡｒは前記と同意義）を得るか、Ｕ　Ａ’がＣＨ（ＯＨ）である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒｌ　１はＣ０ＣＯＩＲ”であって、Ｒ１、ＲＩ＋およびＡｒは前記と同意義である）を還元剤と反応させて対応する化合物（ＲＩ　１はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ’）　を得るか、ｔｖ）　Ａ’がＣＨＩである化合物の場合、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ”１ｔｃＯｃＯＩＨ＊＋’：１ｔｃＯｃＯｘＲ”Ｔ’Ｊつて、ＲＩ％　Ｒ”およびＡｒは前記と同意義である）を適当な還元剤と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨｔ　ＣＯ２Ｈ）を得るか、ｖ）ＡＯがＣ（ＯＲ’ＸＯＲ’）である化合物の場合、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ１２はｃｏｃＯｘＲ”Ｔ＋Ｆ＋つ１”、Ｒ”、Ｒ１１お、及びＡ「は前記と同意義である）を、Ｃ＋−Ｓアルコール、１．２−エタンジオールまたは１．３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（Ｒ１１はＣ（ＯＲ’）（ＯＲ’）ＣＯ２Ｒ會）を得るか、＠）ＡｏがＣＦ　ｔである化合物の場合、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ”ｌ；ＩＣ０ＣＯｔＲ”ＴＪ−＞ｉ”、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒｌ　ｌはＣＦ、Ｃ０ＩＲ”）を得るか、またはｖｉ）　ＡＩがＣＨＦである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒｏ２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯｆｆｉＲ・であって、Ｒｏ、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒｌ　！はＣＨＦＣ０，Ｒ會）を得、その後、所望により、・ＯＲＩ　Ｉ基をＯＨに変換し、・Ａ’ＣＯ！Ｒ”基をＡ’Ｃ０２Ｈに変換してもよく：またはｂ）Ｒ’がＣＨ２Ｃ０２Ｈである化合物の場合、式（６）：［式中、Ｒｌ　３はアセチルであって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物を、対応する化合物（Ｒ１３はＣＨ２Ｃ０２Ｈ）に変換する力Ａ、またはｃ）Ｒ’がＣＨ（ＯＲ’）Ｃｏ□Ｈである化合物の場合、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ１”は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）　を、ＣＩ−３７ルキル剤と反応させ、および／またはＣＮ基をＣｏ！Ｈに変換し、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｄ）Ｒ１がＰ（ＯＸＯＨＸＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、ＲａｓはＰ（ＯＸＯＲＩ）、であって、Ｒ２およびＡｒは前記と同意義である）を加水分解するか、またはｅ）Ｒ’がＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ　Ｉ　１はＰ（ＯＸＮＨＲ１’ＸＯＲ”）であり、Ｒ　Ｉ　４はフェニルまたはＣＩ□アルキルであって、Ａｒは前記と同意義である）を、対応する化合物（Ｒ”はＰ（ＳＸＯＨＸＯＲ２））＋：ｉ換するか、マタハｆ）Ｒ１がＳｏ！Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、塩化スルフリルまたはその化学的同等物と反応させ、ついで所望によりＱ　Ｒ　Ｉ　１基をＯＨに変換してもよく、またはｇ）Ｒ−がＳＯｔＨである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、二酸化イオウと反応させ、ついで所望によりＯＲＩ＋基をＯＨに変換してもよ（、またはｈ）Ｒ１が５−テトラゾリルである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒｏ２はシアノ）または式（６）の化合物（ここで、Ｒ　ｌ　３はシアノ）を、アジド塩と反応させ、その後、所望によりＯＲＩ＋基をＯＨに変えるか、またはｉ）Ｒ’が式（１）の化合物に関する記載と同意義である化合物の場合、パラジウム触媒の存在下で、式（７）［式中、Ｒｂは、前記に定義されているＲ＋基と同じであるかまたはその前駆基であって、Ｒｏは前記に定義されているＲｏ基と同じであって、Ｌｌは脱離基を意味する］で示される化合物を、式（８）。

ＡｒＢ（ＯＨ）ｚ　（８）で示される化合物またはその化学的同等物（Ａｒは前記と同意義である）と反応させ、ついで必要ならば、Ｒ１の前駆基をＲ１に変換し、および／またはＲｏ基をＲｏに変換し、その後、所望により、・Ｒｅおよび／またはＲ１の生物学的前駆基を得、・医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする、該化合物の製造法を提供する。

適当には、式（２）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはンメトキンエタンのような有機溶媒中、冷却（−１００℃〜０℃）しながら、リチウムジイソプロピルアミドまたはＣＩ−４アルキルリチウムまたはアリールリチウム（例えば、メシチルリチウム）のごとき強塩基と反応させて、そのアニオンを生成する。例えばＣＩ−４アルキルリチウム（例、メチルキチウム）、ついて触媒量のジイソプロピルアミンを添加することにより、該強塩基を系内で生成してもよい。

式（２）の化合物のアニオンを、適当には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはシントキノエタンのごとき有機溶媒中、冷却（−１００℃〜０℃）しながら、式（３）の化合物または式（５）の化合物と反応させて、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２は、各々、ＣＲ３（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ２またはＣＯＣＯ２Ｒ ’）を生成する。適当な式（３）の化合物は、ピルビン酸エチルまたはグリオキシル酸エチルあるいはその化学的同等物であり、適当な式（５）の化合物はオキサル酸ジエチルである。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ　ｌ　２はＣ　Ｒ　”　（Ｏ　Ｈ　）　Ｃ　Ｏ　！　Ｒ　’　）を、適当には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下、高温（例、３０〜８０℃）または好ましくは外界温度にて、ヨードメタン、ヨードプロパンまたは硫酸ジメチルのようなＣ，−３アルキル化剤と反応させて、対応する化合物（Ｒ１２はＣＲ”（ＱＣ，、アルキル）ＣＯ２Ｒ’）を生成する。塩基として水酸化カリウムを用いる場合、Ｃｏ！Ｒ９基は、直接、カルボキシに変換できる。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ　Ｉ　２はＣＯＣＯｚＲ’）を、適当には、ジクロロメタン、ＣＩ−４アルコール、例えばエタノールまたは酢酸あるいはその混合液のような有機溶媒中、外界温度または高温（例、３０−８０℃）で、または冷却しながら（例、０−５℃）、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤と反応させ、対応する化合物（ＲＨはＣＨ（ＯＨ）ＣＯ！Ｒ１）を生成する。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ　Ｉ　２はｃｏｃｏ□ＨまたはＣＯＣＯｚＲ’）を、適当には、溶媒の不存在下、またはエタノール、酢酸またはジオキサンのような溶媒中、塩化水素ガスとともに、外界温度または高ａ（例、４０−１００℃ ）で、塩酸中亜鉛アマルガムのような還元剤と反応させ、対応する化合物（Ｒ１２はＣ　Ｈ　２　Ｃ　Ｏ　２　Ｈ　）を生成する。これらの反応条件下、ＣＯ２Ｒ”基をカルボキシに変換する。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ　ｌ　２はＣＯＣＯ２Ｒ’）を、適当には、パラトルエンスルホン酸、濃硫酸または無水塩化水素のような酸触媒の存在下、外界温度または高温にて、ＣＩ−、アルコール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパン７オールと反応させ、対応する化合物（ＲａｓはＣ（ＯＲ’）（ＯＲ６）ＣＯ２Ｈ２）を生成する。

