NO155344B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO155344B
NO155344B NO822226A NO822226A NO155344B NO 155344 B NO155344 B NO 155344B NO 822226 A NO822226 A NO 822226A NO 822226 A NO822226 A NO 822226A NO 155344 B NO155344 B NO 155344B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
general formula
indicated above
alkyl
Prior art date
Application number
NO822226A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822226L (no
NO155344C (no
Inventor
Isaac Chekroun
Alain Heymes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO822226L publication Critical patent/NO822226L/no
Publication of NO155344B publication Critical patent/NO155344B/no
Publication of NO155344C publication Critical patent/NO155344C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Liquid Deposition Of Substances Of Which Semiconductor Devices Are Composed (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Electrical Control Of Air Or Fuel Supplied To Internal-Combustion Engine (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylamin-derivater med formelen:
hvor
R^ står i 2-, 3-, 4- eller 5-stillingen og er hydrogen, halogen,nitro, carboxy, cyano, amino eller rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, aminoethylkjeden står i 2- eller 3-stillingen,
R2, R3 og R 4 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl, og
Ar er en thienyl-, furyl-, pyridyl-, fenyl- eller nafthyl-gruppe som eventuelt er mono- eller flersubstituert med alkyl, fenyl, halogen, nitro, cyano, amino, carboxyl eller alkoxy.
En rekke av forbindelsene med formel (I) er kjent og anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelser som er nyttige både i den kjemiske og farmasøytiske industri.
Blant forbindelsene som fåes ved den nye fremgangsmåte kan nevnes slike som har aminoethylkjeden i 2-stilling og
substituenten i 4- eller 5-stilling og som ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan overfores til 4,5 , 6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)-pyridinderivater, og slike som har aminoethylkjeden i 3-stilling og substituenten R^ i 4- eller 5-stilling og som ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan overføres til 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)-pyridinderivater. Begge typer derivater er beskrevet i en rekke patentskrifter (FR 73 03 503;
FR 75 03 968; FR 75 20 241; FR 75 23 786; FR 75 24 486; FR 76 00 003; FR 77 21 517) hvor det redegjøres for deres terapeu-tiske anvendelser og/eller deres fremstilling.
For fremstilling av de innledningsvis angitte forbindelser er det tidligere blitt benyttet en flertrinns fremgangsmåte som er beskrevet i ovennevnte franske patentskrift FR 75 03 968. Denne fremgangsmåte har imidlertid betydelige ulemper, som unngåes ved den nye fremgangsmåte som nu fore-slåes. Ved den nye fremgangsmåte kreves det således ikke anvendelse av baser som er farlige og besværlige å arbeide med, såsom visse organolithiumbaser eller organonatriumbaser som kreves ved den kjente fremgangsmåte. Den nye fremgangsmåte krever heller ikke, slik som den kjente fremgansgmåte, bruk av ethylenoxd eller høyere derivater derav, hvis anvendelse krever omfattende sikkerhetsforanstaltninger når fremgangsmåten skal utføres i industriell målestokk.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det nu en enklere, sikrere og billigere fremgangsmåte for fremstilling av de innledningsvis angitte 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater, hvilken fremgangsmåte er særpreget ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor X og Y uavhengig av hverandre er en alkyl-, aryl-, alkoxy-, dialkylamino- eller diarylaminogruppe, kondenseres med en carbonylforbindelse med den generelle formel: hvor R1 er som ovenfor angitt, til en forbindelse med den generelle formel:
hvor X, Y og R 1 er som ovenfor angitt, som så behandles med en base med formelen NP hvor M<®> er et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller organomagnesiumjon, og er et anion valgt blant negativt ladede grupper bestående av hydrogen, hydroxy, amino, mono- eller dialkylamino, rettkjedet eller forgrenet alkyl og rettkjedet eller forgrenet
