JPH07501069A

JPH07501069A - ２−ピリジノール誘導体およびその医薬的使用

Info

Publication number: JPH07501069A
Application number: JP5509093A
Authority: JP
Inventors: マーリー，ケニス・ジョン; ポーター，ロデリック・アラン; プレイン，ハンター・ダグラス; ウォリントン，ブライアン・ハーバート
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-16
Publication date: 1995-02-02
Also published as: CA2124001A1; GB9124577D0; MX9206711A; TW221991B; AU2927792A; WO1993010093A1; ZA928892B; EP0613467A1; PT101071A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−ビリジノール誘導体およびその医薬的使用本発明は、ビリジノール誘導体、それらの製造法、それらの製造中間体、医薬としてのそれらの使用およびそれらからなる医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、サイクリックＡＭＰ依存性プロティンキナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（］、Ｂｉｏ１．Ｃｈｅ＋ｚ）　。

１９８９年、第２６４巻、８４４３〜８４４６頁参照）の作用薬であり、かかる作用活性が有益と考えられる症状を治療するにおいて有用である。それらは、増殖抑制、抗凝集、コレステロール低下、平滑筋弛緩、ポジティブ・ルシトロビック（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）　、抗アレルギーあるいは抗炎症活性を有すると思われる。それらは、心拡張期不全、癌、乾癖、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再発性狭窄症、喘息および気管支炎のごとき慢性可逆性肺疾患、アレルギー性喘息のごときアレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎および専麻疹、あるいは過敏性腸症候群のごとき腸運動障害の−の要因がある心臓血管系疾患の治療において有用と思われる。

したがって、本発明は、式（１）。

［式中、ＲｅはＯＨまたはその生物学的前駆基、Ｒ’ｌｉＡ’Ｃ０ｚＨ，Ｐ（ＺＸＯＨ）（ＯＲ”）、ＳＯ，Ｈもしくｔ！５ＯｓＨまたハソノ生物学的前駆基、ＡＯはＣＨ２、ＣＨＦ５ＣＦ、、ＣＲ”（ＯＲ’）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ’ＸＯＲ’）、Ｒ２は所望によりＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、ＣＩ−、シクロアルキル、Ｃ５−５シクロアルキルＣ５−、アルキルまたはＣＩ−、アルキル、Ｒ３はＨ，メチルまたはエチル、Ｒ４はＨまたはＣＩ−Ｓアルキル、Ｒ３およびＲ・は、各々、Ｃｌ−３アルキルであるかまたは一緒になって１．２ −エタンジイル基もしくは１．３−プロパンジイル基を形成し、Ｚは０またはＳであって、Ａｒは、所望により、ＣＩ−６アルキル、ｃｌ−Ｓアルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ８−６アルケニルオキシ、ＣＩ−６シクロアルキル、Ｃ８−、シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ１−６ポリフルオロアルキル、ｃＩ−６ポリフルオロアルコキシ、ノ）ロゲン、ＮＣＲ’）！もしくはＮＨＣＯＲ？　（ここで、Ｒ７はＨまたはＣ４−６アルキル）またはフェニル環の隣接炭素原子に結合したーＸ（ＣＨ２）ｎＹ　（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＯであって、ｎは１〜３）から独立して選択される１な０し３個の基により置換されていてもよいフェニルであり、ここで前記のＣ１−６アルキルＣＩ−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ基は、独立して、ＯＨ，ＣＩ−ｓアルコキシ、ＣＩ−６ンクロアルキル、ＮＣＲ’ ）２、ＣＯ＊Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）ｔにより置換されつる］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

ＲＯ基およびＲ１基の生物学的前駆基は、ｉｎ　ｖｉｖｏにてＲｅおよびＲ１に変換しうるその誘導体である。

ＲＯ基の適当な生物学的前駆基はＯＲ’であって、ここでＲ８は、Ｃ１−４アルキル了りール０１−４アルキル（例、ベンジルのようなフェニルＣｉ４アルキルＣ１−４アルカノイル（例、アセチル）、アリールＣ１−４アルカノイル（例．ベンゾイルのようなフェニルＣＩ−４フルカッイル）、アリールスルホニルより置換されていてもよいフェニルスルホニルまたはトルエンスルホニルはＣ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）である。

Ｒ１がＡ’ＣＯ２Ｈである場合、適当な生物学的前駆基はＡ　’　Ｃ　Ｏ　２　Ｒ　’　（ここで、Ｒ１はエステル形成基）である。

ＲＩがＰ（Ｚ）（ｏＨ）（ＯＲ２）である場合、適当な前！基はＰ（ＺＸＯＲ” ）＊　（：：で、ＺおよびＲ１は前記の定義と同じ）またはＰ（ＺＸＯＲす（ＯＲ”）（ここで、Ｒ１０は〇−保護基）である。適当な〇−保護基は、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロリルオキシ力ルポニルオキシメチルを包含する。

また、ＲＯおよびＲ１の生物学的前駆基は、Ｒ１およびＲｅが一緒になって結合し、Ｒ１−ＲｅがＡＩＣＯ２またはＡＩＯＣＨ！Ｏであるような環状構造を形成する場合の基であり、ここで：ＡＩｌ；ＩＣＨ，、ＣＨＦ，ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯ＊たｌ；ｉｃ（ＯＲＳＸＯＲ”）、Ａ！はＰ（Ｚ）ＯＲ１またはＣＲ３（ＣＯ２Ｒ＠）であって、Ｒ２ないしＲ６、Ｒ９およびＺは前記の定義と同じである。

適当には、ＲＯはヒドロキシまたはＯＲ’、好ましくはヒドロキシである。

適当には、Ｒ１はＡＯＣＯ！ＨまたはＡＯＣＯ＊Ｒ＠である。

適当には、Ｒ１はＰ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）またはＰ（ＺＸＯＲ’）！である。

適当には、Ｒ１はＳＯ！ＨまたはＳｏ３Ｈである。

適当には、Ｒ１およびＲｅは、ＲＩ　Ｒ１１がＡ’ＣＯ２であるように一緒に結合する。

適当には、Ｒ１およびＲＯは、Ｒ１−ＲｅがＡ”ＯＣＨ２０であるように一緒に結合する。

アルキルなる語は、直鎖および分枝鎖の両方のアルキルを意味する。

ＣＩ−１ポリフルオロアルキルなる語は、フッ素で置換された少な（とも１個の水素を有するＣＩ−６アルキル基（例、ＣＦ．またはＣＦ２ＣＦ２Ｈ）を意味する。

適当には、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２ −メトキシエチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである。

適当には、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチル、好ましくはＨまたはメチルである。

適当には、Ｒ４はＨ、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはＨまたはメチルである。

適当には、Ｒ’およびＲ６は、独立して、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくは一緒になって１．２−エタンジイル基を形成する。

好ましくは、ＺはＯである。

適当には、Ｒ９は、所望により、ヒドロキシにより置換されていてもよいＣ，− 、アルキル（例えば、２−ヒドロキシメチル）またはアリールＣｌ−４アルキル（例えば、ベンジルのようなフェニルＣ１−４アルキル）である。

適当には、Ａｒは、所望により、前記に定義されている基により、例えば、２、３または４位が、ＣＩ−Ｓアルキル、自−６アルコキシ、Ｃ３Ｊアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ＣＦｓ、／＼ロゲンまたはＮＨＣＯＲ７により一置換されていてもよいフェニルである。

適当には、Ａｒは、所望により、前記に定義されているいずれの基によっても、例えば、３．４−、３．５−、２．３−、２．４−または２．５−位が、ＣＺ− Ｓアルケニル、ｃＩ−ｇアルコキシ、ＣＩ−６シクロアルコキシ、ハロゲン、− Ｘ（ＣＨｔ）ｎＹ−またはｃＩ−ｇアルコキシＣ，−６アルコキシから独立して選択される基により二置換されていてもよいフェニルである。

適当には、Ａｒは、所望により、前記に定義されているいずれの基によっても、例えば、２．３．４−、２．　３．　５−または３．　４．　５−位が、Ｃ２− ６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される基により三置換されていてもよいフェニルである。

Ｃ，−。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペンチルオキシを包含する。

Ｃ１−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルを包含する。

ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含する。

本発明の個々の化合物は：［６−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホン酸エチル、［６−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホン酸エチル、［６−（３．５−ジェトキシフェニル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３− ピリジル］酢酸、［６−（２−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１、２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸エチル、［６−（２．３−ジプロポキシフェニル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３ −ピリジルコホスホン酸エチル、［６−（３−ｎ−プロポキンフェニル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３− ピリジルコホスホン酸ｎープロピル、または＋６−［４−メトキシ−３−（Ｅ− １−プロペニル）フェニル］−２−オキソ−１、２−ジヒドロ−３−ピリジル）酢酸およびその医薬上許容される塩を包含する。

