DE2318399A1 - Verfahren zur herstellung von nalkylen-thioimidat-substituierten verbindungen - Google Patents

Description

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Aspro-jiicholas Limited

25 Bath Road, Slough, SL1 4AU / England

Verfa.ni en zur Herstellu;^: von N-jUVylen-ih^ o-

imi'dat- bubs tΐ ΐυ.ί <-.νχ on Verb ir, ία:· igen

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die als Subetituenten an einem aromatischen Kern eine IT-Alkylen-thioimiöat-Grup pe (d. h. , eine Gruppe -C'-N-Alkylen-) oder das Solen- oder TeI--

S-Alkyl

lur-Analogon dieter Gruppe aufweisen.

DuroJri die Erfindung wild speziell ein neuartiges Verfahren ku.c Herstellung dieser Verbindungen . gecchaffen, in denen die. H-Alky-leninino-Einheit einen Teil eines Bihydropyridin- oder Tetrahydropyrazinrings bildet, der mit einer- aromatischen Kern kondensiert ist.

Verbindungen, die eine N-Alkylen-thioimidat-Gruppe aufweisen, sind wertvolle Zwischenprodukte, unter anderem sur Herstellung von Amidinderivaten, von denen viele pharmazeutisch wirksam sind.

Wie insbesondere in der GB-PS 1 244 501 der Anmelderin ausgeführt wird, kennen bestiaunte 1-Alkylthio-3,4-dihydroisochinolins (d.h.,1-Alkylthio-3_>4-dihydro-brnzLc] -pyridine) in an sich be-

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kannter \leine rait Aminen su 1-Amino-3..4"dJhydroisochirjo.L:irie:fj mit cardiovaneulärer Aktivität umgesetzt v/erden. Bisher warden die alG Reaktanten verwendeten 1-Alkyltliio--3,4-diliyärcißfxMri&irio unter anderem aus einem Phenäthylisothiocyanat der Fennel 1

(D

oder einem substituierten Derivat dieser Verbindung nach eineia Verfahren hergestellt, in dessen erster Stufe die Verbindung mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, beispielsweise Aid- odßr-H~PO., erhitzt wurde, um ein 1 , 2, 3,4-^r-retrahydroiBOchinolin- 1-thion der Formel 2 .

(2)

₂₂ (3)

oder eines substituierten-Der'ivats dieser Verbindung,·

oder deren ,substituiertes Derivat zu bJläen, und danach aus erhaltene Thion mit einem geeigneten Alkylierungüm ttel, beispielsweise einem Alkylhalogenjd, -sulfat oder -sulfonyl unigi... '-.t%% wurde.

Dae Thion wird in geringer Ausbeute erhalten und es iyt daher häufig erforderlich, relativ hohe Temperaturen, büiBpielsvcioe in der Größenordnung von 200⁰C, und eine lange Realetionßdauer. beiopielsv/eise in der Größenordnung von 24 Stunden, an^uv/onden, um eine brauchbare A\?.sbeute zu erzielen.

Von Lora-Tamayo et al (Advances in Heterocyclic Chemistry, Katritzky und Boulton, Band 6, 1966, S. 112 bis 114) wurde vorgeschlagen, 1-Alkylthio~3,4~dihydroisochinoline durch mes Pirhitzeii eines ß-Halogenalkylbenzols der Foriiiel 3

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und eines Thiocyanate der Formel 4

Alkyl S — C-ΞΞΝ * . (4)

in Gegenwart von Stannichlorid herzustellen. Ungünstigerweiße muß df?s Verfahren in Abv;ebenheit eines LösungDmittolB durchgeführt werden und ist schwierig zu regeln und zu beherrschen. Es ist daher nicht für eine Synthese im technischem Haßstab geeignet.

Erfinüungsgc-nisß vmrde festgestellt, daß 1-Alkylthio-3,4-dihydroi α ooh in öl ine -in guten Ausbeuter; direkt au? 2-PhenäthyliDOt-hio-cyaEßten hergestellt v;.'-" den körnen, indem dar, luoihloc-yanat jr-it einem ent st ehe nc* cn Alkyl earbotmiininn umgcr>etr.t wild. Ea wurde auPeräe.-ia gefunden, de.(? öus Vor.fr;hrcη :;ur Bildung τοπ analogen Verb j ndungen frnv.'cjidbar int, in Oe^r-η der anl: onö er; ei er te Bonzolrirtg üc.o Bihycroicochinolinkerns durch eir. andere« aromatic oh es Ringfjyet£;ra ersetzt ist. Ferner ißt das Verfahren anwendbar zur Herstellung von analogen Verbindungen, in denen die Ällo/lthiogruppo durch d3.ö entsprechende Selen- oder Tellur-Analogon dieser Gruppe ersetzt ist.