alkoxy, for dannelse av et carbanion med den generelle formel:
hvor X, Y, M® og R. er som ovenfor angitt, som ved temperatur mellom -78 C og 150°C omdannes til en forbindelse med den generelle formel: hvor R^ , X, Y og M® er som ovenfor angitt, og alternativ_(_a|: forbindelsen med formel (VI) taes opp i vann, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel: hvor R^, X og Y er som ovenfor angitt, som ved omsetning med et reduksjonsmiddel overføres til en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^.X og Y er som ovenfor angitt,
som omsettes først med en base med formelen M'®B'® hvor M'<®> og B'<®> er som angitt for henholdsvis og B<®>, og derpå med en halogenert forbindelse med den generelle formel:
hvor Ar og R2 er som ovenfor angitt og X<1> er halogen, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel:
hvor R , X, Y og Ar er som ovenfor angitt, idet forbindelsen
ffl fl
(VII) alternativt kan omsettes direkte med basen M1 B og deretter omsettes med den halogenerte forbindelse (IX), hvoretter omsetningen med et reduksjonsmiddel foretas,
eller
alternativ (b): - i hvilket tilfelle basen ^B© anvendes i en støkiometrisk mengde - forbindelsen med formel (VI) omsettes med den halogenerte forbindelse med formel (IX) ovenfor og den erholdte forbindelse deretter reduseres, hvorved forbindelsen med formel (X) fåes direkte,
hvoretter forbindelsen med formel (X) erholdt i henhold til det ene eller det andre av de to alternativer omsettes med en syre til en forbindelse med formel (I).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling
av forbindelser med formel (I) kan illustreres ved følgende reaksjonsskjema (som viser alternativ (a) hva angår overfø-ringen av forbindelsen (VI) til forbindelsen (X))':
Det vil også være mulig (innenfor alternativ (a)) å bytte om rekkefølgen av trinnene d og e, slik som i det føl-gende :
Fremgangsmåten kan med fordel utføres som følger:
(a) Organofosforforbindelsene med formel (II), som er lett tilgjengelige ved velkjente fremstillingsmetoder, som f.eks. den beskrevet av I. C. Popoff og medarbeidere (J. Org.
Chem. 281,. 2898 (1963)), kan omsettes med carbonylderivater (III) i fravær'av oppløsningsmiddel og av katalysator, idet vannet som dannés i løpet av reaksjonen, fjernes ved pass-ende midler ved slutten av prosessen. Kondensasjonen kan med fordel utføres i et oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrocarbon, f.eks-, toluen, eller en alkohol, f.eks. ethanol, fra hvilket vannet kan fjernes ved azeotrop destillasjon. Kondensasjonen kan også med fordel utføres (fra et hastig-hetssynspunkt) i nærvær av katalytiske mengder av en uorganisk eller: organisk syre som f.eks. paratoluensulfonsyre. Temperaturen ved hvilken omdannelsen utføres kan variere, men ligger mest alminnelig mellom 20°C og 120°C.
(b) (c) Ba.sen Bv-M~' anvendt i dette trinn kan være et alkalimetallhydrid, typisk natrium-, lithium- eller kaliumhydrid, et alkalimetallamid eller -alkylamid, typisk et dialkyl-
amid som lithium-diisopropylamid, en organometallforbindelse, typisk en organolithiumforbindelse som n-butyllithium, eller en organonatrium- eller organomagnesiumforbindelse. Nyttige er også alkalimetall- eller jordalkalimetall-alkoxyder som
natrium-, lithium-, kalium- og magnesium-methoxyder, kalium-t-butoxyd, nåtrium-t-amylat. Alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroxyder som natrium-, lithium-, kalium- og magnesium-hydroxyder kan også anvendes.
I alminnelighet anvendes basen i en støkiometrisk mengde, eller endog i et lite overskudd, f.eks. i et 10%-ig overskudd med hensyn til den ekvivalente mengde. Det er imidlertid også mulig å anvende lavere, endog betydelig lavere, mengder enn den støkiometrisk ekvivalente.
Det bør understrekes at når modifikasjonen i henhold til hvilken rekkefølgen av trinnene d og e er omvendt, anvendes, og basen anvendes i en støkiometrisk ekvivalent mengde, kan det være fordelaktig å unngå isolering av derivatet (VII) og direkte omsette forbindelse (VII) med det halogenerte derivat (IX), og således unngå anvendelse av basen (alternativ (b) ved fremgansgmåten).