式（４）の化合物（Ｒ１２はＣｏｃｏ２Ｒ’またはＣＨＯＨＣＯＩＲ’）を、適当には、ハロゲン化炭化水素またはエーテル、例えばグリムまたはＴＨＦのごとき有機溶媒中、外界温度または高温（例、３０〜６０℃）で、三フッ化ジエチルアミノイオウのようなフッ素化試薬と反応させて、対応する化合物（ＲＩ　２は、各々、ＣＦ　２　ＣＯ２Ｒ’またはＣＨＦＣ０２Ｒ＠）を生成する。

Ｒ１１についての〇−保護基の例は、メチルまたはベンジルを包含する。式（４）の化合物（ここで、ＯＲＩ＋はメトキシ）は、アセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタンまたはクロロホルム）のような有機溶媒中、高温（例、３０−８０℃）、または好ましくは外界温度にて、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルンランと反応させることにより、適宜、対応する化合物（ＯＲＩ＋はヒドロキシ）に変換できる。この方法は、該反応条件下では、エステル形成基Ｒ９が加水分解されないので、式（１）の化合物（ここで％Ｒ１はＡ’ ＣＯ□Ｒ’）を合成するのに特に適する。別の方法においては、高温（例、４０ −１２０℃）で、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、ナトリウムチオメトキンドを用いる。より激しい条件のこの方法は、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡＯＣＯ，Ｈ）の合成に適する。別法として、式（４）の化合物（ここで、Ｑ　ＲＩ　＋はベンジルオキシ）は、常法にて、例えばパラジウム／炭素での接触水素添加または液体アンモニア中、ナトリウムと反応させることにより、対応する化合物（ＯＲ”はヒドロキシ）に変換できる。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＡ’Ｃ０ｚＲ’）を、適当には、外界温度または高温（例、４０−１２０℃）で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水性塩基と反応させることにより、対応する化合物（Ｒ１２はＡｏＣＯ，Ｈ）に変換できる。この方法は、ＯＲＩ　１基が加水分解されないので、式（１）の化合物（Ｒ’がメトキン）を合成するのに特に適する。別の加水分解法は、高温（例、４０−１２０℃）で、濃塩酸のような水性酸を用いるものであり、それで、直接、式（１）の化合物（ＲＯはヒドロキシであって、Ｒ１はＡ’ＣＯ，Ｈ）を得る。

適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はアセチル）を、高温（例、５〇 −２００℃）で、イオウおよびモルホリンと反応させることによって、対応する化合物（Ｒ１３はｃＨ２ＣＯ２Ｈ）に変換し、ついで、高温、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基により加水分解する。

適当には、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ１１は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）　を、前記ノＣ＋−３アルキル化剤と反応さ也ついで、外界温度または高温、好ましくは還流温度で、塩酸のまうな水性無機酸と反応させ、対応する化合物（Ｒｏ２はＣＨ（ＯＣＩ−３アルキル）Ｃｏ２Ｈ）を合成する。対応する化合物としてＲｏ２がＣＨ（ＯＨ）　ＣＯ２Ｈである化合物が望ましい場合には、該アルキル化を省略できる。ＣＮ基の加水分解中に、ＯＲＩ　＋基をヒドロキシに変換してもよい。望まないと望むにかかわらず、この基は前記のようにヒドロキシに変換できる。

対応する化合物（Ｒ１２は−ＣＨ０）を、塩酸のような酸の存在下、好ましくは外界温度で、シアン化カリウムのようなシアニド源と反応させることにより、式（４）の化合物（ここで、ＲＮは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）を製造することができる。

式（４）または（６）の化合物（ここで、Ｒ１２ｔたはＲ１３はｃＨｏ）　は、ｊｉ当には、対応する化合物（Ｒ１２またはＲＩ　３はシアノ）を水素化ンイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤と反応させ、ついで水性酸で後処理することにより合成する。

適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ”はＰ（ＯＸＯＲすりを、所望によりＣ１−４アルコールのごとき共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）中、高温（例、４０ −１００℃）で、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基と反応させることにより加水分解する。

適当ニハ、式（６）の化合物（ココテ、Ｒｏ３はＰ（ＯＸＮＨＲＩ４ＸＯＲ”））　を、ノメトキンエタンのような有機溶媒中、外界温度あるいは高温（例、４０−１００℃）で、水素化ナトＩＪ’７ムのような強塩基と、ついで、二硫化炭素と反応させることにより、対応する化合物（Ｒ’はＰ（Ｓ）（ＯＨＸＯＲ”））に変換する。

適当には、前記のごとく合成した式（２）の化合物のアニオンを、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却しながら（−１００−０’ＣＬ塩化スルフリルまたはその化学的同等物あるいは二酸化イオウと反応させ、水性後処理した後、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ”は、各々、ＳＯｓ＋＋４たは５ＯｚＨであって、０Ｒ１１は前記と同意義である）を生成し、所望であれば、前記のごと＜０ＲＩＩがヒドロキシである対応する化合物に変換できる。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ＋　２はシアノ）または式（６）の化合物（ここで、Ｒｏ３はシアノ）を、適当には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、高温（例、４０−２００℃）、好ましくは１００−１５０℃で、アンモニウム、ナトリウムまたはアルミニウムアジドのようなアンド塩と反応させ、対応する５− テトラゾリル化合物を生成する。式（４）の化合物において、該反応条件下でベンジルオキシ基は直接ヒドロキシに変換されるため、Ｑ　ＲＩ　１はベンジルオキシであることが好ましい。

適当には、式（７）の化合物を、ジメチルホルムアミド、ンメトキシェタン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはそれらの混合液のような有機溶媒中、１−５０モル％、好ましくは２−１０モル％のパラジウム触媒およびトリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム水溶液のような塩基ならびに所望により塩化リチウムの存在下にて、高温（例、３〇− １５０℃）、好ましくは混合物の還流温度で、式（８）の化合物と反応させる。

適当には、Ｌｌは、例えばヨウ素、臭素または塩素のようなハロゲンであり、好ましくはＬｌはトリフルオロメタンスルホネートである。使用できるパラジウム触媒の例は。

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム　（Ｐ　ｄ　［Ｐ　Ｐ　ｈ　３］４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム　（Ｐｄ［ＰＰｈ３１Ｃ］２）、二塩化［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（Ｐ　ｄ（ｄ　ｐ　ｐ　ｂ）Ｃ］　２）、二塩化［１，３−ビス−（ジフェニルホスフィン）プロパン］パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）ＣＩ２）、二塩化〔１，２−ビス−（ジフェニルホスフィン）エタン］パラジウム（Ｐ　ｄ（ｄ　ｐｐｅ）ＣＩ　２）、二酢酸または二塩化ビス（トリー〇−トリルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔｏｔｐ）（ＯＡｃ）ｚまたはＰｄ（ｔ　ｏ　ｔ　ｐ）ＣＩ　２）　、または二酢酸または二塩化１，１°−ビス（ジフェニルホスフィン）フエロンノパラジウム（Ｐｄ［ｄｐｐｆ］（ＯＡｃ）ｚまたはＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃ１ｄである。