Die durch Anwendung des erfindungr-gemäßen Verfahrens erzielt« YerbCvSserung der Ausbeute wird durch einen Vergleich der Cyclisierung \'on 2-PhenyliBt>butylisoth.iooyanat unter Anwendung der bekannten, vorstehend beschriebenen Oyclisierungsreaktion unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalyeators init der Reaktion, bei der das e?findungsgemäße neue Verfahren angewendet wird (nachstehendes Beispiel 6) veranschaulicht. Wenn das Isothiocyanat mit AlGl, erhitzt wurde, konnte ^^-Diffiethyl-I,!?^^- TetrahycEi-oiEocJiinoliji 1-thion nicht in Ausbeuten von mehr als 10 f erhalten werden,'selbst wenn das Standarä-ResJctionsverfato- yen mehreren EodifiζJerungen unterworfen wurde. Die Ausbeute konnte durch Verwendung von Polyphoephorsäure anstelle von A3 Cl- xxvö i'rhitzeii des KeaVtiong^pndsches auf 2OO°C wätorcnä 24 S.

auf 65 $ erhebt werden. Durch Erhitzen dieses Pclyphosphor^yure enthaltenden Reaktionsgemischer, auf 150°C wahrend 10 Stunden konnte jedoch keinerlei Ausbeute erzielt werden. ¥enn im Vergleich dazu das Isothioeyanat bei 4O⁰C Kit Tri.äthyloxo*iiUiii~ fluoborat in Methylenchlorid 1 Stunde gerückflußt wurde, wurde 1~Äthylthio-4f4-dimethyl-3T4-dihydroi80chinolin direkt in einer Ausbeute von 80 ^ erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines 3,4-Mliydro-(aromatischen cj )pyridino oder eines 3,4,5,6-Tetrahydro-(aromatischen |~cJ)pyrazins, das in"1-Stellung durch eine Älkylthiogruppe oder deren Selen- oder Tellur-Analogen substituiert ist, slas heißt, einer Verbindung der Formel I

in der A den Rest einer aromatischen Verbindung bedeutet_s deren benachbarte, in der Formel dargestellte Ringatoroe Teil eines aromatischen Rings bilden, R^ eine Alkylgruppe (einschließlich Cycloalkylgruppe) darstellt, jeder Rest R₂ unabhängig für ein Wasserstoffatom oder einen Subßtituenten (Atom oder Substituen-tengruppe) steht oder gemeinsam mit einem anderen Rest Rp eine zweiwertige Gruppe bedeutet, X für ein Schwefel-, Selen- oder Telluratome und Y für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom stehen das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein entsprechendes 2--aromatisches-Äthylisocyanat-Analogon, das ein unsubstituiertes Ringkohlenstoff atom benachbart zu dem Ringatom aufweist, das nit der Ithylisocyanat-Analogon-Gruppe verbunden ist, das heißt eine Ver bindung der Formel II ·

^R2. % % /¹Z
A

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in der A, R₂, X und Y die angegebene Definition haben, roit einer Verbindung umgesetzt wird, die das entsprechende entstehende Alkylearboniumion , R⁺.,, umfaßt.

Wenn nichts anderes angegeben oder klar ausgesagt ,wird, soll in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen die Bezeichnung " Alkyl" eine geradekettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe bedeuten. Die Bezeichnung "entstehendes Alkylcarboniumioi steht für das englische "incipient alkyl carboniura ion". DaB erfindungsgeraäße Verfahren besitzt allgemeine Anwendbarkeit auf Reaktanten der vorstehend spezifisch angegebenen Verbindungsklacsen; jedoch wie bei den ineisten, wenn nicht allen chemischem Reaktionen allgemeiner Anwendbarkeit, e.:<iatieren Roaktanten oder Kombinationen von Reaktanten, welche die gevmnEchte Reaktion nicht eingehen. Speziell dann, wenn ein Iloaktant eine Gruppe aufweist, die unter den Reaktionubedingim^en stärker aktiv ist, als die für die gewünschte Reaktion erforderliche Gruppe, tritt die Reaktion an dieser stärker aktiven Gruppe bevorzugt gegenüber der Reaktion und mcglicherweiüe unter Ausschluß der Reaktion an der gewünschten Gruppe ein. Perner kann das Vorliegen gewisser Substituentenatome oder Substituentengruppen in einem Reaktantenraolekül die Ulektronendichte an dem gewünschten Reaktiontzentrum oder der umzusetzenden Gruppe so verändern, daß die Reaktion zumindest in technisch geeigneten Ausbeuten nicht mehr möglich ist. Außerdem kann das Vorliegen von Substituentenatoiaen oder Substituentengruppen die gewünschte Reaktion sterisch behindern. Diese und andere Paktoren können die Verwendung gewisser Reaktanten oder Kombinationen von Reaktanten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verhindern und dies sollte bei der Auswahl der Reaktanten berücksichtigt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt den Angriff des nukleophilen Zentrums an dem Atom X durch ein positives Ion und aus diesem Grund sollten alle anderen Zentren in den Reaktanten we-