Fremgangsmåten utføres i alminnelighet ved en temperatur mellom -78°C og +150°C, og ved en temperatur mere spesifikt valgt i forhold til naturen av basen B^^, innen de høyere temperaturer av området, særlig ved utførelse av trinn (c).
De foretrukne oppløsningsmidler er rettkjedede eller cycliske ethere som tetrahydrofuran;'hydrocarboner, typisk aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen, xylener; alkoholer; amider, typisk dimethylformamid; sulfoxyder, typisk dimethylsulfoxyd. Det kan også være fordelaktig, særlig når metallhydroxyder anvendes, å arbeide i et tofase-system (vann + oppløsningsmiddel som et halogenert oppløs-ningsmiddel, f.eks. diklormethan, eller et aromatisk hydrocarbon som benzen, toluen, xylene) i nærvær av en fase-overføringskatalysator, typisk et kvartært ammoniumsalt som tetra-n-butylammoniumjodid, eller et fosfoniumsalt. Forbindelse (VII) kan isoleres ved vanlige metoder.
(d) Reduksjonen av derivatet med formel (VII) utføres med
fordel med et blandet alkalimetallhydrid, typisk et bor-hydrid som natriumborhydrid eller kaliumborhydrid. Reduksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel som en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller endog i en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol.
Denne reduksjon kan også utføres ved.katalytisk hydrogenering i homogen eller heterogen fase, under velkjente betingelser. (e) Basen B anvendt i den første del av dette femte trinn, kan velges blant de under (b) og (c) ovenfor angitte. Den anvendes i alminnelighet i en støkiometrisk ekvivalent mengde, men den kan anvendes i et lite overskudd, f.eks. et 5 eller 10% overskudd, i forhold til den støkiometrisk ekvivalente mengde.
Fremgangsmåten utføres i alminnelighet mellom -20°C
og +100^C, idet temperaturene i den lavere del av området foretrekkes. De anvendte oppløsningsmidler er de som er beskrevet for trinn (b) ovenfor.
I den annen del av dette trinn omsettes den halogenerte forbindelse med formel (IX) med reaksjonsmediet som angitt ovenfor, ved en temperatur stort sett svarende til den i den første del. (f) Den syrekatalyserte spaltning av fosfor-nitrogen-bindingen i derivatet (IX) kan utføres med en uorganisk syre som en hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre eller hydrogen-bromid, men også med en organisk syre, særlig en sterk syre som en sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre eller paratoluensulfonsyre. De foretrukne oppløsningsmidler er ethere, særlig cycliske ethere som tetrahydrofuran eller dicxan, alkoholer som methanol eller ethanol, amider som dimethylformamid, og sulfoxyder som dimethylsulfoxyd. Det er mulig å arbeide i slike oppløsningsmidler i fravær av vann, men også i blandinger inneholdende vann i varierende mengder. Dessuten er det også mulig å arbeide i vann alene.
En eller to støkiometriske ekvivalenter av syre anvendes i alminnelighet.
Fremgangsmåten utføres i alminnelighet mellom 0°C og 100°C og mere spesielt mellom 30°C og 70°C.
De dannede forbindelser med formel (I) kan så isoleres og renses ved konvensjonelle metoder. I denne hen-sikt kan det være fordelaktig å overføre de frie forbindelser med formel (I) til deres salter, f.eks. til deres syreaddisjonssalter, ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Forbindelsene med formel (I) kan frigjøres fra slike salter ved kjente metoder.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av N- orthoklorbenzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin-hydroklorid
Trirm_a 2i§tliYilN-^2-thenYliden]_-amingm^
Til 16,7 g (0,1 mol) diethyl-aminomethylfosfonat i
200 ml absolutt ethanol tilsettes 11,2 g (0,1 mol) 2-then-aldehyd, og blandingen kokes under tilbakeløp i 30 minutter. Vannet dannet under reaksjonen, fjernes ved azeotrop destillasjon. Efter fullstendig fordampning av oppløsningsmidlet fåes 28 g (ca. 100%) av en kromatografisk ren (LPC, TLC og
GPC) gul olje.
