DD149515A5 - Verfahren zur herstellung von hexahydroazepin-,piperidin-und pyrrolidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von hexahydroazepin-,piperidin-und pyrrolidinderivaten Download PDF

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DD149515A5 DD78219713A DD21971378A DD149515A5 DD 149515 A5 DD149515 A5 DD 149515A5 DD 78219713 A DD78219713 A DD 78219713A DD 21971378 A DD21971378 A DD 21971378A DD 149515 A5 DD149515 A5 DD 149515A5
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John F Cavalla
Alan C White
Robin G Shepherd
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Wyeth John & Brother Ltd
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydroacepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten, speziell von 3,3-disubstituierten Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine der allgemeinen Formel A, in der n = 2,3 oder 4, R&exp 3!= Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl(niederes)alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, R&exp 7!= niederes Alkyl und R&exp 8!= Wasserstoff oder niederes Alkyl oder Aryl(niederes)alkyl bedeutet, durch Aromatisierung und gegebenenfalls O-(nieder)alkylierung oder O-aryl(nieder)alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu einem 2-Oxo-hexadiazepin-, piperidin- oder pyrrolidinderivat und weiterhin durch Reduzierung zum gewuenschten Endprodukt. Die neuen erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen weisen gute pharmakologische,insbesondere analgetische Wirkungen auf.

Description

f 7
Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung 3,3-disubstituierter Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivate.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß verschiedene 3,3-disubstituierte Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine pharrnakologische Wirksamkeit, insbesondere analgetische Wirksamkeit, besitzen. Beispielsweise sind analgetisch v/irksame 2~unsubstituierte 3,3-disubstituierte Hexahydroazepine, wie Meptazinol, in der GB-PS 1 285 025 beschrieben. Profadol und verwandte 3,3-disubstituierte Pyrrolidine sind in J.Med.Chem. 1965, 8, 316, und in der BE-PS 850 777 geoffenbart, während Myfadol und verwandte 3,3-disubstituierte Piperidine in JeMed.Chem. 1965, 8, 313, beschrieben sind, -^ie bekannten Verfahren zur Herstellung der 3,3-disubstituierten Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine sind teuer.
Ziel der Erfindung
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Produkte zu schaffen, die leicht nach einem neuen Verfahren aus
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""usscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 990 57 106 /18
leicht erhältlichen AUSgangsmaterialien hergestellt und in die gewünschten 3,3-disubstituierten Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine übergeführt v/erden können, derart, daß das Gesamtverfahren zur Herstellung der Endprodukte im allgemeinen ökonomischer ist als die bekannten Verfahrene
Darlegung des Wesens der Erfindung -
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete leicht zugängliche Ausgangskomponenten und geeignete Reaktionsbedingungen ausfindig zu machen, um auf einfache Weise neue 3,3-disubstituierten Pyrrolidinen und -Piperidinen geeignet sind.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind 2-0xo-hexahydroazepin-, -piperidin- und pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel
(D,
worin η = 2, 3 oder 4 ist, R Wasserstoff, nied. Alkyl oder
Aryl(nied.) alkyl und R Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeu-
ff 9 7 V3
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— Ausscheidungsanmeldung
aus AP C 07 D/209
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Der hier verwendete Ausdruck "nied·" bedeutet, daß die betreffende Gruppe 1 bis 6 C-Atome enthält. Die Gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Wenn R nied. Alkyl ist, kann es beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein0 Ähnlich kann R biespieisweise Methyl. Äthyl, Propyl oder Butyl sein. Wenn R AryKnied.)alkyl iat, ist es vorzugsweise Phenyl (nied.)-alkyl, wie Pheniithyl oder Benzyl: die Phenylgruppe kann beispielsweise durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl oder andere in der medizinischen Chemie übliche aubstituenten, substituiert sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den im folgenden beschriebenen Verfahren in ihre aromatisieren Derivate der allgemeinen Formel
(CH2)n \H \ (II),
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worin η und R die obige Bedeutung haben, R Wasserstoff, niedo-Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl und R ?/asserstoff, nied.Alkyl, AryKniedJalkyl, nied. Alkenyl oder nied.-Alkinyl bedeuten, übergeführt werden.
Wenn R-^ nied.Alkenyl oder nied.Alkinyl ist, ist es klar,
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Ausscheidungsanmeldung . m, aus AP C 07 D/209
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daß die Doppel- oder Dreifachbindung sich nicht in Stellung 1 der Alkenyl- oder Alkinylgruppe befindet; Beispiele geeigneter Alkenyl- und Alkinylgruppen sind Allyl, Propargyl, 3,3-Dimethylallyl und i-Methyl-2-propinyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Aromatisieren und gegebenenfalls 0-(nied.)Alkylieren oder 0-Aryl(niedo)alkylieren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt v/erden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel CII) erhalten wird, worin R^ Wasserstoff, nied.-Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet, und, wenn gewünscht, "N-Alkylieren" einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Ir Wasserstoff ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten wird, worin Ir nied.Alkyl, Aryl(nied.)alkyl, nied.Alkenyl oder nied.-Alkinyl ist·
Unter "N-Alkylieren" wird die Einführung einer nied.Alkyl-, Aryl(nied.)alkyl-, nied.Alkenyl- oder nied.Alkinylgruppe am Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes verstanden. Eine Verbindung der Formel (I) kann durch Behandlung mit Cuprihalogenid (z« B, Cupribromid oder Cupri-Chlorid) zu einer Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, in An- oder Abwesenheit von Lithiumhalogenid aromatisiert werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder, vorzugsweise, Acetonitril, durchgeführt werden. Andererseits kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit Brom, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylendi--Chlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) aromatisiert werden. Vorzugsweise wird nicht mehr als etwa 1 Mol Brom pro Mol der Verbindung
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. , Ausscheidungsanmeldung
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der allgemeinen ^'ormel (I) verwendet. Andererseits kann eine Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit Brom in Anwesenheit eines nied.Alkanols (ζ. B. in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan oder Acetonitril) oder durch Behandlung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, beispielsweise in einem Lösungsmittel, v/ie Chloroform, Methylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff mit einem behalt an einem nied.Alkanol, zu einer "erbindung der
Formel (II), worin R niedoAlkyl ist, aromatisiert und O~(nied.)-alkyliert werden.