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niger nukleophil sein, als das Atom X. So sollten beispielswejse die Reaktanten im allgemeinen wegen der hohen nukleophilen Aktivität des Ringstickstoffatoms keinen Pyridin- oder Inn dazolring aufweisen oder keine Aral no-, Hydrazino- oder Amidogruppe tragen. Solche Ringe oder Substituentengruppen können jedoch anwesend sein, wenn ihre nukleophile Aktivität auf einen Wert imterhalb der des Atoms X vermindert wird, beispielsv;eise durch Quaternisierung des Stickstoffatoms. Der Grad der nukleophilon Aktivität irgendeines speziellen Zentrums in einem Reaktantenmolekül hängt sowohl von dem Atom oder der Gruppe ab, die dieses Zentrum besetzen, als auch von der Lage des Zentrums innerhalb des Moleküls. Der Vergleich der rwkleophilen Aktivität des X-Atoms des Isocyanatreaktanten und irgend.eines anderen Zentrums in den Reaktanzen muß daher unter Berücksichtigung auf das Molekül erfolgen, in welchem dieses Zentrum vorliegt. Die Reaktion beruht ferner auf einer ausreichenden Elektronendichte an dem unsubstituierten Ringkohlenntoffatoiu, das dem Ringatom des Isocyanat-Reaktanten benachbart ist, an welches die /thylisocyanat-analoge Gruppe gebunden ist. Der Isocyanat-Reaktant darf daher keine Elektronen anziehende Gruppe mit ausreichend starker Wirkung tragen, die so in dem Molekül angeordnet ißt, daß die Elektronendichte dieses unsubstituierten Koblenstoffatorn.es auf einen Wert vermindert wird, bei dem die gewünschte Reaktion nicht mehr eintritt. Der erforderliche Wert für die Elektronendichte kann nicht allgemein angegeben werden, er liegt jedoch unterhalb den normalen Werts der Methylidingruppen (das heißt der -GH= -Gruppe ) in einem unsubstituierten Bensolring.

Alkylcarboniumionensind positiv geladene Zwischenprodukte, die durch Entfernen eines Elektronenpaars aus einem Kohlenstoffatom eines einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrests gebildet v/erden. Sie sind nur vorübergehend als solche beständig, existie ren jedoch in solvatisierter Form, wie in Trialkyloxoniumionen R₁)^O⁺) und Dialkyloxycarboniumionen (HC⁺(OR₁)₂). Vorteilhaft werden solche solvatisierten Ionen dem Reaktionsgemisch in

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Kombination mit nicht nukleophilen Anionen zugeführt, wie

.; AuCl ,j AlCl" : SbCl _Α; FeCl . und

Eine andere geeignete Quelle für Alkylcarboniumionen in situ sind die Alkyleeter von sehr starken Säuren, wie FluorsulfonsSure (FSOJB) und perfluorierten Alkylsulfonsäuren, insbesondere CF₃SO₃H,C₄F₉SO₃H.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die ein freieetzbaree Carboniumion enthalten, sind Trialkyloxoniumtetrafluoborate. Der Rest, von dem sich das entstehende Carboj?.iumion R⁺- ableitet, kann ein geradelrettiger oder versv/eigter oder ein cyclischer Alkylrest sein. Diese Reste Mimen ein Siibstituentenatoia oder eine Substitucntengruppe haben, welche die Bildung eines freisetzbaren Alkylcarboniumione ermöglicht und unter den Reaktionsbedingungen insofern inert ist, als sie die Bildung des gewünschten Alkylenthioimidat-Substituenten oder des analogen Selen oder iellur enthaltenden Subßtituenten an dem aroraati sehen Reaktanten nicht verhindert. Vorzugsweise enthält das Carboniumion R⁺i 1 Ms 6 Kohlenstoffatone. Eine speziell bevorzugte Klasse von entstehenden Alkylcarboniumionen sind solche, die sich von unsubetituierten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ableiten, das heifit, von Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgrup-[ pen. Wenn vorstehend oder an einer anderen Stelle dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen auf einen Substituenten Bezug genommen wird, ohne daß die isomere Form dieses Substituenten genauer angegeben wird, soll dieser Subötituent alle seine einzelnen Isomeren oder das Gemisch dieser Isomeren umfassen. So soll beispielsweise die Bezeichnung "Buty!gruppe" n-, iso-, s- und tert.-Butylgruppen umfassen.

