DD206377A5 - Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)- und (thienyl-3)-2-ethylamin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)- und (thienyl-3)-2-ethylamin-derivaten Download PDF

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DD206377A5
DD206377A5 DD82241200A DD24120082A DD206377A5 DD 206377 A5 DD206377 A5 DD 206377A5 DD 82241200 A DD82241200 A DD 82241200A DD 24120082 A DD24120082 A DD 24120082A DD 206377 A5 DD206377 A5 DD 206377A5
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amino
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alkyl
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Isaac Chekroun
Alain Heymes
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Sanofi Sa
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Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON THIENYLAMINEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I GEKENNZEICHNET DADURCH, DASS EIN DERIVAT DER FORMEL II MIT EINER CARBONYLVERBINDUNG DER FORMEL III KONDENSIERT WIRD, UM EINDERIVAT DER FORMEL IV ZU ERHALTEN, DAS SEINERSEITS MIT EINER BASE DER FORMEL B HOCH THETA M HOCH THETA BEHANDELT WIRD, UM ZU EINEM CARBANION DER FORMEL V ZU GELANGEN, DAS MAN DANN MIT EINEM CARBONYLDERIVAT DER FORMEL VII ZU EINER VERBINDUNG DER FORMEL VII UMSETZT, DIE SCHLIESSLICH UNTER EINWIRKUNG EINES REDUKTIONSMITTELS IN DIE VERBINDUNG DER FORMEL I UEBERGEHT.

Description

Verfahren zur Herstellung, von (Thieayl-2)- und (Thienyl-3)-2-ethylamin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thienylaminen der allgemeinen Ponnel I
4 3 .
GH-GE- 1IH - GH - Ar
R2 a3 R4
in der
R1 in Stellung 2, 3, 4 oder 5 ein 7/asserstoff- oder Halogenatom, ein Uitro-, Carboxyl-, Cyano-, Amino-, ein lineares oder verzweigtes Alkyl- oder Alkoxyradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal wie Thienyl, l'urfüryl,: Pyridyl, Phenyl oder Naphthyl, gegebenen-, falls durch Gruppen wie Halogen, ITitro, Cyano, Amino, Carboxy, Alkyl, Alkozy oder Phenyl πιοηοτ oder polysubstituiert, darstellt; in der Aminoethylkette, die in Stellungen 2 oder 3 des Thiophenkerns besetzen kann, R-, R^ und R, ein Wasserstoffatom oder ein lineares.oder verzweigtes Alkylradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterooyclisches Radikal wie Ihienyl, Purfuryl, Pyridyl, Phenyl oder Haphthyl, gegebenenfalls durch «ruppen wie Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl mono- oder polysub3tituiert, bedeuten und Ar ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal wie Thienyl, furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder Haphthyl, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, Nitro,' Cyano, Amino, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl monooder, polysubstituiert, ist.
1 20 0 «I . -2- 12.11.1982
AP G 07 D/241 200/4 61 042/11
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Sine gewisse Anzahl von Derivaten der Formel I ist bereits bekannt, sie werden in der chemischen, sowie pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte für die Herstellung nützlicher "Verbindungen verwendet.
So kann man beispielsweise unter den nach dem neuen Herstellungsverfahren erhältlichen Verbindungen diejenigen erwähnen,.die durch bekannte Methoden einerseits (die Aminoethylkette ist in 2- und das Radikal R1 in 4- oder 5-Stellung) zu 2etrahydro-4,5,6,7-thieno-/3s2-c7-?yridinen und andererseits (die Aminoethy!kette ist" in 3- and das Radikal R. in 4- oder 5-Stellung) au 'Ietrahydro~4 ,5,6, 7-thieno-j/2,3-,27-p.yridinen führen, Derivate, die in diesen beiden !fällen den 1IeAl des Gegenstandes von Patenten bildeten, die der Anmeldering für die therapeutische Anwendung und/oder die Herateilungsverfahren erteilt wurden (PR 73.03503, S1R 75.03968, PR 75.20241, PH 75.23786, Hi 75.24466, PR 76.00003, PR 77.21517),
Ziel der Br f Indang;
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herateilung von ('Thienyl-2)- und (Ihienyl-3)-2-efhylainin-Derivaten, mit dem die gewünschten Verbindungen auf einfache und wirtschaftliche «eise in guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können*
1 2 O ö *k -2a- 12,11.1932
_ AP O 07 D/241 200/4 61 042/11
Darlegung; des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionspartner für die Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thieny1-3)-2-ethylamin-Derivaten zu verwenden·
Gegenstand der Erfindung ist ein im Hinblick auf den früheren Stand der Technik einfaches und wenig kostspieliges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel I,
In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßeη Verfahren gibt es die folgenden verschiedenen Stappen;
a) ein Derivat- der Formel II
P-CH- M0 (II)
R3
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1 2
in der R- wie in Formel I definiert ist, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Dialkyl«- oder Diarylaminoradikal bedeuten, so daß die Qrganophosphor-7erbindung der Formel II z« B· . ein Phosphonat, Phosphinat, Phosphinoxid oder- Phosphonamid sein kann, wird mit einer Carbony!verbindung der Formel III
" η "R4 . (III)
kondensiert, in der Ar und R, wie in Formel I definiert sind-, um ein Derivat der Formel IT
P - GH - F= C- - Ar (17)
Y R3 R4
zu erhalten, in der; X1 Y, R-., R. und Ar wie in Formel I und Il definiert sind*
b) Die Verbindung der Formel 17 wird mit einer Base der Formel' B^ M^' behandelt,-. um' zn einem Carbanion der Formel V
- Ii θ
P -.0 - S = C - ir
zu- gelangen.
Diese Reaktion wird bei einer Samperatür zwischen -73° und +100 0G durchgeführt, wobei sie spezifisch in Abhäu
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241200 4
keit von der 3ase gewählt wird und eher im "tieferen Bereich liegt, um zu vermeiden, daß sich ein Derivat der Forme VI bildet.
P-U-G=C-Ar
i A
(YI)
c) Das Carbanion der Formel Y wird dann mit einem Carbonylderivat der Formel YII
R.
-C-R
(YII)
zur Reaktion gebracht, in der R. und R2 wie in Formel J. definiert sind, um zu einer Verbindung der. Formel YlII zu führen,
R.