Nach der DDR-Patentanmeldung Nr. AP C 07 D/209 990 wurde ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die nach einem neuen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, offenbart·
Danach wird ein Cyclohexenderivat der allgemeinen Formel
(IV),
worin Q eine hydrolysierbgre Schutzgruppe, wie nied.Alkoxy (vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Isopropyloxy), Benzyloxy, -Trialkyl-, Triaryl- oder Triaralkylsilyloxy (z. B. Trimethylsilyloxy) bedeutet, mit einem Anion oder Dianion eines Lactams der allgemeinen Formel
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CHR1
worin η und R die obige Bedeutung haben und R^ Wasserstoff, nied,Alkyl, Aryl(nied.)alkyl oder Trialkyl-, Triaryl- oder Triarylalkylsilyl (z, B, Triniethylsilyl) bedeutet (mit der Maßgabe, daß R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, •wenn R nied.Alkyl ist) umgesetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert wird« Das Lactam der allgemeinen Formel (V) kann sein Dianion bilden, wenn R Wasserstoff ist, und ein Anion, wenn R4 eine andere Bedeutung hat. Wenn beispielsweise R Wasserstoff ist und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann das Anion des Lactams der allgemeinen Formel (V) in situ durch Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium (z. B0 tert.Butyllithium) oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ma (worin M -MgX (wobei X Ühlor, Brom oder Jod ist), Natrium, Kalium oder Lithium und A ein sek.Aminrest sind) gebildet werden· Wenn M Natrium, Kalium oder Lithium ist, ist die Verbindung MA. ein Metallamid und wird ihrerseits vorzugsweise in situ durch Umsetzen einer Metallverbindung MR (worin M Natrium, Kalium oder Lithium und B? Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten) mit einem sek.Amin gebildet. Das sekeAmin kann ein Dialkylamin, z. B. Diethylamin, Diisopropylamin, Di-tert„butylamin, Di-n-decylamin, Dicyclohexylamin, N-tert,Amyl-N-tert„butylamin, N-Isopropyl-N-cyclohexylamin oder N-(1'-Äthylcyclohexyl)-1,1,3,3-tetramethylbutylamin, oder eine cyclische verbindung, Z0 B. Piperidin
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* . Ausscheidungsanmeldung
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oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, sein. Ein bevorzugtes Metallamid ist Lithiumdiisopropylamid. V/enn R im Lactam der allgemeinen Formel (V) nied.Alkyl oder Wasserstoff ist und Br eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann das -A-nion durch Umsetzen des Lactams mit einem Grignard-Reagens (vorzugsweise Isopropylmagnesiumbromid) oder mit einem Dialkylaminomagnesiumhalogenid, z.B. Brommagnesiumdiisopropylamid, hergestellt werden« Wenn R^ Wasserstoff und R V/asserstoff bedeuten, kann das Dianion des Lactams durch Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium (z. B. tert,-Butyllithium oder Butyllithium) oder mit einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid) und danach mit einem Alkyllithium (z. B. Butyllithium) hergestellt v/erden. .
Das Produkt der Umsetzung des Anions oder Dianions des Lactams der allgemeinen Formel (V) und des Cyclohexenderivats (IV) wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern in situ hydrolysiert, v/obei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Wenn R4 in der Verbindung der allgemeinen Formel (V) eine Trialkyl-, Triaryl- oder Triaralkylsilylgruppe ist, wird diese Gruppe durch die Hydrolyse entfernt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, worin R Wasserstoff ist.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre einfachen Derivate der Formel (II) sind erfindungsgemäß als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten verwendbar. Beispielsweise können Verbindungen (I), wie oben.erwähnt, aromatisiert (und gegebenenfalls O-(nied,)alkyliert oder O-aryl(nied.)alkyliert) werden, wobei Verbindungen (II)
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Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin R Wasserstoff ist, können auch, wie oben erwähnt, "H-alkyliert" werden; vorzugsweise wird eine Verbindung, worin R nied.Alkyl oder Aryl(nied«)alkyl ist, N-alkyliert. Verbindungen der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, können 0-(niedo)alkyliert oder O-aryl(nied,)alkyliert werden,
ρ wobei Verbindungen erhalten werden, worin R nied.Alkyl oder Aryl (nied.) alkyl ist. Wenn. R in den Verbindungen (II) Wasserstoff ist, kann die Vert,indung in Stellung 3, beispielweise mit einer nied.Alkylgruppe, alkyliert v/erden, wobei eine Verbindung (II) erhalten wird, worin R nied. Alkyl darstellt. Die 3,3-disubstituierten Verbindungen der Formel (II) worin R niedo-disubstituierten Verbindungen der Formel (II), worin R niedo-Alkyl bedeutet, können zu einem 2-unsubstituierten 3,3-disubstituierten Hexahydroazepin-, Piperidin- oder Pyrrolidinderivat reduziert werden. Eine Ausführungsform dieses Verfahrens zur Herstellung von 2-unsubstituierten 3,3-disubstituierten Hexahydroazepinen wird beispielsweise im folgenden Reaktionsschema näher erläutert: ~
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Ausacheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 990 57 106 / 18 0H
(VII)
R3 (VI)
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Ausscheidungsanmeldung
. aus AP C 07 D/209
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In diesem Reaktionsschema haben R und R·^ die obigen
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Bedeutungen, R ist nied,Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl und R bedeutet niedoAlkyl« Verbindungen (Ia) und (Ib) können nach den oben beschriebenen Verfahren zu Verbindungen (Ha) bzw. (lib) aromatisiert oder andererseits Verbindungen (Ia) und (Ib) nach dem oben beschriebenen Verfahren zu Verbindungen (lic) bzw. (lld) aromatisiert und 0-(nied.)alkyliert werden. Wenn gewünscht, können Verbindungen (Ha) und (lib) durch behandlung mit einem (nied.)Alkylierungsmittel, z. B, Dimethylsulfat, oder mit einem Aryl(nied.)alkylierungsmittel, wie Benzylchlorid, zu Verbindungen (lic) bzw. (lld) veräthert v/erden. Die Verbindung (Ha) oder (lic) kann zur Verbindung (lib) bzw. (lld) C-(nied.)alkyliert werden. Die C-(nied.)Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung (Ha oder (lic) mit einem -^lkylhalogenid (z. B. einem Alkylbromid) in Anwesenheit einer starken Base, wie ITatriurahydrid, Hatriumamid oder einem Metallamid
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KA (worin A die obige Bedeutung hat und M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt), durchgeführt v/erden. Das Metall·?« amid, wie Lithiumdiisopropylamid, kann in situ gebildet werdend Unter bestimmten Bedingungen kann die Verbindung (Ha) sowohl C— als auch O-alkyliert v/erden, wobei eine Verbindung der Formel (Hd) erhalten wirdo Wenn R in der Verbindung (Ha) Wasserstoff ist, sollte das U-Atom vor Durchführung der C-(nied.)-Alkylierung (unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid in Toluol) alkyliert oder benzyliert werden. Die Verbindungen (Hb) und (HD) können zu den Verbindungen (VII) bzw. (VI), wie in der GB-PS 1 285 025 geoffenbart, reduziert werden. Beispielsweise kann die Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, zo B, Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Wenn gewünscht, können
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Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 ' .; 57 106 / 18
Verbindungen (VI) durch Ätherspaltung, beispielsweise mit Bromwa sserstoff oder Bortribromid, wie in der obenerwähnten GB-PS 1 285 025 beschrieben, in Verbindungen (VII) übergeführt werdeno
In der GB-PS 1 285 025 ist angegeben, daß die Verbindungen (VI) und (VII) pharmakologische Wirksamkeit besitzen· Eine besonders wichtige analgetische Verbindung ist jene
3 7 -
der Formel (VII), worin Jr Methyl und R Äthyl bedeuten. Diese Verbindung ist Meptazinol. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen in guter Ausbeute aus. leicht erhältlichen -A-usgangsmaterialien,, Beispielsweise sind die Ausgangsmaterialien der Formel (V), worin η 4 ist, leicht erhältliche Derivate von Caprolactam.