Der Isocyanat-Reaktant kann carbocyclisch oder, vorausgesetzt, daß kein Ringheteroatom so stark nukleophil ist wie das X-Atom

in dem entsprechenden Isocyanatreaktanten, heterocyclisch sein und kann einen aromatischen Kern aufweisen, der aus einem einzigen Ring oder einem kondensierten Ringsystem besteht. Zu Beispielen für geeignete aromatische Kerne gehören die Kerne von Benzol, Naphthalin, Thiophen, Pyrrol und Indol. Wenn der aromatische Kern ein Iminostickstoffatom enthält, beispielsweise Pyrrol und Indol, kann die .A'thylisocyanat-analoge-Gruppe mit die sem Stickstoffatom oder mit irgendeinem der Ringkohlenstoffatome verknüpft sein.

Der Kern des Isocyanatreaktanten kann einen oder mehrere Substituenten tragen. Diese Substituenten müssen unter den Reaktionsverbindungen insofern inert sein, als sie den Ablauf der gewimscbtf-m Reaktion nicht verhindern dürfen. "Wie bereits erläutert, müssen Bie daher im Molekül veniger stark nukleophil se.in als das X-Atom in dem entsprechenden Isocynat-Resktanten und dürfen die gewünschte Reaktion nicht oterisch behindern. Wenn sie elektronenanziehende Eigemu-haften haben, dürfen sie ferner keine Stellung in dem Molekül einnehmen, in der sie die Elektronendichte des reaktiven unsubstituierten Kohlenstoff·- atoms zur Inaktivität vermindern.

Beispiele für Substituentenatome oder Substituentengruppen, die an dem aromatischen Kern vorliegen dürfen, sind Halogenatome, Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxygruppen, Phenylgruppeir^oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind; Alkoxygruppen, Cycloalkylgruppen, Alkylendioxygruppen und Pheny!gruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen, Alkoxygruppen^oder Halogenatome substituiert sind. Vorzugsweise enthält irgendeine oder jede Alkylgruppe oder Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezifische Beispiele für geeignete Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, 4-Methoxybutyl, 2-Chloräthyl, 2-Jodäthyl, 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-Chlorpropyl, 3-Fluorpropyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 5-Brompentyl, 3-Methyl-5-jodpentyl, Benzyl, Methoxy, A'thoxy, Butoxy, Hexyloxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl,

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Cyclohexyl, Methylendioxy, Phenyl, ToIy1, 1-Athoxyphenyl, 3-Propoxyphenyl, 1-Chlorphenyl und 2-Bromphenyl.

Jede Methylengruppe des Äthylisocyanat-Analogons kann durch ein oder mehrere Atome oder ein oder mehrere Gruppen substituiert sein, die in Formel I durch Rg dargestellt sind, die unter den Reaktionsbedingungen insofern inert sind, daß sie den Ablauf dei gewünschten Reaktion nicht verhindern. Wie bereits erläutert, müssen sie im Molekül weniger nukleophil sein als das X-Atom in der Isocyanat-analogen- Gruppe und dürfen die gewünschte Reaktion nicht sterisch behindern.

Zu Beispielen für geeignete Atome und Gruppen, die den Rost R₂ darstellen können, gehören Wasserstoffatome, Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxygruppen oder Phenylgruppen oder Halogenatcme substituiert sind, Alkoxygruppen, Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind. Gemäß einer anderen Ausführungsform können zwei Reste R₂ gemeinsam eine Alkylengruppe bilden, die mit dem benachbarten Ringkohlenstoffatom oder den benachbarten Ringkohlenstoffatomen eine Cycloalkylgruppe bildet. Vorzugsweise enthält irgendeine oder Jede Alkylgruppe oder jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezifische Beispiele für geeignete Atome und Gruppen, für die R₂ steht, sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 2-Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, 4-Kethoxytratyl, 2-Chloräthyl, 2-Jodäthyl, 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-Chlorpropyl, 3-PlUOrPrOPyI, 5-Broinpentyl, 3-Methyl-5-jodpentyl, Benzyl, Metho;-:y, Äthoxy, Butoxy, Hexyloxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Phenyl, Tolyl, 1-Äthoxyphenyl. 3-Propoxyphenyl, 1-Chlorphenyl und 2-Bromphenyl.