I.R. (film) ( C = N 1645 cm"1
j P = 0 1260 cm"1
P-O-C 1060-1080 cm"<1>
N.M.R. (CDC13) £/TMS 1,3 ppm (t, 6H)
3,9-4,45 ppm (m, 6H)
7-7,6 ppm (m, 3H)
8,5 ppm (d, 1H)
Trinn_bi_c DiethYli§^i2-thienYli;N-vinvlf^
Til en suspensjon av 11,2 g (0,1 mol) kalium-t-butoxyd i 160 ml THF (tetrahydrofuran) tilsettes dråpevis en oppløsning av .27,9 g (0,1 mol) diethyl-N-(2-thenyliden)-aminomethylfosfonat i 40 ml THF. i løpet av tilsetningen stiger temperaturen fra 20°C til 35°C. Ved avslutning av tilsetningen heves temperaturen til 40-45°C i 30 minutter, hvorefter reaksjonsmediet helles i 400 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med isopropyletherj de forenede etherfaser vaskes så med en mettet natriumkloridoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 20,9 g (75%) av tittelproduktet, som en gul olje.
N.M.R. (CDC13) tf/TMS
1,5 ppm (t, 6H)
3,95 ppm (dq, 4H)
6,35 ppm (m, 1H)
6,9-7,5 ppm (m, 5H), efter utbytning med D20 (m, 4H) I.R. (film) NH 3300 cm"<1>
C = C 1650 cm"<1>
( P = 0 1250 cm"1
( P-O-C 1050 cm-1
Trinn_d
2i§thYl-N;£2i!2-thienYl)_ = ethYlH
De 20,9 g (0,075 mol) diethyl-(3- (2-thienyl) -N-vinyl-fosforamidat erholdt ovenfor tilsettes til en oppløsning av 2,85 g (0,075 mol) natriumborhydrid i 200 ml ethanol.
I løpet av tilsetningen øker temperaturen og blir så stabil ved 30°C. Efter omrøring i ytterligere 2 timer heves temperaturen av mediet til 45-50°C i 1 time, hvorefter ethanolen avdampes og det dannede residuum taes opp i isopropylether-vann.
Den vandige fase tilbakeekstraheres gjentatte ganger med isopropylether, og de forenede organiske faser vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 21 g (ca. 75% med hensyn på aminomethylfosfonat-utgangs-materialet) av tittelproduktet, som en gul olje,
I.R. (film) 3400 cm"<1>
15 20 cm"<1>
( 1275 cm"1
( 1210 era"1
N.M.R. (CDC13) (f/TMS 1,3 ppm (t, 6H)
3,1 ppm (m, 5H) Ar-CH?-CH0-NH utbytning med D^O gir (m, 4H)
ved 3,1 ppm
4,05 ppm (dq, 4H)
6,75-7,2 ppm (m, 3H)
Trinn_e
Di§£^YlzNZ°£thoklorbenzYl;N-]_2-j2-
Til en suspensjon av 3,6 g (0,075 mol) natriumhydrid (50% i olje) i 150 ml toluen tilsettes dråpevis under omrør-ing ved værelsetemperatur 21 g (0,075 mol) diethyl-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-fosforamidat i 20 ml toluen. Reaksjonsmediet blir rødt; det oppvarmes til 80°C i 1 time, hvorefter 16,1 g (0,1 mol) orthoklorbenzylklorid tilsettes dråpevis dertil. Reaksjonsblandingen omrøres kontinuerlig ved 80°C i 3 timer og blir efter avkjøling vasket med vann. Toluenfasen dampes så av, hvorved man får fosforamidat-tittelforbindelsen (forurenset med overskudd av orthoklorbenzylklorid) som en olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
En ren prøve ble erholdt ved kolonnekromatografi (siliciumoxyd; elueringsmiddel: ethylacetat).
I.R. (film) 3000 cm"<1>
1550 cm"<1>
1250 cm"<1>
1050 cm"<1>
N.M.R. (CDC13) S/ TMS ( 1,3 ppm (t, 6H)
3,1 ppm (m, 4H)
4 ppm (dg, 4H)
4,4 5 ppm (d, 2H)
6,8-7,6 ppm (m, 7H)
Trirm_f'
Nl2£thoklorbenzYl=2z^2zthienYli;
Det urene fosforamidat erholdt ovenfor behandles med 200 ml av en vandig 3N saltsyreoppløsning i 2 timer ved 90°C. Efter ekstraksjon ved denne temperatur med 2 x 20 ml 1,2-diklorethan avkjøles den vandige oppløsning, og det dannede bunnfall frafiltreres, hvorved man efter tørring får 15 g (52% med 'hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet) av hydro-klorid-tittelforbindelsen, som hvite krystaller.