Die im Reaktionsschema gezeigten Verfahren können verschieden modifiziert werden. Beispielsweise können die bei der C-Alkylierung der Verbindungen (Ha) und (lic) verwendeten Alkylhalogenide durch eine andere aktive Halogenverbindung ersetzt werden, wobei Verbindungen entsprechend den Formeln (VI) und (VII) erhalten werden, worin die 2-(nied.)Alkylgruppe durch einen Alkylrest mit einer funktioneilen Gruppe ersetzt ist; wenn diese funktioneile Gruppe reduzierbar ist, kann sie während des folgenden Reduktionsschrittes weiter modifiziert werden. Bei einer weiteren Modifikation kann die Gruppe in Stellung 1 der Zwischenverbindungen entfernt werden, wobei ein N-H-Derivat erhalten wird, das anschließend, beispielsweise wie in der GB-PS 1 285 025 beschrieben, zu einem Produkt mit einem anderen 1-Substituenten alkyliert werden kann. Analoge Reaktionen, wie sie oben im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema beschrieben wurden, und die Modifikationen können mit Verbindungen (I) und (II), worin
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Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
n 2 oder 3 ist, durchgeführt werden, wobei analoge 2-unsubstituierte 3,3-disubstituierte Piperidine und Pyrrolidine mit pharmakologischer Y/irksamkeit, wie Profadol, und verwandte Pyrrolidine, wie in J.Med.Chem., 1965f 8, 316, und in der BE-PS 850 777 beschrieben, wie Myfadol und verwandte Piperidine, wie in J.Med.Chem., 1965, S9 313, beschrieben, erhalten werden.
Erfindungsgeinäß wird ein Hexahydroazepin, Piperidin oder Pyrrolidin der allgemeinen Formel
worin η 2, 3 oder 4 ist, *Rr Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl(nied.)alkyl, nied.Alkenyl oder nied.Alkinyl, R' nied.Alkyl und R Y/asserstoff oder nied.Alkyl bedeuten, in der Weise hergestellt, daß man
a) ein 2-Oxo-hexahydroazepin, -piperidin oder -pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel
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10.3.1980 Ausseheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 990 "57 106 / 18
(ID,
worin η die o"ben angegebene Bedeutung hat, R Wasserstoff,
nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet, R Wasserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(niedo)alkyl und R-^ Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl(nied.)alkyl, nied.Alkenyl oder nied.-Alkinyl bedeuten, durch Aromatisieren und gegebenenfalls O~(nied.)-Alkylieren oder 0-Aryl(nied„)Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
(D,
worin η und R die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet zu
ρ einer "Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl ist, und, wenn gewünscht, K-Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen
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• Λ · : Ausscheidungsanraeldung
aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
Formel (II), worin R Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Ir nied.Alkyl, Aryl(nied.)~ alkyl, nied.Alkenyl oder nied,Alkinyl ist, oder C-(nied.)Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R nied,Alkyl ist, herstellt und -
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) reduziert
8 und, wenn gewünscht, eine Verbindung, worin R nied,Alkyl ist, ätherspaltet, wobei eine Verbindung erhalten wird,
8 3
worin R Wasserstoff ist, oder eine Verbindung, worin R Wasserstoff ist, ϊΤ-alkyliert, wobei eine Verbindung erhalten wird, worin R nied.-Alkyl, Aryl(nied,)alkyl, nied,Alkenyl oder nied.Alkinyl bedeutet.
Vorzugsweise wird das Verfahren so ausgeführt, daß η 4
7 ·· 3
ist, R in der erhaltenen Verbindung Äthyl ist und R in der
erhaltenen Verbindung Methyl isto Xusführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll,
Beispiel 1: Hexahydro-1-methyl-3-(3~oxocyclohexen-1-yl)- 2H-azepin-2-on ~
12,14 g (17 ml) Diisopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten (-10 0C) Lösung von 86 ml Butyllithium (1,4 molare
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Lösung in Hexan) unter Stickstoff zugesetzt. Nach 10 min war der Gilman-Test negativ. 14,19 g 1-Methylcaprolactatn in 20 ml Tetrahydrofuran wurden, ebenfalls bei -10 0C, zugesetzt. Die Reakt ionsnii schung v/urde 10 min bei 0 0C gerührt, und 12,6 g (0,1 HcI) 3-Methoxy~2-cyclohexenon in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 1 1/2 h lang gerührt, dann auf -10 0C abgekühlt und durch schnelles Zusetzen von 125 ml 2ΪΤ HCl zersetzt, wobei jedoch die Temperatur nicht über Ό 0C ansteigen gelassen wurde. Die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. •' 'ie wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das aus Toluol-Petroläther (Kp. 60 bis 80 0C kristallisierte, wobei 18,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Pp. 109 bis 110 C. Analyse: ·
Berechnet für C13H1QNU2: C 70,6, H 8,65, H 6,3 % gefunden: C 70,65, H 8,6, N 6,1 %.