Eine bevorzugte Gruppe der Isocyanatreaktanten besteht aus Verbindungen der Formel III

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XVq .Ίο Xt ο Jl

in der jeder Rest R unabhängig von den anderen ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte C₁ bis Cg-Alkylgruppe oder eine Cj bis Cg-Alkoxygruppe darstellt oder zwei benachbarte Reste R eine C,- oder C₂-Alkylendioxygruppe bedeuten, und jeder Rest R₂ unabhängig von den anderen ein Wasserstoffatom, eine C₁ bis Cg-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte Phenylgruppe, eine Cj bis C^-Alkyl- oder C₁ bis Cg-Alkoxygruppe oder eine Pheny 1-C.j bis Cg-alkylerigruppe, die gegebenenfalls in der Phenylgruppe mit Halogen substituiert ist, eine C₁ bis Cg-Alkyl- oder C₁ bis Cg-Alkoxy gi-uppe bedeutet.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann durch Vermischen der Reaktanten in Gegenv/art oder Abwesenheit eines inerten lösungsmittel bei Raum- oder Umgebungstemperatur oder bei erhöhten Temperaturen erfolgen. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt bei 20 bis 150⁰C, insbesondere bei 4-0 bis 100⁰C. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Chloroform, Methylenchlorid und Diäthylsulfat. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dessen Siedepunkt innerhalb des angegebenen Bereiches liegt, wird das Reaktantengenlisch vorzugsweise gerückflußt.

Die 1-substituierten-3,4-dihydro-aromatischenPc~j-Pyridine, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, sind wertvolle chemische Zwischenprodukte beispielsweise zur Herstellung der entsprechenden 1-Aminoderivate. Sp sind speziell die 1 -Alkylthio-, -seleno-, oder -telluro^^-dihydroisochinoline Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven 1-Amino-3-4-dihydroisochinolinen, die in den britischen Patent-

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Schriften 1 244 501 (Aspro-Nicholas) und 1 264 485 (Rhone-Poulenc) beschrieben sind. Erfindungsgemäß wird daher auch ein Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3,4~dihydro-aromatischen LcTj-pyridinen zugänglich, gemäß dem durch das vorstehend beschriebene neue Verfahren die entsprechenden 1-Aükylthio-, ßele-DO-, oder -telluro-3,4~dihydro-ar omatischen jjij-pyri dine hergestellt und diese Zwischenprodukte dann in an sich bekannter V/eise mit einem Amin umgesetzt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses zweistufigen Verfahrens werden 1-Amino-3,4-dihydroisoebinoline hergestellt, indem suei st die entsprechenden 1-Alkyl-thio-, -seleno- oder -telluro-^^-dihydroisochinoline duT ch das neue Verfahren hergestellt und diese Zwischenprodukte dann mit dein entsprechenden And η umgesetzt worden. Die für die zweite Stufe dfs zweistufigen Verfahrens erforderlichen Reaktionopnrameter sind in den vorstehend angegebenen britischen Patentschriften erläutert.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Herstellung von 1-ÄthyIthio-3_t4-c!ihyaroispchinolin

132,7 g (0,82 Mol) 2-Phenyläthylisothiocyanat wurden tropfenweise zu einer Lösung von 190 g (1 Mol) Triäthyloxoniumtetrafluoborat in 350 ml wasserfreiem Methylenchlorid, die gerührt wurde, gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß 1/2 Stunde erhitzt, das Methylenchlorid verdampft und der Rückstand während einer Stunde auf 100⁰C erhitzt, wobei während dieser Zeit der Äther abdesti.13 terte.

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Der abgekühlte Rückstand wurde durch Zugabe von 2n Natriumhydroxid alkalisch gemacht, die Ölschicht mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit 5n Chlorwasserstoffsäure (250 nl) gewaschen). Durch Alkalinisieren des sauren wässrigen Extrakts mit 5n Natriumhydroxid wurde eine ölige Bsse freigesetzt, die durch Ätherextraktion isoliert wurde. Die Destillation des über MgSO^ getrockneten Ätherextrakts ergab 1-Äthylthio--3,4-dihyciro-"isochinolin, Kp. 109 bis 111⁰C/0,7 mm (135 g; 87 £).

