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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxohexahydro- azepin-,-piperidin-und-pyrrolidinderivaten, die bei der Herstellung von 3, 3-disubstituierten Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten verwendbar sind.
Es ist bekannt, dass verschiedene 3,3-disubstituierte Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere analgetische Wirksamkeit, besitzen. Beispielsweise sind analgetisch wirksame 2-unsubstituierte 3,3-disubstituierte Hexahydroazepine, wie Meptazinol, in der GB-PS Nr. l, 285,025 beschrieben. Profadol und verwandte 3,3-disubstituierte Pyrrolidine sind in J. Med. Chem. 1965, 8, 316, und in der BE-PS Nr. 850777 geoffenbart, während Myfadol und verwandte 3, 3-disubstituierte Piperidine in J. Med. Chem. 1965, 8, 313, beschrieben sind.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung der 3,3-disubstituierten Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine sind teuer, und es ist ein Ziel der Erfindung, neue Zwischenprodukte zu schaffen, die leicht nach einem neuen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt und in die gewünschten 3,3-disubstituierten Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine übergeführt werden können, derart, dass das Gesamtverfahren zur Herstellung der Endprodukte im allgemeinen ökonomischer ist als die bekannten Verfahren.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin n 2,3 oder 4 ist, R Wasserstoff, nied. Alkyl oder Aryl (nied.) alkyl bedeutet und R'Wasser- stoff oder nied. Alkyl darstellt.
Der hier verwendete Ausdruck"nied."bedeutet, dass die betreffende Gruppe 1 bis 6 C-Atome enthält. Die Gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Wenn R nied. Alkyl ist, kann es beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein. Ähnlich kann R'beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein. Wenn R Aryl (nied.) alkyl ist, ist es vorzugsweise Phenyl (nied.) alkyl, wie Phenäthyl oder Benzyl ; die Phenylgruppe kann beispielsweise durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl oder andere in der medizinischen Chemie übliche Substituenten, substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclohexenderivat der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Q eine hydrolysierbare Schutzgruppe, beispielsweise nied. Alkoxy, Benzyloxy oder Trialkyl-, Triaryl- oder Triarylalkylsilyloxy ist, mit einem Anion oder Dianion eines Lactams der allgemeinen Formel
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EMI2.1
worin n und Rl die obige Bedeutung haben und R"Nasserstoff, nied. Alkyl, Aryl (nied.) alkyl oder Trialkyl-, Triaryl- oder Triarylalkylsilyl ist (mit der Massgabe, dass, wenn R1 nied. Alkyl ist, R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat) umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert.
Bei der hydrolysierbaren Schutzgruppe Q handelt es sich um nied. Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Isopropyloxy, Benzyloxy, Trialkyl-, Triaryl- oder Triaralkylsilyloxy, z. B. Tri- methylsilyloxy.
Das Lactam der allgemeinen Formel (III) kann sein Dianion bilden, wenn R 4 Wasserstoff ist, und ein Anion, wenn R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Wenn beispielsweise RI Wasserstoff ist und R 4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann das Anion des Lactams der allgemeinen Formel (III) in situ durch Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium (z. B. tert. Butyllithium) oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MA [worin M-MgX (wobei X Chlor, Brom oder Jod ist), Natrium, Kalium oder Lithium und A ein sek. Aminrest sind] gebildet werden.
Wenn M Natrium, Kalium oder Lithium ist, ist die Verbindung MA ein Metallamid und wird ihrerseits vorzugsweise in situ durch Umsetzen einer Metallverbindung MR (worin M Natrium, Kalium oder Lithium und RI Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten) mit einem sek. Amin gebildet. Das sek. Amin kann ein Dialkylamin, z. B. Diäthylamin, Diisopropylamin, Di-tert. butylamin, Di-n-decyl-
EMI2.2
N-tert. Amyl-N-tert. butylamin, N-Isopropyl-N-cyclohexylaminR'im Lactam der allgemeinen Formel (III) nied. Alkyl oder Wasserstoff ist und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann das Anion durch Umsetzen des Lactams mit einem Grignard- - Reagens (vorzugsweise Isopropylmagnesiumbromid) oder mit einem Dialkylaminomagnesiumhalogenid, z. B. Brommagnesiumdiisopropylamid, hergestellt werden.