本発明は、式（１）の化合物の互変異性体、幾何異性体および光学異性体を包含する。特に、ＲＯがヒドロキシである場合、該化合物は、そのケト互変異性体形にて存在しうる：式（１）の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）のような金属イオン、またはアンモニウムイオンと共に医薬上許容される塩基付加塩を形成しうる。

ヒトおよび他の哺乳動物の治療用に式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、該化合物を、通常、標準的製薬慣例に従って、医薬組成物として処方する。

式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、適応症の治療のために、標準的方法（例えば、経口、舌下、非経口、経皮、直腸から、吸入あるいはバッカルを介する投与）で投与することができる。

経口的またはバッカルを介する投与にて服用した場合に活性のある式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、適宜、液剤、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジのような投与形に処方できる。一般に、経口用液体処方は、該化合物または塩のフレーバー剤または着色剤を配合した液体担体（例えば、エタノール、グリセリンまたは水）中懸濁液あるいは溶液からなるであろう。組成物が錠剤形態の場合、固体処方の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、澱粉、セルロース、ラクトース、シュークロースおよびステアリン酸マグネシウムを包含する。組成物がカプセル形態である場合、例えば、前記の担体を硬ゼラチンカプセル殻に用いるいずれの慣用的カプセル化法も適当である。組成物が軟ゼラチン殻のカプセルの形態である場合、分散体または懸濁液の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体（例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油）も考慮でき、これを軟ゼラチンカプセル殻中に配合する。

典型的な非経口用組成物は、該化合物または塩の、所望により、非経口的に投与できる油または可溶化剤を含有していてもよい滅菌性水性または非水性担体（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、２−ピロリドン、シクロデキストリン、アラキス油またはゴマ油）中溶液または懸濁液からなる。

典型的な生薬処方は、このように投与した場合に活性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤（例えば、ポリマー性グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物性油脂または他のその合成アナログ）とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたは膜の形態である。

吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的噴射剤を用いてエアロゾルの形態で投与しうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である゛か、または吸入用粉末の形態である。

好ましくは、組成物は、単位投与形（例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル投与形）であり、それで患者は自分で単一用量を投与できる。

経口投与の個々の投与単位は、適当には、０．００１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＯ，ＯＯ５ｍｇ／ｋ　ｇないし１５ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）を含有するものとし、非経口投与の個々の投与単位は、適当には、０．００１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／　ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）を含有するものとする。

経口投与の場合の一日の用量は、適当には、約０．　ＯＯ１ｍｇ／ｋ　ｇないし１２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）である。非経口投与の場合の一日の用量は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として計算）である。活性成分を、要すれば、例えば−日に１ないし８回投与するかまたは点滴する。本発明の組成物は、ｃＡ−ＰｒＫの作用薬であり、かかる作用活性が有益と考えられる症状を治療するにおいて有用である。かかる症状は、経口、舌下、局所、直腸、非経口または吸入により投与するにより治療できる。吸入による投与の場合、用量をバルブによって調節し、必要な時に投与し、該用量は、成人で、慣用的に０．１〜５．０ｍｇの範囲の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明の化合物を、他の医薬的に活性な化合物と、例えば組み合わせ、同時に、または連続して共同投与してもよい。慣用的には、本発明の化合物および他の活性化合物（複数）を、単一医薬組成物に処方する。式（１）の化合物と一緒に医薬組成物中に含まれる化合物の例は、交感神経作用性アミン（例、イソプレンアミン、イソエタリン、スルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリン）またはキサンチン誘導体（例、テオフィリンおよびアミノフィリン）のような気管支拡張剤、抗アレルギー剤（例、クロモリンナトリウム、ヒスタミンＨ１−拮抗薬）、ＤＮＡ合成を阻害あるいはＤＮＡを不活性化させる癌治療薬（例、メトトレキセート、フルオラシル、ンスブラチン、アクチノマイシンＤ）、抗アテローム性動脈硬化剤（例、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤のようなコレステロール低下薬）、乾癖治療剤（例、レチノイド、アントラリン）、抗炎症剤（例、コルチスコステロイド、アスピリンのような非ステロイド性抗炎症剤）、抗血栓剤（例、ジビリダモール）または繊維素溶解剤である。

もう１つの態様において、本発明は：式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、ａ）部がＡ’ Ｃ０２ＨまたはＡ’ＣＯ，Ｒ’であり、１）ＡｏがＣＲ３（ＯＲ’）ｔ’ある化合物ノ場合、強塩基の存在下で、式（２）：［式中、ＲＩ　＋はメチルであって、Ａｒは前記と同意義であるコで示される化合物を、式（３）％式％（３）［式中、Ｒ３およびＲ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）［式中、Ｒ１２はＣＲ”（ＯＨ）ＣＯｚＲ”Ｔあって、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ ”オヨヒＡ　ｒｌｔ前記と同意義である〕で示される化合物を得、ついで所望により、ｃｌ−、アルキル化剤と反応させて対応スル化合物（ココテ、Ｒ”はｃＲ’（ＯＣ＋−ｓフルキル）ＣＯｚＲリヲ得ルカ、１ｉ）ＡがＣＯである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、式（５）：Ｒ’　０２　ＣＣＯ２Ｒ’　（５）［式中、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）の化合物（ここで、Ｒｌ　２はＣ０Ｃ０，Ｒ”であって、Ｒ９、ＲＩｆおよびＡｒは前記と同意義）を得るか、市）Ａ’ がＣＨ（ＯＨ）である化合物の場合、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ”はｃｏｃＯ２Ｒ”であっｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を還元剤と反応させて対応する化合物（ＲＩｆはＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２ＲＩ）を得ルカ、ｉｖ）　Ａ’がＣＨ２である化合物の場合、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ”はｃｏｃｏ２Ｈ７たはＣ０ＣＯｚＲ’であって、Ｒ９、ＲＩｆおよびＡｒは前記と同意義である）を適当な還元剤と反応させて対応する化合物（Ｒ＋　２はＣＨ２ＣＯ２Ｈ）を得るか、ｖ）ＡＯがＣ（ＯＲ’ＸαＰ）である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ＋　２はＣｏｃｏ！Ｒ１であって、Ｒ＠、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を、Ｃｌ−３アルコール、１．２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣ（ＯＲ’）（ＯＲ’）ＣＯＩＲ・）ヲ得ルカ、ｖｉ）　ＡＯがＣＦ２である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、ＲＩ　１はＣｏｃｏ！Ｒ’であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒ１１１ｔＣＦＩＣＯＩＲ曾）を得るか、ｖｉ）ＡｏがＣＨＦである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、ＲＨはＣＨ（ＯＨ）Ｃｏ、Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１＋およびＡｒは前記と同意義である）をフ・ソ化試薬と反応させて対応する化合物（ＲＩ　１はＣＨＦＣ０２Ｒ’）を得、その後、所望により、・ＯＲ”基をＯＨに変換し、・Ａ　ＯＣＯ２Ｒ’基をＡＯＣＯ！Ｈに変換してもよく、またはｂ）Ｒ’がＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（６）・［式中、ＬＩ３はアセチルであって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物を、対応する化合物（Ｒ１３はＣＨｔ　ｃ　ｏ　ｘ　Ｈ）に変換するか、またはｃ）Ｒ’がＣＨ（ＯＲ４）ＣＯＩＲである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ”は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）を、Ｃ１−、アルキル化剤と反応させ、および／またはＣＮ基をＣ０２Ｈに変換し、ついで所望によりＯＲｌ　＋基をＯＨに変換してもよく、またはｄ）ＲＩがＰ（ＯＸＯＨＸＯＲ”）Ｔある化合物ノ場合、式（６）の化合物（ここで、ＲＩｓはＰ（ＯＸＯＲす２であって、Ｒ２およびＡｒは前記と同意義である）を加水分解するか、またはｅ）Ｒ’がＰ（ＳＸＯＨＸＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（ＯＸＮＨＲ”ＸＯＲりであり、Ｒ”はフェニルまたはＣ１−、アルキルであって、Ａｒは前記と同意義である）を、対応する化合物（Ｒ１３はＰ（ＳＸＯＨ）（ＯＲ ”））に変換するか、またはｆ）Ｒ’が５Ｏ３Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、塩化スルフリルまたはその化学的同等物と反応させ、ついで所望により０Ｒ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｇ）Ｒ’が５Ｏ２Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、二酸化イオウと反応させ、ついで所望によりＯＲ目基をＯＨに変換してもよく、またはｈ）Ｒ１が式（１）の化合物の記載と同意義である化合物の場合、パラジウム触媒の存在下で、式（７）［式中、Ｒ５は、前記に定義されているＲ１基と同じであるかまたはその前駆基であって、Ｒ“は前記に定義されているＲｏまたはＯＲＩ＋と同じであって、ＬＩは脱離基を意味する］で示される化合物を、式（８）：％式％（８）で示される化合物またはその化学的同等物（Ａｒは前記と同意義である）と反応させ、ついで必要ならば、Ｒ１の前駆基をＲ１に変換し、および／またはＯＲＩ　＋基をＯＨに変換し、その後、所望により、・Ｒｅおよび／またはＲ１の生物学的前駆基を得、・医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造法を提供する。