S-Mg I? .1-Ä th y1th i ο-3, 4 - dihy flr ο j .cochinolk

16.3 g (0,1 Hol) 2-PhenyläthyliBothiocyrii^t in 30 ml■Diäthylsulfat wurden zu einer gerührten Lösung von 19 g (0,1 Mol) Sriäthyloyoniuintetrafluoborat in 50 ml DiJi ibylsulfat gegeben unä. die Temperatur des Gemisches wurde allmählich auf 110⁰C erböLt und 1 1/2 Stunden bei diesem Wert gehalten. Während clieocr Zeit wurde Äther obdesxilliert. Das Diäthylrml:'at wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der gekühlte Rückstand mit verdünntem 2n Natriumhydroxid behandelt. Das Öl wurde mit Hilfe von Äther als Lösungsmittel abgetrennt und die ätherische Lösung mit 2,5n Chlorwasserstoffs'-iure extrahiert. Durch Alkalinieicren des sauren wässrigen Extrakts mit 5n Natriumhydroxid wurde 1-Äthylthio-3,4-dihydroieochinolin, Kp. 109 bis 111°C/0,7 mia (H g 73 ?0 in Form eines CIs freigesetzt.

.Ci IXH,,NCS

^s °Ά

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Beispj

von 1 -Methylthio-6 , 7-dirpethoxy-"3, A -dihydroiKochino-

CH.

.CiI₉CrI₉NCS

+ (cn. j, (Γη f

CI I,,

SCH,

Ein Gemisch von 6.69 g (0,03 KoI) P"(3,4-D3mcthcxyphenyD)äthyliüothjocyaiiat und 4,44 g (0,03 Mol) Trimethy.1 oxoniumtota^afluoborat in 50 Eil Chloroform wurde unter Rühren 1 1/2 Stunden gerüekiTuQt. Das Chloroform vurde verdainpft und der Rückstand irJ t 2.5 η Kr'triumhydro,iölönung behandelt. Das erhaltene Produkt,

wurde als Öl freigesetzt, das langt"am zu einem Feststoff kristal licjerte, P 94 bis 96°C.

j el

; von 1 -Äthylthlo-3-methyl -3,4-dihydroi.8ocl.-_iliolin CI-L

CH_n ο

142,7 g (0,8 Mol) d-2-Phenylisopropylisothiooyanat wurden in dünnem Strom einer rasch gerührten Lösung von 171 g (0,9 Mol) Triäthyloxoniumtetrafluoborat in 350 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugesetzt. Das unter Rühren gehaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerückflußt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter Rühren auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Der

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Äther wurde verdampft und daG Gemisch verfestigte sich allmählich. Der gekühlte Peststoff wurde mit trockenem Äther digeriert und das erhaltene kristalline d~1-Äthylthio--3-methyl-3,4-di-hydroisochinolintetrafluoborat wurde abfiltriert und getrocknet (231 g; 97,5 #).

28 g (0,145 Hol) 2-(4-Metho>yphenyl)-äthylisothioeyanat wurden IQi.t 0,145 Mol Tr.iäthylo-oniiHatetrafl-aoborat in 20 ml wasserfreiem Methylchlorid vermischt und die Lösung wur&e 1 Stuude gerückflußt. Nach de?r Verdarapfen des Kethylenchlorids wurde der gekühlte Rückstand mit 100ml Wasser und 5n Natriurahyd.roλ id behandelt, bis er stark alkalisch war. Basisches Material wurde mit Äther extrahiert und mit verdünnter Chlorv;;rsöerstoffijäure rüclrevtrnhiert. Die saure Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalinisiert und die organische Base wurde durch Ätherextraktion isoliert. Durch Destillation der getrockneten Ät-herlöcung wurden 24 g (75 /Q 1-Äthylthio-7-metho-xy-3,4-dibydroisochinolin in Form eines Öls erhalten.

Beispiel 6

Herstellung von 1-Äthylthio-4,4-dimetbyl-3,4-dlhydroisochinoIj χι CH₃ CH₃

SCJI..