-.Ar
R,
(VIII)
in der die verschiedenen Radikale die vorstehend gegebene Bedeutung aufweisen*
d) Das Derivat der Formel Viii .wird schließlich mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie eines ' Alkalimetallborhydrids in. die, Verbindung der- Formel I umgewandelt, die wie. oben definiert ist.
61 042 11
2412
Das erfiad.ungsgema.se Herstellungsverfahren kann durch das folgende Reaktionssenema veranschaulicht werden:
P-CH-
Ar-C- R£—> P-CH-H= C -
τ' \ I
Ro R.
f 0
(II)
(HI)
M
P - C - Ή = c - Ar
I i
Ro R,,
(Y)
C, (Y) .+ R
1-
(YII)
&2
Vj.
= C -IJ =C -Ar
(YIII)
GH - CH - HH - CH - Ar
R.
(D
Das Verfahren kann Torteilhafterweise wiä folgt durchgafülirt werdenι ...
a) Die Organo—Phosphorverbindungen der Formel II, einfach erhältlich nach bekannten Verfahren, wie beschrieben von
βϊ 042 11
241200 4
-δ
ι. G. POPOPP et Coll« (J. Org. Chem· 28, 2898 ( 1963)), können mit Garbonylderivaten der Pormel III in Abwesenheit von Lösungsmitteln und Katalysatoren umgesetzt werden, wobei das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser gegen Ende der Umsetzung entsprechend bekannter Methoden entfernt wird· Die Kondensation kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff z. 3« Toluol oder einem Alkohol z· B· Ethanol durchgeführt werden, in denen es möglich ist, das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen· Die Kondensation, kann außerdem vorteilhaft (hinsichtlich der Geschwindigkeit) realisiert werden, wenn man in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Mineral- oder organischer Säure arbeitet, z« 3* para-Toluolsulfonsäure« Die Temperatur, bei der man diese Umwandlung vollzieht, ist variabel, aber sie liegt im allgemeinen zwischen 20 ° und 120 0C.
b) Die angewendete Base B ®-M ® kann ein illkalimatallhjdrid sein,, insbesondere latrium-, Lithium- oder Kaliumhydrid, ein Amid oder Alkylamid, insbesondere Dialkyiamid eines Alkalimetalls wie^Lithiumdiisopropylamid, eine Organometall-Verbindung, insbesondere OrganoIithiumverbindung wie n-Sutyllithium, Organonatrium oder Organomagnesiumverbindung* JMan . kann auch Alkali- oder ErdaJLkalimetall-Alkoholate, wie die MeI te von Hatriumy Lithium, Kalium oder Magnesium..nennen., sowie Kalium-tert.Butylat und iiatrium-tert«Amylät· Man kann auch Alkali- oder Erdalkalimetall-Hydroxide einsetzen, wie Natrium-, Lithium-, Kalium- und Magnesium-Hydroxid»
Im allgemeinen verwendet man die Base im leichten Überschuh, z>- B, von 10 %.in bezug auf die sto'chiometrische Äquivalenz*
ο ο alah arbeitet im allgsrneinen" zwischen -73 und +100 G, bei einer Teinperatur} die spesifi'sch in AbiiMiigigkei%· von
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241200 A
der Base B ® M ^ gewählt wird, wobei sie jedoch, eher im tieferen Bereich liegt, um, wie schon-erwähnt, die Bildung des Derivats der Formel "71 zu vermeid en»
Die bevorzugten Lösungsmittel sind lineare oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, insbesondere die aromatischen, wie Benaol, Toluol, Sylol, Alkohole, imide, insbesondere Dimethylformamid und Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid* Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, insbesondere wenn man Metallhydroxide verwendet, in einem Zweiphasensystem zu arbeiten (Wasser + Lösungsmittel wie halogeniertes Lösungsmittel z. B· Dichlormethan oder aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol), in -Anwesenheit, eines' Phasenübertragungskatalysators, insbesondere eines quaternär en Ammoniumsalzes wie Tetra-n-3utylammonium,jodid oder eines Phosphonium—Salzes.
c) Das- Derivat·der Formel Y wird mit· einer Carbonylverbindung der Formel -YII in -einem wie oben "definierten Reaktionsmedium, umgesetzt, wobei .die Temperatur zwischen -78 ° und 4-100 0C beträgt, spezifisch gewählt in Abhängigkeit
θ (το
von der Base B M ,und aus den schon genannten Gründen eher im. tief eren.Bereich., liegt»
d) Die Reduktion:des Derivats der Formel YIII wird vorteilhafterweise mit einem gemischten Alkalimetallhydrid durchgeführt, insbesondere einem Borhydrid wie Kalium--oder ITatriumborhydrid« Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel wie. einem- Ether, z* 3. Tetrahydrofuran oder Diosan oder auch in einem Alkohol z* 3* Methanol oder Ethanol-realisiert. Es kann in einigen Fällen vorteilhaft sein, insbesondere in-dem Fall, wo mindestens eines der Radikale H9, E-, und R^ kein Wasser3toffatom ist, der Reaktionsmischimg ein MoI-Aquivalant (in bezug auf das verwendete 3orhydrid) einer organischen Säure, z« 3« Essigsäure oder Trifluoressi^-
61 642 11
24 12
saure zuzusetzen·
Man kann diese Reduktion ebenfalls über den Umweg einer katalytischen Hydrierung in homogener oder heterogener Phase unter den für diese Reaktionen allgemein bekannten Bedingungen durchführen.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können dann nach gewöhnlichen Methoden isoliert und gereinigt werden* Um diese Operationen durchzuführen, kann es vorteilhaft sein, die^freien Verbindungen der Formel I in ihre Salze, z. B« in ihre Säureadditionssalze, durch Reaktion mit Mineral- oder organischen Säuren zu überführen· Ausgehend von den Salzen, kann man dann die Verbindungen der Formel I nach üblichen Methoden freisetzen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die in den verschiedenen Stufen der Synthese erhaltenen Zwischenprodukte:
- die Verbindungen der Formel F/:
- CH - U = C - Ar
(IV)
- die Verbindungen der: Formel VIII-:
- Ar
(VIII)
- Die-Verbindungen der Formsl i
24 12
-9-
12.11.1982.
AP G 07 D/241 200/4 (61 042/11)
GH - CH - HH - GH - Ar
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie aa beschränken.