適当には、式（２）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはノメトキノエタンのような有機溶媒中、冷却（−１００℃〜０°Ｃ）シながら、リチウムジイソプロピルアミドまたはＣ１−４アルキルリチウムまたはアリールリチウム（例えば、メンチルリチウム）のごとき強塩基と反応させて、そのアニオンを生成する。例えばＣ１−４アルキルリチウム（例、メチルキチウム）、ついで触媒量のジイソプロピルアミンを添加することにより、該強塩基を系内で生成してもよい。

式（２）の化合物のアニオンを、適当には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはノメトキノエタンのごとき有機溶媒中、冷却（−１００８Ｃ〜０°Ｃ）しながら、式（３）の化合物または式（５）の化合物と反応させて、式（４）の化合物（ココテ、Ｒ１１ｆｔ、各々、ＣＲ”（ＯＨ）ＣＯｚＲ’；Ｊ７’：はＣ０Ｃ０４Ｒ’）　を生成する。適当な式（３）の化合物は、ピルビン酸エチルまたはグリオキシル酸エチルあるいはその化学的同等物であり、適当な式（５）の化合物はオキサル酸ジエチルである。

式（４）の化合物（ここで、ＲＩ２はＣＲ’（ＯＨ）ＣＯＩＲ＠）を、適当には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下、高温（３０〜８０℃ ）または好ましくは外界温度にて、ヨードメタン、ヨードプロパンまたは硫酸ジメチルのようなＣ１−３アルキル化剤と反応させて、対応する化合物（ＲＨはＣＲ３（ＯＣ、−３アルキル）ＣＯ２Ｒ’）を生成する。塩基として水酸化カリウムを用いる場合、Ｃ０２Ｒ’基は、直接、カルボキシに変換できる。

式（４）の化合物（ここで、Ｒｌ　２はＣ０Ｃ０，Ｒ’）を、適当には、ンクロロメタン、Ｃ１−４アルコール、例えばエタノールまたは酢酸あるいはその混合液のような有機溶媒中、外界温度または高温（例、３０−８０℃）で、または冷却しながら（例、０−５℃）、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤と反応させ、対応する化合物（Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９）を生成する。

式（４）の化合物（ココテ、Ｒ１２はＣ０Ｃ０２Ｈまたｆ；ＬＣＯＣＯｚＲ’）　を、適当には、溶媒の不存在下、またはエタノール、酢酸またはジオキサンのような溶媒中、塩化水素ガスとともに、外界温度または高温（例、４０−１００ ℃）で、塩酸中亜鉛アマルガムのような還元剤と反応させ、対応する化合物（Ｒ１２はＣＨ２Ｃ０２Ｈ）を生成する。これらの反応条件下、Ｃ０２Ｒ’基をカルボキシに変換する。

式（・４）の化合物（ここで、Ｒｌ　２はＣ０Ｃ０２Ｒ’）を、適当には、パラトルエンスルホン酸、濃硫酸または無水塩化水素のような酸触媒の存在下、外界温度または高温にて、Ｃｌ−３アルコール、１，２−エタンジオールまたは１．３−プロパツノオールと反応させ、対応する化合物（ＲＩ２はＣ（ＯＲ５ＸＯＲ ’）ＣＯ２Ｒ’）を生成する。

式（４）　の化合物（Ｒ”はｃｏｃＯ２Ｒ”ま？：はＣＨＯＨＣＯｚＲ’）を、適当には、ハロゲン化炭化水素またはエーテル、例えばグリムまたはＴＨＦのごとき有機溶媒中、外界温度または高温（例、３０〜６０℃）で、三フッ化ジエチルアミノイオウのようなフッ素化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒｌ　！は、各々、ＣＦｔＣＯｔＲ’＊たはＣＨＦＣＣｈＲ’）　を生成する。

ＯＲＩ　＋がメトキシであるような式の化合物を、適当には、アセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタンまたはクロロホルム）のような有機溶媒中、高温（例、３０−８０℃）、または好ましくは外界温度にて、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランと反応させることにより、対応する化合物（ＯＲ１１はヒドロキシ）に変換することができる。この方法は、該反応条件下では、エステル形成基Ｒ９が加水分解されないので、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡ’Ｃ０２Ｒ’）を６成するのに特に適する。別の方法においては、高温（例、４０−１２０℃）で、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、ナトリウムチオメトキッドを用いる。より激しい条件のこの方法は、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡＯＣＯ２Ｈ）の合成に適する。

式（４）の化合物（ここで、Ｒ”はＡ’Ｃ０２Ｒ’）を、適当には、外界温度または高温（例、４０−１２０°Ｃ）で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水性塩基と反応させることにより、対応する化合物（Ｒ１２はＡＯＣＯ２Ｈ）に変換することができる。この方法は、ＯＲＩ　１基が加水分解されないので、式（１）の化合物（Ｒ’がメトキシ）を合成するのに特に適する。別の加水分解法は、高温（例、４０−１２０°Ｃ）で、濃塩酸のような水性酸を用いるものであり、それで、直接、式（１）の化合物（ＲＯはヒドロキシであって、Ｒ１はＡＯＣＯ２Ｈ）を得る。

適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はアセチル）を、高温（例、５〇 −２００℃）で、イオウおよびモルホリンと反応させることによって、対応する化合物（Ｒ１３はＣＨ２ＣＯ２Ｈ）に変換し、ついで、高温、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基により加水分解する。

適当には、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）を、前記のＣ０−３アルキル化剤と反応させ、ついで、外界温度または高温、好ましくは還流温度で、５Ｎ塩酸のような水性無機酸と反応させ、対応する化合物（ＲＩ　１はＣＨ（ＯＣ＋−ｓアルキル）ＣＯｔＨ）を合成する。対応する化合物として、ＲＩ！がＣＨ（ＯＨ）Ｃｏ、Ｈである化合物が望ましい場合、該アルキル化が省略できる。

ＣＮ基の加水分解中に、０Ｒ１１基をヒドロキシに変換してもよい。望まないと望むにかかわらず、この基は前記のようにヒドロキシに変換することができる。

対応する化合物（Ｒ１１は−ＣＨ０）を、塩酸のような酸の存在下、好ましくは外界温度で、シアン化カリウムのようなシアニド源と反応させることにより、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）を製造することができる。

式（４）または（６）の化合物（ここで、Ｒ１１またはＲ１３はＣＨＯ）は、適当には、対応する化合物（ＲＩ２またはＲＩ３はシアノ）を水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤と反応させ、ついで水性酸で後処理することにより合成する。

適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（ＯＸＯＲす２）を、所望により０１−４アルコールのごとき共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）中、高温（例、４０−１００℃）で、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基と反応させることにより加水分解する。

適当には、式（６）の化合物（ここで、ＲＩ３はＰ（ＯＸＮＨＲ１’ＸＯＲ”））を、ジメトキシエタンのような有機溶媒中、外界温度あるいは高温（例、４０ −１００℃）で、水素化ナトリウムのような強塩基と、ついで、二硫化炭素と反応させることにより、対応する化合物（Ｒ９はＰ（ＳＸＯＨＸＯＲ’））に変換する。

適当には、前記のごとく合成した式（２）の化合物のアニオンを、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却しながら（−１００−０℃）、塩化スルフリルまたはその化学的同等物あるいは二酸化イオウと反応させ、水性後処理した後、式（４）の化合物（ここで、ＲＩ２は、各々、５０３Ｈまたは５０２Ｈであって、ＯＲＩ　１はメトキシ）を生成し、所望であれば、前記のごと＜ＯＨ目がヒドロキシである化合物に変換できる。

適当には、式（７）の化合物を、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはそれらの混合液のような有機溶媒中、１−５０モル％、好ましくは２−１０モル％のパラジウム触媒およびトリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム水溶液のような塩基ならびに所望により塩化リチウムの存在下にて、高温（例、３〇− １５０℃、好ましくは混合物の還流温度）で、式（８）の化合物と反応させる。

適当には、Ｌ′は、例えばヨウ素、臭素または塩素のようなハロゲンあるいはトリフルオロメタンスルホネートである。その後、式（４）の化合物に関して前記したように、ＯＲＩ＋基をヒドロキシに変換できる。使用できるパラジウム触媒の例は。

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム　（Ｐ　ｄ　［Ｐ　Ｐ　ｈ　３］４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム　（Ｐｄ［ＰＰｈ３］２ｃ］２）、二塩化［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（Ｐ　ｄ（ｄ　ｐ　ｐ　ｂ）ＣＩ　２）、二塩化［１，３−ビス−（ジフェニルホスフィン）プロパン］パランウム（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）ｃ＋２）、二塩化［１，２−ビス−（ジフェニルホスフィン）エタンコバラジウム（Ｐ　ｄ（ｄ　ｐｐｅ）Ｃ］　ｚ）、二酢酸または二塩化ビス（トリー〇−トリルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔｏｔｐＸＯＡｃ）２またはＰｄ（ｔ　ｏ　ｔ　ｐ）ＣＩ。）、または二酢酸または二塩化１．１゛−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロジノパラジウム（Ｐ　ｄ　［ｄ　ｐ　ｐ　ｆ　］（ＯＡ　Ｃ）２またはＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２）である。