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31,5 g (0.165 Mol) Phenylisobutylisothiocyanat wurden tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 32 g Triäthyloxoniumtetrafluoborat in 100 ml wasserfreiem Kethylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Methylenchlorid wurde verdampft und der Rückstand 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt, wobei der Äther abdestillierte. Der gekühlte Rückstand wurde durch Zugabe von 2n Natriumhydroxid alkalisch gemacht, die Clscbicht mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wurde mit 5a Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Durch Alkalinisieren des sauren wässrigen Extrakts mit 5n Natriumhydroxid wurde eine ölige Base freigesetzt, die durch Ätherextraktion isoliert wurde. Die Destillation der getrockneten Ätherlösung ergab 29 g (80 $>) 1-Äthylthio-4,4-d.i.niethyl-3,4-dihydroiDochiMolin als Öl.

Die folgenden Verglejchöbeispiele 6A und 6B veranschaulichen die verbesserte Ausbeute, die mit Hilfe des erfindungisgemäßen Verfahrens erzielbar ist, wenn 2-Phenylisobutylisothioeyanat al Ausgangciaaterial verwendet wird.

Beispiel 6A (Vergleichsbeispiel) Cyclisierung mit Aluminiumtrichlorid

6.7 g (0,05 MoI)' wasserfreies Aluminiumchlorid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei O⁰C zu einer Lösung von 4,75 g (0,025 Mol) Phenylsiobutylisothiocyanat in 5 ml Trichlorethylen gegeben. Die erhaltene gelbe Aufschlämmung wurde 8 Stunden bei O⁰C gerührt, beim Erwärmen auf Raumtemperatur zur Ausarbeitung wurde jedoch das Gemisch schwarz. Das Produkt wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Durch Konzentrieren der Ätherschicht wurde ein schwarzer Teer erhalten, der an Siliciumdioxid Chromatographiort wurde, wobei Chloroform-Petroläther (20:80) als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurde ein gelber kristalliner Teststoff

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erhalten (4,4-Dimethyl-i, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-i-thion), P 108⁰C (Ausbeute 0,4g).

Die Reaktion wurde in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt, wobei _tiedoch andere Lewis-Säuren verwendet wurden« Bei Verwendung von SnCl. betrug die Ausbeute 0,4 g und. bei ...Verwendung von BP-, betrug die Ausbeute 0,9 g.

Beispiel 6B

Cyclisierung mit

47 g PolyphoBphorsäure wurden bei 200 C gurührt und dsizu wurden während 30 Einuten 4-75 g PhenyliaobutylisotLiocypnat gegeben. Das Rühren vmxde bei dieser l'eiaporatur während ?0 Stunden .fortgesetzt und day Gemisch wurde abgekühlt. Es wurde in 100 ml Wasser gegossen und das sich abtrennende dunkle CJl wurde η:-ίΐ Äther extrahiert und getrocknet (MgSO^). Durch Zonssntrieicn der Ätherschicht wurde ein schwarzer Peststoff erhalten, der mit Petroläther digeriert wurde. Dabei wurde ein gelber Feststoff, P 100⁰C (Ausbeute 3,0 g) erhalten.

Bei Anwendung von weniger strengen Bedingungen au β den vorstehend beschriebenen (d.h. bei einer tenperatur von 100⁰C während 10 Stunden, 150⁰C während 10 Stunden) wurde keinerlei oyclisiertes Produkt erhalten.

1--Äthylthio-6-brom-3,4-dihydroi8Ochi_noj._in

Br (.

-CWo'Cl)2'KCS '

L>v

SC oll ■-

*' J

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Die in Beispiel 2 "besehriebene Verfahrensweise wurde unter Ver wendung von 2-(m--Bro!aphenyl)-äthylisoth.iocyanat al« Isocyanat-Reaktant wiederholt, wobei 1-Äthylthio-6-brom-3,4~dihydroiso chiiiolin, Kp. 126 biß 129°C/0,1mra in einer Ausbeute von 56,[3 % erhalten wurde.

Beispiel 8

Hers teilung von i-'^thylthio-^-n-butyl-^ .^-dihydroiKochlnolin

!1H₂, CH₂. CII₂. CII₃

J'.CHoNCS .. .

SCoU :-

Dy.fj in Beicpic-;1 2 beschriebene Verfahren v/urde wiederholt, wobei 2-rhenyl-n--hexylisothiocyanat als Isocyanat-Reaktant verwenclet vmräe. Dabei viurde in einer Ausbeute von 72 <fo 1-Ä*thylthio-4-butyl-3.4-dihydroisochinolin, Kp. 122 bis 124°C/O,2 mm erhalten.