Beispiel 1 - Herstellung; von Hi-(ortho-Ghlorbenzyl)-(thienvl-2)-2-eth?lamin-Hydrochlorid'
, HGl
Stufe a - (Diethyl )-l?I-(ortho-chlorbenzyliden)-aminoäethylphosphät
— Jr — On.« — i» =
Zu 16,7 g (0,1 Mol) (Diethyl)-aminomethylphosphonat in Lösung von '200 ml Toluol,'gibt man bei Umgebungstemperatur1 tropfenweise 14 g (0,1 Mol) ortho-Chlorbenzaldehyd. Gegen 3nde der Addition läßt man noch 30 Minuten lang rühren* Das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser wird durch Dekantieren entfernt. Die Toluol-Phase wird mit 50 al gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über liatrimnsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 29 g (Ausbeute 100 %) (Diethyl )->J-(orthQ-Chlorbensyliden)-aniinociethyl phosphonat in Form eines gelben öls, das in COM einen Fleck ergibt
6-1- 642
241200 4 „10_
(Kieselerdeplatte, Slutionsmittel AcOE:*, Rf = Q45)·
IR (Film) C=N 1635 cm" - 1030 cm"1
P = O. 1250 mm "1 cm
P-O-C 1060 cm
BMS (CDCl3) ζΓ/ TMS
1,35 ppm (t, 6H )
4,2 ppm (m, 6 H)
7,1-7,5 ppm (m, 3 H).
8 ppm (m, 1 H)
8,7 ppm (d, 1 H)
Stufe b - (ori:ho-Clilorr)lien?l)-1-(tliienyl-2)-4-aza-2· butadien-1,3
CH = CH - Ή = GH
Zu einer .intensiv gerührten Mischung einer 50%ig.en, wäßrigen Sodalösung und 80 ml Toluol fügt man .1,47 g (4 mMol) Tetra-n-Butylammonium.jodid, anschließend tropfenweise eine Lösung von 28,95 g (o,1 Mol) des wie vorstehend hergestellten Imins und 11,2 g (0,1 Mol) Thenaldehyd-2 in 20 ml Toluol«
Nach Beendigung der Addition, in deren Verlauf sich die Temperatur auf 20 ° bis- 35 0C erhöht, hält man dia Reaktionsmischung, immer unter Rühren, nach 30 Minuten lang bei 40 C.
iJach Abkühlung und Trennung der Phasen durch Dekantieren wird die isolierte wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Toluol
6-1 642 11
24120 0 4
- 11-
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und. dann eingedampft.
Man erhält 19,8 g (Ausbeute 80 %) (ortho-Chlorphenyl)~>· (thienyl-2)-4-aza-2-butadien-1,3 in, Form-eines gelben Öls, das praktisch einen Beak in CPG (0717) liefert«
IE (Film)' -C= I 1640 cm"1
H RMU (CDGl3) C=U 8,6 ppm (3, 1 H)
8 ppm (ι, IK ) 6,9-7,9 ppmC m,8H)
Stufe C - H~(ortho-Chlorbenz-rl)-fchlenTl-2')-2'-ethylainin~ HydrοChlorid
Zu einer1 Lösung von 6,08 g (0,Io Mol) Natriumborhydrid in 150 ml Ethanol fügt man tropfenweise innerhalb von 5. Minuten da3 wie vorstehend erhaltene rohe Azadien (19,8 g) in Lösung von" 50 ml'Ethanol< Sach Beendigung der Addition, in deren Verlauf sich die Temperatur auf 20 ° bis 30 0C erhöht, hält man die- Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 45 0C bis ! ratur beenden,
bei 45 0C bis 50 0C und läJ3t die Reaktion bei dieser Tempe-
Di e .Reaktionsmischung, wird dann eingedampft und der erhaltene; Rückstand in .· Isopr.opylether aufgenommen» Die etherische Phase wird mehrmals mit N-Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und" anschließend eingedampft« Sie liefert 20 g (Ausbeute 100 %) Jl-ortho-Chlorbenayl-(thienyl-2)-2-ethylamin in Form eines klaren, gelben Öls·
Zu der erhaltenen rohen Base, in Suspension mit 50 ml Wasser, fügt man tropfanweise bei 50 0C 3,3 ml. 12 !!-Salzsäure und hält die Mischung dann bsi 95 0C* Die auf diese Wei3e
642 11
24 1 2 O O 4
- 12 -
erhaltene homogene Lösung läßt man erkalten, wobei Kristalle ausfallen, die man abfiltriert, mit entionisiertem Wasser wäscht und anschließend bei 50 0G im Vakuum trocknet. Man erhält auf diese Weise 20,4 g (Ausbeute 71 % in bezug auf (Diethyl)-amino-methylphosphonat, begonnen in Stufe a) N-ortho-Chlorbenzyl-(thienyl-2)-2-ethylami.n- Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen
P = .143 °c
IH (KBr-Tablet te) C 3400 cm cm cm~ (m, 8H)
2900-2600 cm" (ss 4H)
1575 7-7, (S, ,2H )
1450 3,35 8 ppm (m, . 2Ξ)
SHIT (DBiSO dg) f/THS -4,15 ppm mit ; D2O
, HGl : ca. ppm
,16 aust 9 ppm 85
,07 ,236 auschbar 80
eil uns; 5/24 benzyl)-
Analyse C ,H ^CIlIS = 28S3 5,31 N % 4, n-Hydrochloi
Berechnet: C % 54 H % f 4, -id :
Gefunden:- 54 C von 11- (ortho -Chi or
BeisTDiei 2 - Herst (thienyl-3)-2-ethylami
HCl
61 042
24 1200 4
- 13 -
Stufe a - (Diethyl )-Ή- (ortho-Chlorbenzyliden)-amino-methylphosphonat
Man verfahrt wie in Beispiel 1 und erhält von gleichen Ausgangsmengen 29 g (Ausbeute 100 %) des Referenzproduktes,
Stufe "ο - (ortho-Chlorphenyl)-T-'(thien7l"3)-4-*aza~2-"butadien-1,3
CH=CH-U=CH
In Üb er abstimmung mit Beispiel 1, jedoch unter "Verwendung von 'Ihenaldehyd-3j erhält man nach entsprechener Behandlung 19,6 g (Ausbeute 79 %) Aza-2-butadien-133 als gelbes Öl, das;man in dieser Porm in der nächsten Stufe einsetzt»
Stufe c - IT~(ortho~Chlorbe2i2yl)~<thienyl-3)-2^ethTlamin·- Hydrochlorid
Manverfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem wie oben hergestellten Produkt 19,2 g (Ausbeute 66 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethylphosphonat, begonnen in Stufe a) des Referenzproduktes in Form weißer Kristalle
F = 176 0C.