式（８）の化学的同等物は、Ａｒ基を式（７）の化合物のピリジル環にカップリングさせることのできる試薬を意味する。例えば、ＡｒＳｎＭｅｓのようなアリール錫を用いることができ、それは適当なハロゲン化アリール（例、ＡｒＢｒまたはＡｒ１）を、ｔ−ブチルリチウムのような塩基、ついでハロゲン化トリメチル錫（例、Ｍｅ３ＳｎＣ１）と反応させることにより適宜合成できる。別法として、ハロゲン化アリールを、前記のようなパラジウム触媒の存在下、Ｍｅ３　Ｓ　ｎ　Ｓ　ｎＭｅ。

と反応させ、適当なアリール錫を製造することもできる。

Ｒｏが前記したＲ０基であり、Ｒ５が前記したＲ１基である場合には、式（７）の化合物を式（８）の化合物と反応させ、直接、式（１）の化合物を得る。

Ｒ１の前駆基の例は、Ｒ５が水素である場合である。ＲＯの前駆基の例は、Ｒ’ がハロゲン（例、塩素）である場合であり、それは、好ましくは１８−クラウン −６または１５−クラウン−５の存在下、ナトリウムメトキシドまたはベンジルアルコールと塩基（例、カリウムｔ−ブトキシド）のいずれかと反応させることにより、他の前駆基０Ｒ１１（例、メトキノまたはベンジルオキシ）に変換可能である。好ましくは、式（７）の化合物（ここで、Ｒ１は塩素、Ｒｂは水素であり、Ｌｌはトリフルオロメタンスルホネートである）を、式（８）の化合物またはその化学的同等物と反応させ、つづいて塩素であるＲ“を、０Ｒ１１であるＲ ”に変換して式（２）の化合物を生成する。ついで、かかる化合物は前記の式（１）の化合物に変換することができる。

Ｒ１の他の前駆基は、ＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＭｅを包含する。式（７）の化合物（ここで、Ｒ５はかかる前駆基を表し、ＲｏはＣＨまたはＯＲＩ　＋である）を式（８）の化合物またはその化学的同等物と反応させ、式（４）の化合物または式（６）の化合物（ここで、Ｒ１２またはＲ１３はＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＭｅ）を得る。かかる化合物は前記の式（１）の化合物に変換できる。

所望ならば、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡ’ｃＯｔＨ）を、化合物Ｒ’ ＯＨ（Ｒ’は前記と同意義である）と反応させて、対応する化合物（Ｒ１はＡｌＣ０２Ｈ’）に変換できる。

式（１）の化合物（ここで、ＲｏはＯＨ）は、Ｒ”Ｌ２　（Ｒ１は前記と同意義であって、Ｌ２はハロゲン（例、臭素、塩素、ヨウ素）のような離脱基である）と反応させて、対応する化合物（Ｒ６はＯＲ’）に変換できる。

所望ナラば、式（１）　（７）化合物（ココテ、Ｒ’ｉ；！Ｐ（ＺＸＯＲす（ＯＨ））　は、標準的方法にて適当な〇−保護試薬と反応させることにより、対応する化合物（Ｒ１はＰ（ＺＸＯＲ２ＸＯＲＩ０））に変換できる。例えば、該化合物はピバロリルオキシメチルハライドと反応させることができる。

式（１）の化合物（ここで、Ｒ１は５−テトラゾリル）は、標準的方法にて適当なＮ−保護基と、例えばピバロリルオキシメチルハライドと反応させることができる。

式（１）の化合物（ここで、ＲＩ　ＲｅはＡＩＣ○２）は、適当には、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡｌＣ０２Ｈであって、ＲｏはＯＨ）を脱水剤（例、無水酢酸）と共に、高温（例、４０−２００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で加熱することにより合成する。

適当には、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、炭酸銀の存在下、高温（例、４０−１２０℃）で、式（１）の化合物（ココテ、Ｒ’ｌ；！Ａ２０Ｈであッテ、ＲｏはＯＨ）を、ジハロメタン（例、ノヨードまたはジブロモメタン）と反応させることにより、式（１）の化合物（ここで、ＲＩ　ＲＯはＡ２０ＣＨ２０）を合成する。

適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、高温（例、４ｏ−１２０℃）で、ジメチルホルムアミドまたはトリメチルホスファイト中、０−メチル化試薬（例、ツメチルホルムアミドツメチルアセクール）と、またはトルエンまたはクロロホルム中、ヨードメタンおよび炭酸銀と、または炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、臭化または塩化ベンシルのような〇 −ベンノル化剤と反応させることにより、式（２）の化合物を合成する。この方法はまた、式（６）の化合物を対応する式（４）の化合物に変換し、および式（７）の化合物（ここで、Ｒ“はヒドロキシ）を対応する化合物（ここで、Ｒ”はＯＲ１＋）に変換するのに用いることもできる。

式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はアセチル）はまた、式（６）の化合物（ここで、Ｒｌ　３はシアノ）を、メチルリチウムと反応させ、つづいて例えば、塩酸を用いる酸性水溶液の後処理で製造できる。

式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）は、式（６）の化合物（ここで、Ｒｌ　３はシアノ）を、高温（例、５０−２００℃）でオルトリン酸と反応させることにより製造できる。

さらに、式（６）の化合物（ここで、ＲＩ３はシアノまたはアセチルであり、Ａｒは前記と同意義）は、適当には、式（４）の化合物（ここで、Ｒ′！はシアノまたはアセチルであり、ＲＩおよびＡｒは前記と同意義）を、前記の脱メチル化剤または脱ベンジル化剤と反応させることにより製造できる。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はシアノ）は、適当には、式（２）の化合物のアニオン（ここで、ＡｒおよびＲ１１は前記と同意義）を、冷却しながらく例えば−８０ないし１０６Ｃ）、ジメチルホルムアミドと反応させ、ついで、外界温度および水性条件で後処理することにより製造する。得られた式（４）の化合物（ここで、Ｒｏ２はカルボキシアルデヒド）を、エタノールまたはメタノールのような適当な溶媒中、高温（例、４０−１００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させ、ついで、得られた生成物を例えば無水酢酸と共に加熱することにより脱水する。

さらに適当には、式（４）の化合物（ここで、ＲＩ２はシアノ）は、式（９）：［式中、ＡｒおよびＲ１１は前記と同意義コで示される化合物を、塩化物のようなハロゲン化ジメチルカルバモイルと反応させ、つづいてノアン化トリメチル／リルと反応させることにより、通常、ジクロロメタンのような溶媒中、外界温度で製造される。

式（９）の化合物は、適当には、式（２）の化合物を、ジクロロメタンのような有機溶媒中、メタクロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させることにより製造される。

テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却しながら（例えば−１００ないし０℃）、式（２）の化合物（ここで、Ｒ１１はＰ（ＯＸＯＨ２）２）を、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（ＯＸＯＨ２）２）を製造できる。

式（２）の化合物（、−、：−テ、Ｒ”はＰ（０）（ＯＲ２）ｚ）　は、適当ニハ、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、式（１０）・％式％（１０）［式中、Ｌ３は脱離基であって、Ｒ２は前記と同意義である］で示される化合物およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応させることにより製造する。