Smp. = 14 3°C
I.R. (KBr pellet) 3400 cm<-1>
2900-2600 cm"<1>
1575 cm <1>
1450 cm"<1>
N.M.R. (DMSO dg) <i'/TMS
!7-7,8 ppm . (m, 8H)
3,35 ppm (s, 4H)
4,15 ppm (s, 2H)
ca. 10 ppm (m, 2H) utbyttbart med D^ O
Analyse: C13H14C1 NS . HC1 (M.V. = 288,236)
Beregnet %: C 54,16; H 5,24; N 4,85
Funnet %: 54,11 5,28 4,80
Eksempel 2
F remstilling av N- orthoklorbenzyl- 2-( 2- thienyl)- ethylamin-hydroklorid
Trinn_a
3i§thYl-N-^2-theny_liden)_-aminom^
Tittelproduktet (0,1 mol) fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 1.
Trinn_bi_d_bis
5i§thYlzN-grthoklorbenzYl-N
Til en suspensjon av 11,2 g (0,1 mol) kalium-t-butoxyd i 160 ml THF (tetrahydrofuran) tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 27,9 g (0,1 mol) diethyl-N-(2-thenyliden)-aminomethylfosfonat i 40 ml THF. I løpet av reaksjonen økes temperaturen fra 20°C til 35°C. Ved avslutning av tilsetningen heves temperaturen til 40-45°C i 30 minutter, hvorefter 1,6 g (0,1 mol) orthoklorbenzylklorid tilsettes dråpevis til reaksjonsmediet. Efter avsluttet tilsetning kokes reaksjonsmediet under tilbakeløp i 3 timer, og THF fordampes så. Det erholdte residuum taes opp i isopropylether; etherfasen vaskes med vann, tørres og inndampes, hvorved man får 32,7 g (85%) av tittelproduktet, som en orangegul olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
En prøve renset ved kolonnekromatografi (siliciumoxyd; elueringsmiddel: ethylacetat) oppviser de følgende kjenne-tegn:
I.R. (film) j 3000 cm"1
( 16 50 cm"1
1240 cm"<1>
104 5 cm"<1>
N.M.R. (CDC1.J «J/TMS 1,3 ppm (t, 6H)
( 4,05 ppm (m, 6H)
( 6,7-7,5 ppm .(m, 7H)
5i§£hYlzN=orthoklorbenzYl-N-X2
Det urene produkt erholdt i det foregående trinn tilsettes til en suspensjon av 6,5 g (0,17 mol) natriumborhydrid i 100 ml dioxan. Til reaksjonsmediet avkjølt til 0°C tilsettes dråpevis 14,3 g (0,17 mol) trifluoreddiksyre. Efter avsluttet tilsetning kokes det erholdte materiale under til-bakeløp i 1 time og hydrolyseres efter avkjøling ved tilsetning av 200 ml vann. Reaksjonsmediet ekstraheres med methylenklorid. Den isolerte organiske fase tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får 33 g (85% med hensyn på aminomethylfosfonat-utgangsforbindelsen) av fosforamidat-tittelforbindelsen som en gul olje. En prøve renset ved kolonnekromatografi over siliciumdioxyd oppviser eqen-skaper identiske med dem for forbindelsen erholdt i eksempel 1.