Be .1. Mp ί p-1. 9

Herstellung von 1-Äthylthio-4-phenyl-3,4-dihydroinochinolin

■ C\l Γ"· ■·~r- c

•ι- ~ r-

^f

Die Verfahrensweise gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei als Isocyanat-Reaktant 2,2-Diphenyl-äthylisothioeyanat verwendet wupde. Dabei wurde 1-Äthylthio-4-phenyl-3_f4-dihydroisochinolin,

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Kp. 161 C/0,15 mm in einer Ausbeute von 55 ?' erhalten.

Beispiel 10

ff erg teilung von 1 --Mg t^lthi o-3_i? ^:; dihydro (thi eno \3, 2- cj ) -Jjygid i fluo-rsulfonat

2-^rjPhien-2^I-yl-ätli.ylisotbiooyanat (0,8 KoI) vni/dc j.angnr-n 'ru einer rasch gerührten Lcoung von ^othylxluo^mlioimt (0.8 Mol) in wasserfrei em Methyl cnchlorj ei ("-55O i:ü) gegeben, !uas geri'li.-ie Genticclj wurde 1 Stunde gorückflv.f-t, da:·? iför.c.r^i-n-i-L.tol vo?c':r.^pft und der Rückotand auf einem bleuenden vri-r.-.:iorbp,d unter Rühren erhitzt. Das Gemisch verfestigte sich allj-aiilj ch unter BiD.düng von 1-Metbylthio-3,4-dihydro-(thieno 3,2-e )-pyridin-fJυorsulfonat. Nach der Reinigung hatte dieses Salz einen Schmelzpunkt vor· 191°' und lag in einer Ausbeute von 62 % vor.

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Claims (10)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung eines 3,4-^ihydro-(aromatischen [^cJ)-pyridine oder 3,4 ,5, 6-Te trahydr Q- (ar oma ti sch en JV]) -pyrazine das in !-Stellung mit einer Alkylthiogruppe oder deren Selenoder Tellur-Analogon substituiert ist, auπ einem entsprechenden 2-aroinatischen -Äthylisocyanat mit einem umsubstituierten RingkohlenstoffGtOHj₁ daß dem riingkohipn.'3t.of:fatc>jj\ bcine.nhb&rt ist, an das die AthyliBocyanatßruppe oder deren'Analugon gebunden ist, dadurch gekennz g i chn e t , O.cü dan als fteaktant vor-, wendete? Irocysjjat mit einer Verbindung umgesetzt wird, in der daß eutsprechcDde entstehende Alkylcarboniumion enthalten jot.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alij Isocyorat-Reaktant e;n lüccjanat der i'ormel

^R Ko Ro };.o V-o

C C N--^r- C -:..-. H

verwendet wird, in der jeder der Reste R unabhängig für Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls halog^nsubstätuierte C, bis Cg-Alkylgruppe oder C₁ bic Cg-Alkoxygruppc steht oder gemeinsam mit einem benachbarten Rest R eine C-- oder C_o-Alkylen;li o>y-

3 O 9 8 4 ?. / 1 1 9 6

gruppe bildet, und jeder Rest R₂ unabhängig von den anderen für Wasserstoff, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte CL bis Cg-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte Phenylgruppe, Cj bis Cg-Alkyl- oder C. bis Cg-Alkoxygruppe, eine Phenyl-C. bis Cg-Alkylengruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern mit Halogen, C-j bis Cg-Alkyl. oder C^ bis Cg-Alkoxy. substituiert ist, bedeutet.

3- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß als Verbindung, die das entstehende Alkylcarboniumion umfaßt, ein Salz des solvatisierten AlkylcarboniumioiB mit einem nicht nukleophilen Anion verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung, die das entstehende Alkylcarboniumion umfaßt, ein Trialkyloxonium-tetrafluoborat verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Verbindung, die das entstehende Alkylcarboniumion umfaßt, einen Alkylester einer sehr starken Säure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylester einer sehr starken Säure den Alkylester von Pluorsulfonsäure oder einer perfluorierten Alley1-sulfonsäure verwendet.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e kennzeichnet , daß man als Alkylcarboniumion ein Methyl- oder Xthylearboniumion verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100°C durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel unter Rückflußbedingungen durchführt.

10. Verfahren zur Herstellung eines i-Amino-^^-dihydro-aromatischen[V]-pyridin8 oder 1~Amino-3,4,5»6-tetrahydro-aromatischen CcTJ-pyrazine, dadurch gekennzeichnet , daß man die entsprechende, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 hergestellte 1-Alkylthio-, -seleno- oder -telluro-Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Amin umsetzt.

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