適当には、Ｌ３はハロゲン（例えば、塩素または臭素）である。

式（２）の化合物（ここで、Ｒ１１はＰ（ＯＸＯＨ２）２）はまた、トリエチルアミンのようなアミン塩基および四塩化炭素の存在下で、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、式（１１）［式中、Ｒ２は前記と同意義であるコで示される化合物と反応させることにより製造できる。

別法として、適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下、冷却しながら（例えば−ｘｏｏ−０℃）、式（１０）の化合物と反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、ＲＩ３はＰ　（ＯＸＯＲ２）２）を製造する。この際、式（２）の中間体化合物（ここで、Ｒ”はＰ（ＯＸＯＨ２）２）は単離しない。

式（６）の化合物（ここて、ＲＩ３は水素）を、適当には、前記の式（２）の化合物を脱メチル化または脱ベンジル化することにより製造する。適当には、式（２）の化合物（ここで、ＯＨ目はメトキシ）を、ジクロロメタンまたはトルエンのような有機溶媒中、冷却しながら（例、−８０ないし１０℃）、三臭化ホウ素と反応させ、ついで、外界温度および水性条件で後処理に付す。あるいは、式（２）の化合物を、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、外界温度または高温（例、４Ｏ−８０６Ｃ）、都合よくは外界温度で、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランと反応させる。

式（６）の化合物（ここで、Ｒｌ　３はＰ（ＯＸＯＨ）（ＯＲ’））を、ピリジンのような有機溶媒中、外界温度または冷却しながら（例、−１０ないし５℃）、四塩化炭素、亜リン酸トリフェニルおよびアニリンまたはＣ１−４アルキルアミンと反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、ＲＩｉはＰ（ＯＸＮＨＲ”）（ＯＲ２））を製造できる。別法として、式（６）の化合物（ここで、Ｒｌ　３はＰ（０）（ＯＨＸＯＲ２））を、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）のような有機溶媒中、外界温度にて、ツメチルホルムアミドおよび塩化オキサリルと反応させ、ついで、好ましくは冷却しながら（−１０ないし５℃）、アニリンまたはＣ１−４アルキルアミンと反応させることができる。

式（７）の化合物は知られているか、または式（１）の化合物の合成について記載したのと同様な方法を用いて、式（１２）：［Ｒ’およびＬｌは前記と同！ｌ義であるコで示される化合物から製造できる。

したがって、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１４は水素）を式（１ｏ）または（１１）の化合物と反応させるのと同様の方法で、式（１２）の化合物（ここで、Ｒ′″はＯＨ）を、式（１０）または（１１）の化合物と反応させることにより、式（７）の化合物（ここで、Ｒ５はＰ（０）（ＯＲ”）１）を製造できる。ついで、所望ならば、Ｒｏを前記のＯＲＩ　１に変換できる。

同様に、強塩基の存在下で、式（１２）の化合物（ここで、ＲｏはＯＲＩ＋）を、式（３）の化合物、式（５）の化合物、塩化スルフリル、二酸化イオウまたはジメチルホルムアミドと反応さ也前記の式（２）の化合物に対応する反応と同様にして式（７）の化合物（Ｒｂは、各々、ＣＲ’（ＯＲ’）ＣＯ２Ｒ’、Ｃ０Ｃ０，Ｒ’、５ＯｓＨ１ＳＣｈＨまたはＣＨＯ）を製造できる。特に、強塩基としてリチウムテトラメチルピペリジドが適当である。

式（１２）の化合物（ここで、Ｒｏは塩素であり、Ｌｌはトリフルオロメタンスルホネートである）は、適当には、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを、適当な塩基、例えば４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造される。

式（８）の化合物は、適当には、式（１３）：Ａｒ−Ｌ’　（１３）［式中、Ｒ４は臭素またはヨウ素であって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物から形成される、有機リチウムまたはグリニヤール試薬を、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却しながら（例、− ８０−１０°Ｃ）、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリー〇−ブチルのようなホウ酸トリーＣｌ−４アルキルと反応させることにより製造する。

式（２）、（４）、（６）または（１３）、好ましくは（２）または（４）の化合物におけるＡｒ基を、適宜、当該分野で知られた芳香族置換法により官能基導入に付す。例えば、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、Ｎ−プロモサクシンイミドまたは臭素のような臭素化試薬との反応により、適宜置換されたフェニル環（例、Ｃｌ−健アルコキシのような電子供与基により２−位および４−位が二置換されている）に臭素基を導入してもよい。別法として、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムのような適当なニトロ化試薬との反応により、フェニル環にニトロ基を導入することができる。かかる基は容易に水素化されてアミノ基となり得る。所望であれば、ＬＣＯＲ’　（Ｌは脱離基であって、Ｒ７は前記と同意義である）との反応により、アミノ基をＮＨＣＯＲ’基に変換することができる。

試薬ＬＣＯＲの適当な例は、酸ハロゲン化物（Ｌはハロゲン、例、塩素または臭素）または酸無水物（Ｌは０ＣＯＲ’）を包含する。

他の適当な官能基導入は、ハロゲン化アリル（例、臭化アリル）と反応させてアリルオキシ誘導体を形成させ、それを加熱するとクライゼン転位を受けオルトアリルヒドロキシ誘導体を形成する、フェニル環上のヒドロキシ置換基に対してオルト位にあるアリル基の導入を包含する。ヒドロキシ基を、例えば、ハロゲン化Ｃ３−６アルキルと反応させて、順次、官能基導入し、Ｃｌ−８アルコキシ基を形成することができる。所望ならば、ナトリウムメトキシドのような強塩基との反応により、アリル基をＥ−１−プロペニル基に変換することができる。四酸化オスミウムのような触媒の存在下で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような酸化剤と反応させて１．２−ジヒドロキシプロピル基を形成させ、それを過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤との反応に付してホルミル基を形成させることにより、Ｅ−１−プロペニル基をホルミル基に開裂できる。別法として、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物との反応またはオゾンとの反応により、Ｅ−１−プロペニル基を直接ホルミル基に変えることもできる。ホルミル基は、順次、さらに官能基導入することができる。例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤との反応により、ホルミル基をヒドロキシメチル基に変換し、ついで、ヒドロキシメチル基を、さらに例えばハロゲン化Ｃｌ−１フルキルと反応させてｃ＋−ｇアルコキンメチル基を形成することもできる。別法として、ホルミル基ヲ、（Ｒ”０）２Ｐ　（０）ＣＨ２Ｃ０２ＲＩＳ＊タハＰ　ｈ　３Ｐ　＝　ＣＨＣ０ｘＲＩｓ（ここで、ＲＩ　ｆｉはＣｌ−４アルキル）のような適当なホルナー・ウィッティッヒ（Ｂｏｒｎｅｒ　ｆｉｔｔｉｇ）またはウィッティッヒ試薬と反応させてＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｒ”基を形成することもできる。所望により、これを−ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｈ基に加水分解することもできる。アミン：ＨＮ（Ｒ’）ｚまたはその化学的同等物（Ｒ’は前記と同意４１）との反応により、−ＣＨ＝ＣＨＣ０２部５基を、−ＣＨ＝ＣＨＣ０Ｎ（Ｒ’）２基に変換することができる。別法として、塩化オキサリルと反応させることにより、−ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｈ基を、例えば酸塩化物のような酸ハロゲン化物に変換し、ついで、これをアミン：ＨＮ（Ｒ’）ｚまたはその化学的同等物と反応させることができる。化学的同等物の例は、水酸化アンモニウムであり、ＣＨ− ＣＨＣＯＮ　Ｈ２基を形成する。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標準的方法により（例えば式（１）の化合物の溶液を塩基溶液と反応させることにより）製造してもよい。