Trinn_f
N-grthgklgrbenzyl-2- (2-thienyl]_-ethylamin-hYdrgk
Prosedyren i eksempel 1 gir 17,3 g (utbytte: 60% med hensyn på diethyl-aminomethylfosfonatet) av N-orthoklor-spektrale og analytiske karakteristika er identiske med dem for produktet fremstilt i eksempel 1.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater med den generelle formel: hvor står i 2-, 3-, 4- eller 5-stillingen og er hydrogen, halogen,nitro, carboxy, cyano, amino eller rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, aminoethylkjeden står i 2- eller 3-stillingen,
1*2, R3 og R 4 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl, og Ar er en thienyl-, furyl-, pyridyl-, fenyl- eller nafthyl-gruppe som eventuelt er mono- eller flersubstituert med alkyl, fenyl, halogen, nitro, cyano, amino, carboxyl eller alkoxy, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor X og Y uavhengig av hverandre er en alkyl-, aryl-, alkoxy-, dialkylamino- eller diarylaminogruppe, kondenseres med en carbonylforbindelse med den generelle formel: hvor R^ er som ovenfor angitt, til en forbindelse med den generelle formel: hvor X, Y og er som ovenfor angitt, som så behandles med en base med formelen M® B® hvor M® er et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller organomagnesiumjon, og B® er et anion valgt blant negativt ladede grupper bestående av hydrogen, hydroxy, amino, mono- eller dialkylamino, rettkjedet eller forgrenet alkyl og rettkjedet eller forgrenet alkoxy, for dannelse av et carbanion med den generelle formel: hvor X, Y, M® og R^ er som ovenfor angitt, som ved temperatur mellom -78°C og 150°C omdannes til en forbindelse med den generelle formel: hvor R^, X, Y og M<®> er som ovenfor angitt, og ?i^eE'B?tiY (_a): forbindelsen med formel (VI) taes opp i vann, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel: hvor R^, X og Y er som ovenfor angitt, som ved omsetning med et reduksjonsmiddel overføres til en forbindelse med den generelle formel: hvor R^,X og Y er som ovenfor angitt, som omsettes først med en base med formelen M'<®>B'<® > hvor M'<®> og B"<®> er som angitt for henholdsvis M<®> og B<®>, og derpå med en halogenert forbindelse med den generelle formel: hvor Ar og R., er som ovenfor angitt og X<1> er halogen, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel: hvor R., X, Y og Ar er som ovenfor angitt, idet forbindelsen A fl (VII) alternativt kan omsettes direkte med basen M' B' og deretter omsettes med den halogenerte forbindelse (IX), hvoretter omsetningen med et reduksjonsmiddel foretas, eller alternativ (b): - i hvilket tilfelle basen anvendes i en støkiometrisk mengde - forbindelsen med formel (VI) omsettes med den halogenerte forbindelse med formel (IX) ovenfor og den erholdte forbindelse deretter reduseres, hvorved forbindelsen med formel (X) fåes direkte, hvoretter forbindelsen med formel (X) erholdt i henhold til det ene eller det andre av de to alternativer omsettes med en syre til en forbindelse med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelsen med formel (VII) utføres med et alkalimetallborhydrid.
NO822226A 1981-06-30 1982-06-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater. NO155344C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8113064A FR2508455A1 (fr) 1981-06-30 1981-06-30 Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et (thienyl-3)-2 ethylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822226L NO822226L (no) 1983-01-03
NO155344B true NO155344B (no) 1986-12-08
NO155344C NO155344C (no) 1987-03-18

Family

ID=9260131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822226A NO155344C (no) 1981-06-30 1982-06-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4458086A (no)
EP (1) EP0068983B1 (no)
JP (1) JPS5813583A (no)
KR (1) KR840000538A (no)
AT (1) ATE18764T1 (no)
AU (1) AU549063B2 (no)
CA (1) CA1205808A (no)
CS (1) CS244112B2 (no)
DD (1) DD202712A5 (no)
DE (1) DE3270081D1 (no)
DK (1) DK289482A (no)
ES (1) ES514191A0 (no)
FI (1) FI822317L (no)