RMT (DMSO dg) V/-MS 3,2 ppm . (s, 4-H)
4,05 ppm (s, 2E)
ca* 9 ppm (a, 2H)
austauschbar mit Dp0
6,9-7,3 ppm Cm, ""7H)
24 120 0 4
IR (KBr-Tablette)
Analyse:
Berechnet
Gefunden:
- 14 -
3400 cm' 2900 cm
-1 -1
2700-2800 cm"*1 1575 cm"1 1450 cm"1
, HCl = 288,236 hJ% '54,16 H % 5,24 54,13 5,30
61 042 11-
Έ % 4,85 4,82
Beispiel 3— iT~(TMenyl~2)-metnyl-(thienyl-2)-2-etliylaiii±ri-Hydrochlorid - .
', HCl
Staf e: a - (Diethyl)-n-(thenyllden-2)-am;lno-aethylphosOhonat
- ? - CH9 -H = CH.
Sine Lösung von 16,7. g (0,1 MoI) (Diethyl)-amino-siethylphosphonat in 200 ml Ethanol (absol*) wird au 11,2g (0,1 Mol Thenaldehyd-2 gegeben, die Mischung dann unter HuckfluJ3 gehalten und eingedampft. Sie liefert 26 g (Ausbeute ca* 100 %) (Diethyl)-iT-(thenyliden-2)-aminomethyIphosphonat in ?crm eines gelben ÖI3, das -in CCM einen Pleck ergibt (Kieseierdeplatte, Slutionsmittel:Sthylacetat)
[R- (Film)
? = 0 P-O-C
1640 cm"1 1260 csi"1 1060-1080 cm"1
24 12
61 042
- 15 -
EOT (GDCl3)
cf/TMS 1,35 ppm
(t, 6H)
3,9-4,45-ppm (m, 6H)
7-7,8 ppm 8,5 ppm.
Cm, 3H) Cd, 1H)
Stufe b - (TMenyl-2)-1-(tMenyl-2)-4~aza-2--butadien--1,
CH = CH - N = CH
Man arbeitet unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen und erhält 18,8 g (Ausbeute 85'%) des gesuchten A3a-2-butadien-1,3 in Form von galben Kristallen*
P =; Ί63 0C
IE .(EBr-Tablet-fce) 2MN CDMSO dg)
C = Ή 1635 cm'
1
8,35 ppm Csί
6,9-7,5 ppm Cm, 8H)
Analyse: C11H9ITS2 = 219,322
Berechnet: C % 60,27 H% 4,10 ' Έ% 6,39
Gefunden;
60., 25-
4,07
6,40
Stufe C - N-(ghienyl-2)-aethyl-(thienyl-2)~2-eth7lainin~ HydroChlorid
2u'10,95 g (0,05 Mol) des wie oben 'erhaltenen Aza-2-di3n-1,3, in Suspension mit 100 ml Sthanol, fügt man nach und nach 3,7 g (0,1 MoI) Fatriusborhydrid und hält die Reaktionsmi-3chung anschließend bei 40 ° bis 45 0C. Man rührt zwei Stunden bei dieser Temperatur und behandelt die homogen und farblos gewordene Mischung 1PnIe in Beispiel
emaJLtene rone
3ase, in lösung von isopropylethe
weiter* uz.= wird
61 042 11
120 0 4
- 16 -
au einer 4,5 H-Lösung von Chlorwasserstoffgas in dem gleichen Lösungsmittel gegeben* Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und anschließend bei 50 0C im Vakuum getrocknet, lan erhält auf diese Weise 11,15 g (Ausbeute 73 % in bezug auf (Diethyl )-aminomethylphosphonaJ?) li-(TMenyl-2)-methyl-(thienyl-2)-2-ethylamin-HydroChlorid in Form von weißen Kristallen·
P = 230 0G (Zers.)
IR (XBr-Tablette)
3400 cm' 2920 cm'
-1 -1
2750 cm'
-1 -1
HMU (DMSO
1440 cm 1250 cm"1
6,9 - 7,5 ppm (m, 6H)
4,40 ppm (s, 2H)
3,2 ppm (m, 4H)
ppm (m, 2H) austauschbar mit D?0
Analyse: Berechnet Gefunden:
C11H13SS2, G % 50,86
HCl = 259,813 E % 5,39 50,90 5,40
Έ % 5,.
5,.37
Beispiel 4 - I\7-(ortho-Chlorberizyl)-/tertVbuto±y-t7- (thienyl· 2) 7-ethy Iam1.-n
Gl
CH,
"Λ3
;ufa a - (Dlethyl)-IT-(ortho-chiorbenzyllden)-methy lpho sphonat
24 1 200 4
61 042 11
- 17 -
lan verfährt wi;s in Beispiel' 1, unter Einsatz gleicher Mengen und unter den gleichen Bedingungen·
Stufe b - (ortho-C1alorphanyl)-1-/5ert.butoxy-f-tMenyl-2)7-4-aza-2-butadien-1t3
= GH - Ή = CH-
Zu einer Lösung, von 0,1 vnol des wie o"ben hergestellten in 100 al wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise bei -78 0C und unter Stickstoffatmosphäre 35,.7 ml einer 2,8 M Lösung (.0,1 Mol) von n-3utyllithium in Hexan·
Die dunkelrot gewordene Lösung wird b#i -73 0G unter Stickstoff 30 Minuten.lang gerührt und dann unter den gleichen Bedingungen eine Lösung-von'18,4 g (0,1 Mol) tert*Butosy-5-thenaldehyd-2 in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran augegeben.. . .
Bach Beendigung der Addition wird die nunmehr gelbe Lösung bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt und dann im Yakuum eingedampft. Der Rückstand wird nach Aufnahme .. in Wasser, zweimal mit Isopropylether extrahiert* Die vereinigten organischen Phasen, getrocknet über Natriumsulfat und danach: im Vakkum eingedampft, liefern 32 g (ortho-Chlorphenyl)-1-/~"tert»butoxy-5-(thienyl-2)7~4-aza-2-butadien-1,3 in Form eines gelben Öls, das unverändert in dar folgenden Stufe verwendet wird»
Stufe' c - Ή- (ortho-Chlorbenzvl)-/*"tert „butoxy-5- (thienyl-2 )7-2-ethylam1 n.