Beispiel 2: Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on
11,1 g Hexahydro-1-raethyl-3-(oxocyclohexen-1-yl)-2H~ azepin-2-on in 250 ml Acetonitril wurden über Nachfcmit einer Mischung von 22,3 g Kupfer(II)bromid und 4,3 g Lithiumbromid gerührt. Das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck entfernt und der dunkle Kückstand in 200 ml ZN Na-
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triumhydroxyJLösung suspendiert. Die Lösung wurde filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und das Piltrat mit konz» Salzsäure angesäuert» Das ausgefällte, im Titel genannte Phenol wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 8,62 g eines fast weißen Pulvers erhalten wurden, Pp. 185 bis 187 0C. Eine zweite Ausbeute von 900 mg, Pp. 188 bis 191 0C, wurde durch Extrahieren der Mutterlaugen mit Chloroform erhalten. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren .aus Äthylacetat oder Athylacetat/Methanol gereinigt, wobei die reine Verbindung erhalten wurde, Pp, 192 bis 193
0C. γΗΌ2: C 71 ,2, H 7 ,8, N 6, 4 %
Analyse: C 71 »1i H 8 ,0, Ή 6, 4
Berechnet für C1 .,H1
gefunden:
Beispiel 3: Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on
21,9 g Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on wurden in 100 ml 2M !Tatriumhydroxydlösung gelöst und 18,3 g (14,5 ml) Dimethylsulfat wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt. Das Produkt kristallisierte nach Stehenlassen bei 0 0C während 3 h. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 16,99 g der im Titel genannten Verbindung als fast weißes Pulver erhalten wurden, Pp. 73 bis 74 0C, die mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.
Weitere 1,69 g des gewünschten Materials wurden durch Behandeln der wäßrigen Mutterlaugen mit 50 ml 2M Uatriumhydroxyd und 7,25 nil Dimethylsulfat erhalten.
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Beispiel 4: 3-Athyl-hexahydro~3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on
4,66 g Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin~ 2-on in 25 ml trockenem Toluol wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Natriumamid in 50 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Keaktionsrnischung wurde am Rückfluß erhitzt, Anunoniak wurde entwickelt und die Reaktionsmischung wurde rot. Nach 2 h am Rückfluß wurden 20 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt, die Mischung abgekühlt und 3|7 g Äthyljodid zugesetzt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag und die rote Tarbe verschwand schnell. Die Keaktionsmischung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Zusetzen von Wasser zersetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das aus Diisopropyläther kristallisierte, wobei 3|29 g der im '^itel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp0 62 bis 64 0C
Analyse: ' v
Berechnet für C16H23ITO2: C 73,5, H 8,9, N 5,4 % gefunden: C 73,5, H 9,0, N 5,15 %.
Beispiel 5: 3-Äthyl-hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-azepin
5,52 g 3-Athyl-hexahydro~3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on in 100 ml wasserfreiem Äther wurden tropfen-, weise zu einer gerührten SUSpension von 1,5 g Aluminiumlithiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h am Rückfluß erhitzt.
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Ein weiterer Teil Aluminiumlithiumhydrid (1,0 g) wurde zugesetzt und das Erhitzen weitere 2 h lang fortgesetzt. ETach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch aufeinanderfolgende Zugabe von 3 ml Wasser, 3 ml 15 % Natriumhydroxyd und 6 ml Wasser zersetzt. Der granulatförmige Niederschlag wurde filtriert und der Niederschlag mit Äther gewaschen. Die vereinigten Piltrat/Ätherwaschflüssigkeiten wurden dreimal mit je 25 ml 2M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Däurewaschflüssigkeiten wurden mit 15 M.wäßrigem Ammoniumhyd^rxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 3,98 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, 98 % rein durch Gas/Flüssigchromatographie und identisch mit dem nach einer Alternativmethode hergestellten Material. Das Produkt wurde durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure gemäß dem in der GB-PS 1 285 025 beschriebenen Verfahren in das 3-Äthyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-IH-azepin übergeführte
Beispiel 6: 3-Äthylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on
77 ml Butyllithium (1,4 molare Lösung in Hexan) wurden zu einer Lösung von 14,8 ml Düsoproylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10 0C unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min bei - 100C gerührt und 11 g fein pulveri si ert e s Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-ine thy1-2H-az epin-2-on wurden zugesetzt, 500 ml Tetrahydrofuran wurden züge-
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geben und die Mischung 3 h lang am Rüc-kfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden 8,2 g Äthyljodid zugesetzt und die Mischung wurde wiederum 3 h am Rückfluß erhitzt, 20 ml Wasser wurden dann vorsichtig zu der gekühlten Lösung zugesetzt und die Mischung zu einem braunen Rückstand eingedampft. Nach Lösen in Wasser wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und das ichlorinethan seinerseits mit 2M Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrige Waschflüssigkeit und die Natriumhydroxydwaschflüssigkeit wurden vereinigt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylaeetat umkristallisiert, wobei 8,72 g der im Titel genannten Verbindung in ^orm weißer Kristalle erhalten wurden, Pp. 178 bis 180 0C0 Analyse:
Berechnet für C15H21NO2: C 72,8, H 8,6, N 5,7 % gefunden: C 72,55, H 8,6, N 5,3 %.
Beispiel 7: 3~Äthyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin
Eine Lösung von 1,5 g 3-Äthylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)~ 1-methyl-2H-azepin-2-on in trockenem tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten °uspension von 0,48 g Aluminiumlithiumhydrid zugesetzt und 5 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch Zusetzen von Wasser zersetzt, worauf der Niederschlag filtriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und die mit dem *'iltrat vereinigten "aschflüssigkeiten zu einem Peststoff eingedampft. Der Peststoff wurde in Wasser gelöst und Ammoniumchlorid wurde zugesetzt.
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Das ausgefällte Öl wurde mit ^ichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, dabei wurden 0,91 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 127,5 bis 133 0C, die mit dem nach einem in der GB-PS 1 285 025 beschriebenen Alternativverfahren erhaltenen Material identisch war.