Wenn R 4 Wasserstoff und R' Wasserstoff
EMI2.3
Das Produkt der Umsetzung des Anions oder Dianions des Lactams der allgemeinen Formel (III) und des Cyclohexenderivats (II) wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern in situ hydrolysiert, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Wenn R4 in der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine Trialkyl-, Triaryl- oder Triaralkylsilylgruppe ist, wird diese Gruppe durch die Hydrolyse entfernt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, worin R Wasserstoff ist.
Die Verbindungen der Formel (I) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Hexahydro-l-methyl-3- (3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
12, 14 g (17 ml) Diisopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu
EMI2.4
10 min bei 0 C gerührt und 12, 6 g (0, 1 Mol) 3-Methoxy-2-cyclohexenon in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 1 1/2 h lang gerührt, dann auf-10 C abgekühlt und durch schnelles Zusetzen von 125 ml 2N Hel zersetzt, wobei jedoch die Temperatur nicht über OC ansteigen gelassen wurde. Die Mischung
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wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das aus Toluol-Petroläther (Kp. 60 bis BO C) kristallisierte, wobei 18, 99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 109 bis 110 C.
Analyse für C"Hl, NO,-
EMI3.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 6% <SEP> 8, <SEP> 65% <SEP> 6, <SEP> 3% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 65% <SEP> 8, <SEP> 6% <SEP> 6, <SEP> 1% <SEP>
<tb>
Beispiel 2: 1-Methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2-piperidon
120 ml n-Butyllithium (1, 4 M in Hexan) wurden bei 20 C unter trockenem Stickstoff mit 27 ml (19, 2 g) Diisopropylamin in 25 ml trockenem Äther behandelt. Die Mischung wurde 10 min bei 20 C nach Beendigung des Zusatzes gerührt, worauf 20 g 1-Methyl-2-piperidon in 25 ml Äther tropfenweise während 10 min zugesetzt wurden. Die Mischung wurde weitere 10 min gerührt, worauf 19, 4 g 3-Isopropoxy-2-cyclohexenon in 25 ml Äther tropfenweise während 10 min zugesetzt wurden.
Die Mischung wurde weitere 2 h bei 200C gerührt und dann durch Zusetzen zuerst tropfenweise einer Mischung aus 50 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser hydrolysiert. Die Mischung wurde während des Ansäuerns in einem Wasserbad gekühlt, um die Reaktion zu mässigen. Die Mischung wurde (von 35 C) auf Raumtemperatur abgekühlt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MgSO). Bei Entfernung des Lösungsmittels wurden 0, 63 g eines mobilen gelben Öls erhalten. Die wässerige Phase wurde gründlich mit Chloroform (10 x 40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO). Bei Eindampfen wurden 25, 79 g eines blassgrünen Öls erhalten.
Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und destilliert, wobei zwei Fraktionen, nämlich A, Kp. < 120 C/133 Pa (4, 6 g), farblose mobile Flüssigkeit ; und B, Kp. 150 bis 1640C/9, 31 Pa (14, 46 g), gelbes Öl, das sich zu einer hellgelben Masse mit einem Fp. von 41 bis 620C verfestigt, erhalten wurden. Die Fraktion A wurde durch IR als leicht unreines 1-Methyl-2-piperidon (23% Ausbeute) identifiziert, während die Fraktion B durch IR und NMR als Titelverbindung identifiziert wurde.
Beispiel 3: 3-Äthyl-hexahydro-1-methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
Eine 2-molare Lösung von 70 ml Isopropylmagnesiumbromid in Äther wurde mit 21, 7 g 3-Äthyl-hexahydro-l-methyl-2H-azepin-2-on (Aust. J. Chem. 1976,29, 2651) in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt und die Mischung tropfenweise mit 19, 6 ml Diisopropylamin behandelt (exotherm). Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt und dann tropfenweise mit 12, 6 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach Rühren während 2 h wurde die Reaktionsmischung auf 250 ml kalte 2N Hel gegossen.
Nach 10 min wurde die Mischung zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässeriger NaHCOs-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO,.). Bei Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und anschliessende Destillation wurden 13 g der im Titel genannten Verbindung als viskoses Öl erhalten, Kp. 155 bis 160 C/13, 1 Pa. Redestillation (154 bis 158 C/9, 31 Pa) ergab analytisch reines Material.