Ausgehend von ΐβ g (0,05 Mol) des- wie oben hergestellten
61 042
241200 4 -is.
Aza-2-butadien-1,3 und 3,8 g (0,1 Mol) Iatriumborhydrid' erhält man in Übereinstimmung mit Beispiel 1, 13 g des gesuci ten AqH-na in.Form eines gelben Öls, das über die Zwischenstufe seines Oxalates gereinigt wird· Man erhält auf diese Wc se 8,9 g (Ausbeute 55 % in bezug auf (Diethyl)-aminomathylphosphonat) Έ-(ortho-Chlorbenzyl)-^"*tert*butosy-5-(thienyl-2 2-ethylamin in Form eines klaren, gelben Öls«
F (Oxalat) = 202 0C (Zers.) -^ (Film) 3300 cm"*"1
(Base) 2850-3000 cm"1 1560 cm"1 1150 cm"
RMU (CDCl3) (3ase) cf/TMS
1.3 ppm (S, 9H) (CHo)^C
1*7 ppm (s, 1Ξ) austauschbar mit D2O 2,8 ppm Cs, 4H)
3,85 ppm (s, 2H)-H- CH2 - Ar 6,05 ppm (d, 1H)? H H System AB
mit
6,35 ppm Cd, 1H); ^ -^ ^ = 4 H2 7,2 ppm Cm» 4H)
Ana_i.ys e: G17* J22 HCj. OS, C 2H2C % 5 413, 91 Ii % 3, 39
Berechnet: C Of /O 55 ,13 H 5 ,84 3, 37
Gefunden: 55 ,02 ,87
Beispiel 5 - Herstellung von Ii- (ortho -Chi orb ens yl) -me thy 1-2; (thienyl-2) -»2-ethylamin-H:/drochlOrid
24 1 2
CH
61 Q42 11
- 19 -
, HCl
Stufe a - C Di ethyl )-H-( ortho -»chi orb enzyli den) -amino-» methylphosphonat
Man verfährt wie in Beispiel 1 und stellt 0,088 Mol. des Referenz-lining, her·
Stufe b - (or-tho-Chlori3henyl)-1.-Cthienyl-2)-4-methyl-4-aza-2-butadien-T, 3
C = CH - Tl = CH
Zu dem wie oben hergestallten ±min (0,088 Mol), in Lösung Ton 100 ml ?/asserfreiem Tetrahydrofuran, gibt man unter Rühren bei -78 0C und unter Stickstoffatmosphäre 23,4 ml. einer 25-Gew.-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,088 Mol). Zu der bei -73 0C gehaltenen, dunkelroten Lösung fügt man dann 11,1 g (0,088 Mol) Acetyl-2-thiophen in 20 ml Tetrahydrofuran;·
Die Reaktionsmischung wird noch"zwei.Stunden'lang bei -30 0C und anschließend" 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in eine wäßrige, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösuzig gegossen und schließlich dreimal mit. 100 ral-Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, mit Wasser gewaschen, über .Natriumsulfat getrocknet und dann
. 61 042
241200 4 -μ-
eingedampft, liefern einen Öligen Rückstand, der sich nach Verreiben mit Isopropylether verfestigt, um 14,6 g (Ausbeute 63 %) (ortho-Glilorpiienyl)-1-(tliienyl-2)-4-metiiyl-4-azabutadien-1,3 in Form von gelben Kristallen zu ergeben, die in GGM einen i?leck aeigen·
P = 102 0C
IS (KBr-Tablette) 3040 cm"1
2940 cm"1
16.20cm"1 1580 cm"1 15.40cm"1 1465 cm"1 1435 cm"1
2,2 ppm (s, 3H)
6,9-8,1 ppm (m, 8H)
8,75 ppm (d, 1H)
Massenspektrum:
1) in chemischer Ionisierung (Ammaiak) (M-M)+ = 262-4
2) in elektronischem Impuls (M-Gl)+ =
=
Stufe c - H-(ortho-ChIorbenzyl)-methyI-2-(thienyl-2)~2·-. ethylaniin-Hy-dr ο chlorid
Ausgehend von 1 g des wie oben hergestellten"Asa-2-butadien 1,3 erhält man in Übereinstimmung mit den vorstehenden Bei-
61 042
241200
- 21 -
spielen 0}3 g (Ausbeute 70 % in bezug auf das Azadien) des~ gesuchten Hydrochlorids in Form von weißen Kristallen«
P = 120 0C
IR (KBr-Tablette) RMI (DMSO
3400 cm ' cm" 3H)
3000-2800 2H)
1570 cm"1 1H)
1460 cm"1 , 2H)
d*/Tins' (d,
1,32 ppm Cd,
3,05 ppm Cm,
3,45 ppm (s
4,1 ppm
6,95-7,6 ppm (m, 7H) ca« 9 ppm (m, 2H)
: austauschbar mit Dp0
Was s er sp ekt rum:
1) in cisS-mischer Ionisierung (Ammoniak) (M + 1 Γ 266 268
2) in elektronischem impuls
154.- 157 =
125 - 127 =
Beispiel 6 - g-Jortho-Chlorbengyl)-phenyl-1 -(thienyl-2)- · 2—ethyl^-τπ"7* n-Hydr ochlorld
2412
61 04-2 11
- 22 -
Gl
Stufe a - (Diethyl ^!-(ortho-chlorbengyllden^cC-phenylaffllnomethylphosphonat
O)-P-GH-H = CH
Man verfährt wie in Beispiel 3 "beschrieben, ausgehend von 12,5 g (0,05 mol) (Diethyl)-c6-phenyl-arninomethylphosphonat und 7,02 g (0,05 Mol) ortho-Chlorbenzoldehyd erhält man 19,3 g (Ausbeute 100 %) des Heferenzprodukts in Porm eines klaren, gelben Öls, das in CCM einen Fleck ergibt♦
(Film)
2920 - 3100 cm' 1635 cm"1 1250 cm"1 IO3O-IO5O cm" 970 cm"1
1 1 O ) — ppm (t j 6H)
3 S ppm (a > 4H)
,! *f } S ppm (d 1H)
61 042 11
241200 4
- 23 -