式（８）の化学的同等物は、Ａｒ基を式（７）の化合物のピリジル環にカップリングさせることのできる試薬を意味する。例えば、ＡｒＳｎＭｅ３のようなアリール錫を用いることができ、それは適当なハロゲン化アリール（例、ＡｒＢｒまたはＡｒ１）を、ｔ−ブチルリチウムのような塩基、ついでハロゲン化トリメチル錫（例、Ｍｅ３ＳｎＣ１）と反応させることにより適宜製造できる。別法として、ハロゲン化アリールを、前記のようなパラジウム触媒の存在下、Ｍｅ３ＳｎＳｎＭｅｓと反応させることもできる。

Ｒ５が前記した部である場合には、式（７）の化合物と式（８）の化合物との反応により、直接、式（１）の化合物が得られる。

Ｒ１の前駆基の例は、Ｒ”が水素である場合である。この状況において、式（７）の化合物と式（８）の化合物またはその化学的同等物との反応により、式（２）の化合物または式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）が得られる。ついで、かかる化合物は前記の式（１）の化合物に変換することができる。

Ｒ１の他の前駆基は、ＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＭｅを包含する。式（７）の化合物（ここで、Ｒ１はかかる前駆基）と式（８）の化合物またはその化学的同等物との反応により、式（４）の化合物または式（６）の化合物（ここで、ＲＩ２またはＲＩ３はＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＭ　ｅ　）が得られる。かかる化合物は前記の式（１）の化合物に変換できる。

所望ならば、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡＯＣＯ！Ｈ）を、化合物Ｒ” ＯＨ（Ｒ’は前記と同意義である）との反応により、対応する化合物（Ｒ１はＡ ”Ｃ０ｘＲ’）に変換できる。

式（１）の化合物（ここで、ＲＯはＯＨ）を、ＲＩＬ２（Ｒ１は前記と同意義であって、Ｒ２はハロゲン（例、臭素、塩素、ヨウ素）のような離脱基）との反応により、対応する化合物（ＲＯはＯＲ’）に変換できる。

所望ならば、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＰ（ＺＸＯＲす（ＯＨ））を、標準的方法にて適当な〇−保護試薬と反応させることにより、対応する化合物（Ｒ１はＰ（ＺＸＯＲ２ＸＯＲ”））に変換できる。例えば、該化合物はピバロリルオキシメチルハライドと反応させることができる。

式（１）の化合物（ここで、ＲＩ　ＲＯはＡ’Ｃ０２）を、適当には、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１はＡｌＣ０２Ｈであって、ＲｏはＯＨ）を脱水試薬（例、無水酢酸）と共に、高温（例、４１２００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で加熱することにより合成する。

適当には、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、炭酸銀の存在下、高温（例、４０−１２０℃）で、式（１）　（７）化合物（：：テ、Ｒ１はＡｚＯＨであって、ＲｅはＯＨ）を、ジハロメタン（例、ショートまたはジブロモメタン）と反応させることにより、式（１）の化合物（Ｒ１−ＲｅはＡ　”　ＯＣＨ１０）を合成する。

適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、高温（例、４０−１２０℃）で、ジメチルホルムアミドまたはトリメチルホスファイト中、０−メチル化試薬（例、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）と、またはトルエンまたはクロロホルム中、ヨードメタンおよび炭酸銀と反応させることにより、式（２）の化合物を合成する。この方法を、式（６）の化合物を対応する式（４）の化合物に変換し、および式（７）の化合物（ここで、Ｒｏはヒドロキシ）を式（７）の化合物（ここで　Ｒ１はＯＲ’りに変換するのに用いることもできる。

式（６）の化合物（ここで、Ｒｏ３はシアノ、アセチルまたは水素）は、適当には、式（９）：％式％（９）で示される化合物を、式（１０）・Ｒ”ＣＨｚＣＯＮＨｚ　（１０）で示される化合物を反応させることにより製造する。

［式中、Ｒｅ５はシアノ、アセチルまたは水素であり、Ｒ３は置換可能な基であって、Ａｒは前記と同意義である］適当には、式（９）の化合物中のＲ３はヒドロキシまたはその誘導体であり、例えばＲ３はシリルオキシのような保護されたヒドロキシ、酸残基（例えば、Ｃ１１アルカノイルオキシ）またはエーテル残基（例えば、メトキシまたはエトキン）である。また、Ｒ３は第二級アミノ基、例えば、ジーＣ３，６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）または環状アミノ基（例、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ）である。好ましくは、Ｒ３はヒドロキシまたはジメチルアミノである。

適当には、式（９）の化合物（ここで、Ｒ３はヒドロキシ）のアルカリ金属（例、ナトリウム）塩を、温和なアルカリ性水性条件下、例えば、水中、ピペリジンおよび氷酢酸の存在下、高温（例、３０−２００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で式（１０）の化合物と反応させる。

また、式（９）の化合物（ここで、Ｒ３は第二級アミノ基、例えばジメチルアミノ）を、適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、Ｃｌ−４アルカノールまたはピリジン）中、高温（例、３０−２００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で、所望によりピリジンまたはアルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド）の存在下、式（１０）の化合物と反応させる。

式（９）の化合物（ここで、Ｒ３はヒドロキシ）は、適当には、塩基性条件下、式（１１）：％式％（１１）［式中、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物を、式：ＨＣＯＬ’　（式中、Ｒ４は脱離基）で示される化合物と反応させることにより製造できる。

適当には、Ｒ４はエトキシまたはメトキシである。慣用的には、式（１１）の化合物および式：ＨＣＯＬ３の化合物の適当な有機溶媒（例、ジエチルエーテル）中溶液を、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド）のような適当な塩基と高温にて反応させる。得られた反応混合物を、好ましくは、水で抽出し、ついで、式（９）の化合物（ここで、Ｒ３はヒドロキシ）のアルカリ金属塩を含有する水性抽出液を、前記のように、式（１０）の化合物と反応させる。

式（９）の化合物（ここで、Ｒ３は第二級アミノ基）（例、ジメチルアミノ）は、適当には、式（１１）の化合物を、式：　ＨＣ（ＯＲ＋６）ｚＬ”　（ここで、Ｒｅ６はＣｌ−４アルキルであり、Ｒ３は第二級アミノ基）で示される化合物（例えば、ＨＣ（ＯＲ”）２Ｌ３はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルまたはジエチルアセタールである）と反応させることにより製造できる。また、式（１１）の化合物を、式：ＨＣ（Ｌす、で示される化合物（例、トリスジメチルアミノメタン）と反応させることができる。

式（６）の化合物（ここで、ＲＩ　３はアセチル）はまた、式（６）の化合物（ここで、ＲＩ　３はシアノ）をメチルリチウムと反応させ、つづいて例えば塩酸を用いる水性酸の後処理により製造できる。

式（６）の化合物（ここで、Ｒｌ　３は水素）はまた、前記と同意義の式（１１）の化合物を、Ｃト、アルキルプロピオレート（例、メチルプロピオレート）およびアンモニアと共に、Ｃ１−４アルカノールのような溶媒中、圧力容器において高温（４０−２００℃）、好ましくは１００℃で加熱することにより製造できる。

また、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はシアノ）を、高温（例、５０−２００℃）でオルトリン酸と反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、ＲＩＩは水素）を合成できる。

適当には、式（２）の化合物のアニオン（ここで、ＡｒおよびＲ”は前記と同意義である）を、冷却しながら（例えば−８０ないし１０℃）ジメチルホルムアミドと反応させ、ついで、外界温度および水性条件で後処理することにより、式（４）の化合物（ここで、Ｒｌ　２はシアノ）を製造する。得られた式（４）の化合物（ここで、Ｒｅ２はカルボキンアルデヒド）を、エタノールまたはメタノールのような適当な溶媒中、高温（例、４０−１００℃、好ましくは反応混合物の還流温度）で、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させ、ついで、得られた生成物を例えば無水酢酸と共に加熱することにより脱水する。

適当には、溶媒不存在下またはアセトニトリルもしくはクロロホルムのような有機溶媒中、高温（例、４０−１００℃）または外界温度で、式（４）の化合物（ここで、Ｒｅ２はシアノまたはアセチルであって、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をヨウ化ナトリウム／クロロトリメチルンランのような脱メチル化試薬と反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はシアノまたはアセチルであって、Ａｒは前記と同意義である）を製造できる。

テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却しながら（例えば−１００ないし０℃）、式（２）の化合物（ここで、ＲＩＩはＰ（ＯＸＯＲ”）Ｊを、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、ＲＩ　３はＰ（ＯＸＯＲ”）りを製造できる。