以下の生物学的試験法、データおよび実施例を本発明を説明するのに供する。

サイクリックＡＭＰプロティンキナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）作用薬活性タイプ■のｃＡ−ＰｒＫを、ウシ・心筋から調製した。筋ホモジネート（組織１ｇあたり３ｍｌの１０ｍＭリン酸カリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）からの上澄を、ホモジナイズ用緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−セルロースカラムのに適用し、３５０ｍＭ塩化ナトリウム含有のホモジナイズ用緩衝液でタイプ■のｃＡ−ＰｒＫを溶出した（ランネルス（Ｒａｎｎｅｌｓ）ら、１９８３年、メソッズ・イン・エンザイモロン−（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、　）　、第９９巻、５５−６２頁）。

酵素を、［γ−３２Ｐ］−アデノノン三リン酸およびマランチド（ｍａｌａｎｔｉｄｅ）のような適当なペプチド基質と一緒に３０℃で５分間インキュベートすることにより、タイプ■のｃＡ−ＰｒＫを、ホスホトランスフェラーゼ活性に関してアッセイした（マレンチク（Ｍａｌｅｎｃｉｋ）ら、１９８３年、アナリティカル・バイオケミストリー（＾ｎａｐ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　、第１３２巻、３４−４０頁）。塩酸を添加することにより反応停止し、ホスホセルロース紙に反応混合物をスポットすることにより、［３２ｐｌ−ホスホペプチドを定量した。ホスホトランスフェラーゼを１０％活性化させるのに要する化合物濃度はＥＣ＋ｏ　（μＭ）として与えられる。実施例１〜３の化合物は、１．８〜１００μＭの範囲のＥＣ，。値を示した。

血小板凝集阻害ヒト血小板に富む血漿を、新鮮面から分離しく酸／クエン酸／デキストロース中）、１００μＭのアセチルサリチル酸で、３７℃、１５分間処理した。ついで、１回遠心分離工程に付した後、洗浄した血小板懸濁物を、ヘペス（Ｈｅｐｅｓ） −等張セイライン緩衝液中に調製し、細胞密度を１．５Ｘ１０’個／ｍｌとした。この懸濁液のアリコートを、化合物と一緒に３７℃で５分間ブレインキュベートし、ついで、１．０μＭのＵ４６６１９で攻撃した。２分後の凝集の程度を、対照に対するパーセント値で表し、得られた結果をＩＣ，。（血小板凝集を５０％阻害する濃度、μＭ）として表す。実施例１〜３の化合物は、６〜１０９μＭの範囲のＩＣ５ｏ値を示した。

モルモット・結腸の自発的収縮に対する阻害単離したモルモット・結腸断片（２ｃｍ）を、クレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を含む標準的なオーガン・バス（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）中、２ｇの張力で吊るした。該組織を遊離端で等長性変換器に連結し、生じた張力をチャート記録器に記録し、かつ表示させた。オンラインコンピューター検索および分析を用いて、自発的収縮に対する試験化合物の効果を定量した。阻害応答を、３回の連続した投与の２分前および後の読みに対する自発的収縮の間隔の最大阻害％値として計算した。自発的収縮を５０％阻害する化合物濃度をＥＣ５ｏ（μＭ）として表す。

気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｔｒ。

モルモット・気管の螺旋状切片をクレブス溶液を含む標準的なオーガン・バス中に吊るした。該組織を遊離端で等長性変換器に連結し、生じた張力をチャート記録器に記録し、かつ表示させた。張力を自発的に生じるようにし、添加する試験化合物濃度を累積的に増加させた。自発的に生じる張力を５０％阻害する化合物濃度を１．Ｃｓｅ　（μＭ）として示す。実施例１の化合物は１００μＭのＩＣ，。値を示した。

ウサギ・心室の心筋弛緩時間の測定メスのアルピノ・ニューシーラント・ラビットの右心室乳頭筋を酸素を通気したクレブス溶液を含む標準的なオーガン・バス中に固定する。該頭筋の一端を等良性変換器に連結し、収縮力およびその導出をチャート記録器に記録させる。試験化合物をバスに累積的に添加する。弛緩時間を、張力ピークから収縮終点まで要する時間として計算する。弛緩時間の減少をもたらす化合物は、うっ血性心不全、狭心症、高血圧症および心筋障害のような拡張期不全の要因がある心臓血管系疾患の治療に有用なポジティブ・ルントロビック・エフェクト（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）を示す。

実施例１［５−（２−ナフチル）−３−ヒドロキシ−２−ピリジルコホスホン酸エチル（ａ）３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（４，９５ｇ）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中水冷溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ）を３０分間にわたって加えた。

添加終了後、該混合物をさらに２時間攪拌し、１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）中に注いだ。有機相を分離し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）させ、溶媒を減圧下で除去し、油として３−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（８，９ｇ）を得、それを放置して固化させた。’ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣ１３）：　７．６９　（ｍ、ＬＨ）　、８．５２　（ｍ、ＩＨ）および８．６５（ｍ。

ＩＨ）。

（ｂ）エイ・ハツチ、アイ・ヒーンおよびアイ・シューマン（＾、　１１１ｄｌｌ、　１．　Ｂｅｅｔｚおよび１．５ｃｈｕ＋＊ａｎｎ）　、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、１９８９．　４５．　６６７９の方法に従って、２−ナフチルボロン酸（２，３３ｇ）および３−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（３，４ｇ）から、３−クロロ−５−（２−ナフチル）ピリジン（２，５ｇ）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　：　７．５２　７．５７　（ｍ、２Ｈ）　、７．６８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．８４−８．０４　（ｍ、５Ｈ）　、８．５８　（ｍ、　ＩＨ）および８．８５　（ｄ、　ＩＨ）。

（Ｃ）３−クロロ−５−（２−ナフチル）ピリジン（２，０ｇ）およびナトリウムメトキシドのジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中混合液を１３０℃で３．５時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、１時間激しく攪拌し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を水（４ｘｌＯＯｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶出液）に付し、３−メトキシ−５−（２− ナフチル）ピリジン（１，２ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　：　４．１２　（ｓ。

３Ｈ）　、７．５１−７．６２　（ｍ、３Ｈ）　、７．８２−８．０４　（ｍ、５Ｈ）　、８．１９（ｄｄ、ＩＨ）および８．５３　（ｓ、ＩＨ）。

（ｄ）３−メトキシ−５−（２−ナフチル）ピリジン（２，０７ｇ）の酢酸／臭化水素酸（２５０ｍｌ、２：３）混合液中溶液を、６５時間煮沸させた。室温に冷却後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣を水（１００ｍｌ）でトリチュレートし、３−ヒドロキシ−５−（２−ナフチル）ピリジン（１，７５ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｃｌａ）　：　７．５０　７．５８　（ｍ、３Ｈ）　、７．８６　（ｄ。

ＬＨ）　、７．９５−８．０８　（ｍ、３Ｈ）　、８．１７（ｄ、ＩＨ）、８．２８（ｓ、　Ｌ　Ｈ）、８．５２　（ｄ、　ＬＨ）および１０．１５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）。