7-7,8 ppm (m, 8H) 8,1 ppm (m, 1H) 8,65 ppm (d, 1H)
Stufe b - (ortho-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-(thlenyl -2> 4-aza-2-butadien-i, 3
"CH = C - Ή = GH
Zu 3,65 g (0,01 MoI)- des wie oben hergestellten Imins, in Lösung von 50 ml'wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt man unter Rühren bei -73 0C und unter Stickstoffatmosphäre 3,6 ml (0,1 Mol) einer 2,8 M-Lösung von n-Butyllithium in He&aru lach 30 Minuten zusätzlichen Rührens gibt man, noch immer bei -78 0C, eine Lösung von 1,12 g (0,01 Mol) 'Hienaldehyd-2 in .20.ml Tetrahydrofuran zu* Die Reaktionsmischung .wird dann noch zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend eingedampft, 'Der Rückstand wird in einer Wasser-Chloroform-Mischung aufgenommen« Die isolierte organische Phase, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft, liefert ein 01, aas sich nach Verreiben mit Methanol verfestigt, um r,63 g (Ausbeute 52 %) des gesuchten Äsa-2-butadien-1,3 in Porin von gelben Kristallen zu ergeben,
? = 118 0C
61 042 11
21* 1 2 0 0 4 - 24 -
IR (KBr-Tablette) 3ΟΟΟ-31ΟΟ cm"1
1620 cm"1 1470-1440 cm"1 1265 cm"1
R]M (CDCl3) cf/TMS
8,85 ppm (3, 1H)
6,95-8,1 ppm (m,13H)
Hass ensp ektrum:
1) in chemischer Ionisierung (Ammoniak) (M + D+ : 324-326
2) in elektronischem Impuls M+ : 323-325
(M - Cl)+ : 288
Stufe c - 2I-(ortho-Chlorbenzyl)-Phenyl-1-(thienyl-2)-
2-ethylamin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1 g (0,003 Mol) des wie oben hergestellten Aza-2-butadien-1 ,3 in 20 ml Dioocan gibt man unter Rühren 0,57 g (0,015 Mol) ITatriumborhydrid, kühlt die Suspension auf 0 0C ab' und setzt dann bei dieser Temperatur tropfenweise 1,15 ml (0,015 Mol) Trifluoressigsäure zu. Die Reaktionsinischung wird zwei Stunden lang am Rückfluß gehalten, wonach sie homogen geworden"ist, dann nach Abkühlung in Wasser gegossen und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die isolierte organische Phase, mehrmals mit Wasser gewaschen, über JSatriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, liefert ein blaßgelbes Cl, das mit Chloi wasserstoff/Sth'anol in das Hydrochlorid überführt wird. Man erhält 0,58 g (Ausbeute 52 % in bezug auf Azadien) H-(ortho-Chlorbensyl)-phenyl-1-(thienyl-2)-2-ethyiamin-Hyc
61 042
12
- 25 -
chlorid in Form von wei-ßen Kristallen«
ρ =214 0G
IR (KBr-£ablette)
3400 cm"1 2950-2700 cm' 1565-1450 cm"1
-1
RMI (DIdSO dg)
3.1 PBh (d, 2H) 4,95 ppm (t, 1H)
4.2 ppm (s, 2H) 6,9-7,95 ppm (m, 12H) ca·, 9 ppm (m, 2H) austauschbar mit D?0
Hass ewsp ektrum:
1.) in chemischer Ionisierung (Ammoniak) (M +D+ 328 -330
2) in elektronischem Impuls
230-232
125-127
Beispiel 7 - g-(gurfuryl-2)-(thlen.Yl-.2)-2-eth?uaniin-Oxalat
,EOOC - COOH
61 042
24 12
- 26 -
Stufe a - (Dietiiyl)-N~(furfur7liden-2)-ainino-methylplio3ph,ona
Man stellt 0,1 Mol des' Refer enzproduict es (in Porm eines gelben Öls) in Übereinstimmung mit der in Beispiel beschriebenen Verfahrensweise her.
IR (PiIm)
1645 cm"
1
-1
1250 cm 1060 cm"1 1050 cm"*1
6H)
cf /TMS 1,3 ppm 4 ppm 7-7,5 ppm
8,3 ppm (d, 1H)
(m, 6H) (m, 3H)
Stufe b - (2~Puryl)-»1-(thien?l-2)-4-aza~2-butadien-1v3
Su siner Losung τοη 0,1 Mol des wie oben hergestellten Trains in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man
το Ο
tropfenweise bei -73 C unter Stickstoffatmosphäre 35,7 ml einer 2j8 M-Lösung (0,1 Mol) von n-Batyllithium in Hezan» Dia Lösung wird 30 Minuten lang unter Rühren bei -78 0C und
61 042 11
24120 0 4 -ar-
Stickstoff gehalten und anschließend unter den gleichen Bedingungen eine Lösung von 11,2 g (0,1 Mol) Ihenaldehyd-2 in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben·
Nach Beendigung der Addition wird die Lösung noch eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum' eingedampft« Der Rückstand wird nach Aufnahme in Wasser mit IsopropyMher extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, liefern 22 g (2-Furyl)-1~(thienyl-2)-4-aza-2-butadien-1,3 in Form eines gelben Öls, das unverändert in der nächsten Stufe weiterverwendet wird.