適当には、式（６）の化合物（ここで、ＲＩＩは水素）を、式（１２）＋Ｌ’Ｐ（ＯＫＯＲ２）ｚ　（１２）［式中、Ｒ３は脱離基であって、Ｒ２は前記と同意義である］で示される化合物およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応させることにより、式（２）の化合物（ここで、ＲＩ　ＩはＰ　（０）（ＯＲ”）Ｊを製造する。

適当には、Ｒ５はハロゲン（例えば、塩素または臭素）である。

トリエチルアミンのようなアミン塩基および四塩化炭素の存在下で、式（６）の化合物（ここで、Ｒｅ３は水素）を、式（１３）：ＨＰ（ＯＫＯＲ”）ｚ　（１３）［式中、Ｒ２は前記と同意義である］で示される化合物と反応させることにより、また、式（２）の化合物（ここで、Ｒ目はＰ（ＯＫＯＲ２）２）を製造することができる。

別法として、適当には、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下、冷却しながら（例えば−１００−０℃）、式（１３）の化合物と反応させることにより、式（６）の化合物（ここで、Ｒｌ　３はＰ（０）（ＯＲ” ）ｚ）を製造する。この際、式（２）の中間体化合物（ここで、Ｒ１はＰ（ＯＸＯＲ”）２）は単離しない。

式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を、適当には、前記の式（２）の化合物を脱メチル化することにより製造する。適当には、式（２）の化合物を、ジクロロメタンまたはトルエンのような有機溶媒中、冷却しながら（例、−８０ないし１０℃）、三臭化ホウ素と反応させ、ついで、外界温度および水性条件で後処理に付す。あるいは、式（２）の化合物を、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、外界温度または高温（例、４０−８０℃）、都合よくは外界温度で、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランと反応させる。

式（６）の化合物（ここで、Ｒ’ＳはＰ（ＯＸＯＨＸＯＲ”））ｔ−、ビリシンノヨうな有機溶媒中、外界温度または冷却しながら（例、−１０ないし５℃）、四塩化炭素、亜リン酸トリフェニルおよびアニリンまたはｃｌ−４アルキルアミンと反応させることにより、式（６）の化合物（ココテ、Ｒ１３１；！Ｐ（ＯＸＮＨＲ１４）（ＯＲす）を製造できる。別法として、式（６）の化合物（ここで、ＲＩ３はＰ（０）（ｏＨ）（ＯＲ１））を、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）のような有機溶媒中、外界温度にて、ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリルと反応させ、ついで、好ましくは冷却しながら（−１０ないし５℃ ）アニリンまたはｃｌ−４アルキルアミンと反応させることができる。

式（７）の化合物は知られているか、または式（１）の化合物の合成について記載したのと同様な方法を用いて、式（１４）：［Ｒ”およびＬｌは前記と同意義である］で示される化合物から製造できる。

したがって、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３は水素）を式（１２）または（１３）の化合物と反応させるのと同様の方法で、式（１４）の化合物（ここで、Ｒ“はＯＨ）を、式（１２）または（１３）の化合物と反応させることにより、式（７）の化合物（ここで、ＲｂはＰ（ＯＸ○Ｒ”）ｚ）を製造できる。ついで、所望ならば、ＲｏをＯＭｅに変換できる。

同様に、強塩基の存在下で、式（１４）の化合物（ここで、ＲａはＯＭｅ）を、式（３）の化合物、式（５）の化合物、塩化スルフリル、二酸化イオウまたはジメチルホルムアミドと反応させ、前記の式（２）の化合物に対応する反応と同様にし７式（７）ＣＩ）化合物（Ｒ’は、各々、ＣＲ”（ＯＲ’）ＣＯｔＲ’、Ｃ０Ｃ０＊Ｒ＠、５ＯｓＨ，５ＯｔＨまたはＣＨＯ）を製造する。特に、強塩基として、リチウムテトラメチルピペリジドが適当である。

式（８）の化合物は、適当には、式（１５）：Ａｒ−Ｌ’　（１５）［式中、Ｌ６は臭素またはヨウ素であって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物から形成される、有機リチウムまたはグリニヤール試薬を、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却しながら（例、− ５ｏ−ｉｏ℃）、ホウ酸トリメチル、ボウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリーｎ−ブチルのようなホウ酸トリー０１−．アルキルと反応させることにより製造する。

式（２）、（４）、（６）、（１１）または（１５Ｌ好ましくは（２）、（４）または（１１）の化合物におけるＡｒ基を、適宜、当該分野で知られた芳香族置換法により官能基導入に付す。例えば、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、Ｎ−プロモサクノンイミドまたは臭素のような臭素化試薬との反応により、適宜置換されたフェニル環（例、Ｃｌ−８アルコキシのような電子供与基により２ −位および４−位が二置換されている）に臭素基を導入してもよい。別法として、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムのような適当なニトロ化試薬との反応により、フェニル環にニトロ基を導入することができる。かがる基は容易に水素化されてアミノ基となり得る。所望であれば、ＬＣＯＲ’　（Ｌは脱離基であって、Ｒ７は前記と同意義である）との反応により、アミノ基をＮＨＣＯＲ’基に変換することができる。試薬ＬＣＯＲの適当な例は、酸ハロゲン化物（Ｌはハロゲン、例、塩素または臭素）または酸無水物（Ｌは０ＣＯＲ’）を包含する。

他の適当な官能基導入は、ハロゲン化アリル（例、臭化アリル）と反応させてアリルオキシ誘導体を形成させ、それを加熱するとクライゼン転位を受けオルトアリルヒドロキシ誘導体を形成する、フェニル環上のヒドロキシ置換基に対してオルト位にあるアリル基の導入を包含する。ヒドロキシ基を、例えば、ハロゲン化Ｃ＋−Ｓアルキルと反応させて、順次、官能基導入し、Ｃ０−６アルコキシ基を形成することができる。所望ならば、ナトリウムメトキシドのような強塩基との反応により、アリル基をＥ−１−プロペニル基に変換することができる。かかる塩基を用いると、このことは式（１１）の化合物を前記の式（６）の化合物に変換する間に生じ得る。四酸化オスミウムのような触媒の存在下で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような酸化剤と反応させて１．２−ジヒドロキシプロピル基を形成させ、それを過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤との反応に付してホルミル基を形成させることにより、Ｅ−１−プロペニル基をホルミル基に開裂できる。別法として、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物との反応またはオゾンとの反応により、Ｅ−１−プロペニル基を直接ホルミル基に変えることもできる。ホルミル基は、順次、さらに官能基導入することができる。

例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤との反応により、ホルミル基をヒドロキシメチル基に変換し、ついで、ヒドロキシメチル基を、さらに例えばハロゲン化Ｃ１−６アルキルと反応させてＣｌ−６アルコキシメチル基を形成することもできる。別法として、ホルミル基を、（Ｒ１７０）２Ｐ（０）ＣＨ，Ｃ０２ＲＩ７またはＰｈｘＰ＝ＣＨＣＯｚＲＩ７（ここで、Ｒ”はＣ１−４アルキル）のような適当なホルナー・ウィッティッヒ（Ｈｏｒｎｅｒ　ｉ’ｉｔｔｉｇ）またはウィッティソヒ試薬と反応させてＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ＋７基を形成することもできる。所望により、これを−ＣＨ＝ＣＨＣ０ｚＨ基に加水分解してもよい。アミン：　ＨＮ　（Ｒ７）　２またはその化学的同等物（Ｒ７は前記と同意義である）との反応により、−ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ１７基を、−ＣＨ＝ＣＨＣ０Ｎ（Ｒ’）２基に変換することができる。別法として、塩化オキサリルと反応させることにより、−ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｈ基を、例えば酸塩化物のような酸ハロゲン化物に変換し、ついで、これをアミン・ＨＮ（Ｒ７）２またはその化学的同等物と反応させることができる。化学的同等物の例は水酸化アンモニウムであり、ＣＨ二ＣＨＣＯＮ８２基を形成する。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標準的方法により（例えば式（１）の化合物の溶液を塩基溶液と反応させることにより）製造してもよい。

以下の生物学的試験法、データおよび実施例を本発明を説明するのに供する。

サイクリックＡＭＰプロティンキナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）作用薬活性タイプ■のｃＡ−ＰｒＫを、ウシ・心筋から調製した。筋ホモジネート（組織１ｇあたり３ｍｌの１０ｍＭＩル酸カリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）がらの上澄を、ホモジナイズ用緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−セルロースカラムに適用し、３５０ｍＭ塩化ナトリウム含有ホモジナイズ用緩衝液でタイプ■のｃＡ−ＰｒＫを溶出シタ（ランネルス（Ｒａｎｎｅｌｓ）ら、１９８３年、メソッズ・イン・エンザイモロジ −（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、）　、第９９巻、５５−６２頁）。