Beispiel 8: 1~Methyl-3-(3-oxocyclohexen~1-yl)-2~piperidon
120 ml n—^utyllithium (1,4 M in Hexan) wurden bei 20 0C unter trockenem Stickstoff mit 27 ml (19,2 g) DüSOprc.pyl~ amin in 25 ml trockenem Äther behandelt. Die Mischung wurde 10 min bei 20 0C nach Beendigung des Zusatzes gerührt, worauf 20 g 1-Methyl-2-piperidon in 25 ml Äther tropfenweise während 10 min zugesetzt wurden. Die Mischung wurde weitere 10 min gerührt, worauf 19,4 g. 3-Isopropoxy-2-cyclohexenon in 25 ml Äther tropfenweise während 10 min zugesetzt wurden·. Die Mischung wurde weitere 2 h bei 20 0C gerührt und dann durch Zusetzen zuerst tropfenweise einer Mischung aus 50 ml konz, Salzsäure und 50 ml Wasser hydrolysiert. Die Mischung wurde während des Ansäuerns in einem Wasserbad gekühlt, um die Reaktion zu mäßigen. Die Mischung wurde (von 35 C) auf Raumtemperatur abgekühlt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MgSO.). Bei Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,63 g eines mobilen gelben Öls erhalten. Die wäßrige Phase wurde gründlich mit Chloroform (10 χ 40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSo.)o Bei Eindampfen wurden 25,79 g eines blaßgrünen Öls erhalten. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und destilliert, wobei zwei Fraktionen, nämlich A, Kp.<120 °C/133 Pa (4,6 g), farblose mobile
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Flüssigkeit; und B, Kp. 150 Ms 164 °C/9,31 Pa (14,46 g), gelbes Öl, das sich zu einer hellgelben Masse mit einem Pp.. von 41 bis 62 0C verfestigt, erhalten wurden. Die Fraktion A wurde durch IR als leicht unreines 1-Methyl-2-piperidon (23 '% Ausbeute) identifiziert, während die Fraktion B und IR und MvIR als Titelverbindung identifiziert wurde.
Beispiel 9: 3-(3-Hydroxyphenyl)-i-methyl~2-piperidon 3,5 g 1-Methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2-piperidon
wurden in 100 ml Acetonitril in Anwesenheit von 1,4 g Lithiumbromid und 7,6 g Cupribromid 1/2 h lang am Rückfluß gehalten. Das Acetonitril wurde abgedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde, zu dem 100 ml 2Ή Natriumhydroxyd zugesetzt wurden; die Lösung wurde filtriert, 30 ml konz. HCl wurden zum ^'iltrat zugesetzt, die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Stehen über !lachtbei 0 0C in Hexan einen gelben Feststoff ergab. Dieser wurde gesammelt, mit Äther und dann mit Aceton gewaschen, wobei die im 'J-'itel genannte Verbindung als 1/4-Hydrat in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde (0,50 g), Fp. 111 bis 114 0C
Analyse i
Berechnet für C12H15HO2O H2O: C 68,7, H 7,45, N 6,68 % gefunden: . C 69,1, H 7,27, H 7,11 % .
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Beispiel 10: 3-Äthyl-hexahydro-1-methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
. "x
Eine 2-molare Lösung von 70 ml Isopropylmagnesiumbromid in Äther wurde mit 21,7 g 3-Äthyl-hexahydro-1-methyl-2H-azepin-2-on (Aust.J.Chem. 1976, .29, 2651) in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt und die Mischung tropfenweise mit 19,6 ml Düse— propylamin behandelt (exotherm). Die ^eaktionsmischung wurde 2h lang gerührt und dann tropfenweise mit 12,6 g 3_iaethoxy-2-cyclohexenon in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach Rühren während 2 h wurde die Reaktionsmischung auf 250 ml kalte 2N HCl gegossen. Nach 10 min wurde die Mischung zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten .organischen Phasen mit gesättigter wäßriger UaHCOo-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Bei Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und anschließende Destillation wurden 13 g der im Titel genannten Verbindung als viskoses Öl erhalten, Kp. 155 bis 160 °C/13,1 Pa. Redestillation (154 bis 158 0C/ 9,31 Pa) ergab analytisch reines Material.
Analyse: ·
Berechnet für C15H23NO2: C 72,25, H 9,3, N 5,6 %
gefunden: C 72,4, H 9,6, N 5,4 % ♦
Beispiel 11: Hexahydro-1-methyl-3-(3~oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
12,3 g 2-Brompropan wurden zu einer Suspension von 2,43 g Magnesium in 50 ml Äther mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, daß leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde; nach -tieendigung des Zusatzes wurde die Mischung
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30 min lang gerührt. Dann wurden 14 ml Düsopropylamin tropfenweise zugesetzt und die Mischung gerührt, bis der Gilman-Test negativ war (etwa 1 h). 12,7 g N-Methylcaprolactam wurden tropfenweise zugesetzt (exotherm), Nach Zusetzen des N-Methylcaprolactams wurde das Rühren wegen Abtrennung eines klebrigen Peststoffes schwierig, der sich Jedoch bei Zusetzen von 50 ml Tetrahydrofuran wieder löste, Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung 30 min lang gerührt, dann tropfenweise mit 16,4 g 3-Isopropoxy-2-cyclohexenon behandelt (exotherm) und über Nacht gerührt· D±e Reaktionsmischung wurde auf 250 ml 2N wäßrige HCl gegossen und 30 min lang gerührt. 300 ml Dichlormethan wurden zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO.). Bei Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nachfolgende Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wurden 13»2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch war.
Beispiel 12: 1-Methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2-pyrrolidon
190 ml n-Butyllithium (1,4 molar) wurden tropfenweise während 10 min unter trockenem Stickstoff mit 30,3 g Düsopropylamin in 50 ml trockenem Äther behandelt, wobei von außen mit Wasser gekühlt wurde, um die -Keaktionstemperatur unter 25 0C zu halten. Nach weiteren 10 min wurden 27,72 g frisch destilliertes trockenes 1-^ethyl-2-pyrrolidon in ml trockenem Äther tropfenweise während 15 min zugesetzt und die Suspension weitere 20 min bei 20 0C gerührt, 31 g
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3~Isopropoxy-2-CyClohexenon in 25 ml Äther wurden zu der Mischung während 15 min zugesetzt, v/obei sich der suspendierte PgStstoff während des Zusatzes löste. Die Mischung wurde weitere 2 h bei 20 0C gerührt und dann in Eis gekühlt; danach wurde sie zuerst tropfenweise mit einer Mischung von 100 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser behandelt. Nach weiteren 10 min wurden die Phasen getrennt und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde zehnmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml V/asser und 100 ml gesättigter wäßriger Hatriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein zuerst farbloses Öl erhalten, das an der Luft zu einem klaren roten Öl dunkelte (37,82 g) Bei Destillieren des Öls wurden 32,75 g der im Titel genannten Verbindung als blaßgelbe · Flüssigkeit erhalten, die sich bei Animpfen zu einer gelben Masse verfestigte, Kp. 161 °C/4,66 Pa bis I65 °C/931 Pa, Pp0 42 bis 46 0C.