Stufe c - H-(2-gurfuryl)-(thienyl~2)'-2-eth7lainin~oxalat
Ausgehend von dem wie vorstehend hergestellten Azadien und'7,6" g (0,2 Mol) Katriunräorhydrid stellt man in Übereinstimmung mit Beispiel T das oben genannte Referenz-Amin (in Form eines gelben Öls) her, das'man über 'die Zwischenstufe seines Osalats reinigt· Man erhält auf diese Weise 17,3 g (Ausbeute 58 % in bezug auf (Diethyl)-aminomethyI-phosphonat) M-(2-5>urfuryl)^hienyl-2)-2-ethylaniin-oxalat in Form von Kristallen. -
P = 215 0G
IR (K3r-'Tablette) 3400 cm"1 ; 28 5 0cm"1
3040 cm"1 1715 cm"1
650 cm"1 1480 cm""1
1650 cm"1 1480 cm freie Base des Osalats)
1,65 ppm (s, 1H) austauschbar mit Dp( 2,8 ppm (s, 4H)
61 042 11
1200
- 28 -
3,65 ppm (s, 2H)
6,1 ppm (m, 2H) 6,6-7,3 Ppm (m,4H)
Analyse: C 11H- 13^ OS, C2H2O4 = 5 297, 324
Berechnet: C % 52, 52 H % 5 ,05
Gefunden: 52, 50 ,03
4,71 4,65
Beispiel 8 - H-(4-Picolyl)~(thienyl-2)-2-ethylai7n.n
Stufe a - !-τπΐη, von 4-Pyridyl-carbo:xaldehyd und von (Iaopropyl)· amino-rnethyl-phenylphosphinat
^^ 0 ^GH3
^^^/^sr-^^ f^-o- gh
^ .CH,
Man stellt 0,1 Mol des Referenzproduktes,(in Ponn eines gelben-öls) in Übereinstimmung mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise dar»
61 042 11
2412
IE (Film)
- 29
3000 cm"1 163O cm"1 16OO cm"1 1200 cm"1 980 cm"1
1,4 ppm 4,15 ppm 4,7 ppm 7-7,8 ppm 8,25 ppm 8,55 ppm
(d von d, 6H) (d, 2H) (m, Hi) (m, 7H) (d, 1H) . (d, 2Ξ)
Stufe b - (4-Pyridyl)-1-(th±eayl»2)-4"a2a-2-"bui:adlen-1 ,3
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben und isoliert 13,2 g (Ausbeute 85,3 %) des gesuchten Azadiens in Form' eines orangefarbenen Öls, das man unverändert in der nächsten Stufe weiterverv/endet* '
Stuf e G - Έ- (4-Picolyl) - (thien" 1»2) -äethylainln
Ausgehend von dein wls vorstehend hergestellten Azaaien und 7,6 g (0,2 Mol) Uatriumborhydrid stellt man in Übereinstimmung mit der in-Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise da3 oben genannte Rsferenz-Amin in Form eines kastanienbraunen Öls her, das man dusch Chromatographie über eine Kiesel-
61 042 11
241200 4
- 30 -
erdekolonne reinigt«
Man erhält auf diese Weise 9}17 g (Ausbeute 42 % in bezug auf Aminomethylphosphonat) ; N-(4-Picolyl)-(thienyl-2)-2-ethylamin in Form eines schwach gefärbten Öls.
IR (PiIm)
RMM
3300 cm
-1 -1
2900 cm 1600 cm"1 1440 cm"
1
^/TMS
1.7 ppm (s, 1H) austauschbar mit
3 ppm (t, 4H)
3.8 ppm (s, 2H)
6,6-7,4 ppm (m,5H) 8,4 ppm (d, 2H)
Ar-GH2-GH
Beispiel 9 - l·ι-(ortho-l·Iitrobenz7l)-(thien7l-2)-2-ethylaInin-Hydrochlorid
, HCl
Stufe a - (i.sopropyl)-H-(ori;ho-nitrobenzyliden)-ainino methyl-phenylphosphinat
6i 042
24 12
- 31 -
Ausgehend von 0,1 Mol .ortho-laitro"benzaldehyd und 0,1 Mftl (Isopropyl)-aininomethyl-phenyiphosphinat erhält man (in Übereinstimmung mit Beispiel 1) 0,1 Mol (100 %) des Referenz-Imins in Form eines gelben Öls· .
IR (PiIm)
1630 cm**1 1200 cm"1
(CDGl-)
1980 cm"1
1.5 ppm (d von d, SH) 4,25 ppm (d, 1H) 7,5-8,3 ppm (m, 9H-)
8.6 ppm (d, 1H)
Stufe b - ortho-Nitrophexiyl-1-(thienTl-2)-4-aza-2-butadien-'1,3
Ausgehend von 0,1 Mol des wie oben hergestellten Imins und 0,1 Mol 'j}henaldehyd~2 erhält man in Übereinstimmung mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise 22 g des gesuchten Azadiens (Ausbeute 85 % in bezug auf Aminomethyiphosphinat) in form eines Öls, das man unverändert in der nächsten Stufe weiterverwendet«
Stufe c - H-(ortho-SIitroben27/l)-(thienyl~2)~2-»eth:rlaiiiin-Hydrochiorid
Zu dem1 wie oben erhaltenen Asadien, in Lösung von 200 ml Ethanol, '.fügt man in kleinen Portionen 6,46 g (0,17 Mol)
6.1 042 11
2Ä.1200 4 _32-
ITatriumborhydrid,* wahrend man die Temperatur unterhalb 25 0G hält« Die Reaktionsinischung wird dann 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend in 1 1 Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase, mit Y/asser gewaschen, über Natriumsulfa getrocknet und dann eingedampft, liefert die Base in Form eines Öls, die in Ethanol in das Hydrochloric!, überführt wird·
Uach. Umkristallisation des entstandenen Niederschlages aus Ethanol erhält man 18,2 g (Ausbeute 61 % in bezug auf Aminomethylphosphinat) N-(ortho-Nitrobenzyl)-(thienyl-2)-2-ethylamin-Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen.
F = 168 0C
IH (KBr-Tablette) 3450 cm"1 3000 cm"1
2900 cm"1 2700 cm"1
1560 cm"1 1525 cm"1
1450 cm"1 1340 cm"1
EMT (GDCl~s freie Base des Hydrochlorids) <f /TMS — --.
1,65 ppm (s, IH) austauschbar mit D^O
2,9 ppm (t, 4H)
4 ppm (s, 2H)
6,7-7,9 ppm (m, ?H)
Analyse: 0..,H11SuO9S, HCl : 298,773
Berechnet: C % Gefunden:
Beispiel 10 - SI-(ortho~Chlor'Dena7l)-(tb.ienyl-2)-2--eth:/'lamin' H:*dro ciilorid
% 5
52, 26 5, 06 .9» 38
52, 28 5, 03 0, 31
24 120 0 4
Sl 042 11
, HCl
Stufe a - If-Qrtho-Chlorbeiiizyliden-eialnometiiyldlphenylphosiphinoxid
Zu einer Lösung von .3» 1D g (0,015 Mol) Aminomethyl-diphenylphosphin-osid; in 150 ml Ethanol gibt man tropfenweise bei Umgebungstemperatur 2,18 g (0,015 Mol) ortho-Chlorbenaaidehyd. lach Verdampfen des Lösungsmittels durch Erhitzen auf 50 0C unter leichtem Vakuum erhält man ein klares, gelbes öl, das unter Erwärmung in 50 ml einer Mischung aus Isopropylether/Ethanol (25/1) gelöst wird, um nach Abkühlung auf +10 0C, filtration und Trocknung bei 40' 0C im Vakuum, 4,9 g des erwarteten Produktes in. Form von Kristallen au ergeben»
?> 89 0C
Sfafe b - (ortho-Chlorphenyl)-1-(thlenyl-2)-4-aza-2- butadien-1,3
CH = CH - Έ =
Zu einer i
int
ntensiv gerührten Mischung von 10 g einer
wältigen *
61 042 11
24 1200 i _34_
_50%igen Sodalösung und 0,18 g Tetra-n-Butylanmonium-jedid fügt man tropfenweise eine Lösung von 2,65 g (0,0075 Mol) des wie oben hergestellten Imins und 0,84 g (0,0075 Mol) Thenaldehyd-2 in 8 ml Toluol.