酵素を、［γ−３２Ｐ］−アデノシン三リン酸およびマランチド（ｍａｌａｎｔｉｄｅ）のような適当なペプチド基質と共に３０℃で５分間インキュベートすることにより、タイプ■のｃＡ−ＰｒＫを、ホスホトランスフェラーゼ活性に関してアッセイした（マレンチク（Ｍａｌｅｎｃｉｋ）ら、１９８３年、アナリティヵル・バイオケミストリー（＾ｎａ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）第１３２巻、３４−４０頁）。塩酸を添加する。−、！：ｌ：、にり反応停止し、ホスホセルロース紙に反応混合物をスポットすることにより、［１！ｐ］−ホスホペプチドを定量した。ポスホトランスフェラーゼを１０％活性化させるのに要する化合物濃度はＥｃＩｏ（８Ｍ）として与えられる。実施例１〜７の化合物は、１〜３０μ Ｍの範囲のＥＣ，。値を示した。

血小板凝集阻害ヒトの血小板が豊富な血漿を、新鮮面から分離しく酸／クエン酸／デキストロース中）、１００μＭのアセチルサリチル酸で、３７℃、１５分間処理した。ついで、１回遠心分離工程に付した後、洗浄した血小板￥濁物を、へベス（Ｈｅｐｅｓ）−等張セイライン緩衝液中に調製し、細胞密度を１．５Ｘ１０’個／ｍｌとした。

この懸濁液のアリコートを、化合物と一緒に３７℃で５分間ブレインキュベートし１、ついで、１．０μＭ（７）Ｕ４６６１９で攻撃しこ。２分後の凝集の程度を、対置に対するパーセント値で表し、得られた結果をＩＣ，。（血小板凝集を５０％阻害する濃度、μＭ）として表す。実施例３および５の化合物は、各々、１７４および７３μＭのＩＣ，。値を示した。

モルモット・結腸の自発的収縮に対する阻害単離したモルモット・結腸断片（２ｃｍ）を、クレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を含む標準的なオーガン・バス（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）中、２ｇの張力で吊るした。該組織を遊離端で等長性変換器に連結し、生じた張力をチャート記録器に記録し、かつ表示させた。オンラインコンピューター検索および分析を用いて、自発的収縮に対する試験化合物の効果を定量した。阻害応答を、３回の連続した投与の２分前および後の読みに対する自発的収縮の間隔の最大阻害％値として計算した。自発的収縮を５０％阻害する化合物濃度をＥＣｓ＠（μＭ）として表す。

気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｔｒ。

モルモット・気管のらせん状切片をクレブス溶液を含む標準的なオーガン・バス中に吊るした。該組織を遊離端で等長性変換器に連結し、生じた張力をチャート記録器に記録し、かつ表示させた。張力を自発的に生じるようにし、添加する試験化合物濃度を累積的に増加させた。自発的に生じる張力を５０％阻害する化合物濃度をＩＣ，。（μＭ）として示す。

ウサギ・心室の心筋弛緩時間の測定メスのアルピノ・ニューシーラント・ラビットの右心室乳頭筋を酸素を通気したクレブス溶液を含む標準的なオーガン・バス中に固定する。該頚筋の一端を等長性変換器に連結し、収縮力およびその導出をチャート記録器に記録させる。試験化合物をバスに累積的に添加する。弛緩時間を、張力ピークから収縮終点まで要する時間として計算する。弛緩時間の減少をもたらす化合物は、うつ血性心不全、狭心症、高血圧症および心筋障害のような拡張期不全の要員がある心臓血管系疾患の治療に有用なポジティブ・ルシトロピック・エフェクト（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）を示す。

実施例１［６−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸エチル（ａ）６−（３−ブロモフェニル）−３−シアノピリジン−２（ＩＨ）−オン（９，６ｇ）を、オルトリン酸（４０ｍ１１８５％）中、１７０℃で４２時間加熱し、室温に冷却し、水（２００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物質を濾過により分離し、水で洗浄し、ｎ−ブタノールから再結晶して６−（３−ブロモフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（４，１８ｇ）を得た。

蔦ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　６．４９　（ｄ、　ＩＨ）　、６．８９　（ｄ、　ＩＨ）　、　７゜４４　（ｔ、ＩＨ）　、７．５６−７．６６　（ｍ、２Ｈ）　、７．８４　（ｄ、ＩＨ）および８、０６　（ｓ、　ＬＨ）。

（ｂ）−７８℃に冷却した、６−（３−ブロモフェニル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン（１，５４ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミド（４ｍＬテトラヒドロフラン中、Ｌ５Ｍ）を２０分間にわたって加えた。添加終了後、混合物を０℃に加温し、３０分間攪拌し、−７８℃に再び冷却し、クロロリン酸ジエチル（０，８３ｇ）を加え、該溶液を０℃に再び加温した。３０分後、反応混合物を一７８℃に再び冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（４ｍｌ、テトラヒドロフラン中、１．５Ｍ）を加え、該混合物を一７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）　、溶媒を減圧下で除去する。

残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ、ジクロロメタン／エタノール（１５，１）溶出液］、つづいてエタノールからの再結晶に付し、［６−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，３７ｇ）を得た。融点１２２−１２３℃。

（Ｃ）水酸化ナトリウム水溶液（８ｍ１．４０％）を含有するエタノール（１０ｍｌ）中の［６−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３＝ピリジル］ホスホン酸ジエチル（０，３４ｇ）を２時間煮沸し、室温に冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。沈殿物質を濾過により分離し、水およびエタノールで洗浄し、エタノールから再結晶して標記化合物（０，１ｇ）を得た。融点２２８−２２９℃。

実施例２［６−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸エチル（ａ）　４’−ブロモアセトフェノン（１９，９ｇ）およびジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（１４，６ｍ１）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中混合物を１３０℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（６ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（１０，８ｇ）およびシアノアセトアミド（８，４ｇ）を加え、気体放出が終わるまで（約１時間）、該混合物を１２０℃で加熱した。１０％水性酢酸（３００ｍｌ）中に注いだ後、沈殿した６−（４−ブロモフェニル）−３−シアノピリジン−２（ＬＨ）−オン（１９，８ｇ）　（融点〉３２０℃）を濾過により収集し、水およびエタノールで洗浄して乾燥させた。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　６．８２　（ｄ、ＩＨ）　、７．７０　７．８０　（ｍ、４Ｈ）　、　８．２０（ｄ、ＩＨ）および１２．８１　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

（ｂ）６−　（４−ブロモフェニル）−３−シアノピリジン−２（ＩＨ）−オン（６，８８ｇ）から、実施例１（ａ）の方法に従って６−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（６，２５ｇ）を製造した。’ＨＮＭＲ（ｄ＃− ＤＭＳＯ）６．４４　（ｄ、ＬＨ）　、６．８０　（ｄ、ＩＨ）、７．５７　（ｔ、ＩＨ）、７゜６７（ｄ、２Ｈ）および７．７７　（ｄ、２Ｈ）。

（ｃ）６−（４−ブロモフェニル）−３−シアノピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，ＯＯｇ）から、実施例１（ｂ）の方法に従って、［６−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，４２ｇ）を得た。エタノールから再結晶後の融点１３６−１３８℃。

（ｄ）［６−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，３７ｇ）から、実施例１（ｃ）の方法に従って、標記化合物（０，１９ｇ）を得た。エタノールから再結晶後の融点２４〇− ２４１℃。

実施例３［６−（３，５−ジェトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３− ピリジル］酢酸（ａ）３−シアノ−６−（３，５−ジェトキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン（２，８４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中冷却（カードアイス（ｃａｒｄ　１ｃｅ）　／アセトン浴）懸濁液に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中、１．３Ｍ、１８ｍ１）を１０分間にわたって加えた。添加終了後、混合物を０℃に加温し、４時間攪拌して深赤色溶液を得た。該溶液を再び冷却しくカードアイス／アセトン）、５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で処理し、室温で一夜攪拌した。該混合物をすべての有機溶媒が蒸発するまで煮沸し、室温に冷却し、デカンテーションして水相を分離した。残りの油状固体を沸騰エタノールでトリチュレーションし、３−アセチル−６−（３，５−ジェトキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，３ｇ）を得た。ｌ）Ｉ　ＮＭＲｄ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．３４　（ｔ、６１（）、２．５８　（ｓ、３Ｈ）　、４．０９　（ｑ、４Ｈ）　、６．６１　（ｓ、ＩＨ）　、６．８３　（ｄ。