Beispiel 13: 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-2-pyrrolidon
9,24 g 1-Methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2-pyrrolidon, 21,39 g Cupribromid und 4,16 g Lithiumbromid wurden in 50 ml Acetonitril 1 h am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml 2Π ITatriumhydroxydlösung behandelt. Die erhaltene orangefarbene niederschlag wurde abfiltriert und mit 10 ml 2U Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Das alkalische Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert,
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um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die dunkle wäßrige Phase wurde dann mit 25 ml konz. Salzsäure angesäuert und viermal mit je 50 ml.Chiore-form extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (IvIgSO.) Extrakte wurden eingedampft, wobei 8,85 g eines dunklen Gummis erhalten wurden, der bei Animpfen und Verdünnen mit ein wenig Äthylacetat zu einer braunen kristallinen Masse kristallisierte (7,8 g 86,1 %), Pp. 95 bis 115 0C, Dieses Material wurde aus Äthylacetat/80 bis 100 0C Petroläther kristallisiert, wobei 5,12 g der im Titel genannten Verbindung als blaßbraune Kristalle erhalten wurden, Pp. 123 bis 124 0C (Zers.).
Beispiel 14: 3-(3-Kydroxyphenyl)-1-methyl-3-(1-propyl)-2-pyrrolidon
Lithiumdiisopropylamid wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur aus n-Butyllithium (1,4 M in Hean, 16 ml) und ^iisopropylamin (2,8 ml, 2,02 g) hergestellt. Eine Lösung von 1,71 g 3~(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-2-pyrrolidon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt und die erhaltene Suspension 1 h bei Raumtemperatur gerührt* 0,95 ml (1,63 g) 1-Jodpropan wurden dann auf einmal zugesetzt, wobei sich der feststoff sofort löste. Die Mischung wurde während 2 h am Rückfluß erwärmt, 30 min aum !Rückfluß gehalten, abgekühlt und mit 20 ml Wasser behandelt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende wäßrige Phase mit 20 ml Wasser verdünnt und schließlich zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die unteren Emulsionsphasen wurden abgetrennt, vereinigt und dreimal mit je 10 ml V/asser rückextrahiert. Die Dichlormethanphase wurde getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wobei die unreine, um xitel genannte Verbindung als brauner ^urami erhalten wurde, der teilweise kristallisierte (0,3 g). Die wäßrigen Phasen wurden
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meldung aus AP C 07 D/ 209 57 106 / 18
mit der ursprünglichen wäßrigen Phase (pH ^12) vereinigt und mit konz. Salzsäure auf pH<£ 1 angesäuert. Der ausgefällte gelbe Gummi wurde viermal in je 25 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrockent (MgSO.) und eingedampft, wobei ein brauner G^^mi erhalten wurde, der bei Zerreiben mit ein wenig Äthylacetat kristallisierte (2,04 g). Dieses Material wurde nach Behandlung mit Aktivkohle in Äthylacetat und Entfernen des Lösungsmittels aus Cyclohexan-Tduol (etwa 1:1 V/V) kristallisiert, wobei 0,91 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(1-propyl)-2-pyrrolidon als ockerfarbige Kristalle erhalten wurden, Pp. 75,5 bis 76,5 0C. Analyse:
Berechnet für C14H19IiO2: C 72,1, H 8,2, N 6,0 % gefunden: C 72,2, H 8,4, N 6,2 %· '
Beispiel 15i Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Behandlung von 45,3 ml Diisopropylamin mit 231 ml 1,5M Butyllithium in Hexan bei -10 0C unter Stickstoff, wurde bei -60 0C mit 63, 7 g 1-Trimethylsilylhexahydro-2H-azepin-2-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die weiße Suspension wurde nach 20 min mit einer Lösung von 40^8 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Uach weiteren 3 h wurde die gekühlte Lösung mit 120 ml konz. Salzsäure behandelt und 18 h lang gerührt. Die Tetrahydrofurans chicht wurde mit mehreren Chloroformextrakten
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aus der wäßrigen Schicht vereinigt. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein gelber -feststoff erhalten, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei 45,5 g Hexahydro-3-(3~oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on als fast weißer Feststoff/erhalten wurde, Pp. 159 bis 165 0C, Analyse:
Berechnet für C12H17NO2: C 69,54, H 8,27, N 6,76 % gefunden: C 68,9, H 8,74, N 6,74 %.
Beispiel 16: 3-(3-Hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on
Mischung von 20,73 g Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on, 44,9 g ^upribromid und 8,8 g Lithiumbromid wurde in 1000 ml Acetonitril 1 h lang am Rückfluß gehalten. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein schwarzer Gummi erhalten, der mit einem Überschuß an 2N Natriumhydroxydlösung zerrieben wurde. Die erhaltene orangefarbene Suspension wurde durch Kieselgur filtriert und das •fc'iltrat mit konz. HCl angesäuert. Die weiße Suspension wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert und der bei Eindampfen der organischen Schichten erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 11,18 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on erhalten wurden, Pp. 175 bis 178 0C Analyse:
Berechnet für C12H15NO2: C 70,22, H 7,37, N 6,82 % gefunden: C 70,1, H 7,6, N 6,6 %
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Aussclieidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 . 57 106 / 18
Beispiel 7: 3-(3-Benzyloxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on
Eine Lösung von 2,05 g 3-(3~Hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on in trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von 0,3 g Natriumhydrid zugesetzt· Nach 30 min bei Umgebungstemperatur wurden 1,3 g Benzylchlorid zugesetzt» Die Mischung wurde weitere 2 h gerührt und dann gekühlt und schließlich mit Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mehrere Male mit Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolschichten wurden gründlich mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das aus Äthylacetat kristallisierte; dabei wurden 1,4 g der im Titel genannten Verbindung als weißer Peststoff erhalten, Pp. 119 bis 122 0C. Analyse:
Berechnet für C19H21NO2: C 77,26, H 7,17, N 4,74 % gefunden: C 77,42, H 7,37, N 4,64 #.