Analyse für CHNO :
EMI3.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 25% <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP> 5, <SEP> 6% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 4% <SEP> 9, <SEP> 6% <SEP> 5, <SEP> 4% <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Hexahydro-l-methyl-3- (3-oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2-on
12, 3 g 2-Brompropan wurden zu einer Suspension von 2, 43 g Magnesium in 50 ml Äther mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, dass leichter Rückfluss aufrechterhalten wurde ; nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 30 min lang gerührt. Dann wurden 14 ml Diisopropylamin tropfenweise zugesetzt und die Mischung gerührt, bis der Gilman-Test negativ war (etwa
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1 h). 12, 7 g N-Methylcaprolactam wurden tropfenweise zugesetzt (exotherm).
Nach Zusetzen des N-Methylcaprolactams wurde das Rühren wegen Abtrennung eines klebrigen Feststoffes schwierig, der sich jedoch bei Zusetzen von 50 ml Tetrahydrofuran wieder löste. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung 30 min lang gerührt, dann tropfenweise mit 16, 4 g 3-Isopropoxy-2-cyclohexanon behandelt (exotherm) und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 250 ml 2N wässerige HC1 gegossen und 30 min lang gerührt. 300 ml Dichlormethan wurden zugesetzt und die Schichten getrennt.
Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO,.). Bei Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nachfolgende Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wurden 13, 2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.
EMI4.1
: 1-Methyl-3- (3-oxocyclohexen-l-yl)-2-pyrrolidon- 2-cyclohexenon in 25 ml Äther wurden zu der Mischung während 15 min zugesetzt, wobei sich der suspendierte Feststoff während des Zusatzes löste. Die Mischung wurde weitere 2 h bei 20 C gerührt und dann in Eis gekühlt ; danach wurde sie zuerst tropfenweise mit einer Mischung von 100 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser behandelt.
Nach weiteren 10 min wurden die Phasen getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde zehnmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO). Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein zuerst farbloses Öl erhalten, das an der Luft zu einem klaren roten Öl dunkelte (37, 82 g).
Bei Destillieren des Öls wurden 32,75 g der im Titel genannten Verbindung als blassgelbe Flüssigkeit erhalten, die sich bei Animpfen zu einer gelben Masse verfestigte, Kp.
EMI4.2
66Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Behandlung von 45,3 ml Diisopropylamin mit 231 ml 1, 5M Butyllithium in Hexan bei-10 C unter Stickstoff, wurde bei-60 C mit 63, 7 g 1-Tri- methylsilylhexahydro-2H-azepin-2-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die weisse Suspension wurde nach 20 min mit einer Lösung von 40,8 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach weiteren 3 h wurde die gekühlte Lösung mit 120 ml konz. Salzsäure behandelt und 18 h lang gerührt.
Die Tetrahydrofuranschicht wurde mit mehreren Chloroformextrakten aus der wässerigen Schicht vereinigt. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei 45, 5 g Hexahydro-3- (3-oxocyclohexen-l-yl)- - 2H-azepin-2-on als fast weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 159 bis 165 C.
Analyse für CI 2 H I 7 NO 2 :
EMI4.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 54% <SEP> 8, <SEP> 27% <SEP> 6, <SEP> 76% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 9% <SEP> 8, <SEP> 74% <SEP> 6, <SEP> 74% <SEP>
<tb>
EMI4.4
Eine Lösung von 5, 68 g Hexahydro-l-phenylmethyl-2H-azepin-2-on in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei-10 C zu 0, 032 M Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 4, 4 ml Diisopropylamin und 22, 9 ml Butyllithium (1, 4 M Lösung in Hexan) zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und dann mit einer Lösung von 2, 53 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 5 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in 100 ml eiskalte konz. Salzsäure gegossen. Nach starkem Rühren während 12 h wurde die Lösung mit mehreren Portionen Chloroform geschüttelt.
Die vereinigten Chloroformschichten wurden eingedampft, wobei die im Titel
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genannte Verbindung als orangefarbenes Öl erhalten wurde.
Beispiel 8 : Hexahydro-3- (3-oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2-on
143 ml Butyllithium (1, 4-molare Lösung in Hexan) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 11, 3 g Caprolactam in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt. Nach Rühren während 50 min bei 0 C wurden 12, 6 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde die Reaktionsmischung auf 5M Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 15 g eines gelben Feststoffes erhalten.
Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2, 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, die mit dem Produkt von Beispiel 6 identisch war.
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