ＩＨ）　、６．９６　（ｓ、２Ｈ）および８．０７　（ｄ、ＩＨ）。

（ｂ）３−アセチル−６−（３，５−ジェトキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，５ｇＬ硫黄（０，１８ｇ）およびモルホリン（２ｍｌ）を−緒に１４０℃で４時間加熱した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、その混合物を３時間煮沸した。該溶液を室温に冷却し、濾過（セライト床）し、濾液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。水相をｐＨ７（二酸化炭素）に調整し、濾液（セライト床）し、濾液をｐＨ１に調整し、濾過により生成物を収集して標記化合物（０，３４ｇ）を得た。エタノールから再結晶後の融点２４５−２４７°Ｃ，’ＨＮＭＲｄ　（ＤＭＳＯｄｓ）　１．３３　（ｔ、６Ｈ）　、３．３８　（ｓ、２Ｈ）　、４．０７　（ｑ、４Ｈ）　、６．５２　（ｍ、ＬＨ）　、６．５８　（ｄ、ＬＨ）　、６．８６　（ｄ、２Ｈ）　、７．４２　（ＩＨ）および１２．００　（ｂ　ｒ、　ｓ、　２Ｈ）。

実施例４［６−（２−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸エチル（ａ）６−クロロ−２−ビリジノール（６，４８ｇ）のテトラヒドロフラン中冷却（カードアイス／アセトン）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（３４ｍｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ溶液）を２０分間にわたって加えた。添加終了後、温度を０℃に３０分間昇温させ、−７８℃に再び冷却し、クロロリン酸ジエチル（８，１ｍ１）を加えた。温度を再び０℃まで昇温させ、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。−７８℃に再び冷却した後、さらにリチウムジイソプロピルアミド（３４ｍｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ溶液）を加え、該混合物を一７８ ℃で９０分間、０℃で３０分間攪拌した。２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）でクエンチした後、水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）させ、溶媒を減圧下で除去した。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン＠７％エタノール／ジクロロメタン）に付し、（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３＝ピリジル）ホスホン酸ジエチル（１３，Ｏｇ）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）１．３４　（ｔ、６Ｈ）　、４．０７−４．３０　（ｍ、４Ｈ）　、６．８６　（ｄｄ、　ＩＨ）および７．９０　（ｄｄ、ＬＨ）。

（ｂ）（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホン酸ジエチル（２，１３ｇ）、炭酸銀（４，４ｇ）およびヨードメタン（５゜７ｇ）の混合物を２時間煮沸した。該混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、濾過（セライト床）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％エタノール／ジクロロメタン溶出液）に付し、（６ −クロロ−２−メトキシ−３−ピリジル）ホスホン酸ジエチル（１，２ｇ）を得た。Ｉ）ｌＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）１．２４　（ｔ、６Ｈ）　、３．９４　（ｓ、３Ｈ）　、３．９９−４．１１　（ｍ、４Ｈ）　、７．２４　（ｄｄ、ＩＨ）および８．０５　（ｄｄ、ＬＨ）。

（ｃ）炭酸水素ナトリウム（０，５４ｇ、水７ｍｌ中）の水溶液に、塩化［１゜４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）　（０，３ｇ）、ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の２−プロポキシフェニルポロン酸［０，５８ｇ。

ダブリュ・ジエイ・トンプソンおよびジェイ・ガラジノ（ｆ、　Ｊ、　Ｔｈｏ園ｐｓｏｎおよびＪ、Ｇａｕｄｉｎｏ）　、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ−、）　。

１９８４．４９．５２３７）に記載の方法に従って製造］およびジメトキシエタン（８ｍｌ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジル）ホスホン酸ジエチル（０，５６ｇ）を加えた。混合物を４時間煮沸し、室温に冷却し、水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％エタノール／ジクロロメタン溶出液）に付し、［６−（２−プロポキシフェニル）−２−メトキシ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，４８ｇ）を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．２６　（ｔ、６Ｈ）　、１．６６−１．８４　（ｍ、２Ｈ）　、３．９９　（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．１１　（ｍ、６Ｈ）　、７．０４−７．１７　（ｍ、２Ｈ）　、７．４３　（ｄｔ。

ＩＨ）　、７．７０　（ｄｄ、ＩＨ）、７．９４　（ｄｄ、ＩＨ）および８．０５　（ｄｄ、ＩＨ）。

（ｄ）［６−（２−プロポキンフェニル）−２−メトキシ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，４５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０，２ｇ）およびクロロトリメチルシラン（０，１４ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）中温合物を４５分間煮沸した。２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で希釈した後、該混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（２０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。

残渣をジクロロメタンから再結晶し、［６−（２−プロポキシフェニル）−２− オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，１２ｇ）を得た。融点１１１−１１２℃。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）０．９４　（ｔ、３Ｈ）、１．２４　（（ｔ、６Ｈ）　、１．６３−１．７８　（ｍ、２Ｈ）　、３．９４−４．１１　（ｍ。

６Ｈ）　、６．４３　（ｄｄ’、ＩＨ）、７．０５　（ｔ、ＩＨ）　、７．１４　（ｄ、ＬＨ）　、７゜４１−７．４８　（ｍ、２Ｈ）および７．９３　（ｄｄ、ＩＨ）。

（ｅ）［６−（２−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，１２ｇ）から、標記化合物（０，００７ｇ）（エタノールから再結晶後の融点１８２−１８３℃）を実施例１（Ｃ）の方法に従って製造した。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）０．９４　（ｔ、３Ｈ）　、１．１９　（ｔ、３Ｈ）　、１．６４−１．７６　（ｍ、２Ｈ）　、３．９１− ４．０７　（ｍ、４Ｈ）、６．４６　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．０３　（ｔ、ＬＨ）、７．１６　（ｄ、ＬＨ）、７．４０−７、４８　（ｍ、　２Ｈ）および７．９２　（ｄｄ、ＬＨ）。

実施例５［６−（２，３−ジプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ピリジルコホスホン酸エチル（ａ）（６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジル）ホスホン酸ジエチル（１゜１ｇ）および２．３−ジプロポキシフェニルボロン酸（１，５ｇ）から、［６− （２，３−ジプロポキシフェニル）−２−メトキシ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（１，３ｇ）を、実施例４（Ｃ）に記載の方法に従って製造した。［６ −（２，３−ジプロポキシフェニル）−２−メトキシ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（１，０５ｇ）を、実施例４（ｄ）に記載の方法に従って、ヨウ化ナトリウム（０，３６ｇ）およびクロロトリメチルシラン（０，２６ｇ）と反応させて［６−（２，３−ジプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，１４ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶出液）に付した後の融点１０６−１０７℃。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）０．８０　（ｔ、３Ｈ）　、１．０２　（ｔ、３Ｈ）　、１．２４　（ｔ、６Ｈ）　、１．４６−１．６０　（ｍ、２Ｈ）　、１．７０ −１．８３　（ｍ、２Ｈ）　、３．８３（ｔ、２Ｈ）　、　３．９６−４．１０　（ｍ、６Ｈ）　、６．３６　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、６．９５　（ｄ、ＩＨ）　、７．０８−７．１８　（ｍ、２Ｈ）および７．９３　（ｄｄ、ＩＨ）。

（ｂ）［６−（２，３−ンブロポキノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ジエチル（０，０７ｇ）から、実施例１（Ｃ）に記載の方法に従って、標記化合物（０，０４ｇ）（酢酸エチルから再結晶後の融点１２９−１３０℃）を製造した。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）０．８０　（ｔ。

３Ｈ）　、１．０２　（ｔ、３Ｈ）　、１．１８　（ｔ、３Ｈ）　、１．４４− １．５９　（ｍ、２Ｈ）　、１．７０−１．８４　（ｍ、２Ｈ）　、３．８２　（ｔ、２Ｈ）　、３．９３　（ｔ、２Ｈ）、３．９９　（ｔ、２Ｈ）　、６．４４　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、６．９８　（ｄ、ＩＨ）　、７．０７−７．６８　（２Ｈ）および７．９３　（ｄ　ｄ、　ＩＨ）。

実施例６［６−（３−ｎ−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３− ピリジルコホスホン酸ｎ−プロピル（ａ）３−ｎ−プロポキシブロモベンゼン（８，６ｇ）から、ダブリュ・ジェイ・トンプソンおよびジエイ・ガラジノ、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー、１９８４，４９．５２３７に記載の方法に従って、３−ｎ−プロポキシフェニルボロン酸（４，８ｇ）（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後の融点１０９−１１０℃）を製造した。

（ｂ）３−ｎ−プロポキシフェニルポロン酸（１，７２ｇ）および２−メトキン −６−クロロピリジン（０，８６ｇ）から、実施例４（Ｃ）の方法に従って、２ −メトキシ−６（３−ｎ−プロポキシフェニル）ピリジン（２，１３ｇ）を製造シタ。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）１．００　（ｔ、３Ｈ）　、１．７５　（ｍ、２Ｈ）　、３．９５　（ｓ、３Ｈ）　、４．９　（ｔ、２Ｈ）　、６．７７　（ｄ、ＬＨ）　、６．９７（ｄｄ、ＩＨ）　、７．３６　（ｔ、ＩＨ）　、７．５０　（ｄ、ＩＨ）　、７．６３　（ｓ、ＩＨ）、７．６６　（ｄ、ＩＨ）および７．７５　（ｔ、ＩＨ）。