Beispiel 18: 3-Äthyl-hexahydro-3-(methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on
Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zusetzen von 15,7 ml 15 % Butyllithium in Hexan zu 3,15 ml Düsopropylamin bei -10 0C unter Stickstoff, wurde mit einer Lösung von Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 30 min wurde 1,0 ml Äthylbromid zugesetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach weiteren 2 h wurde die -Keaktionsmischung mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wobei ein Ö erhalten wurde, das bei Kratzen kristallisierte. Der Peststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden,
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Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 . 57 106 / 18
.Pp. 85 Ms 87 0C.
Analyse:
Berechnet für C15H21IiO2: C 72,84, H 8,56, N 5,66 %
gefunden: C 72,88, H 8,91, N 5,39 %.
Beispiel 19: Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylmethyl-2H-azepin-2-on
Eine Lösung von 5,68 g Hexahydro-1-phenylmethyl-2H-azepin-2-on in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -10 0C zu 0,032 M Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 4,4 ml Diisopropylamin und 22,9 ml Butyllithium (1,4 M Lösung in Hexan) zugesetzt· Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und dann mit einer Lösung von 2,53 g 3~^ethoxy-2-cyclohexenon in Tetrahydrofuran behandelt. Hach 5 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in 100 ml eiskalte konz. Salzsäure gegossen, liach starkem Rühren während 12 h wurde die Lösung mit mehreren Portionen Chloroform geschüttelt. Die vereinigten Chloroformschichten wurden zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Dieses wurde mit 8,95 g cupribromid und 1,74 g (0,02 M) Lithiumbromid in Acetonitril 1h lang am Rückfluß gehalten. Bei Entfernung des Lösungsmittels wurde ein schwarzes Öl erhalten, das mit überschüssiger 2N Katriumhydroxydlösung zerrieben wurde. Das Piltrat wurde nach Entfernen des orangefarbenen Niederschlages mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde angesäuert (konz. HCl) und die weiße Suspension mit mehreren Portionen Chloroform geschüttelt und eingedampft, wobei 1,2 g eines dunkelroten Öls erhalten wurde, das aus Äthylacetat kristallisierte; dabei wurden 0,35 g der im Titel genannten Ver-
-30- 10.3.1980
'. '. .Ausscheidungsanraeldung
aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
bindung erhalten, Pp. 160 bis 166 0C. · Analyse:
Berechnet für O19H21NO2.1/2 H3/: C 74,97, H 7,28, IT 4,6 %
gefunden: C 75,31, H 7,48, N 4,36 %.
Beispiel 20: Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2~on
Eine Lösung von 150 g Hexahydro-i-methyl^-Ü-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on in 750 ml Dichlormethan wurde auf 25 0C erwärmt. 97,5 g Brom wurden während 40 min bei 25 bis 32 0G (wobei gelegentlich mit Wasser gekühlt wurde) zugesetzt und die Mischung 2 h bei etwa 25 0C gerührt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die Dichlormethanschicht mit 100 ml Wasser gewaschen. Die v/äßrige Phasen wurden vereinigt und zweimal in je .100 ml Dichlomiethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert und durch Äthylacetat ersetzt, um die Temperatur von 72 0C aufrechtzuerhalten (750 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und 900 ml Destillat gesammelt). Die Mischung wurde auf Kaumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 134,3 g der im Titel genannten Verbindung als kristallines hellbraunes Pulver erhalten wurden, Pp. 184 bis 189 °Ce Die Verbindung war mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch.
Beispiel 21: Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
143 ml Butyllithium (1,4 molare Lösung in Hexan) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 11,3 g Caprolactam
9 7
-31- 1-0.3· 1980
Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 Ό 57 106 / 18
in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt. Nach Rühren während 50 min bei 0 0C wurden 12,6 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in Tetrahydrofuran zugesetzt· Nach weiteren 30 rain wurde die Reaktionsmischung auf 5 M Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 15g eines gelben Feststoffes erhalten. Das Produkt wurde aus Athylacetat umkristallisiert, wobei 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten v/urden, die mit dem Produkt von Beispiel 17 identisch war.
Beispiel 22: Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)~2H-azepin-2-on
Suspension von 4,1 g Hexahydro-3-(3~hydroxyphenyl)-2H~azepin-2-on, 5,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,52 g Dimethylsulfat wurde unter Rühren in 50 ml Aceton am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde aus Düsopropyläther/Athylacetat umkristallisiert, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, die mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war.
Beispiel 23: 3-Äthylhexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on
2,19 g Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on in trockenem Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (aus 15,7 ml 1,4 molarem ^utyllithium und 3,15 ml Diisopropylamin) unter Stickstoff
219 713
-32- -10.3.1980
^•usscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 1 57 106 / 18
bei 0 0C zugesetzt, 1 ml Äthylt>romid wurde auf einmal zugesetzt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung in 2M HCl gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das aus Äthylacetat kristallisierte, wobei 1,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde, Pp. 85 bis 87 0C, Analyse:
Berechnet für C15H21ITO2: C 72,8, H 8,6, IT 5,7 % gefunden: C 72,0, H 8,9, N 5,4 %·
Beispiel 24: 3~n-Butyi-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on
11,0 g 3-(3-Hydroxyphenyl)~1-methyl-hexahydro-2H-azepin~ 2-on als fein pulverisierter Feststoff wurden portionsweise zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (aus 14,8 ml ^iisopropylamin und 77 ml 1,4 M Butyllithium) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt. Die Suspension wurde 3 h am Rückfluß erhitzt und 5,6 ml (7,14 g) n-Brombutan wurden zugesetzt, ^ie Reaktionsmischung wurde weitere 6 h am -^ückfluß erhitzt, auf 0 0C abgekühlt und ein Überschuß an 5 M Salzsäure langsam tropfenweise zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde kristallisiert und aus Äthylacetat
19 7
-33- .10.3.1980
Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
umkristallisiert, wobei 9,5 g farblose Kristalle erhalten wurden, Fp. 138 bis 142 0C.