（ｅ）３−ヒドロキシ−５−（２−ナフチル）ピリジン（１，７５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液３．８ｍｌおよびジイソプロピルアミン領８１ｇから製造）を−７８℃で加えた。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、９０分間攪拌し、−７８℃に再び冷却し、クロロリン酸ジエチル（１，３８ｇ）と反応させた。該混合物を室温に加温し、１５分間攪拌し、−７８℃に再び冷却し、さらなるリチウムジイソプロピルアミド（ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液３．８ｍｌとジイソプロピルアミン０．８１　ｇから製造）で処理した。

−７８℃で１５分間、室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を氷（１００ｇ）と濃塩酸（１５ｍｌ）の混合物中に注ぎ、−夜攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水性残漬をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（２ｘｌＯＯｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残りの油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンつづいてジエチルエーテル、ついで酢酸エチル／エタノール（４：　１）溶出液）に付し、［３−ヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−２−ピリジル］ホスホン酸ジエチル（１，８６ｇ）を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）：　１．３９　（ｔ。

６Ｈ）　、４．１５−４．３７　（ｍ、４Ｈ）　、７．５３−７．６２　（ｍ、３Ｈ）　、７．７１　（ｄｄ、　ＩＨ）　、７．８７−７．９５　（ｍ、３Ｈ）　、８．０８　（ｓ、　ＬＨ）および８６９（ｄ、ＩＨ）。

（ｆ）［３−ヒドロキシ−５−（２−ナフチル）−２−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，２ｇ）および水酸化ナトリウム（０，５ｇ）の水／エタノール（１１ｍｌ、１０：１）中混合液を１２時間煮沸させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（３ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（１５ｍｌ）で酸性化した。沈殿物質を濾過により収集し、エタノールから再結晶して標記化合物（０，１５ｇ）を得た。融点２５２−２５４℃。ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　１．１５　（ｔ、３Ｈ）　、３゜８３−３．９６　（ｍ、２Ｈ）　、７．５６−７．６２　（ｍ、２Ｈ）　、７．９８−８．１１（ｍ、３Ｈ）　、８．１９　（ｍ、ＬＨ）　、８．５０　（ｓ、ＩＨ）および８．７３（ｓ。

ＩＨ）。

実施例２５−（２，４−ンプロポキノフェニル）−２−（５−テトラゾリル）ピリジン− ３−オールａ）４−ブロモレゾルシノール（２５ｇ）、炭酸カリウムおよびヨードプロパンのジメチルホルムアミド中混合物を、ジメチルホルムアミド中、９０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、濾液をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ジエチルエーテル（９：　１）溶出液）に付し、１−ブロモ−２，４−ジプロポキシベンゼン（ｌ１ｇ）を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）：　１．０３　（ｔ、３Ｈ）　、１．０６（ｔ、３Ｈ）、１．７１−１．９４　（ｍ。

４Ｈ）　、３．８９　（ｑ、２Ｈ）　、３．９２　（ｑ、２Ｈ）　、６．３７　（ｄｄ、ＩＨ）　、６゜４６（ｄ、ＬＨ）および７．３７　（ｄ、ＩＨ）。

ｂ）ダブリュ・ジェイ・トンプソンおよびジヱイ・ガラジノ（ｆ、　Ｊ、　ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＪ、Ｇａｕｄｉｎｏ）　、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、１９８４．　４９．　５２３７の方法に従って、２．４−ジプロポキンフェニルリチウム［１−ブロモ−２，４ −ジプロポキシベンゼン（１１，Ｏｇ）をｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ　４８ｍ１）に加えることで製造］から、（２，４−ジプロポキシフェニル）ボロン酸（６，１ｇ）を製造した。′ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）：１．１４　（ｔ、３Ｈ）　、１．１６　（ｔ、３Ｈ）　、１．８４−２．０４　（ｍ、４Ｈ）　、４．０６　（Ｑ、２Ｈ）　、４．１９　（ｑ、２Ｈ）　、６．５５　（ｄ。

ＬＨ）　、６．６６　（ｄｄ、ＩＨ）および７．８５　（ｄ、ＬＨ）。

Ｃ）実施例１（ｂ）の方法に従って、（２，４−ジプロポキシフェニル）ボロン酸（５，（Ｉｇ）および３−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（５，５ｇ）から、３−クロロ−５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリジン（６，４７ｇ）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）０．９９　（ｔ、３Ｈ）、１．０６　（ｔ、３Ｈ）　、１．７２−１．８９　（ｍ、４Ｈ）　、３．９３　（ｔ、２Ｈ）　、３゜９６（ｑ、２Ｈ）　、６．５５−６．５９　（ｍ、２Ｈ）　、７．２６　（ｄ、　ＩＨ）　、７．８７　（ｍ、ＬＨ）　、８．４５　（ｄ、ＬＨ）および８゜６２（ｄ、ＩＨ）。

ｄ）３−クロロ−５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリジン（３，９ｇ）、ベンジルアルコール（２０，０ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４，０ｇ）および１８−クラウン−６（０，１ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）中に合し、１３０℃で４８時間加熱した。該混合物を氷（１００ｇ）および濃塩酸（１０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ジエチルエーテル（４：　１）溶出液）に付し、３−ベンジルオキシ−５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリジン（１，６ｇ）を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：　０．９７　（ｔ、３Ｈ）、１．０６　（ｔ、３Ｈ）　、１．６５−１．９１　（ｍ、４Ｈ）　、３．９１　（ｔ、２Ｈ）　、３゜９５　（ｔ、２Ｈ）　、５．１３　（ｓ、２Ｈ）　、６．５１−６．５７　（ｍ、２Ｈ）　、７．２６−７．４９　（ｍ、７Ｈ）　、８．２７　（ｄ、ＩＨ）および８．３７　（ｄ、ＩＨ）。

ｅ）３−クロロ過安息香酸（２，０ｇ）を、３−ベンジルオキシ−５−（２，４ −ジプロポキシフェニル）ピリジン（１，６ｇ）の溶液に加え、該混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル（１：　１）溶出液）に付し、３−ベンジルオキシ−５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリシン−Ｎ−オキシド（１，６ｇ）を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）０．９９　（ｔ、３Ｈ）　、１．０６　（ｔ、３Ｈ）、１．７４−１．８７　（ｍ、４Ｈ）　、３．９３　（ｔ、２Ｈ）　、３．９５　（ｔ、２Ｈ）、５．０９　（ｓ、２Ｈ）　、６．５２−６．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４０　（ｓ、５Ｈ）　、７．９６　（ｓ、ＬＨ）および８．１３（ｓ、ＬＨ）。

ｆ）ダブリュ・ケイ・ファイフェ（Ｗ、に、Ｆｉｆｅ）　、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　、１９８４．　２２．９３の方法に従って、３− ベンジルオキシー５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（１，６ｇ）から、３−ベンジルオキシ−２−シアノ−５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリジン（０，８ｇ）　ヲ得り。’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｓ）：　０．９７　（ｔ、３Ｈ）　、１゜０６　（ｔ、３Ｈ）　、１．６８−１．９１　（ｍ、４Ｈ）　、３．９２　（ｔ、２Ｈ）　、３．９６　（ｔ、２Ｈ）　、５．２５　（ｓ、２Ｈ）　、６．５５（ｓ、ＩＨ）、６．５６（ｄｄ、ＬＨ）、７．２０　（ｄ、ＩＨ）　、７．３３−７．４６　（ｍ、５Ｈ）　、７．５９　（ｄ、ＩＨ）および８．４４　（ｄ、ＬＨ）。