（ｃ）２−メトキシ−６（３−ｎ−プロポキシフェニル）ピリジン（２，１ｇ）から、実施例４（ｄ）の方法に従って、６（３−ｎ−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，２１ｇ）（エタノールから再結晶後の融点１００ −１０１℃）を製造した。

（ｄ）６−（３−ｎ−プロポキンフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，１５ｇ）から、クロロリン酸ジエチルの代わりにクロロリン酸ジ−ｎ−プロピルを用い、実施例１（ｂ）の方法に従って、［６−（３−プロポキシフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル〕ホスホン酸ジーｎ−ブロピル（０，０８ｇ）（酢酸エチルから再結晶後の融点１２８−１２９℃）を製造した。

（ｅ）［６−（３−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ピリジルコホスホン酸ジーｎ−プロピル（０，０６ｇ）から、実施例１（ｃ）の方法に従って、標記化合物（０，０３ｇ）（酢酸エチルから再結晶後の融点１６０℃）を製造した。

実施例７＋６−　［４−メトキシ−３−（Ｅ−１−プロペニル）フェニル〕−２−オキソ −１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）酢酸（ａ）３−シアノ−６−［４−メトキシ−３−（Ｅ−１−プロペニル）フェニル］−ピ’）’）ン−２（ＩＨ）　−、ｉン（３，９９ｇ）（特許Ｗ０９２１０６０８５）から、実施例３（ａ）の方法に従って、ジメチルホルムアミド／水から再結晶後に３−アセチル−６−［４− メトキシ−３−（Ｅ−１−プロペニル）フェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（３，１ｇ）を製造した。

（ｂ）３−アセチル−６−［４−メトキシ−３−（Ｅ−１−プロペニル）フェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，４２ｇ）から、実施例３（ｂ）の方法に従って、標記化合物（０，０６ｇ）（融点２４０−２４２℃）を製造した。

実施例８経口投与用の医薬組成物を以下の成分を配合することにより製造する：オキソー１．２−ジヒドロー３−ビリジ　０．５　３．０　７．１４ル］ホスホン酸エチル大豆油中２％ｗ／ｗ大豆レシチン　９０．４５　８８．２　８４．４１硬化植物性シヨートニングおよび蜜ろう　９．０５　８．８　８．４５ついで、処方を個々の軟ゼラチンカプセル中に充填する。

実施例９非経口投与用の医薬組成物を、実施例２の標記化合物（０，０２ｇ）を加熱しながらポリエチレングリコール３００　（２５ｍｌ）に溶かすことにより製造する。

ついで、該溶液をＰｈ、Ｅｕｒ、の注射用水で希釈する（１０ＱｍＩまで）。ついで、該溶液を０．２２ミ知ン膜フイルターを介する濾過により滅菌処理し、滅菌容器に密封する。

国ａｊｉ！膿審報牛フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１３／７８　９１６４−４ＣＣＯ７Ｆ　９１５８　Ａ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　ポーター、ロブリック・アランイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ力ルズＩ（７２）発明者　プレイン、ハンター・ダグラスイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ウォリントン、プライアン・バーバートイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、Ｒ０はＯＨまたはその生物学的前駆基、Ｒ１はＡ０ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）、ＳＯ２ＨもしくはＳＯ３Ｈまたはその生物学的前駆基、Ａ０はＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｒ２は所望によりＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−８アルキル、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチル、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、Ｒ５およびＲ６は，各々、Ｃｌ−３アルキルであるかまたは一緒になって１，２ −エタンジイル基もしくは１，３−プロパンジイル基を形成し、ＺはＯまたはＳであって、Ａｒは、所望により、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ１−６ポリフルオロアルキル、Ｃ１−６ポリフルオロアルコキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ７）２もしくはＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキル）、またはフェニル環の隣接炭素原子に結合した−Ｘ（ＣＨ２）ｎＹ−（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＯであって、ｎは１〜３）から独立して選択される１ないし３個の基により置換されていてもよいフェニルであり、ここで前記のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ基は、独立して、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮ（Ｒ７）２により置換されうる〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９はエステル形成基）である請求項１記載の化合物。３．Ｒ１がＰ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）またはＰ（Ｚ）（ＯＲ２）２である請求項１記載の化合物。４．Ｒ１がＳＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈである請求項１記載の化合物。５．Ｒ１およびＲ０が、Ｒ１−Ｒ０がＡ１ＣＯ２であるように一緒に結合し、ここでＲ１がＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）である請求項１記載の化合物。６．Ｒ１およびＲ０が、Ｒ１−Ｒ０がＡ２ＯＣＨ２Ｏであるように一緒に結合し、ここでＲ２がＰ（Ｚ）（ＯＲ２）またはＣＲ３（ＣＯ２Ｒ９）であって、Ｒ９がエステル形成基である請求項１記載の化合物。７．［６−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホン酸エチル、［６−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホン酸エチル、［６−（３，５−ジエトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３− ピリジノレ］酢酸、［６−（２−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホン酸エチル、［６−（２，３−ジプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ピリジノレ］ホスホン酸エチル、［６−（３−ｎ−プロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３− ピリジル］ホスホン酸ｎ−プロピル、または｛６−［４−メトキシ−３−（Ｅ− １−プロペニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル｝酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。８．医薬としての使用するための請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。９．請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。１０．請求項１に記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、ａ）Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ９であり、ｉ）Ａ０がＣＲ３（ＯＲ４）である化合物の場合、強塩基の存在下、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）［式中、Ｒ１１はメチルであって、Ａｒは請求項１の記載と同意義である］で示される化合物を、式（３）：Ｒ３ＣＯＣＯ２Ｒ９（３）［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ９はエステル形成基を意味する］で示される化合物と反応させて式（４）：▲数式、化学式、表等があります ▼（４）［式中、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意よ義である］で示される化合物を得、ついで所望により、Ｃ１−３アルキル化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＣ１−３アルキル）ＣＯ２Ｒ９）を得るか、ｉｉ）ＡがＣＯである化合物の場合、強塩基の存在下で、前記の式（２）の化合物を、式（５）：Ｒ９Ｏ２ＣＣＯ２Ｒ９（５）〔式中、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義）を得るか、ｉｉｉ）Ａ０がＣＨ（ＯＨ）である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を還元剤と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９）を得るか、ｉｖ）Ａ０がＣＨ２である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２ＨまたはＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）を適当な還元剤と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨ２ＣＯ２Ｈ）を得るか、ｖ）Ａ０がＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記の同意義である）を、Ｃ１−３アルコール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）ＣＯ２Ｒ９）を得るか、ｖｉ）Ａ０がＣＦ２である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒ１１はＣＦ２ＣＯ２Ｒ９）を得るか、またはｖｉｉ）Ａ０がＣＨＦである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であって、Ｒ９、Ｒ１１およびＡｒは前記と同意義である）をフッ化試薬と反応させて対応する化合物（Ｒ１２はＣＨＦＣＯ２Ｒ９）を得、その後、所望により、・ＯＲ１１基をＯＨに変換し、・Ａ０ＣＯ２Ｒ９基をＡ０ＣＯ２Ｈに変換するか；またはｂ）Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▼（６）［式中、Ｒ１３はアセチルであって、Ａｒは前記と同意義である］で示される化合物を、対応する化合物（Ｒ１３はＣＨ２ＣＯ２Ｈ）に変換するか、またはｃ）Ｒ１がＣＨ（ＯＲ４）ＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ１２は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ）を、Ｃ１−３アルキル化剤と反応させ、および／またはＣＮ基をＣＯ２Ｈに変換し、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｄ）Ｒ１がＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２であって、Ｒ２は請求項１の記載と同意義であり、Ａｒは前記と同意義である）を加水分解するか、またはｅ）Ｒ１がＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１４）（ＯＲ２）であり、Ｒ１４はフェニルまたはＣ１−４アルキルであって、Ａｒは前記と同意義である）を、対応する化合物（Ｒ１３はＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２））に変換するか、またはｆ）Ｒ１がＳＯ３Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、塩化スルフリルまたはその化学的同等物と反応させ、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｇ）Ｒ１がＳＯ２Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、二酸化イオウと反応させ、ついで所望によりＯＲ１１基をＯＨに変換してもよく、またはｈ）Ｒ１が式（１）の化合物に関して定義されている化合物の場合、パラジウム触媒の存在下、式（７）： ▲数式、化学式、表等があります▼（７）［式中、Ｒｂは、請求項１に記載されているＲ１基と同じであるかまたはその前駆基であって、Ｒ■は前記に定義されているＲ０またはＯＲ１１と同出あって、Ｌ１は脱離基を意味する］で示される化合物を、式（８）：ＡｒＢ（ＯＨ）２（８）で示される化合物またはその化学的同等物（Ａｒは前記と同意義である）と反応させ、ついで必要ならば、Ｒ１の前駆基をＲ１に変換し、および／またはＯＲ１１基をＯＨに変換し、その後、所望により、Ｒ０および／またはＲ１の生物学的前駆基を得、医薬上許容される塩形成させることを特徴とする、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造法。