Analyse:
Berechnet für C17H25NO2: C 74,1, H 9,5, N 5,1 %
gefunden: C 74,05, H 9,52, Ii 4,58 %.
Beispiel 25: 3-Äthyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on
Eine Lösung von 280,5 g rohem 3-Äthyl-hexahydro-1-methyl-3~ (3-oxocyclohexen-1-yl)-2H~azepin-2-on in 1,4 1 Methylenchlorid wurde gerührt und mit 180 g Brom während 1 1/2 h bei 20 bis 25 0C behandelt, wobei gelegentlich mit Nasser gekühlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, doch zeigte dünnschichtchromatographische Prüfung, daß noch einiges Ausgangsmaterial vorhanden war, VYeitere 18 g Brom wurden während 10 min zugesetzt und die Lösung eine weitere h gerührt. Dünnschichtchromatographische Analyse ergab kein weiteres Wasser mehr, so daß 500 ml Wasser unter Kühlen zugesetzt wurden und die Methylenchloridschicht mit 500 ml Wasser gewaschen wurde« Die beiden Wasserwaschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit 200 ml Methylenchlorid rückextrahiert und der Extrakt mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der hellbscaune Feststoff wurde mit 250 ml Äthylacetat zerrieben, filtriert, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und in einem Luftschrank bei 60 0G getrocknet, wobei 244,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Pp. 172 bis 175 0C.

Claims (3)

19 713
-34- 10.3.1980
Ausscheidungsanmeldung . aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
Erfindun^sanspruch
1· Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinen, Piperidinen oder Pyrrolidinen der allgemeinen Formel
101^uA * J
in der
η = 2, 3 oder 4, .
R^ = Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl(niederes)alkyl,
niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, R' = niederes Alkyl und
R = Wasserstoff oder niederes Alkyl oder Aryl(niederes)·
alkyl
bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
9 7
10.3.1980
Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
in der ·
η = wie oben definiert ist,
R = Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl(niederes)-
alkyl und ' .
1
R = Wasserstoff oder niederes Alkyl
aromatisiert und gegebenenfalls 0-(nieder)alkyliert oder 0-aryl(nied.)alkyliert wird zu einem 2-Oxo-hexadiazepin-, -piperidin oder -pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel
(CH0)
(ID,
in der
η und R
«2
= wie oben definiert sind und
= Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl(niederes)alkyl, R^ = Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl(niederes)alkyl
1 '
und wenn R in der Verbindung der Formel (II) Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R für niederes Alkyl steht, C-(nieder)alkyliert, •31
und wenn R in der allgemeinen Formel (II) Wasserstoffbedeutet, H-alkyliert wird, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin η und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R^ = niederes Alkyl, Aryl(niederes)alkyl), niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl und
21 9 7
-36- 10.3.1980
Ausscheidungsanmeldung aus AP G 07 D/209 57 106./ 18
b) durch Reduzierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der
12 κ
R , R und η = die vorstehende ^edeutung haben und
Rr = Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl(niederes)alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A), und falls gewünscht, eine Ätherspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) in der
8
• R = niederes Alkyl oder Aryl(niederes)alkyl bedeutet,
durchgeführt und eine Verbindung erhalten v/ird, in der R = Wasserstoff ist, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (A), in der
fr = Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls durch N-Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) überführt v/ird, in der
R = niederes Alkyl, Aryl(niederes)Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl ist.
2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der n, R und R wie im Punkt 1 definiert sind, aromatisiert und gegebenenfalls 0-(nieder)alkyliert oder 0-aryl(nieder )alkyliert wird, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der
1 2
n, R und R wie im Punkt 1 definiert sind und in der R^ = Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl(nideres)alkyl ist und wenn R in der Verbindung der Formel II = Wasser-'stoff ist, gewünschtenfalls durch C-alkylierung eine Verbindung der Formel (II) erhalten wird, in der R = niederes Alkyl ist und wenn die Verbindung der
9 713
' -37- 10ο3·1980
Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 57 106 / 18
3 f
allgemeinen Formel (II), in der R = Wasserstoff ist, gewünschtenfalls ein N-alkylierung zu einer Ver-
3'
bindung der Formel (IU, in der R = niederes Alkyl
- . oder Aryl(niederes)alkyl ist, und
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der
1 2
n, R und R wie in Punkt 1 definiert sind und R-^ = Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl (niederes )-alkyl ist, reduziert wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A), und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (A),in der R = niederes Alkyl ist,
durch Ätherspaltung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A), in der
R = Wasserstoff ist, umgesetzt wird.
3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer
Verbindung der allgemeinen -B'ormel (II), in der R = Wasserstoff ist, durch Behandlung mit Kupferhaiogenid in An- oder Abwesenheit von Lithiumhalogenid aromatisiert wird.
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen -Formel (I) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Behandlung mit Brom aromatisiert wird,
5, Verfahren nach Punkt 2,©gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer Verbindung
2t 9 713
-38- 10,3.1980
. Ausscheidungsanraeldung aus AP C 07 D/209 56 106 /18 .
der allgemeinen Formel CH) * in der R = niederes Alkyl ist, durch Behandlung mit Brom in Anwesenheit eines niederen Alkohols oder durch Behandlung mit einem Bromierungsmittel in einem Lösungsmittel, das einen niederen Alkohol enthält, aromatisiert und O-(maler)-alkyliert wird.
6· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß im Ausgangsmaterial der Formel (I) R1 = Wasserstoff ist·
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R= Wasserstoff ist, aromatisiert und gewünschtenfalls 0-(nieder)alkyliert oder 0-aryl(nieder)alkyliert v/ird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), die, wenn R = Wasserstoff ist, gewünschtenfalls C-(nieder)alkyliert wird, durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in einer starken Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R = niederes Alkyl bedeutet.
8· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung eines Cyclohexenderivates der allgemeinen Formel .
-39- 10.3.1980
Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/209 990 57 106 / 18
(IV),
in der
Q = eine hydrolysierbare Schutzgruppe ist, mit einem Anion oder Dianion eines Lactams der allgemeinen Formel
in der
η und R wie oben definiert sind,und
R^ = V/asserstoff, niederes Alkyl, Aryl(niederes)alkyl oder trialkyl-, triaryl- oder triarylalkylsilyl unter der Bedingung, daß, wenn R = niederes Alkyl bedeutet, R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen muß,
hergestellt wird.
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