ｇ）３−ベンジルオキシ−２−シアノ−５−（２，４−ジプロポキシフェニル）ピリジン（０，８ｇ）、ナトリウムアジド（０，５４ｇ）および塩化アンモニウム（１，０ｇ）の混合物を、Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍｌ）中、１９０℃ で６時間−緒に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレールた。

粗生成物を濾過により収集し、クロマトグラフィー（Ｃｐｓ逆相シリカゲル、アセトニトリル１０．１％水性トリフルオロ酢酸（３：　２）溶出液）に付し、標記化合物（０，１３ｇ）　ヲ１ｌｔ＝。Ｍ点１７９−１８０’Ｃ０ＩＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　０．９５　（ｔ、３Ｈ）　、１．００　（ｔ、３Ｈ）　、１．６７　１．８４　（ｍ、４Ｈ）、３．９９　（ｔ、４Ｈ）　、６．５８−６．６８　（ｍ、２Ｈ）　、７．４７　（ｄ、ＩＨ）　、７゜６４　（ｓ、ＩＨ）および８．４４　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３５−（４−メトキン−３−プロポキンフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−３−オール（ａ）実施例２（ａ）の方法に従って、３−ヒドロキシ−４−メトキンニトロヘンセン（２５ｇ）から、４−メトキン−１−ニトロ−３−プロポキシベンゼン（３１ｇ）ｌ！！造した。’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣ１３）　＋　１．０７　（ｔ、３Ｈ）　、１゜８２−１．９７　（ｍ、２Ｈ）　、３．９７　（ｓ、３Ｈ）　、４．０５　（ｔ、２Ｈ）　、６．９１（ｄ、ＩＨ）、７７４（ｄ、ＩＨ）および７９ｏ（ｄｄ、ＩＨ）。

（ｂ）４−メトキシ−１−二トロー３−プロポキシベンゼン（２０ｇ）の１０％パラジウム／チャコール（２ｇ）を含む酢酸（１５０ｍｌ）中溶液を、水素（６０ｐ、　ｓ、　ｉ、）雰囲気下、８０℃で加熱し、４時間振盪した。反応混合物を窒素下で５０％硫酸（３００ｍｌ）中に濾過し、０℃に冷却し、温度が５℃を超えないそのような速度で、亜硝酸ナトリウムの水溶液（水２０ｍ１中６．９　ｇ）と反応させた。添加終了後、該混合物をさらに２時間Ｏ℃で攪拌し、ついでヨウ化カリウム（２００ｇ）、ヨウ素（４０ｇ）および尿素（１ｇ）の水（３００ｍｌ）中溶液中に注いだ。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、気体の発生が止むまで（３時間）、該混合物を室温で激しく攪拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウム（２０ｇ）を加え、有機相を分離し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ジクロロメタン（１：　１）溶出液）に付し、１−ヨード−４−メトキシ−３−プロポキンベンゼン（１７ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　１．０３　（ｔ、３Ｈ）　、１．７７　１．９５　（ｍ、２Ｈ）　、３．８３（ｓ、３Ｈ）　、３．９３　（ｔ、２Ｈ）　、６．６１　（ｄ、ＬＨ）　、７．１１　（ｄ、ＩＨ）および７．１９　（ｄｄ、ＩＨ）。

（Ｃ）実施例２（ｂ）の方法に従って、１−ヨード−４−メトキン−３−プロポキンベンゼン（１６，９ｇ）から、（４−メトキシ−３−プロポキンフェニル）ボロン酸（１０、Ｏｇ）を製造した。’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：０．９８（ｔ、３Ｈ）　、１．６５−１．７９　（ｍ、２Ｈ）　、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８９　（ｔ。

２Ｈ）　、６．９１　（ｄ、ＩＨ）　、７．３２−７．３７　（ｍ、２Ｈ）および７．８６（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

ｄ）実施例１（ｂ）の方法に従って、（４−メトキン−３−プロポキシフェニル）ホロン酸（１０，０ｇ）と３−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリ／ン（１２，６ｇ）から、３−クロロ−５−（４−メトキ／−３−プロポキシフェニル）ピリジン（１１，０ｇ）　をｆｅｍした。’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｓ）１．０７　（ｔ、３Ｈ）　、１．８３−１．９９　（ｍ、２Ｈ）　、３．９２　（ｓ、３Ｈ）　、４゜０５　（ｔ、２Ｈ）　、６．９７　（ｄ、　ＬＨ）　、７．０６　（ｄ、ＩＨ）　、７．１１　（ｄｄ。

ＬＨ）　、７．８１　（ｍ、ＩＨ）　、８．５０　（ｄ、ＩＨ）および８．６７　（ｄ、ＩＨ）。

（ｅ）実施例２（ｄ）の方法に従って、３−クロロ−５−（４−メトキシ−３− プロポキシフェニル）ピリジン（１０，０ｇ）から、３−ベンジルオキシ−５− （４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジンを製造した。実施例２（ｅ）の方法に従って、該粗製物質を３−クロロ過安息香酸（１０，０ｇ）で処理し、３−ベンジルオキシ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オ＊シＦ　（４，０ｇ）　ヲ得り。’ＨＮＭＲ：　１．０６　（ｔ、３Ｈ）　、１．８２−１．９７　（ｍ、２Ｈ）　、３．９１　（ｓ、３Ｈ）　、４．００　（ｔ、２Ｈ）　、５゜１３（ｓ。

２Ｈ）　、６．８８−７．０９　（ｍ、４Ｈ）　、７．４２（ｓ、５Ｈ）、７．９８　（ｓ、ＩＨ）および８．１４　（ｓ、　ＬＨ）。

（ｆ）実施例２（ｆ）の方法に従って、３−ベンジルオキシ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（３，８ｇ）から、３− ベンジルオキシ−２−ンアノー５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（２，３ｇ）　ヲ［造シタ。’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｓ）１．０８　（ｔ、３Ｈ）、１．８３−１．９８　（ｍ、２Ｈ）　、３．９８　（ｓ、３Ｈ）　、４．０１　（ｔ、２Ｈ）　、６゜９４−６．９８　（ｍ、２Ｈ）　、７．０７（ｄｄ、ＩＨ）、７．３８−７．５０　（ｍ、６Ｈ）および８．４５　（ｄ、　ＬＨ）。

（ｇ）実施例２（ｇ）の方法に従って、３−ペンジルオキシー２−シアノ−５− （４−メトキン−３−プロポキンフェニル）ピリジン（１，５５ｇ）から、標記化合物（０，６ｇ）　［融点２２９−２３０℃、逆相クロマトグラフィー（水、ついで１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（２＋　３）溶出液）に付した後コラ製造シタ。’ＨＮＭＲ：　１．０１　（ｔ、３Ｈ）　、１．７０−１．８１　（ｍ、２Ｈ）　、３．８３　（ｓ、３Ｈ）　、４．０５　（ｔ、２Ｈ）　、７．１０　（ｄ、ＩＨ）　、７．３０−７．３８　（ｍ、２Ｈ）　、７．７７　（ｓ、ＩＨ）および８．６３　（ＩＨ）。