Das Rühren wird dann "bei Umgebungstemperatur für eine Stunde aufrechterhalten· Die durch Dekantieren isolierte Toluol-Phas wird mit 50 ml einer wäßrigen, 2%igen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend im Vakuum eingedampft· Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert nach Wiederaufnahme in 6 ml Ethanol und anschließender Abkühlung aus, er «Lrd abfiltriert und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet· Man erhält auf diese Weise 1,05 g (ortho-Chlorphenyl-1)-1-(thienyl-2)-4-aza-2-butadien-1,3·
F = 65 "C
Stufe c - IT-(ortho-ChlorbenzyD-(thienyl-2)-2--ethylamin-Hydrοchlorid
Man verfahrt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält, ausgehend von 0,45 g des wie oben hergestellten Azadiens- und 0,2 g Uatriumborhydrid, 0,4 g des erwarteten Produktes. S1 = 143 0G

Claims (8)

1v Verfahren zur Herstellung von (Thienyl-2)- und (Thienyl-3) -2-ethylamin-Derivaten der all gemeinen Formel I
in der R1 in Stellung 2, 3» 4 oder 5 ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Itfitro-, Carboxyl-, Cyano-, Amino-, ein lineares oder verzweigtes Alkyl- oder" Alkoxyradikal, ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocyclisches Radikal, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, Hitro, Cyano, Amino, Carboxy,'Alkyl, Alkoxy oder Phenyl mono- oder polysubstituiert darstellt; in der Aminoethyl-Sette, die die Stellungen 2 oder 3 besetzen kann,. R^, R-i tmd R^ sin Wasserstoffatotn oder ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-heterocycll3ches Radikal, gegebenenfalls durch Gruppen wie Halogen, Ifitro, Cyano, Amino, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl mono- oder polysubstituiert, bedeuten und Ar ein aromatisches, heterocyclisches oder nicht-· heterocydisches Radikal, gegebenenfalls durch Gruppen wie· Alkyl oder Phenol aono- oder, polysubstituiert5 ist, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Derivat der allgemeinen formel· II
(H)
Y ·χ R3
der .R-, die oben erwähnten Bedeutungen hat und Σ und Y
*♦ L U U H ^ 28.6.1982
61 042/11
gleich oder verschieden sind und ein Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Dialkyl- oder Diarylamino-Radikal d&i stellen, mit einer Carbonylverbindung der Formel III
0
Ar-C-R4 (III)
kondensiert, in der Ar and R, die oben erwähnten Bedeutungen haben, auf diese Weise ein Derivat der Formel 17
P-CH-H=C-Ar (IY)
erhält, in der Σ, Y, Ar, R- und R, die oben erwähnten
9 © Bedeutungen haben, das man mit einer Base der Formel 3 M behandelt, um ein Carbanion der Formel Y
\2 S
NP-C-I=C-Ar (Y)
/- f ι .
zu erhalten, das man weiter mit einem Carbony.l-Berivat der Formel YII
umsetzt, in der R1 und R2 die oben erwähnten Bedeutungen haben, um zu einer Verbindung dar Formel YIII
24 1200-4 J: 28.6.1S82
Af
61 042/11
G=C-N=G-Ar ' (VIII)
f f t
zu gelangen, in der R1, R2, R-, R. und Ar die oben er- wähnten Bedeutungen haben, die man dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten«
2# Verfahren nach Punkt 1, geleennzeichnet dadurch, daß das für R1, R2J Roj R4 und Ar definierte heterocyclische oder 'nicht—heterocyclische Radikal eine der Gruppen Thienyl, Furfuryl, Pyridyl, Phenyl oder iTaphthyl darstellt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation zwischen der Qrgano-Phosphorverbindung der Formel II und der Carbonyl-Verbindung der Formel III, in dem Fall, wo letztere ein Keton ist (R,=H) durch die Anwesenheit einer Mineralsäure oder organischen Säure wie'para-Toluolsulfonsäure, katalysiert wird.
4· Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Bildung des Garbanions in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur ,zwischen -78 0C und +100 ^G erfolgt«
a
5., Verfahren nach Punkt 4j gekennzeichnet dadurch, daß M
9 • ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und B ein Carbanion bedeutet, ausgewählt unter den entsprechend negativ geladenen Gruppen Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, lineares oder verzweigtes Alkyl, lineares oder verzweigtes Alkoxy, oder die Base 3 M ist eine Organomagnesium- oder Organonatriumverblndung,
12 0 0 4 S
28.6.1.982 61 042/11
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß
M ein Metall ist, ausgewählt unter Natrium, Lithium, Kalium und Magnesium.
7. Verfahren nach Punkt 5, daß die verwendete Base ein Alkali- oder Brdalkalimetallhydrid ist.
8« Verfahren nach einem der Punkte 4 bis 7» gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie linearen oder cyclischen Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Amiden oder SuIfoxiden durchgeführt wird*
9· Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Benzol und Biinethylsulfosid durchgeführt wird«
10. Verfahren nach einem der Anspruchs 4 bis 7j gekennzeichnet dadurch, daß die Bildung des Carbanions bei einer in Abhängigkeit von der Base gewählten Temperatur durchgeführt wird, die eher im höheren Bereich liegt.
11. Verfahren nach Punkt 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion zwischen dem Carbanion V und dein Carbonylderivat VII bei einer Temperatur zwischen -78 0O und +100 0G durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der.Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrierung der Verbindung III mittels eines Alkalimet all borhydr ids wie Uatriumborhydrid oder Kaliumborhydrid durchgeführt wird»
/ 1 O Λ Π /
H 1 -L U W ^j-- 28.6.1982
61 042/11
13β Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol durchgeführt wird*
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