FR (1) FR2508455A1 (no)
GR (1) GR77205B (no)
HU (1) HU194861B (no)
IE (1) IE53242B1 (no)
IL (1) IL65982A (no)
NO (1) NO155344C (no)
NZ (1) NZ200854A (no)
PT (1) PT75154B (no)
SU (1) SU1181543A3 (no)
YU (1) YU142882A (no)
ZA (1) ZA824616B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6145A (ja) * 1984-06-09 1986-01-06 Kaken Pharmaceut Co Ltd Ｎ‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフチルメチルアミンおよびそれを有効成分とする抗真菌剤
US5334628A (en) * 1984-06-09 1994-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same
EP0253594A3 (en) * 1986-07-16 1989-10-11 COOKSON GROUP plc Polymerisable thiophene monomers, their production and polymers prepared therefrom
FR2624860B1 (fr) * 1987-12-18 1990-06-01 Sanofi Sa Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine
US4900539A (en) * 1988-12-22 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Radiohalogenated thienylethylamine derivatives for evaluating local cerebral blood flow
US7820180B2 (en) * 2004-09-24 2010-10-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Listeria-based and LLO-based vaccines
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES8305347A1 (es) 1983-04-01
PT75154B (fr) 1984-05-29
CA1205808A (en) 1986-06-10
EP0068983A1 (fr) 1983-01-05
NZ200854A (en) 1985-09-13
IL65982A (en) 1985-09-29
DD202712A5 (de) 1983-09-28
FR2508455A1 (fr) 1982-12-31
AU8475682A (en) 1983-01-06
CS489782A2 (en) 1985-08-15
KR840000538A (ko) 1984-02-25
CS244112B2 (en) 1986-07-17
ES514191A0 (es) 1983-04-01
DK289482A (da) 1982-12-31
IE53242B1 (en) 1988-09-14
US4458086A (en) 1984-07-03
YU142882A (en) 1984-12-31
EP0068983B1 (fr) 1986-03-26
IE821312L (en) 1982-12-30
SU1181543A3 (ru) 1985-09-23
ZA824616B (en) 1983-04-27
PT75154A (fr) 1982-07-01
HU194861B (en) 1988-03-28
JPS5813583A (ja) 1983-01-26
FI822317L (fi) 1982-12-31
FR2508455B1 (no) 1984-01-06
DE3270081D1 (en) 1986-04-30
ATE18764T1 (de) 1986-04-15
FI822317A0 (fi) 1982-06-29
GR77205B (no) 1984-09-11
NO822226L (no) 1983-01-03
IL65982A0 (en) 1982-09-30
AU549063B2 (en) 1986-01-09
NO155344C (no) 1987-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Katritzky et al. A Novel Furan Ring Construction and Syntheses of 4-and 4, 5-Substituted 2-(. alpha.-Heterocyclylalkyl) furans
NO155344B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater.
CA1205810A (en) Process for the preparation of 2-(thien-2-yl)- and 2- (thien-3-yl)-ethylamine derivatives
NO155291B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2-thienyl)- og 2-(3-thienyl)-ethylaminderivater.
EP0522956B1 (en) Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom
FI71550C (fi) Foerfarande foer framstaellning av - cyklosubstituerade etylaminer.
CN111592486B (zh) 一种芳基乙烯与n,n-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的方法
US5234946A (en) Substituted alkylamine derivatives
JPH0794420B2 (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
CN111116540B (zh) 一种制备官能团化的并环吡喃化合物的方法
HUT59906A (en) Process for producing ketones
Chupp et al. Derivation of fluorine‐containing pyridine dicarboxylates. II. Elaboration at the 4‐position
Oae et al. Reaction of triphenylsulfonium salt with organolithium reagents
Blazejewski et al. Condensation of αβ-unsaturated amines with perfluoroarenes
Rees Reaction of furans with trithiazyl trichloride: a new synthesis of isothiazoles
JPH07103098B2 (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
US4582940A (en) Chemical process
JP3231207B2 (ja) スルフェニル酢酸誘導体の製造方法
KR20030033037A (ko) 델타 1-피롤린의 제조방법
AU2004232454B2 (en) Method for the production of nicotinaldehydes
WO1998017666A2 (en) Process for the preparation of tetrahydro-5-oxo-pyrrolizine derivatives
Deprets et al. New synthesis of substituted 6-methylbenzo [b] furo-,-thieno-, and-seleno [2, 3-c] quinolines, and heterocyclic analogues
JPH0123468B2 (no)
Mehta Palladium-catalyzed and electrophilic cyclization approaches to important heterocycles and carbocycles
Tischler Chemistry of the anions from isoxazolin-5-ones; Lactone synthesis via β-keto ester dianion alkylaton