実施例４経口投与用の医薬組成物を以下の成分を配合することにより製造する：％ｗ／ｗ［５−（２−ナフチル）−３−ヒドロキシ−２−ピリジル］ホスホン酸エチル　０．５　３．０　７．１４大豆油中２％ｗ／ｗ大豆レシチン　９０．４５　８８．２　８４．４１硬化植物性シヨートニングおよび蜜ろう　９．０５　８．８　８．４５ついで、処方を個々の軟ゼラチンカプセル中に充填する。

実施例５非経口投与用の医薬組成物を、実施例２の標記化合物（０，０２ｇ）を加熱しながらポリエチレングリコール３００　（２５ｍｌ）に溶かすことにより製造する。

ついで、該溶液をＰｈ、Ｅｕｒ、の注射用水で希釈する（１００ｍｌまで）。ついで、該溶液を０．２２ミクロン膜フィルターを介して濾過することにより滅菌処理し、滅菌容器に密封する。

国際調査報告　。、７，８゜。５７Ｍ１ｌ。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　ｃｔ、　８　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１３／７８　９１６４−４Ｃ４０ＶＯ４２５７７６０２−４Ｃ４０５１０４２１３７６０２−４Ｃ４０９１０４２１３７６０２−４ＣＣＯ７Ｆ　９１５８　Ａ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　プレイン、ハンター・ダグラスイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズＩ（７２）発明者　マーリー、ケニス・ジョンイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ウォリントン、プライアン・バーバートイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、Ｒ０はＯＨまたはその生物学的前駆基、Ｒ１はＡ０ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈもしくは５−テトラゾリルまたはその生物学的前駆基、Ａ０はＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｒ２は所望によりＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチル、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、Ｒ５およびＲ６は，各々、Ｃ１−３アルキルであるかまたは一緒になって１，２ −エタンジイル基もしくは１，３−プロパンジイル基を形成し、ＺはＯまたはＳであって、Ａｒは、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ１−６ポリフルオロアルキル、Ｃ１−６ポリフルオロアルコキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ７）２もしくはＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキル）またはフェニル環の隣接炭素原子に結合した−Ｘ（ＣＨ２）ｎＹ−（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＯであって、ｎは１〜３）から独立して選択される１ないし３個の基により置換されていてもよいフェニルであり、ここで前記のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ基は、独立して、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮ（Ｒ７）２により置換されうるか、またはＡｒは、所望によりその４−位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよい１−ナフチル、所望によりその１−位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよい２−ナフチル、３−フェナントリル、９−フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフテニルまたは２−ベンゾフラニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ９がエステル形成基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ１がＰ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）またはＰ（Ｚ）（ＯＲ２）２である請求項１記載の化合物。４．Ｒ１がＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは５−テトラゾリルである請求項１記載の化合物。５．Ｒ１およびＲ０が、Ｒ１−Ｒ０がＡ１ＣＯ２であるように一緒に結合し、ここでＡ１がＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）である請求項１記載の化合物。６．Ｒ１およびＲ０が、Ｒ１−Ｒ０がＡ２ＯＣＨ２Ｏであるように一緒に結合し、ここでＡ２がＰ（Ｚ）（ＯＲ２）またはＣＲ３（ＣＯ２Ｒ９）であり、Ｒ９がエステル形成基である請求項１記載の化合物。７．〔５−（２−ナフチル）−３−ヒドロキシ−２−ピリジル］ホスホン酸エチル、５−（２，４−ジプロポキシフェニル）−２−（５−テトラゾリル）ピリジン− ３−オール、または５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−３−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。８．医薬として用いるための請求項１〜７記載のいずれか１つの化合物。９．請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。１０．請求項１に記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、ａ）Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ９であり、ｉ）Ａ０がＣＲ３（ＯＲ４）である化合物の場合、強塩基の存在下で、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）［式中、Ｒ１１はＯ−保護基であって、Ａｒは請求項１の記載と同意義である］で示される化合物を、式（３）：Ｒ３ＣＯＣＯ２Ｒ９（３）［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ９はエステル形成基を意味する］で示される化合物と反応させて式（４）：▲数式、化学式、表等があります ▼（４）［式中、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である］で示される化合物を得、ついで所望により、Ｃ１−３アルキル化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＣ１−３アルキル）ＣＯ２Ｒ９）を得るか、ｉｉ）ＡがＣＯである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、式（５）：Ｒ９Ｏ２ＣＣ０２Ｒ９（５）〔式中、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義）を得るか、ｉｉｉ）Ａ０がＣＨ（ＯＨ）である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を還元剤と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９）を得るか、ｉｖ）Ａ０がＣＨ２である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２ＨまたはＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を適当な還元剤と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨ２ＣＯ２Ｈ）を得るか、ｖ）Ａ０がＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を、Ｃ１−３コアルコール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）ＣＯ２Ｒ９）を得るか、ｖｉ）Ａ０がＣＦ２である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒ１１はＣＦ２ＣＯ２Ｒ９）を得るか、またはｖｉｉ）Ａ０がＣＨＦである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨＦＣＯ２Ｒ９）を得、その後、所望により、ＯＲ１１基をＯＨに変換し、Ａ０ＣＯ２Ｒ９基をＡ０ＣＯ２Ｈに変換してもよく；またはｂ）Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▼（６）［式中、Ｒ１３はアセチルであって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物を、対応する化合物（Ｒ１３はＣＨ２ＣＯ２Ｈ）に変換するか、またはｃ）Ｒ１がＣＨ（ＯＲ４）ＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）を、Ｃ１−３アルキル化剤と反応させ、および／またはＣＮ基をＣＯ２Ｈに変換し、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｄ）Ｒ１がＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２であって、Ｒ２は請求項１の記載と同意義であり、Ａｒは前記と同意義である）を加水分解するか、またはｅ）Ｒ１がＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１４）（ＯＲ２）であり、Ｒ１４はフェニルまたはＣ１−４アルキルであって、Ａｒは前記と同意義である）を、対応する化合物（Ｒ１３はＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２））に変換するか、またはｆ）Ｒ１がＳＯ３Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、塩化スルフリルまたはその化学的同等物と反応させ、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｇ）Ｒ１がＳＯ２Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、二酸化イオウと反応させ、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｈ）Ｒ１が５−テトラゾリルである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はシアノ）または式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はシアノ）を、アジド塩と反応させ、その後、所望によりＯＲ１１基をＯＨに変えるか、またはｉ）Ｒ１が式（１）の化合物に関する記載と同意義である化合物の場合、パラジウム触媒の存在下で、式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７）［式中、Ｒｂは、請求項１にて定義されているＲ１基と同じであるかまたはその前駆基であって、Ｒ■は請求項１に定義されているＲ０基と同じであるかまたはその前駆基であって、Ｌ１は脱離基を意味する］で示される化合物を、式（８）： ▲数式、化学式、表等があります▼（８）で示される化合物またはその化学的同等物（Ａｒは前記と同意義である）と反応させ、ついで必要ならば、Ｒ１の前駆基をＲ１に変換し、および／またはＲ０の前駆基をＯＨに変換し、その後、所望により、・Ｒ０および／またはＲ１の生物学的前駆基を形成させ、・医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする請求項１に記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。